CN103044408A - 在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑或其盐及其组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗胃癌、肺癌、肝癌时应用的伊曲康唑及其组合物，伊曲康唑日服用剂量为0.1-5000mg，特别是日服用剂量为200mg时具有较好的疗效。本发明的有益效果在于，皮下注射伊曲康唑溶液或组合物可延长患有肝癌H22的SPF级昆明种小鼠的高、低剂量组的生存时间。对Lewis肺癌皮下肿瘤的影响与对照组比较，伊曲康唑或组合物对小鼠Lewis肺癌有明显抑制作用，可以减慢肿瘤生长速度(P<0.01)，降低肿瘤大小(P<0.01)，治疗结束时的肿瘤抑制率分别为43.0%和45.6%。伊曲康唑或组合物对人胃癌组织VEGF的影响VEGF阳性染色位于细胞胞质内，0.9%氯化钠溶液组VEGF阳性表达明显高于伊曲康唑组（P<0.05）。

Description

在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑或其盐及其组合物

技术领域

本发明属于肿瘤治疗领域，特别涉及治疗胃癌、肺癌、肝癌时应用的伊曲康唑及其组合物。

背景技术

伊曲康唑原是合成唑类广谱抗真菌药，用于深部真菌所引起的系统感染，也可用于念珠菌病和曲菌病。

化学名：顺-4-[4-[4-[4-[[2-（2，4-二氯苯基）-2-（1H-1，2，4-三氮唑基-1-甲基）

结构式为：

伊曲康唑属于三唑类广谱抗真菌药,剂型包括静脉制剂、口服胶囊和口服液。之前，申请人意外的发现了伊曲康唑的治疗多发性脊髓瘤的用途，并于2011年申请了中国专利CN2011100299861。

之后，包括申请人在内的药学工作者们又对伊曲康唑的常规剂量做了深入研究，但是并未发现伊曲康唑的其他肿瘤用途。

发明内容

本发明揭示了在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑或其盐及其组合物，特别是用于肺癌、胃癌、肝癌等常见的恶性肿瘤。

本发明的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑或其盐，其中伊曲康唑日服用剂量为0.1-5000mg。

本发明的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑，其中恶性肿瘤为胃癌。

本发明的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑，其中恶性肿瘤为肺癌。

本发明的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑，其中恶性肿瘤为肝癌。

本发明的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑，其中伊曲康唑为静脉给药。

本发明的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑，其中伊曲康唑为局部或透皮给药。用于非肠道，真皮内，皮下或局部给药的溶液或悬浮液可包含下列组分：灭菌的稀释剂如注射用水，盐水溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂知乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐，枸椽酸盐或磷酸盐和调节张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。非肠道给药的制剂可包封在由玻璃或塑料制成的安瓿，可处理注射器或多剂量小瓶中。

本发明的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑，其中伊曲康唑为口服给药。口服给药是以口服组合物形式，口服组合物包含惰性稀释剂或可食用载体，它们包封在明胶胶囊中或者压成片剂。为了口服给药治疗，可以将伊曲康唑或其盐与赋形剂混合并以片剂，锭剂或胶囊剂的形式使用。也可以包含在药学上可配伍的粘合剂和/或佐剂物质，作为组合物中的一部分。

优选的本发明的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑，其中伊曲康唑的日服用剂量为200mg。

本发明的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑组合物，其中组合物包括3-6重量份的伊曲康唑、和1-4重量份的硼替佐米。

本发明的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑组合物，其中组合物为4重量份的伊曲康唑、和2重量份的硼替佐米。优选的是伊曲康唑50mg，硼替佐米25mg制成一个制剂单位，日服用剂量为伊曲康唑100mg和硼替佐米50mg。

本发明的有益效果在于，拓展了伊曲康唑的抗肿瘤谱，在确认可用于治疗各型多发性骨髓瘤作用后，又发现了伊曲康唑及其组合物用于肝癌、胃癌、肺癌的新用途，同时给出了新的癌症用途的最佳剂量，即日服用200mg。特别的是与硼替佐米组成的特定比例的组合物，取得了更加的疗效。实验结果显示，皮下注射伊曲康唑溶液或伊曲康唑组合物可延长患有肝癌H22的SPF级昆明种小鼠的高、低剂量组的生存时间。经统计学检验，对照组小鼠的存活时间和治疗组相比有显著性差异P<0.05。对Lewis肺癌皮下肿瘤的影响与对照组比较，伊曲康唑或组合物对小鼠Lewis肺癌有明显抑制作用，可以减慢肿瘤生长速度(P<0.01)，降低肿瘤大小(P<0.01)，治疗结束时的肿瘤抑制率分别为43.0%和45.6%。伊曲康唑或组合物对人胃癌组织VEGF的影响VEGF阳性染色位于细胞胞质内，0.9%氯化钠溶液组VEGF阳性表达明显高于伊曲康唑组（P<0.05）。

下面通过具体实施例进一步说明本发明。

具体实施方式

实施例1体内抗肝癌试验

1.动物

接种肝癌H22的SPF级昆明种小鼠52只，小鼠鼠龄为5-6周，体重为18-22克，购自荷兰Harlan公司。

试验药品：注射伊曲康唑（美国SIGMA公司生产），伊曲康唑溶解于二甲基亚砜（美国SIGMA公司生产）中制成溶液。

2.分组

随机分为伊曲康唑高剂量组（15mg/kg）、伊曲康唑低剂量组（30mg/kg）、伊曲康唑组合物（20mg/kg伊曲康唑+10mg/kg硼替佐米）组及模型对照组4组，雌雄各半，分笼喂养。

3.检测指标

每天观察动物一般情况。于停药后次日，眼眶采血，制备血清，进行ALT、AST、TP及ALB检测。处死小鼠，剖取肿瘤、脾脏、胸腺称重，计算抑瘤率和胸腺、脾脏指数。

4.实验结果显示，皮下注射伊曲康唑溶液或组合物可延长患有肝癌H22的SPF级昆明种小鼠的高、低剂量组的生存时间。经统计学检验，对照组小鼠的存活时间和治疗组相比有显著性差异P<0.05。

实施例2体内抗肺癌试验

1.动物C57B/6小鼠，雌性，18-22g；瘤株Lewis肺癌细胞

2.方法

Lewis肺癌细胞，用生理盐水研磨成细胞匀浆，调细胞数5×106/ml，0.2ml/只接种于30只C57BL/6小鼠右前肢腋部皮下，待肿瘤长出约0.5g后分组给药:对照组：紫杉醇（10ml/kg）；试验组1：伊曲康唑（30mg/kg）；试验组2：伊曲康唑组合物（20mg/kg伊曲康唑+10mg/kg硼替佐米）组。每组10只小鼠，各组均每日给药1次，连续给药8d。自给药当天开始，每隔1d测肿瘤直径1次。治疗结束后次日处死小鼠，剥离肿瘤，称重，按公式计算抑瘤率。

抑瘤率(%)=(1-C/T)×100%

式中：C为对照组平均瘤重（g）；T为实验组平均瘤重（g）

3、结果对Lewis肺癌皮下肿瘤的影响与对照组比较，伊曲康唑或组合物对小鼠Lewis肺癌有明显抑制作用，可以减慢肿瘤生长速度(P<0.01)，降低肿瘤大小(P<0.01)，治疗结束时的肿瘤抑制率分别为43.0%和45.6%。

实施例3体内抗胃癌试验

1试剂羊抗人CD34抗体和VEGF抗体。

2动物模型健康雄性NOD SCID小鼠，鼠龄6-7周，体重20-25g。裸鼠皮下传代的人胃癌细胞系SGC7901，移植时处死荷瘤裸鼠，皮肤消毒，取下肿瘤，浸入0.9%氯化钠溶液中。采用人胃癌组织原位移植NOD SCID小鼠建立胃癌原位移植模型，将动物麻醉后，暴露胃壁，在胃大弯中部用剪刀损伤胃浆膜层，将人胃癌组织块（约150mg）缝在损伤处，缝合腹壁和皮肤。

模型制作后，将小鼠分为伊曲康唑组（n=20）、伊曲康唑组合物组（n=20）和0.9%氯化钠溶液组（n=20）,术后第1周，伊曲康唑组静脉注射，每次30mg/kg（0.9%氯化钠溶液稀释至100μl）,每周2次，共2周；伊曲康唑组合物静脉注射（20mg/kg伊曲康唑+10mg/kg硼替佐米）组；0.9%氯化钠溶液组静脉注射0.9%氯化钠溶液，每次100μl，每周2次，共2周。每周测NOD SCID小鼠体重2次。

3标本收集和病理学检查第5周末处死所有小鼠。

4肿瘤平均微血管密度测定4μm厚石蜡切片脱蜡后，用免疫组化Envision二步法检测CD34，抗浓度为1：300，以血管内皮细胞呈棕黄色为阳性。参照Weidner法，计算肿瘤平均微血管密度，先在低倍镜（×100）下全面观察切片以确定肿瘤内血管密度量高处。再在高倍镜（×200）下，记录5视野内的微血管，取其平均数作为该动物的平均微血管密度值。

5肿瘤组织VEGF蛋白表达测定4μm厚石蜡切片脱蜡后，用免疫组化Envision二步法检测VEGF表达，一抗浓度为1：60，以肿瘤细胞胞质内呈棕黄色颗粒为阳性染色。阳性染色细胞<10%为阳性（+），≥10%为（++），肿瘤细胞胞质内未见棕黄色颗粒为阴性（-）。

6结果

人胃癌SGC-7901组织原位移植NOD SCID小鼠后第6周，胃癌移植瘤均原位生长良好，肿瘤向胃腔内突出，质硬脆。光学显微镜下见肿瘤组织为低分化腺癌，浸润黏膜层、黏膜下层和肌层。对肿大淋巴结与可疑转移脏器行病理学检查，发现淋巴结转移以胃周、肠系膜和主动脉旁为主，各脏器转移以肝脏最为常见，其次为肺、胰、脾等脏器。

0.9%氯化钠溶液组中18只小鼠有肿瘤转移（18/20），分别为淋巴转移18只，肝脏转移16只，其他脏器（胰、脾、肺等）转移12只；但伊曲康唑组或组合物中仅4只有肝转移（4/20），各组间差异均有显著性（P<0.05）。伊曲康唑或组合物对人胃癌组织VEGF的影响VEGF阳性染色位于细胞胞质内，0.9%氯化钠溶液组VEGF阳性表达明显高于伊曲康唑组（P<0.05）。

以上所述实施例仅仅是本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑或其盐，其特征在于，所述伊曲康唑日服用剂量为0.1-5000mg。

2.如权利要求1所述的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑，其特征在于，所述恶性肿瘤为胃癌。

3.如权利要求1所述的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑，其特征在于，所述恶性肿瘤为肺癌。

4.如权利要求1所述的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑，其特征在于，所述恶性肿瘤为肝癌。

5.如权利要求1所述的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑，其特征在于，所述伊曲康唑为静脉给药。

6.如权利要求1所述的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑，其特征在于，所述伊曲康唑为局部或透皮给药。

7.如权利要求1所述的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑，其特征在于，所述伊曲康唑为口服给药。

8.如权利要求1-7所述的任一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑，其特征在于，

所述的伊曲康唑的日服用剂量为200mg。

9.如权利要求1-7所述的任一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑组合物，其特征在于，所述组合物包括3-6重量份的伊曲康唑、和1-4重量份的硼替佐米。

10.如权利要求9所述的一种在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑组合物，其特征在于，所述组合物为4重量份的伊曲康唑、和2重量份的硼替佐米。