NO20180083A1 - Anvendelse av kombinasjonslegemidler, omfattende antimykotika - Google Patents
Anvendelse av kombinasjonslegemidler, omfattende antimykotika Download PDFInfo
- Publication number
- NO20180083A1 NO20180083A1 NO20180083A NO20180083A NO20180083A1 NO 20180083 A1 NO20180083 A1 NO 20180083A1 NO 20180083 A NO20180083 A NO 20180083A NO 20180083 A NO20180083 A NO 20180083A NO 20180083 A1 NO20180083 A1 NO 20180083A1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- treatment
- combination
- clotrimazole
- candida
- vaginal
- Prior art date
Links
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 title description 3
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 title description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 95
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims abstract description 30
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 23
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims abstract description 19
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 claims abstract description 11
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 31
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims description 29
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 claims description 19
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims description 14
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims description 14
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 14
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 12
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 10
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims description 10
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 9
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 9
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 Serticonazole Chemical compound 0.000 claims description 7
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 7
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 claims description 7
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 claims description 7
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 claims description 6
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 claims description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]benzoic acid 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl ester Chemical compound OCCOCCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010050346 Oropharyngeal candidiasis Diseases 0.000 claims description 4
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001493 etofenamate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 4
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 claims description 4
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 claims description 4
- 229940044977 vaginal tablet Drugs 0.000 claims description 4
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(2-chloro-3-thienyl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound S1C=CC(COC(CN2C=NC=C2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1Cl QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007936 buccal or sublingual tablet Substances 0.000 claims description 3
- 229960000962 bufexamac Drugs 0.000 claims description 3
- MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N bufexamac Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)NO)C=C1 MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 claims description 3
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYIKNQVWKBUSNH-QWDBRQCVSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)CC(C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)CC(C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-QWDBRQCVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003749 ciclopirox Drugs 0.000 claims description 3
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims description 3
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 claims description 3
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 claims description 3
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 claims description 3
- 229960004031 omoconazole Drugs 0.000 claims description 3
- JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N omoconazole Chemical compound C1=CN=CN1C(/C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 claims description 3
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 claims description 3
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims description 3
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004214 tioconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 claims description 3
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 claims description 3
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical group NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940123185 Squalene epoxidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 claims description 2
- 101000919849 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 claims 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 29
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 19
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 18
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 16
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 15
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 15
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 14
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 13
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 13
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 11
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 10
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 8
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 7
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 7
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 7
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 7
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 6
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 6
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 description 6
- 206010012444 Dermatitis diaper Diseases 0.000 description 5
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 5
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 208000003105 Diaper Rash Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 4
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 4
- 241001313288 Labia Species 0.000 description 3
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 3
- 206010064899 Vulvovaginal mycotic infection Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 3
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 3
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N Floctafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 2
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 2
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 2
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 2
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003240 floctafenine Drugs 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960003768 lonazolac Drugs 0.000 description 2
- XVUQHFRQHBLHQD-UHFFFAOYSA-N lonazolac Chemical compound OC(=O)CC1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XVUQHFRQHBLHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 2
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000039328 opportunistic pathogen Species 0.000 description 2
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251169 Alopias vulpinus Species 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- WHPAGCJNPTUGGD-UHFFFAOYSA-N Croconazole Chemical compound ClC1=CC=CC(COC=2C(=CC=CC=2)C(=C)N2C=NC=C2)=C1 WHPAGCJNPTUGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N Haloprogin Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCC#CI)C=C1Cl CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028080 Mucocutaneous candidiasis Diseases 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANCCLAKQQHLNK-LSDHHAIUSA-N O-[[(1R,8S)-4-tricyclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trienyl]] N-methyl-N-(3-methylphenyl)carbamothioate Chemical compound CN(C(=S)Oc1ccc2[C@H]3CC[C@H](C3)c2c1)c1cccc(C)c1 CANCCLAKQQHLNK-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219793 Trifolium Species 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000749 chronicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960002042 croconazole Drugs 0.000 description 1
- 208000005035 cutaneous candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 description 1
- 230000008686 ergosterol biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229960001906 haloprogin Drugs 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N isoxepac Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011455 isoxepac Drugs 0.000 description 1
- 229960000194 kebuzone Drugs 0.000 description 1
- LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N kebuzone Chemical compound O=C1C(CCC(=O)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N miroprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006616 miroprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000018612 quorum sensing Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 229960003916 tolciclate Drugs 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av en antifungal forbindelse og en epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitor for fremstilling av et kombinasjons medikament for topisk behandling av Candida-soppinfeksjoner, f.eks. vulvovaginal candidiasis, candidiasis i munnsvelget (munntrøske), bleiedermatitt (bleietrøske) og intertriginøst (Candida) eksem.
Description
Beskrivelse
Foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av kombinasjonspreparater som omfatter antimykotiske midler for behandling av Candida-mykoser. Gjær, hovedsakelig Candida spp. (Candida albicans), er vanligvis opportunistiske patogener som kun blir patogene dersom det systemiske eller lokale immunforsvaret er svekket (f.eks. oral trøske hos HIV-pasienter, leukemipasienter, pasienter som gjennomgår kjemoterapi, hos spedbarn, intertriginøst eksem ved diabetes mellitus). Et unntak er vulvovaginal Candida-mykose hos ellers friske kvinner. Også for vaginal candidiose foreligger det et antall faktorer som forårsaker en økning av virulensen av den patogene organismen og som, når det gjelder en personlig disponering, kan endres fra en asymptomatisk kolonisering til en symptomatisk sykdom.
Vulvovaginal mykose er en svært hyppig sykdom som kontinuerlig har økt i frekvens i løpet av de senere år. Ut fra nyere estimater får tre av fire kvinner en vaginal mykose minst én gang i levetiden. I 5% av tilfellene tar sykdommen et kronisk tilbakevendende forløp, noe som ofte utgjør en alvorlig subjektiv svekkelse for den rammede pasienten. Behandling av vaginal mykose er spesielt vanskelig under graviditet da det i dette tilfelle foreligger spesielle fremmende faktorer når det gjelder pasienten, mens mulige behandlinger derimot er betydelig begrenset, og for det tredje siden behandling er absolutt nødvendig da det nyfødte barn ellers vil infiseres under fødselen.
Trøskesykdommer i munnsvelget utgjør i sin tur et problem, ikke bare hos nyfødte med et umodent immunsystem, men også hos pasienter med svekket immunforsvar, slik som HIV-pasienter, pasienter som gjennomgår kjemoterapi og pasienter som lider av ondartede hematologiske tumorer. Som allerede nevnt er det kjent at infeksjonssykdommer spesielt lett angriper svekkede og immunsupprimerte mennesker, hvor - som det er tilfelle i mange sykdommer forårsaket av Candida spp. - harmløse symbionter blir patogene.
Ikke desto mindre har dette faktum ennå ikke blitt vurdert i tilstrekkelig mekanistisk i terapeutisk sammenheng. Hittil har intet legemiddel eller kombinasjon av farmasøytiske forbindelser i et legemiddel blitt godkjent for salg og ved hjelp av hvilket smittsomheten til patogenet på cellenivå uttrykkelig har blitt redusert eller stoppet ved å påvirke pasientens fysiologiske reaksjoner i kombinasjon med et direkte «angrep» på soppen.
For tiden utføres behandling av kutan og mukokutan candidiasis utelukkende ved hjelp av antimykotiske midler, som avhengig av den respektive dose, har en fungistatisk eller fungicid virkning og som avhengig av den aktive forbindelsen tilføres systemisk eller lokalt.
For behandling av candida-mykoser, slik som trøske i munnhulen eller vaginal mykose, er en rekke forbindelser med antimykotisk virkning blitt godkjent for salg, i de fleste tilfeller for topisk, men også for systemisk behandling. Mekanismen bak den farmakologiske aktivitet av nær sagt alle farmasøytiske forbindelser som anvendes, er velkjent. Det er åpenbart at de fleste kjente mekanismer er rettet mot selve den infeksiøse organismen (bakterien eller soppen). Følgelig interfererer en rekke av disse farmasøytiske forbindelsene med ergosterolbiosyntesen (isoprenbiosynteseveien) ved inhibering. Den farmasøytiske forbindelsen prøver å inhibere eller drepe soppen ved hjelp av fysiologiske prosesser som i så stor grad som mulig bør være forskjellige fra den humane metabolisme.
I WO 00/56353 A2 er peptider avledet fra alfa-metanocyttstimulerende hormon, blitt foreslått for behandling av Candida-vaginitt.
EP 1 637 132 A1 gjelder preparater for behandling av fotsopp hos idrettsmenn.
EP 0 592 348 A1 beskriver preparater for behandling av oftalmiske sykdommer.
WO 2005/117831 beskriver posaconazolholdige preparater for injeksjon for behandling av mykoser.
Ifølge WO 00/48633 A1 er antistoffer mot hydrofobe proteiner blitt foreslått for bekjempelse av Candida-mykoser.
US 2003/181384 A1 gjelder tilførsel av kløverpeptider for forebyggelse av epitelskade som kan oppstå ved infeksjoner. Lokale, antiinflammatoriske midler for vaginavask som inneholder Benzydamin for mekanisk fjerning av en soppmasse, er blitt foreslått av Levy (Rev. fr. Gynecol. Obstet. 84 (1989), 779-781).
For Candida-vaginitt, hovedsakelig i tilfeller av et kronisk forløp, gir det tilgjengelige spektrum av aktive midler et ikke tilfredsstillende utvalg av behandlinger. Dette gjelder særlig dersom sykdommen opptrer under graviditet.
De molekylære faktorene som ligger til grunn for den personlige disposisjon, er ikke kjent i detalj, og følgelig foreligger til nå intet legemiddel eller ingen kombinasjon av farmasøytiske forbindelser i et legemiddel som reduserer henholdsvis stopper patogenets smittsomhet på cellenivå via et samtidig direkte ”angrep” på soppen og en påvirkning på pasientens fysiologiske reaksjoner. Det er følgelig et stort behov for behandlingsformer mot Candida-mykoser som til nå ikke med hell kan behandles ved tilførsel av konvensjonelle, antimykotiske midler. Spesielt skal Candida-mykoser som gjelder infeksjon av slimhinner på den ene side, hovedsakelig vulvovaginal candidiasis, candidiasis i munnsvelget (munntrøske), og på den annen side Candida-mykose i allerede skadd (macerert) hud, slik som bleiedermatitt (bleietrøske) og intertriginøst eksem, behandles. En slik behandling bør også muliggjøre behandling av vulvovaginale mykoser hos gravide kvinner som krever spesielt forsiktig anvendelse av legemidler.
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse et kombinasjonslegemiddel som inneholder - et antimykotiskt middel og
- en epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitor for å fremstille et kombinasjonslegemiddel for topisk behandling av Candida-mykoser valgt fra vulvovaginal candidiasis, orofaryngeal candidiasis (munntrøske), bleiedermatitt (bleietrøske) og intertriginøst eksem;
Mykosene som fortrinnsvis skal behandles ifølge oppfinnelsen, har til felles at det ikke bare er den patogene organismen, men også den rammede organismen (eller pasienten) som i betydelige grad bidrar til sykdomsdannelsen og til opprettholdelse av infeksjonen. Bortsett ifra det faktum at tendensen til å pådra seg en sykdom i utgangspunktet er høyere hos pasienter med svekket immunsystem, er det infeksjonsmekanismene som er av spesiell relevans i denne sammenhengen. Bare i de senere år er slike konsepter blitt undersøkt i forskningen som gjelder antiinfeksiøse midler.
Det første trinnet som bestemmer smittsomheten når en celle påvirkes av et patogen, består i patogenets festing til plasmamembranen til cellen. Generelt har et antall forskjellige systemer av adhesjonsmolekyler, dvs. celle-celle-interaksjoner, blitt kjent for slik festing. Den generelle evnen patogener har til å adherere til epitel og endotel, skjer også via interaksjonen med adhesjonsmolekyler. For visse patogener, for visse organer og for visse kliniske sykdomsbilder vil det forventes et spesielt sett av involverte adhesjonsmolekyler. For infeksjoner generelt og soppinfeksjoner spesielt har imidlertid adhesjonsfaktorer som kun delvis er involvert, blitt publisert, imidlertid uten å ha blitt oppsummert i et sammenhengende konsept eller uten å ha blitt innført i en terapeutisk sammenheng. Foreliggende oppfinnelse bygger på det funn at de samme adhesjons-molekylene som spiller en avgjørende rolle i blodkoagulasjonsprosessen under adhesjonen til trombocyttene og hvis ekspresjon induseres av derivater fra arakidonsyre-metabolismen (blant annet von Willebrand-faktor, vitronektin, fibronektin, integriner), induseres under transformasjonen til patogenisitet via ledsagende faktorer eller patogenet selv, og benyttes deretter for adhesjonen av de primære, opportunistiske patogenene.
Det har i ganske lang tid vært kjent at Candida-sopp under påvirkning av prostaglandiner gjennomgår en endring av deres form fra en knoppskytende form til en hyfeform som er ledsaget av en økt vekst. Prostaglandinene er derivater av arakidonsyre. Det aktive prinsippet i klassen av farmasøytiske forbindelser i NSAID, som hovedsakelig anvendes for behandling av inflammatoriske og reumatiske sykdommer, består primært i inhibering av prostaglandinbiosyntesen. Virkningen av NSAID på veksten av sopp, er blitt vist i in vitroeksperimenter (Scott et al., Antimicrob. Ag. Chemother. 39 (12) (1995), 2610-2614; Tariq et al., Antimicrob. Ag. Chemother. 39 (12) (1995), 2615-2619; Yucesoy et al., J. Chemother. 12 (2000), 385-389). I denne kombinasjonen med anti-mykotiske midler har av og til en økning i den antimykotiske virkningen blitt observert, imidlertid har begrepet ”paradoksal effekt” eksplisitt blitt etablert for dette, da resultatet in vitro ved noen konsentrasjoner og i noen kombinasjoner er forhøyet vekst istedenfor inhibering (Arai et al., Mycoses 48 (2005), 38-41). Virkningen av Ibuprofen i kombinasjon med forskjellige antimykotiske midler har således vært svært variabel (Tariq et al., 1995). Fluconazol-sensitive stammer av C. albicans har ikke vist forbedret respons på en kombinasjon av Ibuprofen med Fluconazol i et in vitro-system (Arai et al., 2005). I oppsummering har resultatene fra in vitro-analysene vist at virkningene, basert på veksten av soppen, avhenger av soppstammen som anvendes, og at ingen konklusjoner kan trekkes fra disse forsøkene når det gjelder den medisinske virkningen i setet for soppinfeksjonen, verken i den ene (positive) eller den andre (negative) retning.
Da vanlige in vitro-eksperimenter vedrørende en antimykotisk aktivitet av visse stoffer eller kombinasjoner av stoffer ikke tar den fysiologiske responsen til verten med i betraktningen, har ingen av disse in vitro-eksperimentene adressert hvilken betydning celle-celleadhesjon har i infeksjonen generelt eller hvilke endringer som opptrer i vertens henholdsvis epitel eller endotel.
I den relevante litteratur har videre behandlingsresistensen som opptrer ved behandling av kronisk tilbakevendende Candida-vulvovaginitt, blitt tilskrevet forhøyet forekomst av visse Candida-underarter (uten imidlertid å tilby et endelig totalkonsept). Særlig for disse underartene er imidlertid ingen in vitro-resultater tilgjengelige i det hele tatt.
Når det gjelder Candida, er faktisk endringen av voksemåten fra den knopp-skytende formen til hyfeformen nødvendig for overvekst av lagtype. Dette forsterker åpenbart patogenisiteten til patogenet. Dannelsen av hyfer fremmes i sin tur av prosta-glandin E2 som også dannes av pasientens endotelceller/epitelceller under betennelses-prosessen. Videre spiller den økte mukusdannelsen fra slimhinner som opptrer under betennelsesprosessen, en rolle i denne patologiske prosessen.
Under visse promoterende betingelser i mikromiljøet, slik som f.eks. en svekket immunsituasjon, men også i tilfeller av egnede hormonelle betingelser eller en pasients genetiske disposisjon, eller på den annen side på grunn av ”quorum sensing”, kan noen patogener, slik som spesielt Candida-arter, være i stand til overvekst av den rammede del av huden, slimhinnen eller endotelet ved dannelse av et lukket lag. Dette forverrer ikke bare den patologiske prosessen; grunnet endringen av voksemåten, endres også patogenets følsomhet overfor lokale behandlingsfremgangsmåter. Ved denne voksemåten kan patogenene praktisk talt ikke lenger angripes av de vanlige, lokalt påførte, anti-mykotiske midlene. Kronifisering opptrer, og det blir nødvendig å gå fra lokalbehandling til systemisk behandling. En systemisk, antimykotisk behandling medfører imidlertid ofte stor belastning grunnet spektret av bivirkninger forbundet med mange antimykotiske midler, og er, når det gjelder gravide kvinner, fullstendig umulig grunnet teratogene virkninger. Selv under systemisk behandling kureres kronisk tilbakevendende vulvovaginitt og colpitt grunnet Candida spp. (hvor Candida albicans og Candida glabrata er de hyppigste patogenene) ofte ikke, og mange kvinner lider av flere tilbakefall hvert år.
Foreliggende oppfinnelse bygger på det til nå ukjente funnet, som imidlertid er sentralt når det gjelder smittsomhet, at gjærsopp når de binder seg til epitelceller (eller henholdsvis til endotelceller), anvender arakidonsyrebaserte mekanismer fra kroppen selv, ved hvilke organismen vanligvis reagerer på celleskadende agens.
Arakidonsyre er kjent å omdannes via syklooksygenasereaksjonsveien, ikke bare til prostaglandiner, men også til tromboksaner og prostasyklin. Under påvirkning av tromboksan aggregerer trombocyttene og adhererer til den skadede membranen slik at den forsegles. For å muliggjøre en adhesjon vil ikke bare trombocytten presentere forskjellige adhesjonsmolekyler, men endotelet selv vil også spesifikt forberedes for adhesjonen. På molekylært nivå formidles disse virkningene hovedsakelig av adhesjons-molekyler, slik som f.eks. von Willebrand-faktor. Prosessene som finner sted under adhesjonen, opptrer temporært justert i trombocytten og i karendotelet. Det er hoved-sakelig to derivater fra arakidonsyrekaskaden som spiller en avgjørende rolle som motspillere i blodkoagulasjonsprosessen: i tillegg til tromboksan som fører til aggregering av trombocytter, er det ”motspilleren” prostasyklin som forhindrer at den reaktive prosessen spres overdrevent. Biosyntesen av tromboksan og prostasyklin formidles av forskjellige enzymer.
Tromboksan syntetiseres ved hjelp av syklooksygenase-1 (COX1) og prostasyklin ved hjelp av syklooksygenase-2 (COX2).
Et essensielt element i soppinfeksjonen består i at sopp/vertsinteraksjonen omfatter en serie av mekanistiske analoger til trombocytt/endotelinteraksjonen. Primært betyr dette at betennelsesprosesser opptrer i vertscellene enten før eller samtidig med soppinfeksjonen, dvs. transformasjonen av apatogene eller muligens patogene midler til et patogent, kausativt middel (f.eks. Filler et al., Inf. Immun. 64 (1996), 2609-2617; Cannom et al., J. Inf. Dis. 186 (2002), 389-396), som kontrolleres via arakidonsyre-kaskaden, eller at adhesjonen av soppen kun muliggjøres av tidligere betennelsesprosesser i vertscellen. Når det gjelder soppen, skjer adhesjonen av soppcellene til verts-cellene via hyfene, når det gjelder vertscellen, skjer adhesjonen i det vesentlige via en arakidonsyreavhengig mekanisme som benytter adhesjonsmolekylene som uttrykkes under disse betingelsene ved vertscellen, f.eks. von Willebrand-faktor, vitronektin, fibronektin eller forskjellige integriner.
Tilveiebringelse av en epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinibitor i kombinasjonspreparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er følgelig et essensielt element for at det antimykotiske midlet i det hele tatt skal være effektivt i det infiserte området med Candidamykose som skal behandles ifølge oppfinnelsen. Epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitorens egenskaper er i seg selv ikke avgjørende, utvelgelsen avgjøres vanligvis av galeniske aspekter for (å fremme) en optimal aktivitet av det antimykotiske midlet. Det antimykotiske midlet og epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitoren optimaliseres i kombinasjonspreparatet, også basert på de fysikalsk-kjemiske egenskaper. Denne adhesjonsinhibitoren ifølge oppfinnelsen utøver en virkning på arakidonsyremetabolismen slik at kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan virke synergistisk på soppinfeksjonen i infeksjonssetet ved benyttelse av pasientens endogene arakidonsyremekanismer.
Derfor er epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitoren er fortrinnsvis valgt fra - et ikke-steroid, antiinflammatorisk middel (NSAID) med en tilstrekkelig COX1-inhibering som på den ene side er en følge av den iboende aktiviteten og på den annen side en følge av graden av selektivitet for inhibering av COX1 relativt til COX2 under terapeutiske betingelser. Dette betyr at alle forbindelser som viser en mer selektiv COX2-inhibering enn f.eks. Meloxicam eller Diclofenac, ikke er egnet, som definert av oppfinnelsen (f.eks. naturligvis også alle forbindelser som ikke viser noen aktivitet eller virkning på arakidonsyremetabolismen). Utvelgelsen når det gjelder tall, oppnås f.eks. ved å angi COX1/COX2-forholdet mellom IC50-verdiene, dette forholdet vil imidlertid variere med den benyttede fremgangsmåten. Egnede forbindelser kan f.eks. defineres tallmessig i samsvar med resultatene som gis av K. Brune et al. (Deutsches Ärzteblatt 97, (26) 2000, A-1818/B-1538/C-1434) ved et COX1/COX2-forhold (IC50) på � 20, - Prostacyklin eller Prostacyklinanalogon, fortrinnsvis Ilaprost eller cicaprost; eller - Inhibitorer av ekspresjonen av epi- og endotel-adhesjonsmolekyler, fortrinnsvis ticlopidin og clopidogrel.
Disse tre kategoriene er hoved inhibitorer av epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjon. For alle tre grupper er stoffene er for tiden allerede blitt godkjent under farmasøytisk lov eller i viderekommen testing.
Fortrinnsvis er midler i kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen inkludert, som hemmer trombocyttaggregeringen, særlig NSAID med COX-1 inhibering, eller legemidler som undertrykke ekspresjonen eller funksjon av adhesjonsmolekyler i endotel, på samme måte kompliserer eller forhindrer adhesjonen av patogener ved endotel eller epitel. Dette oppnås ikke bare ved å undertrykke ekspresjonen av egnede adhesjonsmolekyler, men hovedsakelig også ved å utløse/forsterke «shedding» av av disse overflatemolekylene. Tilsvarende, selv Prostacyklin og Prostacyklinanalogoner kan redusere eller forhindre adhesjonen. Anvendelsen ifølge oppfinnelsen av slike forbindelser i kombinasjon med et antimykotiskt middel vil således både forhindre infeksjonen og forhindre ”forsterkingen” av infeksjonen som utløses av betennelsesprosesser som opptrer i forbindelse med infeksjonen. Det funn at en slik komplisert prosess som adhesjonen av en sopp til endotelet i verten kan påvirkes av aktive forbindelser av en velkjent klasse, har til nå ikke vært kjent og utgjør grunnlaget for kombinasjonspreparatene ifølge oppfinnelsen, ved hjelp av hvilke de overraskende kliniske resultatene ifølge foreliggende oppfinnelse kunne oppnås, særlig når det gjelder de foretrukne Candida-mykosene som er beskrevet, som til nå ikke kunne behandles eller kun kunne behandles med store problemer.
Den oppfinneriske kombinasjonene av farmasøytiske stoffer er ment for topisk påføring (på slimhinner, eller også på svært betente hudområder, f.eks. når det gjelder bleietrøske og intertriginøst eksem) for behandling av mykoser (vulvovaginitt, candidiasis i munnsvelget (munntrøske), bleiedermatitt, intertriginøst eksem), og består, som nevnt ovenfor, av et antimykotiskt middel og en epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitorer som svekker eller forhindrer ved undertrykkelse av de mekanismene som er beskrevet ovenfor, adhesjonen av patogenene til epitelcellene og/eller endotelcellene og dannelsen av en lagformet kolonisering av epitel- eller endotelområde.
Spesielt foretrukket er anvendelse av en NSAID forbindelse som nevnt ovenfor. Men ikke alle NSAID er egnede forbindelser i kombinasjonspreparatet ifølge foreliggende oppfinnelse da NSAID avhengig av profilen (COX1-inhibitor eller COX2-inhibitor) generelt har en fremmende (COX2) eller inhiberende (COX1) virkning på adhesjonen. Av denne grunn er behandlingen av dermatologiske sykdommer med en kombinasjon som inneholder en selektiv COX2-inhibitor (f.eks. som beskrevet i US 2005/0014729 A), feilaktig når det gjelder foreliggende oppfinnelses terapeutiske mål, dvs. å gi en reduksjon av adhesjonen til pasientens endotel eller epitel. Svært selektive COX2-inhibitorer eller antiinflammatoriske midler uten virkning på arakidonsyre-mekanismen (f.eks. benzydamin (Riboldi et al., Br. J. Pharmacol. 140 (2003), 377-383)) er ikke relevante forbindelser som definert av den foreliggende oppfinnelse.
Selektiviteten av det NSAID-ene uttrykkes f.eks. som forholdet til IC50 (mikroM) for COX1/COX2, imidlertid vil verdiene generelt avhenge av det farmakologiske analysesystem som anvendes og vil variere i stor grad, og følgelig bestemmes ifølge oppfinnelsen verdiene som tall ut fra resultatene som gis av K. Brune et al. (Deutsches Ärzteblatt 97, (26) 2000, A-1818/B-15138/C-1434).
Hva som er avgjørende for den terapeutiske virkning, er en tilstrekkelig COX1-inhibering (absolutt verdi for IC50) i den tilførte terapeutiske dose. De fleste NSAID er blandede COX1/COX2-inhibitorer. Så lenge som det foreligger COX1-inhibering, er COX2-inhiberingen svært velkommen (grunnet smerteundertrykkelsen). Følgelig er NSAID uten preferanse for COX2 eller kun med lav preferanse for COX2 forbindelser som kan anvendes ifølge oppfinnelsen. Ikke egnede er imidlertid (svært) selektive COX2-inhibitorer som ikke har noen COX1-virkning eller kun en utilstrekkelig COX1-virkning under terapeutiske betingelser (doser). Tvert imot kan de selektive COX2-inhibitorene til og med påvirke det kliniske bilde negativt, og bør følgelig unngås i forbindelse med behandlingen ifølge oppfinnelsen. Ifølge oppfinnelsen bør således NSAID som har et forhold på > 20 for COX1/COX2-forholdet (basert på den ovenfor siterte litteratur), utelukkes (for svært selektive COX2-inhibitorer som er godkjente for salg, verdier på mer enn 100, f.eks. Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib).
Følgelig er det NSAID i kombinasjonslegemiddel i henhold til den foreliggende oppfinnelsen foretrukket valgt fra Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenac, Lonazolac, Clidanac, Oxipinac, Clopinac Tolmetin, Indomethacin, Mefenaminsyre, Flufenaminsyre, Meclofenaminsyre, Tolfenaminsyre, Nifluminsyre, Floctafenine, Bucloxinsyre, Ibuprofen, Dextroprofen, Prapoprofen, Miroprofen, Fenoprofen, Fluprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Alminoprofen, Tioxaprofen, Tiaprofensyre, Isoxepac, Nimesulid, Meloxicam, Tenoxicam, Lornoxicam, Piroxicam, Droxicam Sudoxicam, Naproxen, Bufexamac, Etofenamat, Felbinac, Nabumeton, Ketorolac, Etodolac, Oxaprocin, Salicylsyre, Acetylsalicylsyre , Flufenisal, Diflunisal, Benorylat, Fentiazac, Azapropazon, Phenylbutazon, Kebuzone, farmasøytisk aktive salter eller estere av disse substancene eller blandinger av disse substancene, spesielt Diclofenac, Nimesulid, Fenclofenac, Alclofenac, Lonazolac, Tolmetin, Indometacin, Mefenaminsyre, Flufenaminsyre, Meclofen aminsyre, Floctafenine, Ibuprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Alminoprofen, Meloxicam, Tenoxicam, Lornoxicam, Naproxen, Etofenamat, Felbinac, Nabumeton, Ketorolac eller Etodolac.
Den spesielle signifikans av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen av antimykotika og epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitor vil avhenge direkte av graden av virkningen av den andre bestanddelen som primært bidrar til den terapeutiske virkningen ved en adhesjonsundertrykkende virkning på pasientens endotel og/eller epitel. Det er følgelig av spesiell betydning å ta i betraktning at begrepet ”hudsykdommer” dekker et bredt omfang av hudvev med fullstendig forskjellige strukturer, fra en voksen negl til slimhinner hos et spedbarn. Hva som er felles for alle disse sykdommene som er blitt nevnt som foretrukne indikasjoner for kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen (vulvo-vaginal candidiasis, candidiasis i munnsvelget (munntrøske), bleiedermatitt (bleietrøske) og intertriginøst eksem), er at det er overflaten av de rammede vevsområdene som grunnet ekspresjonen av tilsvarende adhesjonsmolekyler, muliggjør en adhesjon av soppkoloniene. Kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling av mykoser, fortrinnsvis for behandling av Candidamykoser som typisk opptrer på de ovenfor nevnte hudtypene, dvs. slimhinner i kjønnsorganer, urinveier og munnsvelg-området, så vel som tidligere skadd (macerert, skadet, endret grunnet betennelse), ytre hud.
Det er følgelig ikke et formål med den foreliggende oppfinnelse å behandle dermatofyttsykdommer (EP-1 390 031-B1) med det beskrevne kombinasjonspreparat hvor disse sykdommene ofte koloniserer keratinlaget i epidermis, da det bidrag til den terapeutiske suksess som oppnås ved å forhindre adhesjonen av soppen til vertens epitel, er markant lavere slik at virkningen ifølge oppfinnelsen ikke vil opptre. Dette gjelder f.eks. også behandling av mykoser i neglene (WO 2000/028821 A1) da anvendelse av kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen heller ikke er formålstjenlig da den overraskende synergien mellom de to bestanddelene i preparatet ifølge oppfinnelsen heller ikke her vil opptre (i samme grad som i oppfinnelsen), nærmere bestemt siden epitelets tilstand i dette tilfellet er av mindre betydning sammenlignet med de spesielle problemene forbundet med behandling av disse sykdommene, særlig den dårlige ”tilgjengelighet” for det terapeutiske middel.
For den topiske behandling ifølge oppfinnelsen med det beskrevne kombinasjonslegemiddel på slimhinner eller tidligere skadd ytre hud ifølge oppfinnelsen vil det ikke bare være tilstrekkelig med signifikant lavere konsentrasjoner av den aktive forbindelse sammenlignet med sykdommer i normal eller mer keratinisert ytre hud og tilhørende deler, men det vil også opptre en signifikant forbedring av de subjektive og objektive sykdomssymptomene i løpet av vesentlig kortere tid (fra minutter til noen få timer sammenlignet med fra dager til uker ved benyttelse av behandlingsfremgangsmåtene som for tiden er vanlige). Den spesielt lave dose av den adhesjonsinhiberende aktive forbindelse er således en vesentlig fordel med den foreliggende oppfinnelse. Denne hurtige starten av effektiviteten skyldes kun behandling av hud eller slimhinner som er blitt endret grunnet betennelse og kan følgelig verken forutsis eller i prinsippet bestemmes, verken ved in vitroanalyser eller ved undersøkelse av den ikke-betente, ytre huden. Da den svært forsterkede virkningen kun skyldes mekanismer som opptrer på den eksponerte overflaten av det rammede organ (ekspresjon og avvisning av adhesjons-setene), kan nærmere bestemt denne virkningen heller ikke påvises ved in vitro-eksperimenter, og det er faktisk blitt vist at in vitroeksperimenter, avhengig av den benyttede soppstamme, dosen og den benyttede kombinasjon av farmasøytiske stoffer har gitt de mest selvmotsigende resultatene. I denne sammenheng skal det også bemerkes at kombinasjonen av Fluconazol og Ibuprofen i Fluconazol-sensitive stammer ikke har vist synergistisk virkning i in vitro-eksperimenter (Arai et al., 2005).
Virkningen som kan oppnås med kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen, kan følgelig ikke oppnås på denne måten (ved hjelp av in vitro-eksperimenter). Også når det gjelder systemisk tilførsel av kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen vil, særlig det utvalgte NSAID, ifølge foreliggende oppfinnelse, en virkning av farmakokinetiske grunner ikke forventes, selv i en vanlig dose, og enda mindre i de lave dosene som muliggjøres med den foreliggende oppfinnelse.
Den nødvendige lave dosen skyldes også det faktum at epitelcelle- eller endotel-celleadhesjonsinhibitoren utøver sin virkning både på soppen og på pasientens epitel.
Følgelig er også behandling av pattebarn og gravide kvinner mulig.
Virkningen av legemiddelkombinasjonen ifølge oppfinnelsen bygger således på 1. undertrykkelse av den patogene veksten,
2. undertrykkelse av adhesjonen av patogenet til vertcellen,
3. undertrykkelse av den akutte betennelse og smertesymptomer ved inhibering av prostaglandinsyntesen på sete i den berørte organisme,
4. forhindring av dannelsen av promoterende faktorer i lokalmiljøet, dvs. adhesjonen til vertscellen etter transformasjon av patogenet, og følgelig forhindring av en forverring av det kliniske bilde, og
5. avbryting av den patogene mekanismen dersom en forverring/kronifisering har funnet sted, hvor 2.-5. formidles ved hjelp av epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitor (som interfererer med arakidon-syrekaskaden) og 1. formidles ut fra virkningsmekanismen for det anvendte anti-mykotiske midlet.
Dette muliggjør et behandlingskonsept som er fullstendig nytt sammenlignet med teknikkens stand, som - i tillegg til virkningen som i seg selv allerede er overraskende når det gjelder (kronisk-tilbakevendende) vulvovaginal candidiasis, candidiasis i munnsvelget (munntrøske), bleiedermatitt (bleietrøske) og intertriginøst eksem - videre karakteriseres ved følgende fordeler og virkninger sammenlignet med teknikkens stand:
1. muligheten for lokalbehandling,
2. markant reduksjon av tendensen til tilbakefall når det gjelder kronifisering,
3. svært akselerert innsettende virkningen,
4. signifikant redusert dose av det antimykotiske midlet, og
5. umiddelbar smertelindring.
Ad 1. Når det gjelder promoterende faktorer, spesielt også for en forverring/-kronifisering, f.eks. immunsupprimerende, hormonelle og genetiske faktorer, inhiberes ifølge foreliggende oppfinnelse den patogene mekanismen som sykdomsdisposisjonen bygger på. Sykdommen kan kontrolleres, hhv. kureres, uten systemisk behandling. Det å unngå en overgang til systemisk behandling (som ofte oppnås ved anvendelse av farmasøytiske forbindelser som utgjør en større belastning) er viktig, både når det gjelder en foreliggende graviditet og hos pasienter som lider av HIV, leukemi eller gjennomgår kjemoterapi, og reduserer i markant grad belastningen på pasienten, både ut fra subjektive kriterier (overholdelse) og objektive kriterier (belastningen på metabolismen). Kronisk tilbakevendende vulvovaginitt ved graviditet kan knapt kontrolleres ved hjelp av den konvensjonelle behandlingsform da systemisk tilførsel av de oralt anvendelige anti-mykotiske midlene (Fluconazol) er absolutt kontra-indisert ved graviditet.
Ad 2. Også når det gjelder et kronisk-tilbakevendende forløp av sykdommen (særlig når det gjelder vulvovaginitt grunnet Candida-infeksjoner), forstyrres den underliggende patogene mekanisme, og en topisk behandling muliggjøres istedenfor langvarig systemisk behandling.
Ad 3. Sammenlignet med den til nå vanlige behandlingen, er den innsettende virkningen betydelig akselerert, dvs. at den opptrer i løpet av minutter (vulvovaginitt) til timer (bleietrøske) sammenlignet med dager til uker (eller ikke i det hele tatt) ved konvensjonell behandling.
I utgangspunktet ligger forskjellen hovedsakelig i behandlingens varighet, behandlingsregimet vil imidlertid først og fremst avhenge av halveringstiden til de benyttede farmasøytiske stoffene. Forskjellen kan f.eks. bli belyst ved hjelp av kronisk-tilbakevendende vulvovaginitt:
Anvendelse ifølge oppfinnelsen:
Innledende behandling: 3-5x daglig lokal påføring av legemiddelkombinasjonen som en salve eller ved hjelp av en annen lokalt anvendelig legemiddelformulering i 3 til 5 dager;
når det gjelder tilbakevendende sykdom: 2-3x daglig lokal påføring i én dag er tilstrekkelig (tidsrommene uten tilbakefall vil stadig bli lengre med fortsatt påføring).
I motsetning til dette beskrives så dagens behandlingsskjema (kilde: Leitlinien der deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe):
Innledende behandling:
Fluconazol, 150 mg oralt, 1 eller 2x/uke i 4-6 uker, så
Fluconazol, 150 mg oralt, 1x/2 uker i 2-3 måneder, så
Fluconazol, 150 mg oralt, 1x/4 uker i 4-6 måneder.
Etter avsluttet behandling blir tilnærmet 50% av tilfellene tilbakevendende, som før behandlingen.
Ad 4: Grunnet den forsterkende virkningen kan den totale dosen av det antimykotiske midlet reduseres markant, når det gjelder ukomplisert vulvovaginal mykose, kan man anta en minst 50 % redusert totaldose grunnet den reduserte behandlingstid, for mykose i munnsvelget kan reduksjonen være opp til 66 %.
Ad 5: Med de ofte svært smertefulle akutte kliniske bilder oppnås ved samtidig topisk anvendelse av NSAID og det antimykotiske midlet en umiddelbar smertelindring og avsvelling med manglende til minimal totalbelastning på organismen med det fore-liggende NSAID (ikkesteroid, antiinflammatorisk middel) som systemisk tilført, ikke er fritt for bivirkninger. Som nevnt tidligere, bygger behandlingen ifølge oppfinnelsen på det funn at ekspresjonen av visse adhesjonsmolekyler på vevsoverflaten i henholdsvis den syke organismen, eller organet, utgjør en basal forutsetning for kolonisering med gjær-sopp. Kombinasjonen av konvensjonelle, antimykotiske midler og epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitorer interfererer følgelig direkte med den patogene prosessen. Som nevnt, er epitelcelle- eller endotelcelleadhesjonsinhibitorer forbindelser som svekker eller forhindrer adhesjonen av patogenene til epitelcellene og/eller endotelcellene og som forhindrer dannelsen av en lagformet kolonisering av det rammede epitel- eller endotelområde. Ut fra egenskapene til de angjeldende adhesjonsmolekylene, er resultatet at ekspresjonen av dem forhindres av aktive forbindelser som interfererer med prostaglandin metabolismen på en viss måte. Fra den kombinerte tilførsel ifølge oppfinnelsen av antimykotiskt effektive forbindelser og epitelcelle- eller endotelcelleadhesjonsinhibitorer oppstår en forsterkning av den terapeutiske virkningen. Behandlingens varighet er svært redusert, og lokalbehandling muliggjøres, også i de tilfeller hvor til nå kun en systemisk behandling hadde muligheter for suksess. Videre er denne typen av kombinasjon av farmasøytiske forbindelser også effektiv i tilfeller som er fullstendig behandlingsresistente med medikamenter som i dag er tilgjengelige.
Følgelig gjelder oppfinnelsen anvendelse av kombinasjonene av farmasøytiske forbindelser ifølge oppfinnelsen for topisk tilførsel på slimhinner og svært betente og/eller macererte hudområder for behandling av mykoser, fortrinnsvis mykoser grunnet Candida spp. (vulvovaginitt, candidiasis i munnsvelget (munntrøske), bleiedermatitt (bleietrøske), intertriginøst eksem).
Anvendelsen av kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen er kun lokal (salver, vaginaltabletter, vaginalstikkpiller osv.) til hud og slimhinner. Dosen av det antimykotiske midlet (fortrinnsvis Clotrimazol) tilsvarer den til nå vanlige konsentrasjon, imidlertid kan den daglige totaldose halveres og den totale behandlingstid markant reduseres (fra 7 til 2-3 dager). NSAIDet tilføres i 1/5 til 1/100 av den daglige maksimale dose som en blanding i salven/vaginaltabletten osv.
Under den topiske behandling med en kombinasjon med farmasøytiske stoffer ifølge oppfinnelsen som nevnt ovenfor, er det tilstrekkelig med totalmengder av aktive stoffer som er vesentlig lavere enn dem som til nå er blitt anvendt i antimykotisk mono-terapi, og også NSAID-bestanddelen anvendes i signifikant lavere konsentrasjon enn for alle andre indikasjoner som legemidler av slike forbindelser til nå er blitt anvendt. Følgelig er også behandling av pattebarn og gravide kvinner mulig.
I løpet av et vesentlig kortere tidsrom (fra minutter til noen få timer, sammen-lignet med fra dager til uker ved anvendelse av de nå vanlige behandlingsfremgangs-måtene) vil en signifikant forbedring av de subjektive og objektive sykdomssymptomene opptre. Denne hurtige påbegynnelse av virkningen skyldes kun prosessene på overflaten av slimhinnen og går tilbake til virkningen av arakidonsyrederivatene som utløses på overflaten av det rammede organ og kan følgelig verken påvises i in vitro-analyser eller ved undersøkelser utført på normal, ytre hud.
Egenskapene til den antimykotiske, aktive forbindelse som skal benyttes i det foreliggende kombinasjonspreparat, er i prinsippet ikke avgjørende, vanligvis vil det alltid benyttes et optimalisert par i kombinasjonen hvor optimaliseringen primært bygger på det antimykotiske midlets antimykotiske spektrum, på galeniske betraktninger og på de fysikalskkjemiske interaksjonene mellom det antimykotiske midlet og epitelcelle- eller endotelcelleadhesjonsinhibitoren.
Slike antimykotiske midler som allerede er blitt godkjent for markedsføring, foretrekkes naturligvis.
Følgelig er det antimykotiske midlet i kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen et azol eller konazol, fortrinnsvis Clotrimazol, Bifonazol, Croconazole, Miconazol, Econazol, Isokonazol, Itrakonazol, Fenticonazol, Tioconazol, Sertakonazol, Sulconazole, Omoconazole, Oxiconazol, Fluconazol, Voriconazol eller Ketokonazol, spesielt Clotrimazol og Miconazol, en skvalenepoxydase-inhibitor, fortrinnsvis Naftifin og Terbinafin, eller et antibiotikum, fortrinnsvis Nystatin, Amphotericin B, Capsofungin eller Natamycin, eller Tolciclat, Tolnaftat, Ciclopirox, Haloprogin, Butenafine, Flucytosin.
Kombinasjonspreparatet ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles fortrinnsvis som en salve, en krem, en lotion, en gel, en tinktur, en løsning, en vaginal stikkpille, en vaginal, bukkal eller sublingval tablett, en sirup, en suspensjon, et pulver, en spray eller en aerosol.
Ifølge en foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelse kan kombinasjonslegemiddelet foreligge på et inert bærestoff, nærmere bestemt en vaginalring, et pessar eller en tampong.
Fortrinnsvis blir den foreliggende oppfinnelsen definert i de følgende utførelsesformene.
1. Anvendelse av
- et antimykotiskt middel og
- en epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitor for å fremstille et kombinasjonslegemiddel for topisk behandling av Candida-mykoser valgt fra vulvovaginal candidiasis, orofaryngeal candidiasis (munntrøske), bleiedermatitt (bleietrøske) og intertriginøst eksem.
2. Anvendelse ifølge utførelsesform 1, hvor det antimykotiske midlet er en azol eller konazol, fortrinnsvis Clotrimazol, Bifonazol, Miconazol, Econazol, Isoconazol, Itraconazol, Fenticonazol, Tioconazol, Serticonazol, Omoconazol, Oxiconazol, Fluconazol, spesielt Clotrimazol, en skvalen-epoksidase-inhibitor,
fortrinnsvis Naftifin eller Terbinafin, eller et polyene-antimykotiskt middel, fortrinnsvis Nystatin, Amphotericin B, Capsofungin eller Natamycin, eller Ciklopiroks, Butenafin, Flucytosin.
3. Anvendelse ifølge utførelsesform 1 eller 2, hvor epitelcelle- eller endotelcelleadhesjonsinhibitoren er valgt fra:
- et ikke-steroid, antiinflammatorisk middel (NSAID) med en tilstrekkelig COX1-inhibering, definert ved utelukkelse av forbindelser som har et COX1/COX2-forhold (IC50, mikroM) på > 20;
- Prostacyklin eller Prostacyklinanalogon, fortrinnsvis Ilaprost eller cicaprost; eller - Inhibitorer av ekspresjonen av epi- og endotel-adhesjonsmolekyler, fortrinnsvis ticlopidin og clopidogrel.
4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av utførelsesform 1 til 3, hvor NSAID er valgt fra Indometacin, Mefenaminsyre, Ketoprofen, Acetylsalisylsyre, Ibuprofen, Lornoxicam, Flufenaminsyre, Diclofenac, Piroxicam, Bufexamac, Etofenamate, Felbinac, Tenoksikam, farmasøytisk aktive salter eller ester av disse substansene eller blandinger av disse substansene, spesielt Diclofenac, Ibuprofen eller Lornoxicam.
5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av utførelsesform 1 til 4, hvor kombinasjonslegemidlet er fremstilt som salve, krem, hudkrem, gel, tinktur, løsning, vaginal stikkpille, vaginal, bukkal eller sublingval tablett, sirup, suspensjon, pulver, spray eller aerosol.
6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av utførelsesform 1 til 3, hvor kombinasjonslegemidlet foreligger på en inert bærer, nærmere bestemt en vaginalring, et pessar eller en tampong.
Oppfinnelsen vil beskrives i mer detalj ved hjelp av de påfølgende eksempler uten å være begrenset av disse.
Undersøkelser og resultater på mennesker - tilfelle studier
Til nå er behandlingskonseptet ifølge oppfinnelsen blitt undersøkt på frivillige forsøkspersoner innenfor rammene av legens frihet til å utskrive resepter. Før kombinasjonsbehandlingen var alle pasienter blitt gitt en ikke vellykket antimykotisk monoterapi.
I det påfølgende vil 6 eksempler beskrives:
vulvovaginitt: 3 tilfeller
bleietrøske: 2 tilfeller
munntrøske: 1 tilfelle
Behandlingen skjedde ved topisk administrering av egnede farmasøytisk forbindelse kombinasjoner på henholdsvis huden, eller på slimhinnene i genitourin-området, og i munnsvelget.
Følgende kombinasjoner ble anvendt:
Vulvovaginitt:
Tilfelle 1:
En 41 år gammel kvinnelig pasient som i årevis har lidd av kronisk tilbake-vendende Candida-vulvovaginitt (> 10 tilbakefall/år), ellers frisk, gravid, tidligere behandling (før graviditeten) både topisk (Clotrimazol, Nystatin) og systemisk (Fluconazol, flere ganger, også langtidsbehandling og behandling av partneren). Massiv forverring med fullstendig behandlingsresistens overfor lokalbehandling med Clotrimazol under graviditeten, ekstreme subjektive plager i ukevis.
Gynekologiske funn: vulva svært rødfarget, åpenbart oppsvulmet, blodige hudavskrapninger. Slimhinnene i vagina og portio rødfarget. Massiv vaginal utflod, funn i utstryk: PAP 2., mikrobiologisk vattpinne, native funn: rikelig med leukocytter, fungus-hyfer påvisbare i store masser, RG 3.
Behandling med en salvekombinasjon av Clotrimazol/Diclofenac-Na
Enkeltdose: 5 mg Diclofenac-Na/20 mg Clotrimazol
Doseringsskjema: innledende (3 dager) 3x/dag salvestriper på 2,5 cm lokalt påført i vulva og vagina, deretter én gang pr. dag i 4 dager.
Den tilførte dose (totaldose) av Diclofenac-Na er tilnærmet 1/30 av den maksi-male daglige dose ved systemisk tilførsel. Clotrimazoldosen er halvparten av den vanlige daglige dose.
Funn etter én ukes behandling (tre dager etter avsluttet behandling):
Pasienten subjektivt fri for lidelse (siden behandlingens påbegynnelse). Gynekologiske funn: vulva: resultater negative; slimhinnene i vagina og portio: negative resultater. Lavgradig vaginalutflod. Mikrobiologisk vattpinne, native funn: ingen sopphyfer kan påvises, isolerte sporer. Normal vaginalflora (lactobacilli), RG 1.
Oppfølging: 6 måneder
Over de neste tre månedene tilnærmet 2 tilbakefall/måned, én dags behandling som ovenfor førte i hvert tilfelle til umiddelbar fjerning av lidelsen.
Påfølgende måneder: fullstendig fri for lidelse, ingen nye tilbakefall.
Tilfelle 2: 43 år gammel kvinnelig pasient, har i årevis lidd av kronisk tilbakevendende Candida-vulvovaginitt (> 10 tilbakefall/år), ellers frisk, tidligere behandling både topisk (Clotrimazol, Miconazol) og systemisk (Fluconazol, flere ganger, også langtidsbehandling og behandling av partneren). Akutt irritasjon, lavgradig forbedring under behandling med Clotrimazol (8 dager), delvis ekstreme subjektive lidelser i 2 uker.
Gynekologiske funn: vulva svært rødfarget, åpenbart oppsvulmet. Slimhinner i vagina og portio rødfarget. Massiv vaginal utflod.
Innledende behandling: Clotrimazol/Diclofenac (25/25 mg) supp. i 2 dager, så Clotrimazol/Diclofenac som salve som beskrevet i tilfelle 1 i 3 dager.
Funn etter 1 uke: pasienten subjektivt fri for lidelser (siden dag 2 etter behandlingens påbegynnelse). Gynekologiske funn: vulvaresultater negative; slimhinner i vagina og portio: resultater negative. Lavgradig vaginal utflod.
Tilfelle 3: 42 år gammel kvinnelig pasient, har i årevis lidd av kronisk tilbakevendende Candida-vulvovaginitt (> 10 tilbakefall/år), ellers frisk, tidligere behandling både topisk (Clotrimazol, Nystatin) og systemisk (Fluconazol, flere ganger, også langtids-behandling og behandling av partneren). Akutt irritasjon, under dette tilbakefallet ingen forbehandling, moderate subjektive lidelser i 2 dager.
Gynekologiske funn: vulva rødfarget, oppsvulmet. Slimhinnene i vagina og portio rødfarget. Forhøyet vaginal utflod.
Behandling: Clotrimazol/Diclofenac som salve som beskrevet under tilfelle 1 på den første dag 5x/dag, fra den andre dagen og videre 3x/dag i i alt 3 dager.
Funn etter 1 uke: Pasienten subjektiv fri for lidelser (i 18 timer etter påbegynt behandling). Gynekologiske funn: vulvaresultater negative, slimhinner i vagina og portio: resultater negative. Lavgradig vaginal utflod.
Tilfelle 4:
Bleietrøske: pattebarn, jente, 12 måneder gammel, behandlingsresistent eksem i mer enn 5 uker på labia majora (forbehandling av barnelege og dermatologer med: sinkoksidholdig spedbarnkrem, Nystatinholdig krem, antibiotisk (antibakteriell) krem og pulver, Clotrimazolholdig krem, kortikosteroider. Under disse behandlingene, fortsatt forverring av det kliniske bilde.
Undersøkelse: Uttalt rødfarging og oppsvulming av labia majora og perianalt.
Behandling med en salvekombinasjon av Clotrimazol/Diclofenac-Na
Enkeltdose: salvestriper på tilnærmet 5 cm om aftenen (tilsvarende tilnærmet 10 mg Diclofenac-Na/40 mg Clotrimazol), fullstendig helbredelse over natten. Deretter tarmrensing med Nystatin, oral suspensjon.
Oppfølging (6 måneder): ingen videre lidelser.
Tilfelle 5:
Bleietrøske:
Pattebarn, jente, 2 måneder gammel, gjentatt bleietrøske (røde papler).
Undersøkelse: Små papler på huden på labia majora og i det perianale område.
Undersøkte behandlingsformer: under forskjellige episoder, sammenligning av Clotrimazolkrem med eller uten tilsetning av Diclofenac-Na.
Monoterapi: Clotrimazolkrem (Canesten), enkeltdose: tilnærmet 25 mg Clotrimazol Kombinasjon: Clotrimazol/Diclofenac-Na, enkeltdose: tilnærmet 5 mg Diclofenac-Na/20 mg Clotrimazol.
I begge tilfeller lokal tilførsel, dosering: 4-5x/dag.
Resultat:
Monoterapi: varighet av behandlingen inntil fullstendig fjerning av lesjonene: 3 dager.
Kombinasjonsbehandling: varighet av behandlingen inntil fullstendig fjerning av lesjonene: 24 timer.
Tilfelle 6:
Munntrøske:
Pattebarn, jente, 2 måneder gammel, gjentatt munntrøske (hvite lesjoner).
Undersøkelse: typisk hvitt belegg på innsiden av overleppen og underleppen, diameter 4-5 mm.
Undersøkte behandlingsformer: under forskjellige episoder sammenligning av Miconazolgel med og uten tilsetning av mefenaminsyre.
Monoterapi: Miconazol (Daktaringel), enkeltdose 30 mg
Kombinasjon: Miconazol/mefenaminsyre (gel).
I begge tilfeller lokal tilførsel, dosering: 2-3x/dag
Enkeltdose: tilnærmet 25 mg mefenaminsyre/30 mg Miconazol
Resultat:
Monoterapi: varighet av behandlingen inntil fullstendig fjerning av lesjonene: 5 dager Kombinasjonsbehandling: etter 12 timer signifikant reduksjon av lesjonene, varighet av behandlingen inntil fullstendig fjerning av lesjonene: 24 timer.
Oppsummering av resultatene fra de enkelte tilfellestudiene:
Vulvovaginitt: De beskrevne tilfellene var spesielt alvorlige tilfeller av kronisk tilbakevendende Candida-vaginitt. Under monoterapi med Clotrimazol var helbredelsesforløpet svært retardert i det andre tilfellet (8 dager med intens behandling, så forbedring, men ingen fjerning av lidelser), i det første og det andre tilfellet kunne ingen forbedring oppnås ved konvensjonell lokalbehandling med Clotrimazol. Ved anvendelse av kombinasjonene av de farmasøytiske forbindelsene opptrådte en umiddelbar og markant forbedring av de subjektive og objektive symptomene, og allerede på behandlingens annen dag var i alle tilfeller lidelsene fullstendig fjernet.
Bleietrøske: Under monoterapi med Clotrimazol, markant forverring av det kliniske bilde i det første tilfellet, helbredelse etter tre dager i det andre (milde) tilfellet. Fullstendig helbredelse etter anvendelse av den farmasøytiske legemiddelkombinasjon i løpet av 12, hhv.
24 timer.
Munntrøske: Helbredelse med monoterapi med Miconazol etter 4-5 dager (diagnosekriterium: ingen synlige plakk i munnhulen). Under en andre episode, behandling med den farmasøytiske legemiddelkombinasjon, ingen synlige plakk etter to timer.
Disse resultatene viser at når det gjelder Candida-mykoser som er spesielt vanskelige å behandle, gir kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen en overraskende hurtig og omfattende helbredelse som ikke kunne oppnås med monoterapien (antimykotiskt middel alene).
Behandlingens suksess var klarere jo mer uttalte de innledende funn hadde vært.
Claims (5)
1. Anvendelse av
- et antimykotiskt middel og
- en epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitor for å fremstille et kombinasjonslegemiddel for topisk behandling av Candida-mykoser valgt fra vulvovaginal candidiasis, orofaryngeal candidiasis (munntrøske), bleiedermatitt (bleietrøske) og intertriginøst eksem;
hvor epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitoren er et ikke-steroid, antiinflammatorisk middel (NSAID) med en tilstrekkelig COX1-inhibering, definert ved utelukkelse av forbindelser som har et COX1/COX2-forhold (IC50, mikroM) på > 20.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor det antimykotiske midlet er en azol eller konazol, fortrinnsvis Clotrimazol, Bifonazol, Miconazol, Econazol, Isoconazol, Itraconazol, Fenticonazol, Tioconazol, Serticonazol, Omoconazol, Oxiconazol, Fluconazol, spesielt Clotrimazol, en skvalenepoksidase-inhibitor,
fortrinnsvis Naftifin eller Terbinafin, eller
et polyene-antimykotiskt middel, fortrinnsvis Nystatin, Amphotericin B, Capsofungin eller Natamycin,
eller Ciclopirox, Butenafin, Flucytosin.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller krav 2, hvor NSAID er valgt fra Indometacin, mefenaminsyre, Ketoprofen, Acetylsalisylsyre, Ibuprofen, Lornoxicam, Flufenaminsyre, Diclofenac, Piroxicam, Bufexamac, Etofenamate, Felbinac, Tenoxicam, farmasøytisk aktive salter eller ester av disse substansene eller blandinger av disse substansene, spesielt Diclofenac, Ibuprofen eller Lornoxicam.
4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 3, hvor kombinasjonslegemidlet er fremstilt som salve, krem, hudkrem, gel, tinktur, løsning, vaginal stikkpille, vaginal, bukkal eller sublingval tablett, sirup, suspensjon, pulver, spray eller aerosol.
5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, hvor kombinasjonslegemidlet foreligger på en inert bærer, nærmere bestemt en vaginalring, et pessar eller en tampong.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT8262006 | 2006-05-12 | ||
PCT/AT2007/000227 WO2007131253A2 (de) | 2006-05-12 | 2007-05-10 | Verwendung von kombinationspräparaten, umfassend antimykotika |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20180083A1 true NO20180083A1 (no) | 2009-02-10 |
NO345064B1 NO345064B1 (no) | 2020-09-14 |
Family
ID=37903545
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20085181A NO342103B1 (no) | 2006-05-12 | 2008-12-11 | Kombinasjonslegemiddel som inneholder et antimykotiskt middel og et ikke-steroid, antiinflammatorisk middel, for anvendelse ved topisk behandling av Candida-mykoser |
NO20180083A NO345064B1 (no) | 2006-05-12 | 2018-01-18 | Anvendelse av kombinasjonslegemidler, omfattende antimykotika |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20085181A NO342103B1 (no) | 2006-05-12 | 2008-12-11 | Kombinasjonslegemiddel som inneholder et antimykotiskt middel og et ikke-steroid, antiinflammatorisk middel, for anvendelse ved topisk behandling av Candida-mykoser |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8552042B2 (no) |
EP (2) | EP2018164B1 (no) |
JP (1) | JP2009536926A (no) |
CN (1) | CN101484162A (no) |
AU (1) | AU2007250502B2 (no) |
CA (1) | CA2651726C (no) |
CY (1) | CY1119094T1 (no) |
DK (1) | DK2018164T3 (no) |
ES (1) | ES2627268T3 (no) |
HR (1) | HRP20170793T1 (no) |
HU (1) | HUE033499T2 (no) |
LT (1) | LT2018164T (no) |
NO (2) | NO342103B1 (no) |
PL (1) | PL2018164T3 (no) |
PT (1) | PT2018164T (no) |
RS (1) | RS56044B1 (no) |
RU (1) | RU2008148977A (no) |
SI (1) | SI2018164T1 (no) |
WO (1) | WO2007131253A2 (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI23311A (sl) * | 2010-03-19 | 2011-09-30 | Kemijski inštitut | Farmacevtska kombinacija acetilsalicilne kisline in protiglivne substance za uničevanje ali inhibicijo rasti in replikacije gliv |
CN102210649A (zh) * | 2010-04-09 | 2011-10-12 | 上海医药科技发展有限公司 | 一种两性霉素b乳膏及其制备方法 |
FR2993179B1 (fr) * | 2012-07-13 | 2016-01-08 | Lesaffre & Cie | Levure saccharomyces cerevisiae pour prevenir et/ou traiter les mycoses vaginales |
CN103044408A (zh) * | 2013-01-21 | 2013-04-17 | 万礼 | 在治疗恶性肿瘤时应用的伊曲康唑或其盐及其组合物 |
US8883747B1 (en) * | 2013-10-09 | 2014-11-11 | Craig W. Carver | Topical antifungal compositions and methods of use thereof |
SI3244889T1 (sl) | 2015-01-13 | 2020-08-31 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Farmacevtski sestavek za zdravljenje mikoze |
CN104920360B (zh) * | 2015-06-18 | 2017-04-12 | 青岛农业大学 | 丁苯羟酸在制备用于防治由植物病原菌引起的植物病害的杀菌剂中的用途 |
EP3482744A1 (de) | 2017-11-14 | 2019-05-15 | ProFem GmbH | Emulsionen zur topischen behandlung urogenitaler und dermaler infektionen |
EP3482743A1 (de) | 2017-11-14 | 2019-05-15 | ProFem GmbH | Emulsionen zur behandlung von scheideninfektionen |
ES2963980T3 (es) | 2017-11-14 | 2024-04-03 | Profem Gmbh | Emulsiones para el tratamiento tópico de infecciones dérmicas y mucosas |
FR3089788B1 (fr) * | 2018-12-17 | 2020-12-18 | Lesaffre & Cie | Souche de levure Saccharomyces cerevisiae pour le traitement et/ou la prévention de candidoses oropharyngées |
WO2023220224A1 (en) * | 2022-05-12 | 2023-11-16 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Synergistic antifungal composition and method |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995017165A2 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | The Procter & Gamble Company | Tissue moisturizing and antimicrobial compositions |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6471823A (en) * | 1987-09-12 | 1989-03-16 | Rohto Pharma | Sustained remedy for vaginal candidiasis |
US5087620A (en) * | 1990-05-17 | 1992-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles |
ES2079994B1 (es) | 1992-10-07 | 1996-08-01 | Cusi Lab | Formulacion farmaceutica a base de polimixina-trimetoprim y un agente antiinflamatorio para su utilizacion topica oftalmica y otica. |
US6416779B1 (en) * | 1997-06-11 | 2002-07-09 | Umd, Inc. | Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections |
US6159977A (en) | 1998-11-16 | 2000-12-12 | Astan, Inc. | Therapeutic anti-fungal nail preparation |
AU3372200A (en) | 1999-02-19 | 2000-09-04 | Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies against hydrophobic proteins that are protective against candidiasis |
CA2368387A1 (en) * | 1999-03-24 | 2000-10-12 | Anna Pia Catania | Antimicrobial amino acid sequences derived from alpha-melanocyte-stimulating hormone |
GB0108082D0 (en) | 2001-03-30 | 2001-05-23 | Novartis Consumer Health Sa | Topical composition |
US20030181384A1 (en) | 2001-09-06 | 2003-09-25 | Podolsky Daniel K. | Methods and compositions for treating vaginal, cervical, and uterine epithelial lesions |
US20040142910A1 (en) | 2002-10-21 | 2004-07-22 | Aegis Biosciences Llc | Sulfonated styrene copolymers for medical uses |
AU2003293529A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-29 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
JPWO2005000287A1 (ja) | 2003-06-25 | 2006-10-05 | 久光製薬株式会社 | 水虫治療用外用剤 |
WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
ES2237298B1 (es) * | 2003-07-16 | 2006-11-01 | Italfarmaco, S.A. | Formulaciones mucoadhesivas semisolidas. |
PE20060291A1 (es) | 2004-05-28 | 2006-04-14 | Schering Corp | Composiciones farmaceuticas inyectables de posaconazol con particulas estabilizadas |
-
2007
- 2007-05-10 EP EP07718439.8A patent/EP2018164B1/de active Active
- 2007-05-10 LT LTEP07718439.8T patent/LT2018164T/lt unknown
- 2007-05-10 PL PL07718439T patent/PL2018164T3/pl unknown
- 2007-05-10 CA CA2651726A patent/CA2651726C/en active Active
- 2007-05-10 RU RU2008148977/15A patent/RU2008148977A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-05-10 PT PT77184398T patent/PT2018164T/pt unknown
- 2007-05-10 SI SI200731935A patent/SI2018164T1/sl unknown
- 2007-05-10 ES ES07718439.8T patent/ES2627268T3/es active Active
- 2007-05-10 US US12/300,578 patent/US8552042B2/en active Active
- 2007-05-10 EP EP17158393.3A patent/EP3192507B1/de active Active
- 2007-05-10 CN CNA200780025026XA patent/CN101484162A/zh active Pending
- 2007-05-10 AU AU2007250502A patent/AU2007250502B2/en active Active
- 2007-05-10 HU HUE07718439A patent/HUE033499T2/en unknown
- 2007-05-10 JP JP2009508042A patent/JP2009536926A/ja active Pending
- 2007-05-10 WO PCT/AT2007/000227 patent/WO2007131253A2/de active Application Filing
- 2007-05-10 RS RS20170559A patent/RS56044B1/sr unknown
- 2007-05-10 DK DK07718439.8T patent/DK2018164T3/en active
-
2008
- 2008-12-11 NO NO20085181A patent/NO342103B1/no unknown
-
2013
- 2013-10-02 US US14/044,532 patent/US8815925B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-26 HR HRP20170793TT patent/HRP20170793T1/hr unknown
- 2017-05-30 CY CY20171100556T patent/CY1119094T1/el unknown
-
2018
- 2018-01-18 NO NO20180083A patent/NO345064B1/no unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995017165A2 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | The Procter & Gamble Company | Tissue moisturizing and antimicrobial compositions |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
SCOTT E M ET AL, "Demonstration of synergy with fluconazole and either ibuprofen, sodium salicylate, or propylparaben against Candida albicans in vitro", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY 1995 UNITED STATES, (1995), vol. 39, no. 12, ISSN 0066-4804, pages 2610 - 2614, Dated: 01.01.0001 * |
TARIQ V N ET AL, "Use of decimal assay for additivity to demonstrate synergy in pair combinations of econazole, nikkomycin Z, and ibuprofen against Candida albicans in vitro", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY, WASHINGTON, DC, US, (199512), vol. 39, no. 12, ISSN 0066-4804, pages 2615 - 2619, Dated: 01.01.0001 * |
YUCESOY M ET AL, "In-vitro synergistic effect of fluconazole with nonsteroidal anti-inflammatory agents against Candida albicans strains", JOURNAL OF CHEMOTHERAPY, (200010), vol. 12, no. 5, ISSN 1120-009X, pages 385 - 389, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2651726A1 (en) | 2007-11-22 |
LT2018164T (lt) | 2017-07-10 |
WO2007131253A2 (de) | 2007-11-22 |
NO345064B1 (no) | 2020-09-14 |
CA2651726C (en) | 2015-12-15 |
EP3192507B1 (de) | 2020-07-08 |
US8552042B2 (en) | 2013-10-08 |
AU2007250502B2 (en) | 2013-11-28 |
EP2018164B1 (de) | 2017-03-01 |
PT2018164T (pt) | 2017-06-12 |
NO342103B1 (no) | 2018-03-26 |
US20140030312A1 (en) | 2014-01-30 |
HRP20170793T1 (hr) | 2017-10-06 |
HUE033499T2 (en) | 2017-12-28 |
AU2007250502A1 (en) | 2007-11-22 |
WO2007131253A3 (de) | 2008-11-27 |
US8815925B2 (en) | 2014-08-26 |
RU2008148977A (ru) | 2010-06-20 |
PL2018164T3 (pl) | 2017-08-31 |
CN101484162A (zh) | 2009-07-15 |
NO20085181L (no) | 2009-02-10 |
DK2018164T3 (en) | 2017-06-12 |
US20090208558A1 (en) | 2009-08-20 |
ES2627268T3 (es) | 2017-07-27 |
CY1119094T1 (el) | 2018-01-10 |
SI2018164T1 (sl) | 2017-07-31 |
JP2009536926A (ja) | 2009-10-22 |
EP2018164A2 (de) | 2009-01-28 |
EP3192507A1 (de) | 2017-07-19 |
RS56044B1 (sr) | 2017-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20180083A1 (no) | Anvendelse av kombinasjonslegemidler, omfattende antimykotika | |
JP7407508B2 (ja) | 心房拡大又はリモデリングを特徴とする疾患を治療するためのnep阻害剤 | |
AU2010212634B2 (en) | Combination of avermectins or mylbemycins with adrenergic receptors for treating or preventing skin diseases | |
JP2018502128A (ja) | 真菌感染を阻害するための組成物および方法 | |
WO2002087570A1 (en) | Composition comprising antifungal agents for treating vulvovaginitis and vaginosis | |
WO2008019030A2 (en) | Modified azole compounds as antiinfective agents | |
US20150164837A1 (en) | Use of amphoteric surfactants for the prevention and treatment of pathogenic vaginal biofilms in vaginal infections | |
AU2017261517B2 (en) | Use of combination preparations, comprising antimycotics | |
AU2013254945A1 (en) | Use of combination preparations, comprising antimycotics | |
JP2024516061A (ja) | ビベグロンによる心不全の処置方法 | |
OLTEAN | MANAGEMENT OF MUCOCUTANEOUS CANDIDIASIS | |
WO2023201341A2 (en) | Compositions and methods for the treatment of bacterial vaginosis | |
Ghannoum et al. | Amorolfine | |
Periti et al. | Fenticonazole as antimicrobial chemotherapy of superficial fungal infections | |
Gabizon | Toxicity Profile of Liposomal | |
JP2013526553A (ja) | 婦人科疾患の治療用組成物 | |
AU2002309593A1 (en) | Composition comprising antifungal agents for treating vulvovaginitis and vaginosis |