CN102210649A - 一种两性霉素b乳膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种两性霉素B乳膏及其制备方法，其技术方案是该乳膏的组成成分包括两性霉素B、溶媒或助溶剂、油相基质、透皮促进剂、乳化剂、防腐剂、保湿剂和消泡剂等。其制备工艺为：1.取油相基质、油溶性的乳化剂和消泡剂混合，置水浴中加热熔融，制成油相；2.取水溶性的乳化剂、防腐剂、保湿剂加适量纯化水中，放置水浴中，搅拌使充分溶解，制成水相；3.取溶媒或助溶剂，加入两性霉素B原料药，搅拌使其充分溶解；4.在搅拌状态下，将水相和油相混合，加入两性霉素B药液，并补加纯化水至全量，搅拌乳化，放置室温，检测两性霉素B含量，计算装量，分装，即得。本法克服了两性霉素B水溶性差的特点，工艺简单，顺应性好。外用给药克服了两性霉素B注射给药的严重毒副作用，为患者提供了安全、有效、稳定的制剂。

Description

一种两性霉素B乳膏及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种两性霉素B乳膏及其制备方法。

背景技术

真菌性皮肤病由致病真菌感染所引起，可分为浅部真菌和深部真菌两大类。在中国90％以上的真菌病属浅部真菌病，真菌只侵犯表、角质层、毛发和甲板。侵犯皮下组织和内脏的称深部真菌病。真菌性皮肤病是皮肤科常见病、多发病。真菌种类繁多、分布广泛，而对人类有致病性的真菌仅占少数。近年来由于广泛应用抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂以及器官移植、放疗、化疗等原因，真菌性皮肤病的发病率也呈不断上升趋势；另一方面，由于抗真菌药物耐药性不断增加，影响了现有药物的疗效。

两性霉素B为含氮七烯类抗生素，对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌和青霉素等都有很强的抗菌活性。它能与真菌细胞膜的甾醇成分结合，使细胞膜通透性增加，导致细胞内物质外漏，是一种有效的治疗深部真菌病药物，并已成为危重进展性深部真菌感染的首选药物。

目前，两性霉素B的制剂有注射用两性霉素B，注射用两性霉素B脂质体和两性霉素B阴道泡腾片等。注射用两性霉素B临床上用于敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈进行性发展者，如败血症、心内膜炎、脑膜炎(隐球菌及其它真菌)、腹腔感染(包括与透析相关者)、肺部感染、尿路感染和眼内炎等。但是，注射用两性霉素B有明显的肾毒性、肝毒性和输注相关性毒性(如发热、寒战、恶心等)，限制了它的推广应用。将两性霉素B制成脂质体制剂后，其毒副作用明显减少，但成本增加，且质量不稳定。两性霉素B阴道泡腾片用于治疗新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、念珠菌等敏感真菌引发的感染，对于顽固复发的阴道炎有特效，但仅用于阴道真菌感染。因此，开发两性霉素B的普通外用制剂来治疗浅部真菌型皮肤病，既克服了两性霉素B注射给药存在的肝肾毒性及输注相关副作用，又扩大了适用人群范围，为深受浅部真菌困扰的患者提供了更多的治疗选择。

发明内容

本发明所要解决的是：针对目前已上市的两性霉素B制剂存在的不足之处，结合两性霉素B自身理化性质的特点，研制开发两性霉素B乳膏。既克服了其注射给药临床应用的毒副作用，又为浅部真菌皮肤病患者提供了新的治疗方案。

本发明提供一种两性霉素B乳膏，它由两性霉素B与药用辅料组成。其组成成分为下列重量配比：

每1000g乳膏：

两性霉素B        10-50g

溶媒或助溶剂     0-600g

油相基质         50-250g

透皮促进剂       5-200g

乳化剂           5-50g

防腐剂           0.5-5g

保湿剂           50-300g

消泡剂           0-40g

加纯化水至       1000g

所述油相基质选自单硬脂酸甘油酯、十六十八混合醇、硬脂酸、十六醇、十八醇、凡士林、液体石蜡、聚乙二醇、蜂蜡或羊毛脂中的一种或多种的混合物。

所述溶媒或助溶剂为二甲基亚砜、去氧胆酸钠、氢氧化钠溶液的一种或多种的混合物。

所述的氢氧化钠溶液，浓度为0.01％～0.40％(g/ml)；优选的是0.10％～0.20％(g/ml)。

所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、乙醇、二甲基亚砜、尿素、N，N-二甲基乙酰胺、月桂醇硫酸钠等中的一种或一种以上的混合物。

所述的乳化剂选自水溶性的乳化剂如吐温类、十二烷基硫酸钠；油溶性的乳化剂如司盘类、十六十八混合醇，其中的一种或多种的混合物。

所述防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、苯甲醇、三氯叔丁醇中的一种或多种的混合物。

所述保湿剂选自丙二醇或丙三醇中的一种或它们的混合物。

所述消泡剂为二甲基硅油。

本发明的另一目的是提供上述两性霉素B乳膏的制备方法，该方法包括下列步骤：

①油相的制备：取油相基质、油溶性的乳化剂和消泡剂混合，置水浴中加热熔融，水浴温度为40-85℃，优选70-80℃加热，制成油相；

②水相的制备：取水溶性的乳化剂、防腐剂、保湿剂加适量纯化水中，放置水浴中，搅拌使充分溶解，水浴温度为40-85℃，优选70-80℃加热；

③取溶媒或助溶剂，加入两性霉素B原料药，搅拌使其溶解或充分分散；

④在搅拌状态下，将水相和油相混合，加入两性霉素B药液，(或将两性霉素B药液直接加入水相或油相)并补加纯化水至全量，搅拌乳化，放置室温，检测两性霉素B含量，计算装量，分装，即得。

本发明的优点是：预先借助溶媒或助溶剂将两性霉素B充分溶解，从而克服了其水溶性极差难于分散的特点。两性霉素B乳膏制备工艺简单，顺应性好。与注射给药相比较，外用制剂减少了两性霉素B严重的毒副作用，为广大患者提供了安全、有效、稳定的制剂。

具体实施方式

下面的实例将对本发明作进一步阐述，但并不以任何形式限制本发明所涉及的内容。

实施例1

配方：

两性霉素B 30g，单硬脂酸甘油酯35g，硬脂酸50g，十六十八混合醇40g，十二烷基硫酸钠8g，尼泊金乙酯1g，丙二醇100g，氮酮10g，二甲基硅油25g，纯化水适量至总重量为1000g。

制备方法：

①取处方量单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十六十八混合醇，置水浴中加热熔融，水浴温度为80℃，熔融后加入二甲基硅油、氮酮，搅拌均匀，制成油相；

②取十二烷基硫酸钠、尼泊金乙酯、丙二醇加适量纯化水中，放置80℃水浴中，搅拌使充分溶解，在加入两性霉素B原料药，搅拌，使其充分分散在水相中；

③在搅拌状态下，将水相和油相混合，并补加纯化水至全量，搅拌乳化，放置室温，检测两性霉素B含量，计算装量，分装，即得。

实施例2

处方：

两性霉素B 30g，单硬脂酸甘油酯30g，硬脂酸30g，十六十八混合醇45g，十二烷基硫酸钠8g，尼泊金丙酯2g，丙三醇100g，氮酮10g，0.16％氢氧化钠溶液400ml，纯化水适量至总重量为1000g。

制备方法：

①取处方量单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十六十八混合醇，置水浴中加热熔融，水浴温度为70℃，熔融后加入氮酮，搅拌均匀，制成油相；

②取十二烷基硫酸钠、尼泊金丙酯、丙三醇加至适量纯化水中，置70℃水浴中，搅拌使充分溶解，制得水相；

③取两性霉素B原料药，加0.16％氢氧化钠溶液400ml，放置40℃水浴中搅拌使其溶解；

④在搅拌状态下，将水相加入至油相中，搅拌混合，加入药液，并补加纯化水至全量，搅拌乳化，放置室温，检测两性霉素B含量，计算装量，分装，即得。

实施例3

处方：

两性霉素B 30g，单硬脂酸甘油酯50g，十六十八混合醇70g，十二烷基硫酸钠10g，苯甲醇2g，丙二醇100g，氮酮10g，二甲基亚砜100g，0.16％氢氧化钠溶液300ml，纯化水适量至总重量为1000g。

制备方法：

①取处方量单硬脂酸甘油酯、十六十八混合醇，置水浴中加热熔融，水浴温度为80℃，熔融后加入氮酮，搅拌均匀，制成油相；

②取十二烷基硫酸钠、苯甲醇、丙二醇加至适量纯化水中，置70℃水浴中，搅拌使充分溶解，制得水相；

③取两性霉素B原料药，加二甲基亚砜、0.16％氢氧化钠溶液，放置45℃水浴中搅拌使其溶解；

④在搅拌状态下，将水相加入至油相中，搅拌混合，加入药液，并补加纯化水至全量，搅拌乳化，放置室温，检测两性霉素B含量，计算装量，分装，即得。

实施例4

处方：

两性霉素B 30g，单硬脂酸甘油酯50g，十六十八混合醇70g，十二烷基硫酸钠10g，三氯叔丁醇5g，丙二醇150g，氮酮10g，去氧胆酸钠40g，0.16％氢氧化钠溶液300ml，纯化水适量至总重量为1000g。

制备方法：

①取处方量单硬脂酸甘油酯、十六十八混合醇，置水浴中加热熔融，水浴温度为80℃，熔融后加入氮酮，搅拌均匀，制成油相；

②取十二烷基硫酸钠、三氯叔丁醇、丙二醇加至适量纯化水中，置70℃水浴中，搅拌使充分溶解，制得水相；

③取两性霉素B原料药，加去氧胆酸钠、0.16％氢氧化钠溶液，放置45℃水浴中搅拌使其溶解；

④在搅拌状态下，将水相加入至油相中，搅拌混合，加入药液，并补加纯化水至全量，搅拌乳化，放置室温，检测两性霉素B含量，计算装量，分装，即得。

实施例5

处方：

两性霉素B 30g，单硬脂酸甘油酯50g，十六十八混合醇70g，吐温8050g，司盘6020g，苯甲醇2g，丙三醇100g，氮酮10g，二甲基亚砜100g，0.16％氢氧化钠溶液300ml，纯化水适量至总重量为1000g。

制备方法：

①取处方量单硬脂酸甘油酯、十六十八混合醇，司盘60，置水浴中加热熔融，水浴温度为80℃，熔融后加入氮酮，搅拌均匀，制成油相；

②取吐温80、苯甲醇、丙二醇加至适量纯化水中，置70℃水浴中，搅拌使充分溶解，制得水相；

③取两性霉素B原料药，加二甲基亚砜、0.16％氢氧化钠溶液，放置45℃水浴中搅拌使其溶解；

④在搅拌状态下，将水相加入至油相中，搅拌混合，加入药液，并补加纯化水至全量，搅拌乳化，放置室温，检测两性霉素B含量，计算装量，分装，即得。

Claims (9)

1.一种两性霉素B乳膏，其特征在于：所述乳膏由两性霉素B与药用辅料组成，其组成成分为下列重量配比：

每1000g乳膏：

两性霉素B       10-50g

溶媒或助溶剂    0-600g

油相基质        50-250g

透皮促进剂      5-200g

乳化剂          5-50g

防腐剂          0.5-5g

保湿剂          50-300g

消泡剂          0-40g

加纯化水至      1000g。

2.根据权利要求1所述的两性霉素B乳膏，其特征在于所述油相基质为单硬脂酸甘油酯、十六十八混合醇、硬脂酸、十六醇、十八醇、凡士林、液体石蜡、聚乙二醇、蜂蜡或羊毛脂中的一种或多种的混合物。

3.根据权利要求1所述的两性霉素B乳膏，其特征在于所述溶媒或助溶剂为二甲基亚砜、去氧胆酸钠或氢氧化钠溶液的一种或多种的混合物。

4.根据权利要求3所述的两性霉素B乳膏，其特征在于所述氢氧化钠溶液浓度为0.01％～0.4％g/ml，优选浓度为0.16％g/ml。

5.根据权利要求1所述的两性霉素B乳膏，其特征在于所述透皮促进剂为月桂氮卓酮、乙醇、二甲基亚砜、尿素、N，N-二甲基乙酰胺或月桂醇硫酸钠中的一种或多种的混合物。

6.根据权利要求1所述的两性霉素B乳膏，其特征在于所述乳化剂为吐温、十二烷基硫酸钠、司盘类或十六十八混合醇中的一种或多种的混合物。

7.根据权利要求l所述的两性霉素B乳膏，其特征在于所述防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、苯甲醇或三氯叔丁醇中的一种或多种的混合物。

8.根据权利要求1所述的两性霉素B乳膏，其特征在于所述保湿剂为丙二醇或丙三醇中的一种或它们的混合物；所述消泡剂为二甲基硅油。

9.如权利要求1-9任一项所述两性霉素B乳膏的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤：

①油相的制备：取油相基质、油溶性的乳化剂和消泡剂混合，置水浴中加热熔融，水浴温度为40-85℃，优选70-80℃加热，制成油相；

②水相的制备：取水溶性的乳化剂、防腐剂、保湿剂加适量纯化水中，放置水浴中，搅拌使充分溶解，水浴温度为40-85℃，优选70-80℃加热；

③取溶媒或助溶剂，加入两性霉素B原料药，搅拌使其充分溶解；

④在搅拌状态下，将水相和油相混合，加入两性霉素B药液，或将两性霉素B药液直接加入水相或油相，并补加纯化水至全量，搅拌乳化，放置室温，检测两性霉素B含量，计算装量，分装，即得。