NO338969B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte salisylamider - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte salisylamider Download PDF

Info

Publication number
NO338969B1
NO338969B1 NO20073548A NO20073548A NO338969B1 NO 338969 B1 NO338969 B1 NO 338969B1 NO 20073548 A NO20073548 A NO 20073548A NO 20073548 A NO20073548 A NO 20073548A NO 338969 B1 NO338969 B1 NO 338969B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
alkyl
formula
substituted
reaction
Prior art date
Application number
NO20073548A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20073548L (no
Inventor
Bernhard Riss
Ulrich Meier
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34090175&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO338969(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20073548L publication Critical patent/NO20073548L/no
Publication of NO338969B1 publication Critical patent/NO338969B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte salisylamider og derivater derav, og deres salter, hydrater og solvater. Særlig angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av N-(5-klorosalisyloyl)-8-aminokaprylsyre (5-CNAC) og dens korresponderende dinatriummonohydrat.
N-substituerte salisylamider slik de fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er egnet for anvendelse i sammensetninger for levering av aktive midler via orale eller andre administrasjonsruter til pattedyr.
Fremgangsmåter for fremstilling av N-substituerte salisylamider er for eksempel beskrevet i WO00/59863, WO01/92206 og WO01/70219, og en eksempelfremgangsmåte for fremstilling av 5-CNAC (et N-substituert salisylamid) som er kjent i litteraturen er vist i skjema 1.
I tillegg er en vanlig fremgangsmåte for fremstilling av saltet av 5-CNAC under nærvær av NaOH og aceton vist i skjema 2.
I tillegg henvises det til de følgende dokumentene:
US 2003/216593 tilveiebringer en rask, høyutbytte-fremgangsmåte for fremstilling av salisylamidintermediater. Fremgangsmåten omfatter å reagere en C4eller høyere alkylester av salisylsyre eller derivat derav med minst et amin valgt fra gruppen bestående av monoalkylaminer, dialkylaminer, ammoniakk og enhver kombinasjon av en hvilken som helst av de foregående, i en alkohol for å gi salisylamidet. Den C4eller høyere alkylesteren av salisylsyre eller derivatet derav er fortrinnsvis fremstilt ved å reagere salisylsyre eller et derivat derav med C4eller høyere alkohol i nærvær av minst en av svovelsyre, sulfonsyre, og en mineralsyre. Denne fremgangsmåten for fremstilling av salisylsyreamidintermediater fra salisylsyre eller derivater derav har generelt en syklustid på omtrent 2 dager, og gir omtrent 95 % av et 99 % rent materiale.
US 2002/065255 viser til en fremgangsmåte for fremstilling av et alkylert salisylamid fra et beskyttet og aktivert salisylamid. Fremgangsmåten omfatter trinnene (a) alkylering av det beskyttede/aktiverte salisylamidet med et alkyleringsmiddel for å denne et beskyttet/aktivert salisylamid, og (b) avbeskytte og deaktivere det beskyttende/aktiverte aklylerte salisylamidet, samtidig eller i en hvilken som helst rekkefølge, for å danne det alkylerte salisylamidet. De alkylerte salisylamidene fremstilt ved denne fremgangsmåten er egnet for anvendelse i sammensetninger for tilførsel av aktive stoffer via orale eller andre administreringsruter til dyr.
I eksempel 1 i WO 00/59863 er det spesifikt beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av 5-CNAC som omfatter å reagere 5-klor-salisylamid med etyl-klorformiat i nærvær av en pyridinbase for å gi 6-klor-2H-l,3-benzoksazin-2,4(3H)-dion og deretter reagere denne forbindelsen med etyl 8-bromoktanoat i nærvær av natriumkarbonat. Foreliggende oppfinnelse søker å forbedre fremgangsmåten i litteraturen med siktemålet å oppnå en robust høyutbytte fremgangsmåte egnet for fremstilling av bulkmengder av høykvalitetsprodukt.
Generelt angår foreliggende oppfinnelse ved fremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte salisylamider eller derivater derav og deres salter. Fremgangsmåten innbefatter omsetning av en klorsubstituert forbindelse med formel ( ISS) (som definert nedenfor) med carsalam (6-klor-2H-l,3-benzoksazin-2,4(3H)-dion) eller et derivat derav som påkrevet, under nærvær av en bromidionekilde, for eksempel et alkalimetall bromsalt, f. eks. NaBr.
hvor n er fra 1 til 8, Q representerer en gruppe som lett omdannes til en karboksylsyrebestanddel, og R<5>og R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, -OH, NR<3>R<4>, halogen, Ci, C2, C3eller C4alkyl, Ci, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4alkenyl hvor R<3>og R<4>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, -OH, Ci, C2, C3eller C4alkyl, Ci, C2, C3eller C4haloalkyl, Ci, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4alkenyl.
En foretrukket klasse av forbindelser med formel III har formelen IHII som vist nedenfor: Tilstedeværelsen av alkalimetallbromsaltet (foretrukket NaBr) å muliggjøre dannelse av en brom substituert forbindelse med formel (nib)
Videre tilveiebringer den forannevnte fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av N-substituert salisylamid med formel (IV) og, for eksempel ved hjelp av sur opparbeiding, dets korresponderende frie karboksylsyre (iv.n).
hvor t er 0,1,2,3,4,5 eller 6, m er 1,2,3 eller 4 og R<2>'eller hvor m>l, er hver R<2>uavhengig valgt fra -OH, NR<3>R<4>, halogen, Ci, C2, C3eller C4alkyl, Ci, C2, C3eller C4haloalkyl, Ci, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4alkenyl og R<3>og R<4>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, -OH, Ci, C2, C3eller C4alkyl, Ci, C2, C3eller C4haloalkyl, Ci, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4alkenyl.
I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen, blir alkalimetallsaltet (V) til det N-substituerte salisylamidet fremstilt under nærvær av en vandig løsning av alkalimetallkationet, Ma<+>, for eksempel Na+, i en aceton/vannblanding. Andre egnede blandinger er hvilke som helst vannblandbare løsemidler slik som aceton/vann, etanol/vann eller acetonitril/vann.
Mer spesifikt anvender fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen en klorsubstituert forbindelse med formel (IHII) (som definert nedenfor), og særlig en klorsubstituert ester. Spesielt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av (N-(5-klorsalisyloyl)-8-aminokaprylsyre (5-CNAC) og dens korresponderende salter, særlig dinatriummonohydratet. I en foretrukken utførelsesform innbefatter fremgangsmåten omsetting av et alkylkloroktanoat, særlig etylkloroktanoat (ECO), med 6-klor-carasalam under nærvær av NaBr for å danne 5-CNAC. Dinatriummonohydratsaltet blir deretter dannet ved omsetting av 5-CNAC med NaOH i en aceton/vannblanding.
De N-substituerte salisylamidene, særlig 5-CNAC, som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er egnet for anvendelse i sammensetninger for levering av aktive midler via orale eller andre administrasjonsruter til pattedyr. Spesielt kan forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for levering av farmasøytiske, fysiologiske, farmakologiske, radiologiske og andre midler til et målsted i kroppen til et varmblodig dyr.
Den foreliggende oppfinnelsen omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av et N-substituert salisylamid med den generelle formel (IV):
hvor
m er 1, 2, 3 eller 4;
R<2>eller hvor m>l er hver R2 uavhengig valgt fra -OH, NR<3>R<4>, halogen, Ci, C2, C3
eller C4alkyl, Ci, C2, C3eller C4haloalkyl, Ci, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4alkenyl og R<3>og R<4>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, -OH, Ci, C2, C3eller C4alkyl, Ci, C2, C3eller C4haloalkyl, Ci, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4alkenyl;
Q representerer en gruppe som lett omdannes til en karboksylsyrebestanddel;
n er et helt tall fra 1 til 8;
R<5>og R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, -OH, NR<3>R<4>, halogen, Ci, C2, C3eller C4alkyl, Ci, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4alkenyl hvor R<3>og R<4>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, -OH, Ci, C2, C3eller C4alkyl, Ci, C2, C3eller C4haloalkyl, Ci, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4alkenyl;
t er 0, 1,2, 3, 4, 5 eller 6;
der fremgangsmåten innbefatter å reagere et carsalamderivat med formel (II):
hvor m og R<2>har betydningene som definert over, med en klorsubstituert forbindelse med formel (HI):
hvor n, Q, R<5>og R<6>har betydningene som definert over,
hvor reaksjonen utføres under nærvær av en kilde med bromidioner og en svak organisk base
For å illustrere oppfinnelsen i mer detalj, tilveiebringes en generell reaksjonssekvens i skjema 3 som viser en fremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte salisylamider eller derivater derav (IV) og deres salter (V) fra det korresponderende salisylamidet ( I), via det korresponderende carsalamderivatet (IT) under nærvær av den klorsubstituerte forbindelse (HI):
I reaksj onsskj erna 3:
er 10,1,2,3,4,5 eller 6 og foretrukket er 10; p er foretrukket 0,1,2,3,4,5, eller 6 og p er foretrukket 1. Hydratene tH20 og pH20 vist i skjema 3 kan alternativt være et solvat, et blandet hydrat og solvat eller et blandet solvat.
n er ett heltall fra 1 til 8 og foretrukket er n 6; m er 1,2,3 eller 4 og foretrukket er m 1.
M er et alkalimetall, foretrukket er Ma, Na eller K. Mest foretrukket er alkalimetallet M Na (og derfor er Ma<+>Na<+>). M kan være til stede i form av MaY, hvor Y er et basisk motion, for eksempel karbonat eller hydroksid. Særlig foretrukket er MaY NaOH.
Q representerer en gruppe som lett kan omdannes til karboksylsyrebestanddelen med formel (IV.II). For eksempel kan Q representere en beskyttet karboksylsyregruppe, hvor den beskyttende gruppen kan fjernes, foretrukket i et siste opparbeidingsstadiet i trinn B. Således er Q en bestanddel som ikke deltar i reaksjonen med forbindelsen med formel ( ISS) i trinn B, men blir etterfølgende lett omdannet til den frie karboksyl syren, slik som ved sure opparbeidingsbetingelser.
R<2>- eller hvor m>l, hver R<2>er uavhengig, kan velges fra -OH, NR<3>R<4>, halogen, Ci, C2, C3eller C4alkyl, d, C2, C3eller C4haloalkyl, d, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4 alkenyl.
R<3>og R<4>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, -OH, Ci, C2, C3eller C4alkyl, Ci, C2, C3eller C4haloalkyl, Ci, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4 alkenyl.
De respektiveR5 og R<6>bestanddelene er uavhengig valgt fra hydrogen, -OH, NR<3>R4, halogen, Ci, C2, C3eller C4alkyl, Ci, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4alkenyl. De respektive R<5>bestanddelene kan eller trenger ikke være like og på samme måte kan de respektive R<6>bestanddelene være like eller forskjellige. Tilsvarende kan de respektive R<5>og R<6>bestanddelene være like eller forskjellige. I en foretrukken utførelsesform er hver R<5>og hver R<6>hydrogen.
Halogen kan velges fra klor, fluor, brom og iod. Mest foretrukket er klor.
Det er foretrukket at m er 1 og at R<2>er halo. Foretrukket er R<2>klor. Det er videre foretrukket at når m er 1, er R<2>i 5-posisjonen.
Trinn B kan innbefatte et eller flere undertrinn hvor intermediateforbindelser dannes, men blir mest foretrukket ikke isolert. Slike intermediater kan inkludere de som er identifisert nedenfor som forbindelser med formlene ( TV. I) og (VI).
Foreliggende oppfinnelse kan derfor tilveiebringe et ytterligere trinn med å forsåpe reaksjonsblandingen som inneholder (IV) for ytterligere å omsette intermediatet som har formelen (VI) for å danne målmolekylet. Dette trinnet kan utføres uten behov for å isolere noen av forbindelsene med formel IV eller VI.
Mest foretrukket innbefatter forbindelsen med formel (HI) en forbindelse med formel (ni.II) nedenfor:
I formel (in.n), kan generelt R<1>være en beskyttende gruppe for karboksybestanddelen, mer spesielt en gruppe som i det vesentlige er inert ovenfor reaksjonen med -NH2gruppene i løpet av trinn A, men omdannbar deretter til en karboksylsyre (-COOH) gruppe. Det er særlig foretrukket at R<1>er valgt fra en lineær eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer, foretrukket 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer og særlig 1 eller 2 karbonatomer, slik at formel (III. IT) representerer en ester. I en særlig foretrukket utførelsesform er R<1>etyl (C2). Således er forbindelsen med formel (ULE) mest foretrukket en ester.
En foretrukket forbindelse med formel ( ISS) og (IMI) er hvor n er 6 og hver CR<5>R<6>er CH2, som således innbefatter en lineær heksylkjede. Den foretrukne forbindelsen innbefatter etyl-8-kloroktanoat (IHIII):
En foretrukken klasse av forbindelser dannet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som har den generelle formel IV kan eksemplifiseres ved formel IV.I nedenfor:
hvor RI er en beskyttende gruppe for karboksybestanddelen. Slike forbindelser er foretrukket intermediater som ikke isoleres.
I forbindelsene vist heri, slik som de med formlene ( S) og (IV), som inkluderer en fenolhydroksygruppe, kan nevnte gruppe være i form av et salt, for eksempel et natriumsalt.
Fenolhydroksygruppen kan være til stede i deprotonerte form i løpet av reaksjonstrinnene A og B, hvor tilstedeværelsen av en base er påkrevet.
Følgende diskusjon angår reagensene som blir foretrukket anvendt ifølge oppfinnelsen. Særlige reaksjonsbetingelser er diskutert senere.
Trinn A
I trinn A, blir salisylamider ( S) omdannet til det korresponderende carsalamderivatet ( SS) ved reaksjon med et overskudd av et klorformat slik som etylklorformat, n- propylklorformat, i-propylklorformat, n-butylklorformat eller t-butylklorformat. Etylklorformat er særlig foretrukket. Reaksjonen blir foretrukken utført i et tofasesystem av et alkylacetat/mild organisk base/vann. Foretrukket er den milde organiske basen i det vesentlige vannuløselige.
Eksempler på et alkylacetat er metylacetat, etylacetat, n-propylacetat, i-propylacetat, t-butylacetat. Mest foretrukket blir reaksjonen utført i n-butylacetat.
Eksempler på en mild organisk base er pyridin og et pyridinderivat særlig et alkylpyridin, for eksempel et dialkylsubstituert pyridin, og mer særlig de pyridinderivatene som i det vesentlige er vannuløselig. Et eksempel på et foretrukket pyridinderivat er 5-etyl-2-metylpyridin.
Særlig foretrukket blir reaksjonen utført i et tofasesystem som innbefatter en n-butyl acetat/5-etyl-2-metylpyridin/vann i et overskudd (f. eks. 20 % overskudd) av etylklorformat. Mest foretrukket er acetat:vannforholdet ca 1:1.
Trinn B
Trinn B innbefatter foretrukket en serie undertrinn:
Trinn Bl
Trinn Bl er det primære reaksjonstrinnet hvori carsalamet eller carsalamderivatet med formel (II) reagerer med den kl or substituerte forbindelsen (HI). Foretrukket er den kl or substituerte forbindelsen (HI), en ester og reaksjonen utføres under nærvær ved en base slik som natriumkarbonat, og et aprotisk løsningsmiddel slik som dialkylamid, for eksempel dimetylacetamid eller dimetylformamid. Reaksjonen under nærvær av dimetylformamid er foretrukket. I tillegg er en bromidionekilde, for eksempel en katalytisk mengde av alkalimetallbromidet MBr, for eksempel KBr eller NaBr, særlig en NaBr, til stede.
De aprotiske løsemidlene egnet for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan inkludere, men er ikke begrenset til, følgende: nitrilforbindelser (f. eks. acetonitril, benzonitril, nitrometan), amid og sykliske amidforbindelser (f. eks. N,N-dimetylformamid, N-metylformamid, N,N-dietylformamid, N-etylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon,~hide), ester, syklisk ester, og eterforbindelser
(f. eks. tetrahydrofuran, propylenkarbonat, etylenkarbonat, gammabutyrolacton, etylacetat, dimetyleter), oksid og sulfoforbindelser (f. eks. dimetylsulfoksid, aceton, sulfolan, dimetylsulfon).
Foretrukket er det aprotiske løsemidlet et amid valgt fra, N,N-dimetylformamid, N-metylformamid, N,N-dietylformamid, N-etylformamid, N,N-dimetylacetamid. Et foretrukket er løsemidlet N,N-dimetylformamid.
Trinn B2
I en andre del av trinn B blir et alkalimetallsalt, for eksempel natriumhydroksid, tilsatt til reaksjonsblandingen sammen med vann.
Trinn B3
I en tredje del av trinn B blir en syre tilsatt, for eksempel svovelsyre sammen med et alkylacetat, for eksempel metylacetat, etylacetat, n-propylacetat, i-propylacetat, t-butylacetat. Mest foretrukket er den tredje delen av trinn B under nærvær av etylacetat. Trinn B3 danner den frie syren med formel (IV.II).
Trinn B4
I en foretrukket fjerde del av trinn B, blir det N-substituerte salisylamidet (IV.II) krystallisert i en alkohol, for eksempel etanol/vann, imidlertid kan også annet løsemiddel anvendes, særlig blanding av etylacetat, etanol, vann, eller aceton/vann.
Trinn C
I trinn C blir N-substituerte salisylamidet med formel (IV.II) omsatt med sterk fase, for eksempel natriumoksid, under nærvær av aceton og vann.
Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen blir utført under nærvær av en sterk base, for eksempel MaY, og formen der kan lett utføres under nærvær av alkalimetall eller jordmeltallhydroksider, hydrider, amider, alkanolater, fenolater, acetater, karbonater, dialkylamider eller alkylsilylamider; alkylaminer, alkylendiaminer, eventuelt N-alkylerte, eventuelt umettede, sykloalkylaminer, basiske heterosykler, ammonium hydroksider, så vel som karbosykliske aminer.
Alkyl-alkalimetaller kan for eksempel velges fra metyllitium, n-butyllitium, eller tertbutyllitium eventuelt aktivert med tetrametyletylendiamin (TMEDA).
Alkalimetallhydrider kan for eksempel velges fra natriumhydrid og kalsiumhydrid.
Alkalimetallamider kan for eksempel velges fra litiumamid eller litiumdiisopropylamid (LDA), litiumdietylamid, litiumisopropylsykloheksylamid eller kalium bis(trimetylsilyl)amid.
Alkalimetallalkoholater eller alkalimetallalkoholater kan velges for eksempel fra primære, sekundære eller tertiære alifatiske alkohol som inneholder 1 til 10 karbonatomer, for eksempel natrium, kalium eller litiummetylat, natrium, kalium eller litiumetylat, natrium, kalium eller litium n-propylat, natrium, kalium eller litium isopropylat, natrium, kalium eller litium n-butylat, natrium, kalium eller litium sec-butylat, natrium, kalium eller litium tert-butylat, natrium kalium eller litium 2-metyl-2-butylat, natrium, kalium eller litium 2-metyl-2-pentylat, natrium, kalium eller litium 3-metyl-3-pentylat, natrium kalium eller litium 3-etyl-3-pentlyat.
Jordalkaliemetallfenolater kan for eksempel velges fra, alkalimetall o-alkylsubstituert fenolater, alkalimetallfenolater eller alkalimetall o-alkyl substituerte fenolater, f. eks. natrium eller kalium o-cresolat.
Aminbaserte organiske baser kan også anvendes og kan velges for eksempel fra 2,4,6-Trimetylpyridin; 2-tert-Butyl-1,1,3,3-tetrametylguanidin; 1,8-Diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); 2,3,4,6,7,8,9,10-Oktahydropyrimidol[l,2-a]azepin; 1,5-Diazabisyklo[4.3.0]non-5-en (DBN); diazabisyklooktan (DABCO);l,4-Diazabisyklo(2.2.2)oktan (TED); N,N-Disykloheksylmetylamin; N,N-Dietylanilin; N,N-Diisopropyl-2-etylbutylamin; N,N-Diisopropylmetylamin; N,N-Diisopropyl-3-pentylamin; N,N-Dimetylanilin; 2,6-Di-tert-butyl-4-metylpyridin; N,N-Diisopropyletylamin; 2,6-Dimetylpyridin; 7-Metyl-l,5,7-triazabisyklo(4.4.0)dec-5-en (MTBD); 3,3,6,9,9-Pentametyl-2,10-diazabisyklo-(4.4.0)dec-l-en (PMDBD); 1,2,2,6,6-Pentametylpiperidin (PMP); Trietylamin; 1,1,3,3-Tetrametylguanidin (TMG); N,N,N',N'-Tetrametyl-l,8-naftalendiamin; 2,2,6,6-Tetrametylpiperidin (TMP); 1,5,7-Triazabisyklo(4.4.0)dec-5-en, l,3,4,6,7,8-Heksahydro-2H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin (TBD); Tributylamin; 2,4,6-Tri-tert-butylpyridin; Tris(trimetylsilyl)amin; og alkyl-ammoniumhydroksider.
Imidlertid kan blanding av basen ovenfor også anvendes.
De som kan nevnes som eksempel er natriumhydroksid, hydrid, amid, metanolat, acetat, karbonat, kalium tert-butanolat, hydroksid, karbonat, hydrid, litium diisopropylamid, kalium bis(trimetylsilyl)-amid, kalsiumhydrid, trietylamin, diisopropyletylamin, trietylendiamin, sykloheksylamin, N-sykloheksyl-N,N-dimetylamin, N,N-dietylanilin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, quinuclidin, N-metylmorfolin, benzyltrimetylammonium , såvel som l,5-diazabisyklo[5.4.0]undec-5-en (DBU).
I fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er de foretrukne basene alkalimetallhydroksider og karbonater, for eksempel natriumhydroksid og natriumkarbonat.
I foretrukne reaksjonsbetingelser i trinn C, er aceton:vannforholdet ca 3:1, som kan økes opp til 4:1, eller til og med ca 5:1 opp til et høyeste nivå på ca 15:1, i løpet av reaksjonen av tilsetning av ytterligere aceton til reaksjonsblandingen.
Det skal forstås at mellom tilsetning av reagenser og særlig mellom trinn A, B eller C, og helt klart mellom de forskjellige delene av trinn B, kan fordampning, filtrering, ekstraksjon og andre slutt og/eller fremstillingstrinn utføres før neste trinn starter.
Med mindre det motsatte er angitt blir reaksjonstrinnene ifølge oppfinnelsen foretrukket utført i en inert atmosfære for eksempel under en nitrogenatmosfære.
Trinn A
I trinn A blir reaksjonsblandingen avkjølt til 0-5°C i løpet av tilsetning av klorformatet og blandingen blir deretter langsomt varmet opp til reflukstempertatur og reflektert til reaksjonen har nådd en tilstrekkelig grad av fullføring. Typisk blir reaksjonsblandingen refluktert i ca 3 til 7 timer, og mer særlig fra ca 5 timer. Temperaturen ved refluks er avhengig av alkylacetatløsemidlet til stede. En typisk reflukstemperatur er i området 80 til 120°C.
Trinn B
I trinn Bl, etter tilsetning av alle komponentene i reaksjonsblandingen unntatt natriumkarbonat, blir reaksjonsblandingen varmet opp til ca 100°C. Tilsetning av natriumkarbonat finner deretter sted i løpet av to timer.
I trinn B2 blir reaksjonsblandingen varmet opp til ca 100°C.
I trinn B3 blir reaksjonsblandingen avkjølt til ca 60°C før tilsetning av syren. Foretrukket blir en temperatur på ca 60°C holdt i løpet av reaksjonen og denne temperaturen blir foretrukket opprettholdt gjennom et hvilke som helst etterfølgende rensningstrinn, for eksempel ekstraksjoner.
I trinn B4 blir alkoholen (foretrukket etanol) tilsatt ved ca 50-60°C og deretter blir løsningen avkjølt til ca 40-50°C. Til slutt blir løsningen avkjølt til ca 0-5°C.
I foretrukne utførelsesformer angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av N-(5-klorsalisyloyl)-8-aminkaprylsyre (5-CNAC) og dens korresponderende salter, særlig dens dinatriummonohydrat. I en særlig foretrukken utførelsesf orm blir 5-CNAC fremstilt fra 5-klorsalisylsyre via 5-klor carsalam, under nærvær av etyl-8 kloroktanoat (ECO) som vist i skjema 4 nedenfor:
Reagensene for trinn A, B og C er som tidligere beskrevet i skjema 3.
De mest foretrukne reagensene for fremgangsmåtene beskrevet ifølge oppfinnelsen, særlig for fremgangsmåte i skjema 4, er som følger: I trinn A blir 5-klor-salisylamidet omsatt med etylklorformat (overskudd) i en n-butyl acetat/vannblanding, med 5-etyl-2-metylpyridin virket som den påkrevende organiske basen.
I trinn Bl blir 5-klor-carsalam omsatt med etylkloroktanoat under nærvær av et natriumkarbonat og NaBr (bromidionekilde) i dimetylformamid. NaBr antas å virke katalytiske. I trinn B2 blir det resulterende produktet for eksempel behandlet med vandig natriumhydroksid. Deretter blir en syre, foretrukket en mineralsyre slik som svovelsyre, tilsatt ved etylacetat. Det urene produktet rekrystalliseres i etanol.
I trinn C blir 5-CNAC behandlet med natriumhydroksid i en aceton/vannblanding, foretrukket i et forhold av aceton: vann på 3:1.
Et andre aspekt ifølge oppfinnelsen, angår anvendelse av det N-substituerte salisylamidene og derivatene derav, særlig 5-CNAC, og deres korresponderende salter og deres dinatriummonohydratsalter, når fremstilt ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, for levering av aktive midler, slik som biologiske eller kjemisk aktive midler, til et mål.
Et tredje aspekt ifølge oppfinnelsen angår farmasøytiske sammensetninger av N-substituerte salisylamider og derivater derav og salter derav, når fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Spesielt angår foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som innbefatter 5-CNAC når 5-CNAC fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Beskrivelsen i det følgende diskuterer fordelene ved foreliggende oppfinnelse primært når det gjelder syntese av 5-CNAC. Imidlertid vil det være å forstå at diskusjonen av oppfinnelsen når det gjelder dette området ikke er tiltenkt å begrense omfanget av oppfinnelsen, som omfatter de N-substituerte salisylamidene med generell formel IV. Således representerer følgende definisjon av syntesen når det gjelder 5-CNAC kun en foretrukken utførelsesform ifølge oppfinnelsen som hensiktsmessig muliggjør sammenligning mellom foreliggende oppfinnelsen og teknikkens stand. Fagmannen vil se at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ikke kun er begrenset til syntese av 5-CNAC.
En foretrukken syntese ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en forbedret fremgangsmåte for å oppnå 5-CNAC sammenlignet med teknikkens stand. Det er å forstå at teknikkens stand, slik det er beskrevet i skjema 1, er en fremgangsmåte hvori dannelsen av 5-CNAC oppnås ved reaksjon med etyl-8-bromoktanoat under nærvær av natriumkarbonat og dimetylacetamid.
Syntesen av 5-CNAC ifølge oppfinnelsen anvender fordelaktig 5-klorsalisylamid som et nytt tilgjengelig utgangsmateriale i stedet for 5-klorsalisylsyre som anvendes i litteraturen, som således unngår det som er kjent fra litteraturen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en ny fremgangsmåte for syntese av 6-klorcarsalam, et nøkkelintermediat i fremgangsmåten for fremstilling av 5-CNAC, hvori en tofaseblanding (for eksempel n-butyl acetat/vann) med et alkyl substituert pyridin, for eksempel et dialkylsubstituert pyridin slik som 5-etyl-2-metylpyridin som basen, anvendes. Anvendelsen av pyridin som den milde organiske basen er ikke utelukket i foreliggende oppfinnelse, selv om det ikke er foretrukket. En spesiell fordel ved anvendelse av visse pyridinderivater, for eksempel 5-etyl-2-metylpyridine, i stedet for pyridin i litteraturen er at førstnevnte kan utvinnes under disse betingelsene. Som sammenligning anvender teknikkens stand fremgangsmåten en reaksjonsblanding som består av etylklorformat i acetonitril, med pyridin som base, hvor ingen rapporteres utvinnbare.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen åpner også en viktig fordel i forhold til teknikkens stand ved anvendelse av tofasesystemet. Dette systemet muliggjør hydrolyse av uønskede intermediater forårsaket av bireaksjoner, som i sin tur fjerner dem fra reaksjonsblandingen og som et resultat gir et langt renere sluttprodukt.
I en foretrukken syntese av 5-CNAC fra det tidligere fremstilte 6-klorcarsalamet ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir etyl-8-klorctonoat (ECO) omsatt med 6-klor-carsalam under nærvær av dimetylformamid natriumkarbonat (virkende som basen) sammen med en mengde natriumbromid. Disse betingelsene antar oppfinnerne muliggjør dannelse av det mer reaktive etyl-8-bromooctonoatet (EBO) in situ. Natriumbromid kan utvinnes ved slutten av reaksjonen og i det minste i denne betydningen antas natriumbromid og virke katalytisk. Derfor har fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tatt bort behovet for å anvende etyl-8-bromooctonoat (EBO) direkte som et utgangsmateriale. EBO har kjente helse og miljømessige bekymringer på grunn av svært reaktive karakteristikker. Videre er ECO billigere og lettere tilgjengelig en EBO.
Intermediatester (eller esterne) dannet ved den tidligere nevnte reaksjonen blir mest foretrukket ikke isolert, men forsåpes umiddelbart etter konsentrering av sluttreaksjonsblandingen. Denne forsåpningen er fordelaktig ved at den eliminerer behovet for å isolere produktet, som derved øker sannsynligheten for å oppnå et høyere utbytte. Dette er til forskjell fra det korresponderende trinnet i litteraturen som krever isolering av 8-[6-klor-2H-l,3-benzoksazin-2,4(3H)dionyl]oktanoat. Den frie syren med høy renhet blir deretter oppnådd ved ekstraksjon og krystallisasjon.
Til slutt blir dannelse av dinatriummonohydratet utført (Trinn C) ved tilsetning av natriumhydroksid i en aceton/vannblanding som fordelaktig muliggjør krystallisering fra en homogen løsning, til forskjell fra emulsjonen i teknikkens stand hvor natriumhydroksid tilsettes til ren aceton. Den homogene løsningen muliggjør at store krystaller oppnås som kan trekkes på en standardrotasjonsflotør.
Som resultat av forandringene implementert ved foreliggende oppfinnelse (som eksemplifisert for fremgangsmåten ovenfor for syntese av 5-CNAC), ha en ny fremgangsmåte blitt utviklet som tilveiebringer N-substituerte salisylamider med formel IV, særlig 5-CNAC (IVA), på både en kostnadseffektiv måte og med høy renhet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, ved anvendelse av syntesen av 5-CNAC som et eksempel, er beskrevet nedenfor i ytterligere tall, med særlig referanse til skjema 5 og 6 nedenfor:
Trinn A
Temperturen T slik det er illustrert i skjema 5 er foretrukket i området 80-120°C. Mest foretrukket er temperaturen T mellom 85-95°C. Særlig foretrukket er temperaturen T 90°C.
En markbar svakhet ved fremgangsmåten ifølge litteraturen er at den først og fremst gir et produkt som inneholder opp til 10 % av utgangsamidet (IA). En andre svakhet er at fremgangsmåten gjøres i acetonitril og pyridin (som fremgår fra skjema 1), hvor både acetonitril og pyridin er uegnet for resirkulering. Dette er både kommersielt kostbart og miljømessig mindre ønskelig.
Det korresponderende trinnet i litteraturfremgangsmåten har to deler:
(i) asylering med etylklorformat ved 0°C og
(ii) ringlukning ved refluks (90°C).
HPLC analyse av produktene i litteraturfremgangsmåten er vist at i løpet av asyleringen blir først og fremst et intermediat dannet mens utgangsmaterialet er fullstendig forbrukt. Etter oppvarming blir imidlertid et andre, nytt intermediat raskt dannet, som sakte går over til det ønskede 6-Cl-carsalamet, sammen med noe utgangsmaterialet. Det første intermediatet er det N-asylerte salisylamidet (X), og det andre er det O-asylerte derivatet (XX) (via fenolisk OH).
For å overkomme miljøproblemene assosiert med litteraturfremgangsmåten så oppfinnerne ifølge oppfinnelsen først på et vandig system, ved anvendelse av baser slik som natriumhydroksid i stedet for pyridin. Imidlertid ble det funnet at, når reaksjonen ble kjørt i vandig medium, for eksempel med natriumhydroksid eller natriumkarbonat i stedet for pyridin, var etter ringlukning og dannelse av forbindelse HA, mye mer utgangsmateriale IA til stede enn i litteraturfremgangsmåten, som viser at reaksjonen ikke hadde vært fullstendig eller at nedbrytning hadde funnet sted.
Hypotesen som ble fremsatt var at et ytterligere intermediatprodukt derfor ble dannet, som etter oppvarming kan gå tilbake til utgangsmaterialet. Dette kan være det O-asylerte amidet, som ikke separeres med HPLC. Dette er i overenstemmelse med en økt reaktivitet ved amidoksygenatomet, som er vanligvis tilfelle med sterke baser, som favoriserer O-asylering.
En annen forklaring kan være nedbrytning av 6-klorcarsalam under basiske betingelser på samme måte som det som skjer i trinn B (ringåpning med natriumkarbonat ved hevet temperatur i dimetylformamid). Imidlertid gjelder denne forklaringen ikke med pyridin. Det var derfor klart at milde organiske baser i stor grad var å foretrekke.
For å overkomme det tidligere nevnte "ufullstendig" reaksjonsproblemet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et tofasesystem. Et foretrukket system er alkylacetat/organisk base/vann, for eksempel butylacetat/substituert pyridin/vann, med et overskudd etylklorformat. Mest foretrukket er n-butyl acetat/5-etyl-2-metyl pyridin/vann.
Hypotesen er at under nærvær av vann, skjer hydrolyse av uønskede intermediater (for eksempel det O-asylerte intermediatet) raskt, som muliggjør asylering ved det ønskede N-atomet (et amidnitrogen) så lenge det er nok klorformat. Under disse betingelsene (20 % overskudd etylklorformat og 30 % alkyl substituert pyridin) ble kun 1-2 % utgangsmateriale funnet etter ringlukning.
Siden pyridin ikke er enkelt å gjenvinne fra den vandige morluten blir den foretrukket erstattet, uten tap av selektivitet, med et ikke-vannløselig pyridinderivat og særlig et alkylpyridin, for eksempel det ikke-vannløselige 5-etyl-2-metylpyridin. Anvendelse av et ikke-vannløselig alkylpyridin muliggjør at basen kan gjenvinnes og det er også foretrukket.
Det organiske acetatløsemidlet kan velges fra metylacetat, etylacetat, n-propylacetat, isopropylacetat eller n-butylacetat. Det foretrukne løsemidlet er n-butylacetat, som aseotropisk koker ved ca 90°C. Dette muliggjør at en rask reaksjon skjer typisk med ca 4-5 timer til refluks. Reaksjonen i andre løsemidler, slik som etylacetat eller isopropylacetat er også vellykket, men krever mer tid siden kokepunktet til disse løsemidlene er lavere.
Butylacetat er ytterligere foretrukket på grunn av de lave vandige løselighetskarakterestikkene, siden butylacetat i det vesentlige er uløselig i vann, holder det IA i løsning, som således gir et svært rent produkt (høyere enn 98 %). Dette er renere enn litteraturfremgangsmåten hvori et mindre rent produkt av en blanding av IA/IIA blir oppnådd. Utbytte i reaksjonen er over 90 %, som er tilsvarende litteraturfremgangsmåten, ved unntatt av at den høyere renheten i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen betyr at det totale utbytte av produkt HA er høyere for foreliggende oppfinnelse.
Ved ringlukning blir blandingen foretrukket langsomt (i løpet av to timer) varmet opp fra 0°C til ca 90°C og reflukseres.
Det skal bemerkes at i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir ikke noe overalkylert carsalam (som kan dannes når IIA reagerer med etylklorformat) observert, som således viser at overskuddreagens ødelegges før ringlukning finner sted, som er fordelaktig.
HA blir lett renset ved refluksering i etyl acetat/vann som muliggjør fjerning av opp til 10 % utgangsmaterialet uten tap av utbytte, hvis dette skulle være nødvendig.
Biprodukter i trinn A
Den korresponderende 3,5-dikloirsomeren kan være til stede i utgangsmateriale IA, som fører til 3,5-diklorisomerbiproduktet. Foretrukket er mindre enn 1 % og særlig mindre enn 0,5 % av 3,5-diklorisomeren til stede i enten utgangsmaterialet eller sluttproduktet, mer foretrukket mindre en 0,07 %
Trinn B
Referanse gjøres særlig til skjema 6 nedenfor:
Forbindelsen etyl-8-bromoktanoat (EBO), som anvendes i litteraturfremgangsmåten er svært kostbar, både finansielt og miljømessig siden den ikke bare er relativt kostbar å kjøpe, men også, på grunn av den høye reaktiviteten, er et potensielt mutagen alkyleringsmiddel og forårsaker således alvorlige sikkerhetsproblemer både ved anvendelse og avhending. På den annen side er klorekvivalenten, ECO, billigere og på grunn av dens lavere reaktivitet, mindre miljø- og helsemessig problematisk. De helsemessige, økonomiske og miljømessige fordelene med ECO øker derfor fordelene ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Ved utvikling av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremviste forandring fra EBO til ECO initielt signifikante problemer i løpet av dette alkylerings-/avbeskyttelsestrinnet, som resulterte i den frie syren (IV.II) eller (IVA). Disse problemene ble imidlertid identifisert og overkommet, som det fremgår nedenfor, slik at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ble etablert.
Det ble funnet at sammenlignet med litteratur, var alkylering med kun ECO til stede, langsom ved 80°C, trolig på grunn av den lavere reaktiviteten til klorreagenset. Videre, med forlenget reaksjonstid, påkrevd for å forsikre fullstendig reaksjon (ble flere biprodukter dannet) for eksempel under samme betingelser, ble 0,1 % disyrebiprodukt dannet med EBO, og 7 % med ECO.
Ved å øke temperaturen till00°C økte reaksjonshastigheten, men nedbrytningshastigheten til "carsalam" saltet økte også. I virkeligheten, under nærvær av fuktighet, gir natriumkarbonat ikke det ene carsalamnatriumsaltet, det åpner delvis også ringen, som gir det korresponderende amidet (IA) som reagerer ved både posisjon O og N. Det dialkylerte biproduktet som derved dannes er ikke enkelt å fjerne i sluttrinnet og kontaminerer derfor sluttproduktet. Dannelse av det dialkylerte produktet er derfor ikke ønskelig.
Fra eksperimentene ble det notert at kun 2,2 % disyrebiprodukt ble generert med 1 ekv. NaBr ved 80°C sammenlignet med 7 % uten NaBr.
Under foretrukne optimale betingelser med en ekvivalent ECO , 0,2 ekvivalenter natriumbromid, 0,55 ekvivalenter natriumkarbonat, ved 100°C, skjedde alkyleringen med 95 % selektivitet ledsaget av kun ca 2 % dialkylering, mindre enn 1 % O-alkylering og full konsupsjon av ECO.
Til slutt, for å hindre nedbrytning av (IIA), i laboratorieskalasyntesen, ble basen (typisk natriumkarbonat) og IIA foretrukket først blandet sammen i et aprotisk løsemiddel (foretrukket dimetylformamid), og varmet opp til 100°C før en langsom tilsetning av (ni.in). Med eksempel mengder på 0,98 ekvivalenter (IHIII), 0,6 ekvivalenter base (typisk natriumkarbonat) og 0,1 ekvivalent natriumbromid, tilveiebringer foreliggende oppfinnelsen, reproduserbart, en alkylering med ca 95 % ønsket produkt (blanding av ringlukket og åpnet ester), ca 2 % dialkylert ester og ca 3 % gjenværende (HA).
Det ble funnet at, der natriumkarbonat anvendes som basen, førte sammenblanding av alle utgangsmaterialene ved romtemperatur fulgt av oppvarming i en gitt hastighet til den ukontrollerte frigivelsen av CO2, sammen med en gjennomgående tykk slurry, som ikke er hensiktsmessig.
Derfor, i en forbedret syntese, blir alle utgangsmaterialene utenat natriumkarbonat blandet sammen, det resulterende blandingen blir deretter varmet opp til 100°C og først da blir natriumkarbonat sakte tilsatt, foretrukket porsjonsvis, eller kontinuerlig i fast form. Ingen reaksjon skjer uten natriumkarbonat. De eneste parametrene for å kontrollere er mengden og hastigheten av base (natriumkarbonat) tilsetning.
For denne alternative variasjonen av syntesen ifølge oppfinnelsen blir et lite overskudd natriumkarbonat foretrukket (0,55 ekvivalenter som korresponderer til 1,05-1,1 ekvivalenter base) og foretrukket blir natriumkarbonatet tilsatt ca 2 timer. Dette gir en reaksjon med kun en mindre bireaksjon (mindre enn 1 % dialkylering). For å oppnå mer enn 95 % selektivitet (det vil si 95 % av det ønskede omdanningen), blir 1 ekvivalent (ni.in) (i stedet for 0,98) og 0,2 ekvivalenter natriumbromid (i stedet for 0,1 ekvivalent) fordelaktig anvendt.
Ringåpning skjer ved slutten av reaksjonen i trinn Bl, selv om dette tenderer til ikke å være fullstendig, og antas å være avhengig av mengden av overskudd natriumkarbonat anvendt. Typisk skjer minst 30-50 % ringåpning ved slutten av reaksjonstrinnet, som gjør isolering av det rene intermediatet (VIA) uønsket. Fordelaktig blir imidlertid forsåpning og fullstendig ringåpning deretter utført umiddelbart i samme reaksjonskar siden etter forsåpning gir begge intermediåtene (VTA og VIIA) det ønskede produktet IVA. Derved blir et enkeltprodukt IVA (5-CNAC fri syre) oppnådd, som kan isoleres etter surgj øring.
For å optimere forsåpningen, og således unngå isolering av intermediatet, bør foretrukket løsemidlet elimineres total ved destillasjon. For å gjøre dette er det foretrukket å anvende dimetylformamid i stedet for dimetylacetamid, siden DMF har et lavere kokepunkt.
Løsemidlet fjernes ved destillasjon under vakuum ved 100°C, som gir et oljeaktig heterogent residue. Det sistnevnte blandes med vann og behandles ved 80-100°C med overskudd natriumhydroksid. Ringåpning og forsåpning er svært raskt, etter forsåpning blir løsningen avkjølt til 60°C, nøytralisert med svovelsyre til pH 8-9 og deretter fortynnet med etylacetat.
Deretter ble pH redusert til 2-3, som muliggjorde at produktet gikk inn i den organiske fasen. Vannfasen ble kastet og den organiske fasen vasket med vann. Deretter ble nytt vann tilsatt og etylacetatet destillert fra under normalt trykk, som ga IVA som en suspensjon i vann. På dette stadiet, eller til og med tidligere, er isolering av det urene produktet mulig.
Den vandige suspensjonen fortynnes med etanol, som muliggjør oppløsning av syren (IVA) ved rundt 60°C. Til denne løsningen tilsettes en mengde natriumhydroksid, som viste seg å være nødvendig for å holde disyrebiproduktet i løsning (og således ikke kontaminere krystalliseringsprosessen). Etter avkjøling krystalliserte ren IVA ut av løsningen. Den ble samlet opp ved sentrifugering ved 0°C og tørket under vakuum ved 60°C. Foretrukket er di syren til stede under 0,6 %.
Krystalliseringen av IVA ovenfor ble optimalisert på en slik måte for å fjerne biproduktene (først og fremst gjenværende utgangsmateriale, disyre og i noen tilfeller dimer). Foretrukket er sluttproduktet, IVA, mer enn 99 % rent med mindre enn 0,2 % av dimer til stede.
Biprodukter i trinn B
(ni.in) (etyl-8-kloroktanoat).
Foretrukket inneholder etyl-8-kloroktanoatet ikke noe diklorheksan. Det har blitt vist at i en prøve som inneholder opp til 1 % diklorheksan pluss andre biprodukter, reagerer diklorheksanet med IIA for å danne et dimerisk biprodukt, som er, som det er nevnt tidligere, ekstremt vanskelig å separere ut fra det endelige syreproduktet (IVA). Særlig foretrukket blir etyl-8-kloroktanoat ved >99 % renhet med mindre enn 0,1 % diklorheksan anvendt.
Der natriumkarbonat anvendes må det være svært rent siden uren forbindelse kan føre til ufullstendig reaksjon, utvidet ringåpning og for høy dialkylert biprodukt dannelse.
Et mulig biprodukt er 5-CNAC etylesteren, som kan dannes på grunn av ikke fullstendig forsåpning eller dannet ved forestring av den frie syren i løpet av sluttkrystalliseringen fra etanol/vann.
Videre, slik det er indikert tidligere, kan det være rest IA, den korresponderende 5-klorsalisylsyren og den såkalte "dimeren" hvis mer enn 0,1 % diklorheksan er til stede i (in.in).
Med 0,1 % diklorheksan i (111.10) antas det at dimerkontaminasjonen kan være ca 0,3 % i IVA og under 0,1 % i (VA).
For ytterligere rensing av (IVA), hvis påkrevet, kan en ytterligere ekstraksjon med
metylacetat etter forsåpning og delvis nøytralisering utføres. På det stadiet, ved pH 8-9, er IVA fremdeles vannløselig (som dens mononatriumsalt) mens dimeren, som ikke kan danne et salt ved denne pH-verdien (ingen karboksylsyre), kan ekstraheres. Forulempen med denne modifikasjonen er at en stor mengde butylacetat er nødvendig for å oppnå en fase separasjon.
Andre potensielle urenheter som klorisomerer i den aromatiske ringen og C7, C8 homologer av alkylkjeden kan teoritisk være til stede i små menger (mindre enn 0,05 %) men er foretrukket allerede ekskludert på grunn av deres kontroll i utgangsmaterialene. For å holde biprodukter på et minimum er det foretrukket at, særlig, følgende parameter reguleres, som tidligere beskrevet: Kvalitet og mengde og utgangsmaterialer: (HA), (in. HI), base (slik som
natriumkarbonat), bromsalt (slik som natriumbromid).
Temperatur i reaksj onblandingen og hastighet på natriumkarbonattilsetting. Destillasjon av aprotisk løsemiddel (slik som DMF), og mengde sterk base
(f. eks. natriumhydroksid) (forsåpning)
Forhold etanol/vann og mengde natriumhydroksid i løpet av krystallisering.
Videre er kvalitet og relative mengder av utgangsmaterialer viktig for kvaliteten av (IVA). For mye (III. HI) og natriumkarbonat (eller for lite HA) vil trolig ha en direkte påvirkning på mengden dialkylert biprodukt dannet, som i en viss grad fjernes ved krystallisering og potensiell ny opparbeiding. Imidlertid kan et fall i utbytte også spille en rolle ved dannelse av biprodukter, for eksempel for ca 20 % mindre utbytte har 10 % overalkylering blitt observert.
Foreliggende oppfinnelse har derfor revidert og forbedret fremgangsmåten i litteraturen, og tilveiebrakt en "en kolbe" prosess for å muliggjøre en økning i utbytte med så mye som 20 prosentpoeng (ca 84 % versus 64 %) med lik eller bedre renhet.
Krystalliseringsteknikkene i litteraturen har følgende ulemper: Krystallisering finner sted under refluks fra en emulsjon (etter tilsetning av konsentrert natriumhydroksid til 5-CNAC fri syre i aceton) uten såing. Derfor var ingen kontroll av krystallisering mulig, selv om det kan være at en viss termodynamisk likevektsinnstilling ble oppnådd under disse krystalliseringsbetingelsene, som hindrer en slik kontroll.
Foreliggende oppfinnelse har tilveiebrakt en krystalliseringsteknikk hvori det N-substituert salisylamidet (IV, IV.II og IVA) krystalliserer i en aceton/vannblanding under nærvær av en alkalimetallbase, særlig natriumhydroksid. Uavhengig av reaksjonbetingelsene krystalliserer et polyhydrat, for eksempel et heksahydrat, av IV, IV.II eller IVA krystaller først i aceton/vannblandingen, som deretter danner monohydratet V eller VA etter tørking. Vanligvis inneholder våtkaken ca 12 % vann som er i overenstemmelse med 2-3 molekylvann pr 5-CNAC molekyl.
Krystallisering med kun en ekvivalent vann kan oppnås ved anvendelse av natriummetylat. Dette gir en løsning som korresponderer til en forskjellig krystallmodifikasj on.
Trinn C er i seg selv oppfinnerisk. I de foretrukne fremgangsmåtetrinnene blir forbindelsene (IV.II eller IVA), aceton og vann kombinert. Aceton:vannforholdet kan være fra ca 5:1 volum/volum til ca 5:1 volum/volum, f. eks. ca 10:1 til 11:1. En base tilsettes til blandingen egnet ved en svakt hevet temperatur, f. eks. fra ca 40°C til 60°C, for eksempel 45°C til 55°C. Ytterligere aceton kan tilsettes, for eksempel som en aceton/vannblanding, (f. eks. fra 2:1 volum/volum til 4:1 volum/volum, slik som 3:1 volum/volum), hvor temperaturen passende holdes ved et moderat hevet nivå (feks. 45°C-55°C). Saltet blir deretter isolert. En fremgangsmåte er som følger: hvis temperaturen er over 50°C blir en redusert til 50°C eller lavere (f. eks. 40°C til 50°C slik som 45°C til 48°C) og såkrystaller tilsettes for å indusere krystallisering, før ytterligere reduksjon av temperatur (f. eks. til 0°C til 5°C) for å avslutte krystalliseringstrinnet før isolering av krystallene. Røring skjer passende gjennom reaksjonen. Krystallene kan tørkes under vakuum ved 50-60 mbar ved 50-55°C i minst 24 timer.
Det ble observert at krystallisering og røring som skjedde ved høyere temperaturer (40-50°C) ga større krystaller (opp til 500 mikron). Videre gir krystallisering ved ca 0°C forskjellige krystalltyper i forhold til de ved høyere temperaturer.
I en alternativ krystalliseringsfremgangsmåte blir krystallisering utført fra 2-pentanon ved 80°C.
Foretrukket skjer krystalliseringen med såing ved 45-50°C, fulgt av tilsetning av mer aceton med samme temperatur og deretter avkjøling til 0°C som gir den ønskede polymorfen. En særlig foretrukket polymorf oppnås ved forlenget røring i løpet av 24 timer ved 0°C.
Det resulterende saltet, V eller VA er foretrukket > 99 % rent, uten noe biprodukt over 0,1 %.
Den teoretiske mengden vann i VA bør være 4,8 % beregnet for et monohydrat. I virkeligheten avhenger vanninnholdet av betingelsene og varigheten på tørkingen. Ved 80-100 mbar trykk og 40-55°C fant ingen overtørking sted. Imidlertid, for å unngå risiko, er det anbefalt å sjekke vanninnholdet i løpet av tørkeprosessen. Videre synes det som om at i noen tilfeller restmengden aceton etter tørking var over den etablerte grensen på 0,5 %.
For å holde biprodukter på et minimum er det foretrukket at, særlig, følgende parametere reguleres, som tidligere beskrevet:
Mengden og kvaliteten av alkalimetallbasen (natriumhydroksid)
Temperaturen ble såing og krystallisering
Graden av mettethet
Graden av avkjøling
Røretid med 0°C
Tørkeprosedyre.
Gjennom beskrivelsen og kravene i denne søknaden betyr ordene "innbefatte" og "inneholde" og variasjoner av ordene, for eksempel "som innbefatter", "som inkluderer men ikke begrenset til", og er ikke tiltenkt på å ekskludere (og gjør det ikke) andre bestanddeler, additiver, komponenter, heltall eller trinn.
I fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er det tiltenkt at, der det er ønsket, en eller flere beskyttende grupper kan være til stede i forbindelsene for en eller flere funksjonelle grupper som ikke deltar i den bestemte reaksjonen eller reaksjonstrinnet eller stadier, eller som interferer med reaksjonen.
Beskyttelse av de funksjonelle gruppene ved slike beskyttende grupper, egnede reagenser for deres introduksjon, egnede beskyttende grupper og reaksjoner for deres fjerning vil være kjente for fagmannen. Eksempler på egnede beskyttende grupper kan finnes i standard arbeider, slik som J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, i T. W. Greene og P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utgave, Wiley, New York 1999, i "The Peptides"; Volum 3 (redaktører: E. Gross og J. Meienhofer), Academic Press, London og New York 1981, i "Metodeen der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. utgave, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, i H.-D. Jakubke og H. Jescheit, "Aminsauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, og Basel 1982, og/eller i Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrat: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Egnede hydroksybeskyttende grupper er særlig valgt fra de av akryl eller estertypen, for eksempel lavere alkanoyl, slik som formyl, acetyl eller isobutyloyl, benzoylformyl, kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, fenylacetyl, p-fenylacetyl, difenylacetyl, 2,6-diklor-4-metylfenoksyacetyl, 2,6-diklor-4-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)fenoksyacetyl, 2,4-bis(l,l-dimetylpropyl)fenoksyacetyl, klordifenyl-acetyl, 3-fenylpropionyl, 4-azidobutyroyl, 4-metyltiometoksybutyroyl, (E)-2-metyl-2-butenoyl, 4-nitro-4-metylpentanoyl, 4-pentenoyl, 4-oksopentanoyl, 4,4-(etyleneditio)-pentanoyl, 5-[3-bis(4-metoksyfenyl)- hydroksymetylfenoksy)laevulinyl, pivaloyl, crotonoyl, monosuccinoyl, benzoyl, p-fenylbenzoyl, 2,4,6-trimetylbenzoyl, 2-(metyltiometoksy-methyl)benzoyl, 2-(kloracetoksymetyl)benzoyl, 2-[(2-kloracetoksy)etyl]benzoyl, 2-[(2-benzyloksy)etyl]benzoyl, 2-[2-(4-metoksybenzyloksy)etyl]benzo- yl, 2-iodobenzoyl, o-(di-bromometyl)benzoyl, o-(metoksykarbonyl)benzoyl, 2-klorbenzoyl, 4-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl, alkoksykarbonyl, slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, metoksymetylkarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 1,1-dimetyl-2,2,2-trikloretoksykarbonyl-, 2-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl, 2-(fenylsulfonyl)-etoksykarbonyl, 2-(trifenylfosfonio)etoksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, p-nitrofenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksy-benzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, dansyletoksykarbonyl, 2-(4-nitrofenyl)etoksykarbonyl, 2-(2,4dinitrofenyl)etoksykarbonyl, 2-cyano-1 - fenyletoksykarbonyl, S-benzyltiokarbonyl, 4-etoksy-l-naftyloksykarbonyl, 3',5'-di-metoksybenzoinyloksykarbonyl, 2-metyltiometoksyetoksykarbonyl, N-fenylkarbamoyl, dimetyletylfosfinotiolyl, metyliditiokarbonyl; N, N, N, N'-tetr'ametylfosfodiamidoyl, sulfonyl, metansulfonyl, benzensulfonyl, toluensulfonyl, 2-[(4nitrofenyl)-etyl]sulfonyl, allylsulfonyl, 2-formylbenzensulfonyl, nitroksy, eller beskyttende grupper av etertypen, slik som metyl, substituert metyl, helst lavere alkoksymetyl, spesielt metoksymetyl (MOM), metyltiometyl, (fenyidimetylsilyl)metoksymetyl, benzyloksy-metyl, p-metoksybenzyloksymetyl, p-nitrobenzyloksymetyl, guaiacolmetyl, tert-butoksymetyl, 4-pentenyloksymetyl, silyloksymetyl, lavere alkoksy lavere alkoksymetyl, spesielt 2-metoksyetoksymetyl (MEM), 2,2,2-trikloretoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl eller mentoksymetyl, tetrahydropyranyl, 3-bromotetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 4-metoksytiopyranyl, 1-metoksysykloheksyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl, S,S-dioksy-4-metoksytetrahydrotiopyranyl, l-[(2-klor-4-metyl)fenyl]-4-metoksypiperidin-4-yl, 1 -(2-fluorfenyl)-4-metoksypiperidin-4-yl, 1,4-dioksan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-7,-8,8-trimetyl-4,7-metanobenzofuran-2-yl; substituert etyl, slik som 1-etoksyetyl, l-(2-kloretoksy)etyl, l-[2-(trimetylsilyl)etoksy]etyl-, 1-metyl 1-metyl-i-benzyloksyetyl, 1-metyl-i-benzyloksy-2-fluoretyl, 1-metyl-1-fenoksyetyl, 2,2,2-trikloretyl, 1,1-dianisyl-2,2,2-trich- loroetyl, 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-fenylisopropyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-(benzyltio)etyl, 2-(fenylselenyl)etyl, tertbutyl; allyl eller propargyl, substituert fenyletere, slik som p-klorfenyl, p-metoksyfenyl, p-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl eller 2,3,5,6-tetrafluor-4-(trifluormetyl)-fenyl, benzyl, substituert benzyl, slik som p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, f. eks. p-bromobenzyl, 2,6-diklorbenzyl, p-cyanobenzyl, p-fenylbenzyl, 2,6-difluorbenzyl, p-azidobenzyl, 4-azido-3-klorbenzyl, 2-tri-fluormetylbenzyl eller p-(metylsulfinyl)benzyl, 2- eller 4-picolyl, 3-metyl-2-picolyl, 2-quinolinylmetyl, 1-pyrenylmetyl, difenylmetyl, p,p'-dinitrobenzydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylmetyl, a-naftyidifenylmetyl, p-metoksyfenyidifenylmetyl, di(p-metoksy-fenyl)fenylmetyl, tri(p-metoksyfenyl)metyl, 4-(4'-bromfenacyloksy)fenyl-difenylmetyl, 4,4',4'-tris(4,5-diklorftalimidofenyl)metyl), 4,4',4'-tris(laevulinoyl-oksyfenyl)metyl, 4,4',4'-tris(benzoyloksyfenyl)metyl, 4,4'-dimetoksy-3 "-pST-(imidazolylmetyl)]trityl, 4,4'dimetoksy-3 "-[N-(imidazolyletyl)karbamoyl]trityl, 1,1 -bis(4-metoksy-fenyl)-1 '-pyrenylmetyl, 4-( 17-tetrahydrobenzo[a,c,g,f- luorenylmetyl)-4',4"-dimetoksytrityl, 9-antryl, 9-(9-fenyl)xantenyl, 9-(9-fenyl-10-okso)antryl, l,3-benzoditiolan-2-yl, S,S-dioks av silyleter type, slik som tri-lavere alkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylteksylsilyl, tert-butyldimetylsilyl eller di-tert-butylmetylsilyl, tert-butyidifenylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, tris(trimetylsilyl)silyl, (2-hydroksystyryl)dimetylsilyl, (2-hydroksystyryl)-diisopropylsilyl, tert-butylmetoksyfenylsilyl eller tert-butoksydifenylsilyl.
Karboksybeskyttende grupper er særlig esterdannende, enzymatisk og/eller kjemisk fjernbare beskyttende grupper, foretrukket enzymatisk og/eller kjemisk fjernbare beskyttende grupper, slik som heptyl, 2-N-(morfolino)etyl, cholinyl, metoksyetoksyetyl eller metoksyetyl; eller de som er primært kjemisk fjernbare, for eksempel alkyl, slik som lavere alkyl, særlig metyl, etyl, substituert lavere alkyl (unntatt benzyl og substituert benzyl), slik som substituert metyl, særlig 9-fluorenylmetyl, metoksymetyl, metoksy- etoksymetyl, metyltiometyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, benzyloksymetyl, pivaloyloksymetyl, fenylacetoksymetyl, triisopropylsilylmetyl, l,3-ditianyl-2-metyl, disyklopropylmetyl, acetonyl, fenyl, p-bromfenacyl, a-metylfenacyl, p-metoksyfenacyl, desyl, karbamidometyl, p-azobenzenkarboksamidometyl, N-ftalimidometyl eller 4-picolyl, 2-substituert metyl, særlig 2-iod-, 2-brom- eller 2-kloretyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-metyltioetyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)etyl, 2-(p-toluensulfonyl)-etyl, 2-(2'-pyridyl)etyl, 2-(p-metoksyfenyl)etyl, 2-(difenylfosfino)etyl, 1-metyl-1 -fenyletyl, 2- (4-acetyl-2-nitrofenyl)etyl eller 2-cyanoetyl, tert-butyl, 3-metyl-3-pentyl, 2,4-dimetyl-3- eller .omega.-klor-lavere alkyl, særlig 4-klorbutyl eller 5-klorpentyl, syklopentyl, sykloheksyl, lavere alkenyl, særlig allyl, metallyl, 2-metylbut-3-en-2-yl, 3-metylbut-2-enyl eller 3-buten-l-yl, substituert lavere alkenyl, særlig 4-(trimetylsilyl)-2-buten-l -yl, cinnamyl eller a-metylcinnamyl, lavere alkynyl, slik som prop-2-ynyl, fenyl, substitutert fenyl, særlig 2,6-dialkylfenyl, slik som 2,6-dimetylfenyl, 2,6-diisopropylfenyl, 2,6-di-tert-butyl-4-metylfenyl, 2,6-di-tert-butyl-4-metoksyfenyl, p-(metyltio)-fenyl eller pentafluorfenyl, benzyl, substituert benzyl, særlig trifenylmetyl, difenylmetyl, bis(o-nitrofenyl)metyl, 9-antrylmetyl, 2-(9,10-diokso)anthrylmetyl, 5-dibenzo-suberyl, 1 - pyrenylmetyl, 2-(trifluorometyl)-6-kromonylmetyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, p-bromobenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, 2,6-dimetoksybenzyl, 4-(metylsulfinyl)benzyl, 4-sulfobenzyl, 4-azidometoksybenzyl, 4-{N-[l-(4,4-dimetyl-2,6-diokso-cycl- oheksyliden)-3-metylbutyl]amin)benzyl, piperonyl eller p-polymer-benzyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, eller silyl radikaler slik som tri-lavere alkylsilyl, særlig trimetylsilyl, trietylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, isopropyldimetylsilyl eller di-tert-butylmetylsilyl, eller fenyl-di-lavere alkylsilyl, slik som fenyidimetylsilyl; alternativt kan en karboksygruppe også beskyttes i form av oksazolyl, 2-alkyl-l,3-oksazolinyl, 4-alkyl-5-okso-l,3-oksazol- idinyl eller 2,2-bistrifluor 4-alkyl-5-okso-l,3-oksazolidinyl radikal.
Amidbeskyttende grupper er særlig allyl, tert-butyl, N-metoksy, N-benzoyloksy, N-metyltio, trifenylmetyltio, tert-butyldimetylsilyl, triisopropylsilyl, 4-(metoksymetoksy)fenyl, 2-metoksy-l -naftyl, 9-fluorenyl, tert-butoksykarbonyl, N-benzyloksykarbonyl, N-metoksy- eller N-etoksykarbonyl, toluensulfonyl, N-buten-l-yl, 2-metoksykarbonylvinyl, eller særlig alkyl, slik som lavere alkyl, eller mer særlig substituert alkyl, særlig benzyl, benzyl substituert ved en eller flere radikaler valgt fra lavere alkoksy, slik som metoksy, lavere alkanoyloksy, slik som acetoksy, lavere alkylsulfinyl, slik som metylsulfinyl, disyklopropylmetyl, metoksymetyl, metyltiometyl og N-benzoyloksymetyl; eller bis(trimetylsilyl)metyl, trikloretoksymetyl, tert-butyidimetylsilyloksymetyl, pivaloyloksymetyl, cyanometyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 2-acetoksy-4-metoksybenzyl, o- nitrobenzyl, bis(4-metoksyfenyl)fenylmetyl, bis(4-metylsulfinylfenyl)metyl, pyrrolidinometyl, dietoksymetyl, l-metoksy-2,2-dimetylpropyl eller 2-(4-metylsulfonyl)etyl.
Det er karakteristisk for de beskyttende gruppene at de er enkle å fjerne (det vil si at uønskede sekundære reaksjoner ikke finner sted), for eksempel ved solvolyse, reduksjon, fotolyse eller alternativt under betingelser av analoge med de fysiologiske betingelsene, for eksempel enzymatisk. Typisk blir beskyttende og aktiverende trinn utført simultant.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil nå bli ytterligere beskrevet i følgende eksempler for syntese av 5-CNAC:
Eksempler:
Eksempel 1: Fremstilling av 6- klor- 2H- l, 3- benzoksazin- 2, 4( 3Ff)- dion
5-klorsalisylamid (300 g, 1,75 mol) og vann (900 ml) plasseres i en 3 liters 4-halset rundkolbe under en nitrogenatmosfære og røres. 5-etyl-2-metylpyridin (284 g, 2,27 mol) og n-butylacetat (900 ml) tilsettes til blandingen. Blandingen avkjøles til 0-5°C (mantel -10°C) og dråpevis tilsetting av etylklorformat (233 g, 2,10 mol) startes. Denne tilsetningen fortsetter i løpet av en periode på ca en time. Etter fullstendig tilsetting blir reaksjonsblandingen sakte varmet opp (i løpet av ca to timer) til refluks, beholdt under refluks i ytterligere ca 5 timer (mantel 110°C, innvendig temperatur (IT) 90°C). Den resulterende slurrien ble avkjølt til romtemperatur og saltsyre (28 ml, 37 % m/m, 0,34 mol) tilsettes, skal blandingen røres i ca 30 minutter. Den resulterende slurrien vakuum filtreres, filterkaken vaskes med n-butyl acetat fulgt av vann (600 ml) og blandingen tørkes over natten i vakuum ved 60°C. 321 g (93 %) av 6-klor-2H-l,3-benzoksazin-2,4(3H)-dion (6-klorcarsalam) isoleres etter tørking. Eksempel 2: Fremstilling aviV- 5-( klorsalisvlovl)- 8- aminkaprvlsvre ( 5- CNAC)
6-klor-2H-l,3-benzoksazin-2,4(3H)-dion (180,5 g, 0,91 mol), natriumbromid (18,7 g, 0,18 mol) og dimetylformamid (840 ml) plasseres i en 3 liters, 4-halset rundkolbe under en nitrogenatmosfære og blandingen røres. Etyl-8-kloroktanoat (188,3 g, 0,911 mol) tilettes i en porsjon, blandingen renses med dimetylformamid (60 ml). Blandingen varmes opp til 100-105°C (mantel 120°C) og vannfri natriumkarbonat (51,7 g, 0,47 mol) tilsettes porsjonsvis i løpet av 2 timer. Etter fullstendig reaksjon blir løsemidlet destillert fra under redusert trykk (60-20 mbar, innvendig temperatur 75-120°C, mantel 100-130°C) som gir et oljeaktig residue. Vann (700 ml) tilsettes ved 85-95°C i løpet av 10-20 minutter, fulgt av natriumhydroksid (380 ml, 30 % vekt/vekt), fulgt av en rensing med 20ml vann. Blandingen røres i to timer ved 85-100°C, og deretter blir svovelsyre (60 ml 50 % vekt/vekt) tilsatt ved 60-65°C til pH til blandingen er mellom 8 og 9 og deretter blir etylacetat (700 ml) tilsatt ved 60-65°C i løpet av 30 til 60 minutter. Deretter blir mer svovelsyre (221 ml, 50 % vekt/vekt) tilsatt ved 60-65°C i løpet av en periode på en time til pH til blandingen er mellom 2 og 3,5. Deretter blir de to fasene separert. Vannfasen kastes og den gjenværende organiske fasen vaskes med vann (300-360 ml) ved 60-65°C. Deretter blir vann (600 ml) og natriumhydroksid (10,8 g, 30 % vekt/vekt og 40 ml vann), fulgt av en rensing av 20 ml vann, tilsatt (for å fjerne en liten mengde iV,0-5-(klorsalisyloyl)-di-oktansyre biprodukt), og det organiske løsemidlet destilerte fra under atmosfære trykk (mantel 110-120°C, IT: 80-100°C). Til den resulterende suspensjonen blir etanol (1500 ml) ble tilsatt ved 50-65°C. Den klare løsningen avkjøles til 40-45°C og såkrystaller (0,12 g) tilsettes og løsningen røres i 20 til 30 minutter til krystallisering starter. Avkjøling fortsetter ned til 0-5°C i løpet av 1-2 timer. Det faste stoffet samles opp og vakuumfiltrering og vaskes med etanol/vann 7:3 (540 ml), og tørkes under vakuum (10-50 mbar) ved 60°C over natten som gir 237 g av iV-5-(klorsalisyloyl)-8-aminkaprylsyre (84 %).
Eksempel 3: Fremstilling av di- natriumsaltet monohydrat av iV- 5-( klorsalisvlovl)- 8-aminkaprylsyre
iV-5-(klorsalisyloyl)-8-aminkaprylsyre (3,5 kg, 11,15 mol), aceton (9450 ml) og vann (875 ml, renset) ble plassert i et 50 liter kar under en nitrogenatmosfære og røres ved 45-55°C (mantel 60°C) til en klar løsning blir dannet (20 til 30 minutter). Natriumhydroksid (297 g, 30 % vekt/vekt, 22,3 mol) tilsettes på en slik måte at temperaturen holdes ved temperatur 45-55°C, fulgt av en løsning av aceton/vann 3:1 volum/volum (1050 ml). Den varme (50°C) løsningen passerer deretter over et polerende filter og filtratet overføres til et annet rent kar og varmes opp til 45 til 55°C. Overføringsrøret renses med varm (45-55°C) aceton/vann 3:1 volum/volum, (1050 ml), og deretter aceton (ca 10,5 liter) tilsatt på en slik måte at temperaturen holdes rundt 45-55°C (mantel 55°C). Deretter blir temperaturen redusert til 45-48°C og såkrystaller (4 g) tilsettes. Blandingen røres i ca 20-30 minutter for å gi en fin suspensjon og krystallisering induseres, og deretter blir mer aceton (28 1) tilsatt i løpet av en time på en slik måte at temperaturen holdes ved 45-50°C (mantel 55°C). Deretter blir langsom røring fortsatt i en time ved 45-50°C, og deretter blir temperaturen redusert til 0-5°C i løpet av to timer. Røring fortsetter ved 0-5°C i en time, og deretter blir krystallene samlet opp ved sentrifugering, vasket med kald aceton/vann 95:5 volum/volum (7 1) og tørket under vakuum ved 50-60 mbar ved 50-55°C i minst 24 timer som gir 4,19 kg 5-CNAC di-natriummonohydrat (95 % utbytte).

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et N-substituert salisylamid med den generelle formel (IV):
hvor m er 1, 2, 3 eller 4; R<2>, eller hvor m>l er hver R2 uavhengig valgt fra -OH, NR<3>R4, halogen, Ci, C2, C3eller C4alkyl, Ci, C2, C3eller C4haloalkyl, Ci, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4alkenyl og R<3>og R<4>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, -OH, Ci, C2, C3eller C4alkyl, Ci, C2, C3eller C4haloalkyl, Ci, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4alkenyl; Q representerer en gruppe som lett omdannes til en karboksylsyrebestanddel; n er et helt tall fra 1 til 8; R<5>og R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, -OH, NR<3>R4, halogen, Ci, C2, C3eller C4alkyl, Ci, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4alkenyl hvor R<3>og R<4>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, -OH, Ci, C2, C3eller C4alkyl, Ci, C2, C3eller C4haloalkyl, Ci, C2, C3eller C4alkoksy, C2, C3eller C4alkenyl; terO, 1,2, 3, 4, 5 eller 6, karakterisert vedat fremgangsmåten innbefatter å reagere et carsalamderivat med formel (II):
hvor m og R<2>har betydningene som definert over, med en klorsubstituert forbindelse med formel (III):
hvor n, Q, R<5>og R<6>har betydningene som definert over, hvor reaksjonen utføres under nærvær av en kilde med bromidioner og en svak organisk base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat kilden med bromidioner er et alkalimetallbromidsalt, MBr.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat alkalimetallbromidet MBr er til stede i en katalytisk mengde.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilke som helst av de foregående krav,karakterisert vedat kilden med bromidioner muliggjør dannelse in situ av en forbindelse med formel (nib):
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilke som helst av de foregående krav,karakterisert vedat forbindelsen med formel ( ISS) er en forbindelse med formel (in.n):
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat R<1>er valgt fra en lineær eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat R<1>er etyl.
8. Fremgangsmåte ifølge et hvilke som helst av de foregående krav,karakterisert vedat n er 6.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilke som helst av de foregående krav,karakterisert vedat hver av R<5>og R<6>representerer hydrogen.
NO20073548A 2004-12-16 2007-07-09 Fremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte salisylamider NO338969B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0427603.6A GB0427603D0 (en) 2004-12-16 2004-12-16 Organic compounds
PCT/EP2005/013454 WO2006063821A1 (en) 2004-12-16 2005-12-14 Manufacture process of n-substituted salicylamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20073548L NO20073548L (no) 2007-09-17
NO338969B1 true NO338969B1 (no) 2016-11-07

Family

ID=34090175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20073548A NO338969B1 (no) 2004-12-16 2007-07-09 Fremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte salisylamider

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8461385B2 (no)
EP (2) EP1838664B1 (no)
JP (1) JP5224816B2 (no)
KR (1) KR101287233B1 (no)
CN (1) CN101080384B (no)
AR (1) AR055007A1 (no)
AU (1) AU2005315850B2 (no)
BR (1) BRPI0519327A2 (no)
CA (1) CA2587213C (no)
ES (1) ES2547349T3 (no)
GB (1) GB0427603D0 (no)
GT (1) GT200500353A (no)
IL (1) IL183366A0 (no)
MA (1) MA29092B1 (no)
MX (1) MX2007007211A (no)
NO (1) NO338969B1 (no)
PE (1) PE20060740A1 (no)
PL (1) PL1838664T3 (no)
PT (1) PT1838664E (no)
RU (1) RU2404158C2 (no)
TN (1) TNSN07229A1 (no)
TW (1) TW200635880A (no)
WO (1) WO2006063821A1 (no)
ZA (1) ZA200703826B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2507196C2 (ru) 2005-09-19 2014-02-20 Эмисфире Текнолоджис, Инк. Кристаллические формы динатриевой соли n-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты
PL2215047T3 (pl) 2007-11-02 2014-05-30 Emisphere Tech Inc Sposób leczenia niedoborów witaminy b12
CN109473182B (zh) * 2018-11-12 2021-10-19 北京北排科技有限公司 一种基于深度信念网络的mbr膜透水率智能检测方法
WO2020234245A1 (en) * 2019-05-20 2020-11-26 Lonza Guangzhou Nansha Ltd. Method for preparation of carsalam
CN115260116B (zh) * 2022-08-19 2024-04-12 株洲壹诺生物技术有限公司 8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及苯并噁嗪-2,4-二酮和8-溴辛酸乙酯的制法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000059863A1 (en) * 1999-04-05 2000-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates
US20030216593A1 (en) * 2000-06-02 2003-11-20 Bay William E. Method of preparing salicylamides

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TNSN00139A1 (fr) * 1999-06-25 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Acides phenoxyacetiques substitues
CA2402719C (en) 2000-03-21 2012-03-20 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate
AU2001273153B2 (en) * 2000-06-29 2005-11-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
ATE396967T1 (de) * 2000-09-06 2008-06-15 Emisphere Tech Inc (5-(2-hydroxy-4-chlorbenzoyl)valeriansäure und deren salze, und zusammensetzungen zur zuführung von wirkstoffen, die diese verbindungen enthalten
US7049283B2 (en) * 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
AU2003223158B2 (en) * 2002-01-09 2008-01-17 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoate
US20050148497A1 (en) 2002-02-20 2005-07-07 Khan Mohammed A. Method for administering glp-1 molecules
US20050054557A1 (en) * 2002-05-09 2005-03-10 Goldberg Michael M. Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000059863A1 (en) * 1999-04-05 2000-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates
US20020065255A1 (en) * 1999-04-05 2002-05-30 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents
US20030216593A1 (en) * 2000-06-02 2003-11-20 Bay William E. Method of preparing salicylamides

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070086276A (ko) 2007-08-27
MA29092B1 (fr) 2007-12-03
GB0427603D0 (en) 2005-01-19
IL183366A0 (en) 2007-09-20
MX2007007211A (es) 2007-08-15
RU2404158C2 (ru) 2010-11-20
KR101287233B1 (ko) 2013-07-17
TNSN07229A1 (en) 2008-11-21
CN101080384A (zh) 2007-11-28
JP5224816B2 (ja) 2013-07-03
WO2006063821A1 (en) 2006-06-22
ZA200703826B (en) 2008-08-27
ES2547349T3 (es) 2015-10-05
GT200500353A (es) 2006-07-17
BRPI0519327A2 (pt) 2009-01-13
AU2005315850A1 (en) 2006-06-22
EP2955171A1 (en) 2015-12-16
EP1838664B1 (en) 2015-07-15
NO20073548L (no) 2007-09-17
PE20060740A1 (es) 2006-09-04
JP2008524142A (ja) 2008-07-10
RU2007126972A (ru) 2009-01-27
PT1838664E (pt) 2015-10-16
CN101080384B (zh) 2011-06-15
EP1838664A1 (en) 2007-10-03
AR055007A1 (es) 2007-08-01
US8461385B2 (en) 2013-06-11
CA2587213A1 (en) 2006-06-22
AU2005315850B2 (en) 2009-11-05
CA2587213C (en) 2015-05-19
US20090253811A1 (en) 2009-10-08
TW200635880A (en) 2006-10-16
PL1838664T3 (pl) 2016-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338969B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte salisylamider
CZ2004150A3 (cs) Způsob přípravy derivátů 7-amino syn 3,5-dihydroxyheptanové kyseliny přes deriváty 6-kyan syn-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny
US20080171891A1 (en) Process for preparing carbamic ester derivatives
US4977264A (en) Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine
EP2630118B1 (en) Synthesis of aliskiren
US20090234010A1 (en) Manufacture process of organic compounds
ES2371063T5 (es) Método para producir 2-(alquil)cicloalquenona
RU2214998C2 (ru) Способ получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот (варианты) и промежуточные соединения
ES2215654T3 (es) Procedimiento para la obtencion de esteres de acido alcoxicinamico.
US20040199002A1 (en) Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor
AT502804B1 (de) Verfahren zur herstellung von omega-amino-2,2-dialkyl-c3-c12-alkanamiden
JPH06166666A (ja) ヒドラゾン誘導体およびその製造方法
US6841672B2 (en) Method for producing 4-methyl pyrimidine
US7368592B1 (en) Process for the preparation of alkyl n-alkylanthranilate
JP3537489B2 (ja) Ｎ−長鎖アシルアミノ酸及びその塩の製造法、並びに中間体アミドニトリル、及びその製造法
JPS5928551B2 (ja) イソキサゾ−ル誘導体の製造方法
US20010021787A1 (en) Process for preparing cyanoacetamide
JPH09316021A (ja) α−分枝長鎖脂肪酸の製造法
JP2000034263A (ja) リンゴ酸モノアミド類組成物及びその製造方法
JP2000128844A (ja) シアノ安息香酸アルキルエステルの製造方法
EP1000931A1 (en) Process for producing an N-alkoxycarbonyl-N-cyanoethyl amino acid alkyl ester
MXPA00000861A (en) Method for preparing 3-cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees