JPS5928551B2 - イソキサゾ−ル誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なアミドオキシムを原料として、３＝ア
ミノー５−メチルイソキサゾールを極めて有利に製造す
るための、新規にして極めて有用な製造方法に関するも
のである。

アセトアセトニトリルを出発原料とする３−アミノー５
−メチルイソキサゾールの製造を目的として、原料のカ
ルボニル基に化学的修飾を何ら施すことなくヒドロキシ
ルアミンと反応させると、ヒドロキシルアミンはニトリ
ル基と反応するよりカルボニル基と反応してしまつて目
的物質はほとんど得られない。

そこでアセトアセトニトリルのカルボニル基を保護する
ことにより、ヒドロキシルアミンと反応させれば、目的
物質が得られるものと推論して該反応を行つたところ目
的物質は得られなかつた。しかしながら、この反応によ
つて得られた物質について鋭意研究を行つたところ、こ
の生成物質は、ヒドロキシルアミンがニトリル基に付加
したアミドオキシム誘導体であり、しかもこの化合物が
文献未載の新規化合物であることが判明した。

そのうえ、この新規化合物であるアミドオキシム誘導体
は、これを酸性側で処理するという簡単な操作で３−ア
ミノー ５−メチルイソキサゾールのみが高収率で得ら
れ、しかもこの際、この種の化合物の合成にはつきもの
の異性体、即ち５−アミノ−３−メチルイソキサゾール
の生成が全くないという驚くべき新規知見を得て、本誘
導体の全く新規にして有用な有用性を発見し、これを基
にして鋭意研究を行つた結果、本発明を完成したのであ
る・ 体
く つまり本発明は、新規アミドオキシム誘導体を出発
原料とする各種医薬品の中間体その他の用途を有する３
−アミノ−５−メチルイソキサゾールの新規な製造方法
に関するものである。本発明に係る方法を式で示せば下
記の反応式よりなる。

上式のように、本発明方法は、β−アミノクロトニトリ
ル（別名ジアセトニトリル）（１）を加水分解し、アセ
トアセトニトリル（Ｉ［）を得これを酸性触媒の存在下
、トリアルキルオルソホーメート、あるいはエチレング
リコール誘導体と反応せしめ、β−ジアルコキシアセト
アセトニトリノ１１あるいは、β一エチレンジオキシア
セトアセトニトリル誘導体四警得又はエチレンジオキシ
ブチロアミド誘導体を脱水剤の存在下反応せしめ、β一
エチレンジオキシアセトアセトニトリル誘導体を得、こ
れら化合物とアルカリ物質の存在下、ヒドロキシルアミ
ンと反応せしめ、新規化合物であるβ−ジアルコキシア
セトアセトアミドオキシム（代）、又はβ一江チレンジ
オキシアセトアセトアミドオキシム誘導体を得た後、こ
の（自）、又は四を出発原料とし、これを酸性側で反応
せしめ３−アミノ５−メチルイソキサゾールを得ること
からなる。

このような方法によつて得られる新規アミドオキシム誘
導体の物性は、後述する参考例において詳記するが、無
色透明の粘性を帯びた液体ないし白色結晶である。本発
明方法を実施するにあたつては、まず、次のようにして
中間体であるアミドオキシム誘導体を製造する。

すなわち、β−アミノクロトニトリルの加水分解反応を
水溶液中、塩酸酸性で行ない、反応温度は５０〜１００
℃、反応時間１時間から５時間程度で終了する。好まし
くは、８０℃、２時間反応を行ない、反応終了後、酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル留去後、減圧蒸留すれば、
アセトアセトニトリルが得られる。文献によるとアセト
アセトニトリルは、容易に重合するとあるが、微酸性下
では安定であり、長期間の保存にも耐えうることを、本
発明者らは発見した。次に、アセトアセトニトリルとト
リアルキルオルソホーメート、又はエチレングリコール
誘導体とを酸性触媒下、反応せしめ、アセトアセトニト
リルのケタール化合物を得る。ここでトリアルキルオル
ソホーメートとしては、トリメチルオルソホーメート、
トリエチルオルソホーメート等があり、又エチレングリ
コール誘導体としては、一般に入手の容易性、経済性か
ら、エチレングリコール、プロピレングリコール、等が
挙げられるが、中でもエチレングリコールが特に好適で
ある。酸性触媒としては、鉱酸類、スルホン酸類が挙げ
られるが、特に塩化水素、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ一トルエンスルホン酸が有効である。反応溶媒
としては、特に限定はしないが、低級アルコール類、芳
香族炭化水素類が挙げられるが、特に、メタノール、エ
タノール、ベンゼン、トルエン、キシレン等が特に有効
である。反応温度、時間は特に限定はしないが、トリア
ルキルオルソホーメートを使用する場合、室温で数時間
、エチレングリコール誘導体を使用する場合、使用する
溶剤の沸点で反応し、反応時間としては、副生する水を
溶剤との共沸により系外に留出しなくなるまで行なえば
良い。普通数時間で反応は完結する。反応終了後、常法
により、溶媒留去後、減圧蒸留すれば目的化合物である
アセトアセトニトリルのケタール化合物が得られる。又
、β−エチレンジオキシアセトニトリル誘導体はβ一エ
チレンジオキシブチロアミドを五酸化リンとトリエチル
アミンの存在下反応せしめても得られる。この場合、反
応溶媒は必らずしも必要ではないが、反応を円滑に進め
る上で使用した方が好ましい。使用する溶媒は不活性溶
媒、特にベンゼン等が適当である。反応温度は室温から
１００℃で行ない、次に溶媒を回収し、減圧蒸留すれば
β一エチレンジオキシアセトアセトニトリルが得られる
。かくして得たアセトアセトニトリルのケタールをアル
カリ物質の存在下、ヒドロキシルアミンと反応し、新規
化合物である、アセトアセトアミドオキシムのケタール
へ導く。この場合のアルカリ物質としては、アルカリ金
属水酸化物、アルカリ金属アルコキサイド等が用いられ
るが、特に入手の容易性、経済性から水酸化ナトリウム
、ソジウムメチラートが至適である。溶媒としては、特
に限定はないが、低級アルコール類、水とその混合溶媒
が用いられる。特に経済性からメタノール、水、及びそ
の混合溶媒が良好である。反応温度、時間は特に限定は
しないが−１０〜１００℃で数時間から数十時間で良い
。アルカリ物質の量は、アセトアセトニトリルのケター
ルのモル数に対し１〜４倍モル、又、ヒドロキシルアミ
ンの量は、等モル〜３倍モルで十分である。反応後、溶
媒留去、酢酸エチル抽出、酢酸エチル留去と順次処理し
最後に残る釜残は、ほとんど目的化合物のアセトアミド
オキシムのケタールである。又、これらの化合物は、蒸
留、あるいは再結晶することも可能であるが、次反応に
は、精製しなくともさしつかえない。本発明方法は、こ
のようにして得たアセトア七トアミドオキシムのケター
ルを酸性触媒の存在下、閉環して３−アミノ−５−メチ
ルイソキサゾールを得ることから成るのであるが、酸性
触謀としては、鉱酸類、特に塩酸が良好である。

溶媒としては、極性溶媒である低級アルコール、水、と
その混合溶媒を用い、反応温度時間は室温〜１００℃、
数時間で反応ぱ完了し、常法により３−アミノ５−メチ
ルイソキサゾールを得るのであるが、この場合、本発明
の最大の特徴は、不要な異性体である５−アミノ−３−
メチルイソキサゾールの副成が全くない点である。従来
知られている３−アミノ−５−メチルイソキサゾールに
関する製法としては、（イ） プロピオロニトリル誘導
体をアルカリ金属水酸化物の存在下でヒドロキシルアミ
ンと反応させる方法（特公昭４２−２３１９１）（ロ）
・・ロゲンカルボン酸二トリルをアルカリ性媒体中に於
いてヒドロキシルアミンまたは、アミノ基の保護された
ヒドロキシルアミンと反応させる方法（特公昭４１−２
１１４７）ヒ→ アシルピルビン酸アルキルエステルを
原料とし、５−アルキル−３−カルボアルコキシイソキ
サゾールを得、アミド化、次いでアミノ化を行なう方法
（特公昭３７−１７２３１、３７一４８８６、３７−４
８８７）等があるが、（イ）の場合、原料であるテトロ
ールニトリルの入手難、さらに低収率という欠点を有し
、（ロ）、（へ）の場合、３−アミノ−５−メチルイソ
キサゾールの他に５−アミノ−３−メチルイソキサゾー
ル等が副生するという致命的欠陥があり、そのため高価
なヒドロキシルアミンの誘導体を使用したり、反応条件
を厳格に設定せねばならないといつた点があつた。

しかしながら、本発明によれば、新規アミドオキシム誘
導体を出発原料として用いることにより、これを酸性側
で処理すると、異性体である５−アミノ−３−メチルイ
ソキサゾールの副生を全く伴なうことなく、３−アミノ
−５−メチルイソキサゾールのみを高純度で収率よく得
ることができ、工業的に極めて有利であるというすぐれ
た利点が得られる。

本発明方法における出発原料であるアミドオキシム誘導
体は、β−アミノクロトニトリルを原料としてアセトア
セトニトリルを製造した後、このカルボニル基をケター
ル化剤で保護し、ニトリル基とヒドロキシルアミンを選
択的に反応させて製造するものであるが、この出発原料
であるβ−アミノクロトニトリルは、石油化学製品であ
るアセトニトリルより容易に製造できる物質であるので
、本発明は、安価にして入手が極めて容易な化合物を原
料として用いることができるという顕著な効果も併有す
るものである。

すなわち、本発明は、新規化合物であるアミドオキシム
誘導体を出発原料として極めて簡単な操作によつて３−
アミノ−５−メチルイソキサゾールを製造する新規にし
て、かつ有用な製法に関するものであり、本化合物は持
続性サルフア剤、スルフアメトキサゾールの中間原料と
なるもので、スルフアメトキサゾールの製造には必須の
化合物である。

又、各種医薬品及び化学物質の中間原料ともなりうる有
用化合物である。以下、本発明の参考例、実施例及び応
用例について述べることにする。

参考例 １ β−アミノクロトニトリル４１ｙを水５０ＣＣ、濃塩酸
５０ＣＣ中に溶解して８０゜Ｃ以上で２時間加熱還流を
行う。

放冷後、沈澱物を沢過して、酢酸エチルで抽出して溶媒
を留去後、減圧蒸留により、無色透明な液体のアセトア
セトニトリル３４．５ｙ（７３〜７５℃／６ｍｍＨｇ）
を得た。

（理論収率８４．１５％）参考例 ２ アセトアセトニトリル３４．５７をメタノール１００ｍ
１に溶解して、オルトギ酸メチル６６７を加え、濃硫酸
を１０滴、滴下して１夜攪拌する。

反応終了後、炭酸カリ０．５７で３０分間攪拌して中和
する。エバポレーターでメタノールを留去して、減圧蒸
留により、無色透明な液体β−ジメトキシアセトアセト
ニトリル４８．５ｙ（Ｂｐ５８〜６０゜Ｃ／７ｍ７ｎＨ
ｇ）を得た。

（理論収率９０．３％）参考例 ３アセトアセトニトリ
ル１６７をエタノール５０ｃｃに溶解してオルソギ酸エ
チル４２ｙを加えて硫酸を５滴を滴下する。

１夜攪拌して、反応終了後、炭酸カリ０．５ｙを加えて
３０分攪拌して中和する。

エバポレーターでエタノールを留去して、減圧蒸留によ
り、無色透明な液体β−ジエトキシアセトアセトニトリ
ル２２７（Ｂｐ４８〜５０℃／４．５ｍｍＨｇ）を得た
。（理論収率７２．６％）参考例 ４アセトアセトニト
リル３．２７をベンゼン２００ｍ１に溶解して、エチレ
ングリコール２８７とパラトルエンスルホン酸０．２ｙ
を加えて副生する水をベンゼンとの共沸により留去する
。

反応の終点は、共沸脱水した際の水分が理論量に達した
時とする。エバポレーターでベンゼンを留去して、減圧
蒸留すると無色透明な液体β一エチレンジオキシアセト
アセトニトリル４７，７７（Ｂｐ６３〜６６℃／７ｍｍ
Ｈｇ）を得た。（理論収率９３．９％）参考例 ５アセ
トアセトニトリル６３？、プロピレングリコール６０７
、トルエン２００ｍ１１パラトルエンスルホン酸０．２
ｙを用いて、参考例４と同様の操作により、無色透明の
液体β−プロピレンジオキシアセトアセトニトリル１０
４７を得た（Ｂｐ７Ｏ〜７５℃／６ｍｍＨｇ）。

（理論収率９６．３％）参考例 ６β一エチレンジオキ
シブチロアミド１０３ｙをベンゼン２５０ｍ１、トリエ
チルアミン１４５ｙに溶解し、五酸化リン１３５７を徐
々に添加する。

次に徐々に昇温し１時間加熱還流しベンゼン、トリエチ
ルアミンを回収する。残渣を減圧蒸留すると、β一エチ
レンジオキシアセトアセトニトリル７９．４７（収率８
７，４％）を得た。参考例 ７ カ性ソーダ１０７を水５０ｍ１に溶解してメタノール５
０ｍ１を加えて塩酸ヒドロキシルアミン１３．５７を氷
冷下で溶解していく。

最後にβ−ジメトキシアセトアセトニトリルを１２．９
ｙ滴下して、１夜室温にて攪拌する。後反応として２時
間、加熱還流して酢酸エチルで抽出して溶媒を留去する
と無色透明の粘性のある液体β−ジメトキシアセトアセ
トアミドオキシム１１ｙが得られる。（Ｂｐ７ｍｍＨｇ
ｌＯ４〜１１『Ｃ）（理論収率６７．９％）参考例 ８ 力性ソーダ１０ｆ１水１００ｍ１１メタノール１００ｍ
１１塩酸ヒドロキシルアミン２７７、β−ジエトキシア
セトアセトニトリル３１．５？を用いて参考例７と同様
の操作を行い、白色針状結晶のβ−ジエトキシアセトア
セトアミドオキシム２０，５７（ＭｐｌｌＦＣ）を得る
。

（理論収率５４％）参考例 ９ 力性ソーダ５０７、水２５０ＴＩＩＩ１メタノール２５
０ｍ１１塩酸ヒドロキシルアミン６７．５７、βエチＶ
ンジオキシアセトアセトニトリル５５ｙを用いて参考例
７と同様の操作にて、無色透明の液体β一エチレンジオ
キシアセトアセトアミドオキシムを得、再結晶して５１
．８ｙ（Ｍｐ７ｌ℃）得た。

（理論収率７４．５％）参考例 １０ 力性ソーダ６０７、水３００ＴＩ１１１メタノール３０
０ｍ１１塩酸ヒドロキシルアミン７０ｙ、β−プロピレ
ンジオキシアセトアセトニトリル７１ｔを用いて参考例
７と同様の操作を行い、減圧蒸留を行うと無色透明の粘
性を帯びた液体β−プロピレンジオキシアセトアセトア
ミドオキシム６５．６ｙ（Ｂｐｌ３ｌ〜１３６／７ｍｍ
Ｈｇ）が得られる。

（理論収率７５％）参考例 １１ 力性ソーダ１０ｆ１水１００ｍ１、塩酸ヒドロキシルア
ミン１３．５７、β−ジメトキシアセトアセトニトリル
１２．９７、メタノールを加えず水だけで参考例７のご
とく８９時間反応させる。

溶媒を留去して減圧蒸留すると無色透明の粘性のある液
体β−ジメトキシアセトアセトアミドオキシム５，２ｆ
（ＢｐｌｌｌセＣ／７ｍ７７！Ｈｇ）が得られた。

（理論収率６０．５％）参考例 １２ ソジユウムメチラート１１．２７をエタノール１００ｍ
１に溶解して塩酸ヒドロキシルアミン１０．４ｙのメタ
ノール溶液を氷冷下で滴下して、β−ジメトキシアセト
アセトニトリル１３７を滴下して参考例７と同様の操作
にて無色透明の粘性を帯びた液体β−ジメトキシアセト
アセトアミドオキシム１１．９７が得られた。

（理論収率５６．０％）参考例 １３ エタノール１００ｍ１中に金属ナトリウムを溶解して氷
冷下で塩酸ヒドロキシルアミン１５ｙのメタノール溶液
を加えてβ−ジエトキシアセトアセトニトリル２２７を
滴下して参考例７と同様の操作を行い、白色の固体β−
ジエトキシアセトアセトアミドオキシム１６ｙ（Ｍｐｌ
ｌ「Ｃ）を得る。

（理論収率６０％）参考例 １４ ブタノール溶液による合成剤 金属ナトリウム４．６ｙをブタノール１００ｍ１に溶解
して塩酸ヒドロキシルアミン１０．４ｙのメタノール溶
液を氷冷下で滴下して、β−ジメトキシアセトアセトニ
トリル１３ｆ７を加えて、以下参考例７と同様の操作を
行ない、減圧蒸留をすると、無色透明の粘性を帯びた液
体β−ジメトキシアセトアセトアミドオキシムが１０．
１７（収率６０％）が得られた。

実施例 １ β−ジメトキシアセトアセトアミドオキシム３．２７を
エタノール２０ｍ１に溶解して濃塩酸数滴を滴下して室
温で２時間攪拌して、一夜放置する。

酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを留去すると、わずか
に黄色の結晶３−アミノ〜５メチルイソキサゾール１．
９クを得た。（理論収率９６．９％）実施例 ２β−ジ
エトキシアセトアセトアミドオキシム９７を１００ｍ１
のエタノールに溶解して以下実施例１と同様の操作を行
い、３−アミノ−５メチルイソキサゾール４Ｖを得た。

（理論収率８５．２％）実施例 ３β一エチレンジオキ
シアセトアセトアミドオキシム１６７とエタノール１０
０ｍ１を用いて実施例１と同様の操作を行い３−アミノ
−５−メチルイソキサゾール５．９７を得た。

（理論収率６０％）実施例 ４β−プロピレンジオキシ
アセトアセトアミドオキシム１７．５ｙ１エタノール１
００ｍ１を用いて実施例１と同様の操作を行い３−アミ
ノ−５−メチルイソキサゾールを１２．２７得た。

（理論収率８０％）応用例 ピリジンJモVに上記で得られた３−アミノ−５メチルイ
ソキサゾール４ｙを入れ４０℃まで加温する。

次ｐ−アセチルアミノベンゼンスルホン酸クロリド１０
．５７を６回に分けて４０〜５０℃に温度調節をして全
量を投入する。全量投入後、液温を６５〜７０℃に上げ
て３時間反応を行う。

その後６０℃以上の温水を３０ｍ１加え６０〜６５後で
３０分保持し、その後４０℃以下に冷却する。

これに３０％Ｈ２ＳＯ４を加えてＰＨ３．６にし、沢過
洗浄し乾燥すると１１７の３−ｐアセチルアミノベンゼ
ンスルホンアミド−５−メチルイソキサゾールを得た。
前記のごとくして得たアセチル体を１１７Ｎａ０Ｈ溶液
（ＮａＯＨ４７、水３２７）を加えて１時間加熱反応す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はメチル若しくはエチル基、又はＲ＿１
   とＲ＿１とが一緒になつて▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（式中Ｒ＿２は水素あるいはメチル基を表わす）
   を表わす。 〕で示されるアミドオキシム誘導体を酸性側で処理する
   ことを特徴とする、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される３−アミノ−５−メチルイソキサゾールの製
   造方法。 ２ 極性溶媒中、鉱酸酸性で反応せしめることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項に記載のイソキサゾール誘導
   体の製造方法。