NO338688B1 - Gabapentin prodrug vedvarende frigivelse orale doseringsformuleringer - Google Patents

Gabapentin prodrug vedvarende frigivelse orale doseringsformuleringer Download PDF

Info

Publication number
NO338688B1
NO338688B1 NO20072767A NO20072767A NO338688B1 NO 338688 B1 NO338688 B1 NO 338688B1 NO 20072767 A NO20072767 A NO 20072767A NO 20072767 A NO20072767 A NO 20072767A NO 338688 B1 NO338688 B1 NO 338688B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dosage form
hours
approx
form according
aminomethyl
Prior art date
Application number
NO20072767A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20072767L (no
Inventor
Kenneth C Cundy
Srikonda Sastry
Manshiu Leung
Balaji V Kadri
Paul E Stach
Original Assignee
Xenoport Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenoport Inc filed Critical Xenoport Inc
Publication of NO20072767L publication Critical patent/NO20072767L/no
Publication of NO338688B1 publication Critical patent/NO338688B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår vedvarende frigivelse orale doseringsformer av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre og deres anvendelse i fremgangsmåter for behandling eller hindring av sykdommer og forstyrrelser hvor gabapentin er terapeutisk effektiv ved administrering av slike doseringsformer. l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre (1) et prodrug av gamma aminosmørsyre (GANA) analogen gabapentin (2), har høy biotilgjengelighet som gabapentin når den doseres enten oralt eller direkte i tarmen til et pattedyr (Gallop et al., internasjonal publikasjon nr. WO 02/100347; Cundy et al., J. Pharmacol Exp. Ther. 2004, 311:315-323, Cundy et al. J.Pharmacol Exp. Ther. 2004, 311:324-333). Den høye biotilgjengeligheten gjør forbindelse (1) til en verdifull komponent I orale doseringsformer (som inkluderer vedvarende frigivelse doseringsformer) anvendelige for behandling eller hindring av epilepsi, smerte (særlige neuropatisk smerte og muskel og skjelettsmerte), depresjon, angst, psykose, svimmelhetsangrep, hypokinesi, kraniske forstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, smerter, inflammasjonssykdom (dvs. artritt), insomni, gastrointestinale forstyrrelser, varmeoppblussinger, restless leggsyndrom, urininkontinens og etanolabstinens syndrom.
Forbindelse (1) fremstilt som beskrevet i Gallop et al., internasjonal publikasjon nr. WO 02/100347, ble isolert som et glassaktig faststoff etter lyofilisasjon fra vandig acentonitril. Materialet oppnådd ved denne fremgangsmåten er delvis eller fullt amorft og visse alkalimetall saltformer er hygroskopiske. Nylig ble en krystallinsk form av 1-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-1 -sykloheksan eddiksyre og fremgangsmåte for dens syntese beskrevet (Estrada et al., internasjonal publikasjons nr. WO 2005/037784). Krystallformen av forbindelse (1) har forbedrede fysiokjemiske egenskaper anvendelig ved farmasøytisk prosessering og farmasøytiske sammensetninger.
WO 2004/089289 A (Xenoport, Inc.) beskriver beskriver fremgangsmåter for anvendelse av prodrug av GABA-analoger og farmasøytiske sammensetninger derav for behandling av hetetokter hos mennesker, og farmasøytiske sammensetninger av prodrug av GABA-analoger anvendelige ved behandling eller forhindring av hetetokter. Forbindelsen 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre er nevnt, for eksempel på side 42, linje 5-9.
Cundy et al., 14. mai 2004, J. Pharm. Exp. Ther., vol. 311, nr. 1, side 324-333 beskriver studier av prodrugen av (±) -1 - ([(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl)-l-sykloheksan eddiksyre, betegnet deri som "XP13512". Forfatterne rapporterer at prodrugen effektivt absorberes og raskt omdannes til legemidlet, gabapentin, etter oral dosering i rotter og aper. Forfatterne rapporterer at XP13512 demonstrerte forbedret gabapentin biotilgjengelighet, økt dose proporsjonalitet, og forbedret colonabsorpsjon. Forfatterne foreslår at XP13512 kan inkorporeres i en vedvarende frigivelse formulering for å gi utvidet gabapentineksponering
Hamandi et al., 2003, Int. J. Pharm., vol. 260, nr, 1, side 47-57 beskriver egenskapene til Compritol® (glyserylbehenat) og Precirol® (glyseryl palmitoyl-stearat) som potensielle lipofile bindemidler i en smeltepelettiseringsprosess for fremstilling av vedvarende frigivelse matriks tabletter.
I et første aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse vedvarende frigivelse oral doseringsform av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre, innbefattende
(a) 10 vekt-% til 80 vekt% av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}
-1-sykloheksan eddiksyre; og
(b) 1 vekt-% til 30 vekt-% av en frigivelseshastighets modifiserende fettforbindelse; hvor vekt-% er basert på total tørrvekten av doseringsformen, hvor doseringsformen innbefatter en tablett; som: når den administreres til en eller flere fastende humane pasienter ved en dose 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre varierende fra 1100 mg til 1300 mg gir dette en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved en Cmaxvarierende fra 3 ug/ml til 6 ug/ml, en Tmaxvarierende fra 4 timer til 7 timer og en AUC varierende fra 30 ug-timer/ml til 70 ug-timer/ml; eller når
den administreres til et eller flere forede humane pasienter ved en dosering av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra 1100 mg til 1300 mg gir dette en gabapentin plasmakonsetrasjonsprofil kjennetegnet ved en Cmaxvarierende fra 5 ug/ml til 8 ug/ml, en Tmax varierende fra 6 timer til 11 timer og en AUC varierende fra 60 ug timer/ml til 110 ug timer/ml.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at når den administreres til en eller flere fastende humane pasienter ved en dose av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl] aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra 1100 mg til 1300 mg gir dette en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved en Cmaxvarierende fra 3 ug/ml til 6 ug/ml, Tmaxvarierende fra 4 timer til 7 timer og en AUC varierende fra 30 ugtimer/ml til 70 ugtimer/ml; og når den administreres til en eller flere forede humane pasienter ved en dose av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra 1100 mg til 1300 mg gir dette en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved en Cmaxvarierende fra 5 ug/ml til 8 ug/ml, en Tmaxvarierende fra 6 timer til 11 timer og en AUC varierende fra 60 ugtimer/ml til 110 ugtimer/ml.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at når den administreres til en populasjon av nevnte fastende humane pasienter ved en dose av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre varierende fra 1100 mg til 1300 mg gir dette en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved en middelverdi Cmaxvarierende fra 3 ug/ml til 6 ug/ml, en middelverdi Tmaxvarierende fra 4 timer til 7 timer og en middelverdi AUC varierende fra 30 ug-timer/ml til 70 ug-timer/ml; og når den administreres til en populasjon av nevnte forede humane pasienter ved en dosering av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra 1100 mg til 1300 mg gir dette en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved en middelverdi Cmaxvarierende fra 5 ug/ml til 8 ug/ml, en middelverdi Tmaxvarierende fra 6 timer til 11 timer og en middelverdi AUC varierende fra 60 ug timer/ml til 110 ug timer/ml.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at en eller flere fastende humane pasienter ikke spiser mat fra 10 timer før administrering av dosen til 4 timer etter dosering, drikker ca. 250 ml vann ca. 2 timer og ca. 1 time før dosering og ca. 250 ml vann ca. 2 timer etter dosering, spiser en lunsj ca. 4 timer etter dosering og spiser en middag ca. 10 timer etter dosering; og en eller flere forede humane pasienter begynner å spise et testmåltid ca. 30 min. før administrering av dosen og er ferdig med spising av testmåltidet ca. 5 min. før administrering av dosen, spiser en lunsj ca. 4 timer etter dosering og spiser en middag ca. 10 timer etter dosering, hvori testmåltidet innbefatter ca. 1.000 totale kalorier av hvilke ca. 500 kalorier innbefatter fettkalorier.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at fettforbindelsen er valgt fra lauryl alkohol, myristyl alkohol, stearyl alkohol, cetyl alkohol, cetostearyl alkohol, plamitoyl alkohol, ouricury voks, hydrogenert vegetabilsk olje, candelilla voks, esparto voks, stearinsyre, parafinvoks, bivoks, glykovoks, castorvoks og carnaubavoks.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at fettforbindelsen er en glyserylester.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at glyserylesteren er valgt fra glyseryl monostearat, glyseryl behenat, glyseryl palmitostearat, lauroyl makrogol glyserid, stearoyl makrogol glyserid og en kombinasjon av hvilken som helst av foregående.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at glyserylesteren er glyseryl behenat.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at den innbefatter en mengde av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre varierende fra 300 mg til 700 mg.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre er i krystallinsk form.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at den ytterligere innbefatter en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter valgt fra surfaktanter, smøremidler, fortynningsmidler, antifestmiddel, glidemidler, buffere, herdestoffer, fuktemidler, emulgeringsmidler, pH buffere, stabiliseringsmidler, fortykningsmidler, desintegranter og fargestoffer.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at fortynningsmidlet er valgt fra dibasisk kalsiumfosfat og mikrokrystallinsk cellulose.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at fortynningsmidlet er dibasisk kalsiumfosfat.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at doseringsformen innbefatter en mengde fortynningsmiddel fra 30 vekt-% til 50 vekt % og fortynningsmidlet er dibasisk kalsiumfosfat.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at fortynningsmidlet er mikrokrystallinsk cellulose.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at tabletten sammenpresses til en hardhet på minst 15 kilopund.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at den innbefatter et belegg.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at doseringsformen er en tablett som innbefatter ca. 600 mg av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre og dosen innbefatter to av tablettene og ca. 1200 mg av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre.
I en utførelsesform er doseringformen kjennetegnet ved at den består av:
45,80 vekt-% 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre;
39,56 vekt-% dibasisk kalsiumfosfat;
4,58 vekt-% glyseryl behenat;
6,11 vekt-% talkum;
0,41 vekt-% kollodialt silisiumdioksid;
1,84 vekt-% natrium laurylsulfat; og
1,69 vekt-% magnesium stearat.
I et andre aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en vedvarende frigivelse oral doseringsform av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre kjennetegnet ved at den innbefatter (a) 10 vekt-% til 80 vekt% av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre: og (b) 1 vekt-% til 30% av en frigivelseshastighets modifiserende fettforbindelse; hvor
vekt-% er basert på den totale tørrvekten av doseringsformen, hvor doseringsformen innbefatter en tablett; som
når den plasseres i 10 mM monobasisk kaliumfosfatbuffer og 1% (vekt/volum) natrium laurylsulfat ved pH 7,4 og 37°C rørt ved 50 rpm (USP, type II) frigjør ca. 20% av 1-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyren etter ca.
2 timer, ca. 50% etter 5 timer og ca. 80% etter 8 timer.
I en utførelsesform er fettforbindelsen en glyserylester.
I en utførelsesform er glyserylesteren valgt fra glyseryl monostearat, glyseryl behenat, glyseryl palmitostearat, lauroyl makrogol glyserid, stearoyl makrogol glyserid og en kombinasjon av hvilken som helst av foregående.
I en utførelsesform er glyserylesteren glyseryl behenat.
I en utførelsesform innbefatter doseringsformen en mengde av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra 500 mg til 700 mg.
I en utførelsesform innbefatter doseringsformen ytterligere dibasisk kalsiumfosfat.
I en utførelsesform sammenpresses tabletten til en hardhet på minst 15 kilopund.
I et tredje aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en vedvarende frigivelse oral doseringsform av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre, kjennetegnet ved at den innbefatter (a) 10 vekt-% til 80 vekt-% av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre; og (b) 1 vekt-% til 30 vekt-% av en frigivelseshastighet modifiserende fettforbindelse;
hvor vekt-% er basert på den totale tørrvekten av doseringsformen, hvor doseringsformen innbefatter en tablett; som
når den plasseres i 10 mM monobasisk kaliumfosfatbuffer og 1% (vekt/volum) natrium laurylsulfat ved pH 7,4 og 37°C rørt ved 50 rpm (USP, type II) frigir ca. 30% av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre etter ca. 5 timer, ca. 60% etter 10 timer og ca. 80% etter 15 timer.
I en utførelsesform er fettforbindelsen en glyserylester.
I en utførelsesform er glyserylesteren valgt fra glyseryl monostearat, glyseryl behenat, glyseryl palmitostearat, lauroyl makrogol glyserid, stearoyl makrogol glyserid og en kombinasjon av hvilken som helst av foregående.
I en utførelsesform er glyserylesteren glyseryl behenat.
I en utførelsesform innbefatter doseringsformen en mengde av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra 500 mg til 700 mg.
I en utførelsesform innbefatter doseringsformen yttterligere mikrokrystallinsk cellulose.
I en utførelsesform sammenpresses tabletten til en hardhet på minst 15 kilopund.
Et fjerde aspekt av foreliggende oppfinnelse er en doseringsform ifølge det første, andre eller tredje aspekt, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av den humane kroppen eller dyrekroppen ved terapi.
Et femte aspekt av foreliggende oppfinnelse er en doseringsform ifølge det første, andre eller tredje aspekt, for anvendelse i behandling av restless leggsyndrom.
Et sjette aspekt av foreliggende oppfinnelse er en doseringsform ifølge det første, andre eller tredje aspekt, for anvendelse i behandling av post-herpetisk neuralgi.
Et syvende aspekt av foreliggende oppfinnelse er anvendelse av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre i fremstilling av en vedvarende frigivelse oral doseringsform ifølge det første, andre eller tredje aspekt, for behandling av restless leggsyndrom.
Et åttende aspekt av foreliggende oppfinnelse er anvendelse av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre i fremstilling av en vedvarende frigivelse oral doseringsform ifølge det første, andre eller tredje aspekt, for behandling av post-herpetisk neuralgi.
Et niende aspekt av foreliggende oppfinnelse er anvendelse av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre og en frigivelseshastighets modifiserende fettforbindelse i fremstilling av en vedvarende frigivelse oral doseringsform ifølge det første, andre eller tredje aspekt, for behandling av restless leggsyndrom.
Et tiende aspekt av foreliggende oppfinnelse er anvendelse av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre og en frigivelseshastighets modifiserende fettforbindelse i fremstilling av en vedvarende frigivelse oral doseringsform ifølge det første, andre eller tredje aspekt, for behandling av post-herpetisk neuralgi.
Beskrevet heri er vedvarende frigivelse orale doseringsformer av forbindelse (1). I visse utførelsesformer gir de orale doseringsformene av forbindelsen (1) når de administreres til en eller flere fastende menneskepasienter ved en dose av 1- {[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra ca. 1100 mg til ca. 1300 mg en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved et Cmaxvarierende fra ca. 3 ug/ml til ca. 6 ug/ml, et Tmaxvarierende fra ca. 4 timer til ca. 7 timer og en AUC varierende fra ca. 30 ug timer/ml til ca. 70 ug timer/ml, eller når den administreres til en eller flere matede humane pasienter ved en dosering av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra ca. 1100 mg til ca. 1300 mg oppnås en gabapetin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved Cmaxvarierende fra ca. 5 ug/ml til ca. 8 ug/ml, et Tmaxvarierende fra ca, 6 timer til ca. 11 timer og en AUC varierende fra ca. 60 ug-timer/ml til ca. 110Ug-timer/ml.
Doseringsformene kan for eksempel være tabletter som innbefatter (a) ca. 10 vekt-% til ca. 80 vekt-% av forbindelse (1) og (b) ca. 1 vekt-% til ca. 50 vekt-% av en frigivelseshastighet modifisert polymer, hvor vekt-% er basert på den totale tørrvekten av doseringsformen. Egnede frigivelseshastighets modifiserende polymerer inkluderer glyserylestere, slik som glyseryl monostearat, glyseryl behenat, glyseryl palmitostearat, lauroyl makrogol glyserid og stearoyl makrogol glyserid. Andre egnede frigivelseshastighets modifiserte polymerer inkluderer metakrylat kopolymerer, ammonioalkyl metkrylat kopolymerer og kopolymerer og kombinasjoner derav.
Når den administreres oralt til en pasient (dvs. ved at pasienten svelger tabletten) kan doseringsformene gi en konsentrasjonskurve av gabapentin i plasma over tid, hvor kurven har en form og tid til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax) vist i foreliggende beskrivelse. Fig. 1 er en graf av middelverdikonsentrasjoner ± SA av gabapentin i plasma etter oral administrasjon av vedvarende frigivelsetabletter som inneholder forbindelse (1) (2 x 600 mg) til fastende pasienter (behandling av) som beskrevet i eksempel 3. Fig. 2 er en graf av middelverdikonsentrasjoner ± SA av gabapentin i plasma etter oral administrasjon av vedvarende frigivelsestabletter som inneholder forbindelse (1) (2 x 600 mg) til forede pasienter (behandling B) som beskrevet i eksempel 3. Fig. 3 er en graf av middelverdikonsentrasjoner av gabapentin i plasma etter oral administrasjon av vedvarende frigivelsetabletter som inneholder forbindelse (1) (1 x 300 mg; 1 x 600 mg og 2 x 600 mg) til forede pasienter (behandling B) som beskrevet i eksempel 4. Fig. 4 er en graf av middelverdikonsentrasjoner av ± SA av gabapentin i blod etter oral administrasjon av en vedvarende frigivelsetablett som inneholder forbindelse (1) (1 x 600 mg) til fastende voksne hanncynomologousaper som beskrevet i eksempel 5. Fig. 5 er en graf av middelverdikonsentrasjoner ± SA av gabapentin i blod etter oral administrasjon av en vedvarende frigivelsetablett som inneholder forbindelse (1) (1 x 600 mg) til fastende voksne hanncynomologousaper som beskrevet i eksempel 7. Fig. 6 viser en in vitro oppløsningsprofil av en doseringsform ifølge oppfinnelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 1. Fig. 7A og 7B viser in vitro fortynningsprofiler av andre doseringsformer ifølge foreliggende forbindelse fremstilt som beskrevet i eksempel 2. Fig. 8 viser en in vitro oppløsningsprofil av annen doseringsform ifølge oppfinnelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 6.
"AUC" er arealet under en kurve som representerer konsentrasjon av en forbindelse eller metabolitt derav i et biologisk fluid hos en pasient som funksjon av tid etterfølgende administrasjon av forbindelsen til pasienten. I visse utførelsesformer kan forbindelse være prodrug og metabolitten kan være et legemiddel. Eksempler på biologiske fluider inkluderer blod og plasma. AUC kan bestemmes ved å måle konsentrasjonen av en forbindelse eller metabolitt derav i et biologisk fluid slik som plasma eller blod ved anvendelse av fremgangsmåter slike som væskekromatografi-tandem massespektrometri (LC/MS/MS), ved forskjellige tidsintervaller, og beregne arealet under plasmakonsentrasjon-versus-tidkurven. Egnede fremgangsmåter for å beregne AUC fra legemiddelkonsentrasjonen-versus-tidkurven er godt kjent i litteraturen. Slik det er relevant for foreliggende beskrivelse kan en AUC for gabapentin bestemmes ved å måle konsentrasjon av gabapentin i plasma og/eller blod til en pasient etterfølgende oral administrasjon av en doseringsform som innbefatter forbindelse (1), 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre.
"Biotilgjengelighet" refererer til hastighet og mengde av et legemiddel som når systemisk sirkulasjon til en pasient etterfølgende administrasjon av legemiddel eller prodruget til pasienten og kan bestemmes ved evaluering for eksempel av plasma og/eller blodkonsentrasjon-versus-tidprofil for en forbindelse. Parametere anvendelige ved karakterisering av plasma og/eller blodkonsentrasjon-versus-tidkurve inkluderer arealer under kurven (AUC), tid til toppkonsentrasjon (Tmax) og maksimal legemiddelkonsentrasjon (Cmax).
"Bioekvivalens" refererer til ekvivalens av hastighet og omfang av absorpsjon av et legemiddel etter administrasjon av like doser av legemidlet eller prodruget til en pasient. Slik det anvendes her er to plasma eller blodkonsentrasjonsprofiler bioekvivalente hvis 90% konfidensintervallet for andelen av middelresponsen til de profilene er innenfor grensene 0,8 og 1,25. Middelverdiresponsen inkluderer minst en av karakteristikkparametrene til en profil slik som Cmax, Tmaxog AUC.
"Cmax" er maksimum konsentrasjon av et legemiddel i plasma eller blod til en pasient etterfølgende administrasjon av en dose av legemiddel eller prodruget til pasienten.
"Tmax" er tid til maksimal konsentrasjon (Cmax) av et legemiddel i plasma eller blod til en pasient etterfølgende administrasjon av en dose av legemidlet eller prodruget til pasienten.
"Fastende pasienter" refererer til en pasient hvis mage i det vesentlige er uten mat ved tidspunktet for administrering av dosen til pasienten og i minst 4 timer etterfølgende administrasjon. Tidspunktet hvorved pasientens mage er i det vesentlige uten mat etterfølgende et måltid kan avhenge av et antall faktorer som for eksempel inkluderer størrelsen på måltidet slik som antall kalorier, innholdet av måltider slik som fettinnhold, helsen til pasienten og tilstanden til pasientens gastrointestinaltrakt. Magen til et friskt menneskesubjekt er typisk fri for mat etter ca. 4 til 8 timer etterfølgende inntak av mat. I visse utførelsesformer spiser en fastende pasient ikke oe mat (men kan ta inn en mengde vann eller klar væske) fra ca. 10 timer før dosering til ca. 4 timer etter dosering, drikker ca. 250 ml vann ca. 2 timer og ca. 1 time før dosering og ca. 250 ml vann ca. 2 timer etter dosering, spiser en lunsj ca. 4 timer etter dosering og spiser middag ca. 10 timer etter dosering.
"Foret pasient" refererer til en pasient hvis mage inneholder mat. I visse utførelsesformer begynner en foret pasient å spise et testmåltid ca. 30 min. før dosering og er ferdig med spisingen av testmåltidet ca. 5 min. etter dosering, spiser en lunsj 4 timer etter dosering og spiser en middag ca. 10 timer etter dosering. Testmåltidet innbefatter en høyfett (ca. 50% av totale antall kalorier i testmåltidet) og høykalori (ca. 1000 totale kalorier) frokost slik som for eksempel 2 egg stekt i smør, 2 striper med bacon, 2 brødskiver med smør, 4 unser med brune poteter og 8 unser helmelk. Testmåltidet inneholder ca. 150 proteinkalorier, 250 karbohydratkalorier og ca. 500 til 600 fettkalorier.
"Pasient" refererer til et pattedyr, for eksempel et menneske.
"Farmasøytisk akseptabel" refererer til godkjent av offentlig myndighet eller listet i "the US Pharmacopoeia" eller annen generell anerkjent farmakopia for anvendelse på dyr og mer spesielt mennesker.
"Farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til et salt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som er farmasøytisk akseptabelt og som fremviser den ønskede farmakologiske aktiviteten til morforbindelsen. Slike salter inkluderer (1) syreaddisjonssalter, blandet med uorganiske syrer slike som salter, hydroklorsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller blandet med organiske syrer slike som eddiksyre, propionsyre, heksansyre, syklopentanpropionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, 3-
(4-hydroksybenzoyl) benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etan-disulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-klorobenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, 4-metylbisyklo [2.2.2]-okt-2-ene-l-kaerboksylsyre, glukoheptonsyre, 3-fenylpropionsyre, trimetyleddisyre, tertiær butyleddiksyre, lauryl svovelsyre, glukonsyre, glutamsyre, hydroksynaftalensyre, salisylsyre, stearinsyre, muconsyre og lignende; eller (2) salter dannet når et surt proton til stede på morforbindelsen enten erstattes med et metallion, f. eks. et alkalimetallion, enjordalkalimetallion, eller et aluminiumion; eller koordinerer med en organisk base slik som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metylglukamin og lignende.
"Forebygge" eller "forebygning" refererer til en reduksjon i risiko for å oppnå en sykdom eller forstyrrelse (dvs. forårsakning av at minst et av de kliniske symptomene på sykdommen ikke utvikles hos en pasient som er eksponert for eller forholdsdisponert for sykdommen, men som ennå ikke har opplevd eller fremvist symptomene på sykdommen).
"Prodrug" refererer til et derivat av et legemiddelmolekyl som krever en omdanning i kroppen for å frigi det aktive legemidlet. Forbindelse (1) er et prodrug som metaboliseres i en pasients kropp for å danne et morlegemiddel gabapentin og således er forbindelse (1) et prodrog av gabapentin. Forbindelse (1),
1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre, inkluderer farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk akseptable solvater av den frie syreformen av forbindelse (1) så vel som krystallinske former av en hvilken som helst av de foregående. "Solvat" refererer til et molekylært kompleks av en forbindelse med et eller flere løsemiddelmolekyler i en stoisiometisk eller ikke-stoisiometisk mengde. Slike løsemiddelmolekyler er de som vanligvis anvendes i farmasøytisk litteratur, som er kjente for å være uskadelige for resipienten, dvs vann, etanol og lignende. Et molekylært kompleks av en forbindelse eller bestanddel av en forbindelse og et løsemiddel kan stabiliseres ved ikke-kovalente intramolekylære krefter slik som for eksempel elektrostatiske krefter, van der Waal krefter eller hydrogenbindinger. Begrepet "hydrat" refererer til et kompleks hvor et eller flere løsemiddelmolekyler er vann. "Vedvarende frigivelse" refererer til frigivelse av forbindelse (1) fra en doseringsform ved ne hastighet effektiv til å oppnå en terapeutisk eller profylakitsk konsentrasjon av forbindelse (1), eller aktiv metabolitt derav, i systemisk blodsirkulasjon over en forlenget tidsperiode relativ til det som oppnås ved oral administrasjon av en umiddelbar frigivelsesformulering av forbindelse (1). I noen utførelsesformer skjer frigivelse av forbindelse (1) over en periode på minst 6 timer, i noen utførelsesformer minst ca. 12 timer og i noen utførelsesformer minst ca. 18 timer, og i noen utførelsesformer minst ca. 24 timer. "Terapeutisk effektiv mengde" betyr mengden av forbindelse (1) som, når den administreres til en pasient for behandling eller forebygging av en sykdom, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling eller forebygging av sykdommen. Den "terapeutisk effektive mengden " vil variere avhengig av sykdommen og dens alvorlighet, og alder, vekt, etc, til pasienten som har sykdommen skal behandles eller forebygges. "Behandle" eller "behandling" av en hvilken som helst sykdom eller forstyrrelse refererer i visse utførelsesformer til å lindre sykdommen eller forstyrrelsen (dvs. arrestere eller redusere utvikling av sykdommen eller minst et av dens kliniske symptomer. I andre utførelsesformer refererer "behandle" eller "behandling" til lindring av minst en fysisk parameter som kan eller kan ikke skjeldnes av pasienten. I visse utførelsesformer refererer "behandle" eller "behandling" til inhibering av sykdommen eller forstyrrelsen, enten fysisk (f.eks. stabilisering av et symptom som kan skjeldnes), fysiologisk, (f. eks. stabilisering av en fysisk parameter), eller begge. I visse utførelsesformer refererer "behandle" eller "behandling" til forsinkning av utbruddet av sykdommen eller forstyrrelsen. "Vekt-%" refererer til vekt av en komponent eller ingrediens relativ til totaltørrvekten av en sammensetning eller doseringsform, dvs. vekt-%. For eksempel inneholder en doseringsform som innbefatter 40 vekt-% av forbindelse (1) og den vekten er 1000 mg, 400 mg av forbindelse (1). Med referanse til et salt og/eller solvat av forbindelsen (1) refererer vekt-% til masseekvivalentvekten av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre, som danner det farmasøytisk akseptable salt og/eller farmasøytisk akseptable solvater av forbindelse (1).
Referanse vil nå bli gjort i detalj til visse utførelsesformer av doseringsformer og fremgangsmåter.
Selv om visse utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer vedvarende frigivelse orale doseringsformer i form av tabletter, vil fagmannen se at andre vedvarende frigivelse orale doseringsformer slik som pulvere, partikulære materialer, saketer, flytende suspensjoner og/eller kapsler for rekonstitusjon også kan anvendes. I visse utførelsesformer kan en doseringsform være en tablett, som kan være i en hvilken som helst form for oral administrasjon av et legemiddel, slik som feroidal, kubeformet oval eller elipsoidal. En tablett kan innbefatte en enhetsdose av forbindelse (1) eller i tilfelle en minitablett, som innbefatter mindre enn en enhetsdose, kan minitabletter fylles i kapsler for å tilveiebringe en enhetsdose. I visse utførelsesformer kan en tablett være en flersjiktstablett hvori forskjellige lag inneholder forskjellige partikkelpopulasjoner og/eller forskjellige eksipienter som påvirker frigivelsesegenskapene til forbindelse (1) fra hvert tablettlag. Eksempler på tabletter inkluderer desintegrerende tabletter, rasktoppløsende tabletter, brusetabletter, kp) rasktsmeltende tabletter, tyggbare tabletter, knusbare tabletter og minitabletter. Generelt kan tablettdoseringsformer sammenpresses til en hardhet på minst ca. 15 kilopund (kp)
(lik med 147,1 Newton). Doseringsformer kan fremstilles på en måte som er kjent i litteraturen og kan ytterligere inkluderer farmasøytisk akseptable eksipienter, hvis hensiktsmessig.
I noen utførelsesformer innbefatter en vedvarende frigivelse oral doseringsform (a) ca. 10 vekt-% til ca. 80 vekt-% av forbindelse (1) og (b) ca. 1 vekt-% til ca. 30 vekt-% av en frigivelseshastighets modifiserende polymer.
I noen utførelsesformer innbefatter en vedvarende frigivelse oral doseringsform (a) ca. 10 vekt-% til ca. 80 vekt-% av forbindelse (1) og (b) ca. 1 vekt-% til ca. 50 vekt-% av en frigivelseshastighets modifiserende polymer.
I noen utførelsesformer innbefatter en vedvarende frigivelse oral doseringsform (a) ca. 30 vekt-% til ca. 75 vekt-% av forbindelse (1) og (b) ca. 1 vekt-% til ca. 50 vekt-% av en frigivelseshastighets modifiserende polymer.
I noen utførelsesformer innbefatter en vedvarende frigivelse oral doseringsform (a) ca. 40 vekt-% til ca. 65 vekt-% av forbindelse (1) og (b) ca. 1 vekt-% til ca. 50 vekt-% av en frigivelseshastighets modifiserende polymer.
I noen utførelsesformer innbefatter en vedvarende frigivelse oral doseringsform (a) ca. 50 vekt-% til ca. 60 vekt-% av forbindelse (1) og (b) ca. 20 vekt-% til ca. 50 vekt-% av en frigivelseshastighets modifiserende polymer.
Doseringsformer ifølge oppfinnelsen er matrikssystemer hvori forbindelse (1) blir homogendispergert i en frigivelseshastighets modifiserende polymer og eventuelle eksipienter. Matrikssystemer er godt kjente i litteraturen slik det for eksempel er beskrevet i "Handboook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", ed. D.L. Wise, Marcel Dekker, Inc. (2000) og "Treatise on Controlled Drug Delivery, Fundamentals, Optimization and Applications", ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc.
(1992). Frigivelseshastighets modifiserende polymerer kan retardere frigivelse av legemidlet fra en doseringsform. Egnede frigivelseshastighets modifiserende polymerer inkluderer, men er ikke begrenset til, pH sensitive polymerer, pH insensitive polymerer, hydrofile polymerer som har høy grad av svelling når de bringes i kontakt med vann eller vandig media, polymerer som danner en gel etter kontakt med vann eller vandig media, polymerer som fremviser både svelling og gel karakteristikker i kontakt med vann eller vandig media, fettforbindelser slik som vokser og bionedbrytbare polymerer.
I visse utførelsesformer kan en frigivelseshastighets modifiserende polymer være en pH sensitiv polymer slik som akrylsyre og metakrylsyrepolymerer og kopolymerer, metyl metakrylat kopolymerer, etoksyetyl metakrylater, cyanoetyl metakrylater, poly(akrylsyre), poly(metakrylsyre), metakrylsyre alkylamid kopolymer, poly(metyl metakrylat), polymetakrylat, poly(metyl metakrylat) kopolymerer, polyakrylamid , aminoalkyl metakrylat kopolymer, poly(metakrylsyre anhydrid), glysidyl metakrylat kopolymerer, amminoalkyl metakrylat kopolymerer og kombinasjoner av hvilken som helst av de foregående. I visse utførelsesformer kan en pH avhengig polymer være en kopolymer syntesisert fra dietylaminoetyl metakrylat og andre naturlige metakrylsyreestere, også kjent som metakrylsyre kopolymerer eller polymer metakrylater, kommersielt tilgjengelig som Eudragit™ (Rohm Pharma).
I visse utførelsesformer er pH insensitiv polymer en ammonioalkyl metakrylat
TM TM
kopolymer slik som Eudragit<1M>RS og Eudragit<1>™ RL, som er akrylharpikser som innbefatter kopolymerer av akrylsyre og metakrylsyreestere med lavt innhold av kvarternære ammoniumgrupper.
Eksempler på hydrofile frigivelseshastighet modifiserende polymerer som fremviser høy grad av svelling inkluderer tverrbundet natrium karboksymetylcellulose, tverrbundet hydroksypropylcellulose, høymolekylvekt hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylamid, kalium metakrylatdivinylbenzen kopolymer, polymetylmetakrylat, polyvinylpyrrolidon, høymolekylvekt polyvinylalkoholer, metyl cellulose, vinylacetat kopolymerer og lignende.
Eksempler på frigivelseshastighets modifiserende polymerer som gelerer i kontakt med vann inkluderer metylcellylose, karboksymetylcellulose, lavmolekylvekt hydroksypropylmetylcellulose, lavmolekylvekt polyvinylalkoholer, polyoksyetylenglykoler, ikke-tverrbundede polyvinylpyrrolidon, xantangumm og lignende.
Eksempler på frigivelseshastighets modifiserende polymerer som fremviser både svelling og geleringsegenskaper inkluderer middelsviskositets
hydroksypropylmetylcellulose og middelsviskositets polyvinylalkoholer.
I visse utførelsesformer er den frigivelseshastighets modifiserende polymeren en glyserylester slik som glyseryl monostearat, glyseryl behenat, glyseryl palmitostearat, lauroyl makrogol glyserid, stearoyl makrogol glyserid eller en kombinasjon av en hvilken som helst av de foregående. I visse utførelsesformer er den frigivelseshastighets modifiserende polymeren glyseryl behenat. Andre fett og/eller voksfrigivelseshastighets modifiserende polymerer inkluderer lauryl alkohol, myristyl alkohol, stearyl alkohol, cetyl alkohol, cetostearyl alkohol, plamitoyl alkohol, quricury voks, hydrogenert vegetabilsk olje, candelilla voks, esparto voks, stearinsyre, parafinvoks, bivoks, glykovoks, castorvoks og carnauba voks.
Eksempler på bioroderbare polymerer inkluderer kollagen, gelatin, polyvinyl alkoholer, polyortoestere, polyacetyler, polyortokarbonater, polyamider, polyaminosyrer, polyestere, polymelkesyrer, polyglykolsyrer, polykarbohydrater, polyortoestere, polyortokarbonater, polyacetyler, polyanhydrider, polydehydropyraner, polydioksinoner og lignende.
Andre egnede frigivelsesmodifiserende polymerer som kan inkorporeres i en doseringsform ifølge oppfinnelsen inkluderer hydrokolloider slike som naturlige eller syntetiske gummier, karbohydratbaserte substanser slike som acacia, gummitragacant, locustbønnegummi, guargummi, agar, pektin, carageenin, løselige og uløselige alginater, karboksypolymetylen, kasein, zein, polyetylen oksid, malein anhydrid/metyl vinyleter kopolymerer og proteinholdige substanser slike som gelatin.
En frigivelseshastighets modifiserende polymer kan anvendes alene eller i kombinasjon med en eller flere andre frigivelseshastighets modifiserende polymerer og/eller kan være en kopolymer av mer enn en frigivelseshastighets modifiserende polymer.
Formuleringer av forbindelse (1) og en eller flere frigivelsesmodifiserende polymerer kan fremstilles ved anvendelse av standard teknikker godt kjent i litteraturen slik som granulering, fluidisenggranulering, tørrgranulering og direkte sammenpressing (se "Remington's Pharmaceutical Sciences", Lippincott Williams & Wilkins, 889-928,
(2005). For eksempel kan matriksformuleringer fremstilles ved tørrblanding av en frigivelsesmodifiserende polymer, fyllstoff, forbindelse (1) og eksipienter fulgt av granulering av blandingen ved anvendelse av en alkohol til passende granulering blir oppnådd. Granuleringen kan gjøres ved fremgangsmåter kjent i litteraturen. Våtgranulene kan tørkes i en fluidsengtørker, siktes og malt til en passende størrelse. Smøremidler kan blandes med den tørkede granuleringen for å oppnå en sluttformulering. I visse utførelsesformer kan slike formuleringer sammenpresses til en
tablett doseringsform ved fremgangsmåter kjent i litteraturen.
I visse utførelsesformer varierer mengden av forbindelse (1) i en doseringsform fra ca. 50 mg til ca. 800 mg, i visse utførelsesformer fra ca. 100 mg til ca. 800 mg og i visse utførelsesformer fra ca. 300 mg til ca. 700 mg. For doseringsformer som innbefatter et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av forbindelse (1) refererer mengden av forbindelse (1) i en doseringsform til masseekvivalentvekten av forbindelse (1). Mengden av tilsetting av forbindelse (1) innbefatter i en doseringsform kan avhenge av Den bestemte tilstanden som behandles og mengde av gabapentin generert fra prodrugtilsettingen etterfølgende absorpsjon.
I tillegg til forbindelse (1) og de frigivelseshastighets modifiserende polymerene beskrevet heri kan doseringformen innbefatte en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter slik som surfaktanter, smøremidler, fortynningsmidler, antifestmiddel, glidemidler, buffere, herdestoffer, fuktemidler, emulgeringsmidler, pH buffere, stabiliseringsmidler, fortykningsmidler, desintegranter og fargestoffer. Slike eksipienter inkluderer stivelse, sukker, gelatin, malt, ris, mel, kritt, silikagel, natriumstearat, glyserol monostearat, talkum, natriumklorid, glyserol, propylen glykol, vann, etanol og lignende.
Fortynningsmidler kan tilsettes for å øke bulken for å gi doseringsformen en praktisk størrelse for sammenpressing. Eksempler på anvendelige fortynningsmidler inkluderer dibasisk kalsiumfosfat, dibasisk kalsiumsulfat dihydrat, kalsiumsulfat, dikalsiumfosfat, trikalsiumfosfat, laktose, cellulose som inkluderer mikrokrystallinsk cellulose, kaolin, mannitol, natriumklorid, tørr stivelse, pregelatinisert stivelse, sammenpressbart sukker, mannitol og kombinasjoner av en hvilken som helst av de foregående. I visse utførelsesformer er et fortynningsmiddel valgt fra dibasisk dibasisk kalsiumfosfat og mikrokrystallinsk cellulose. I visse utførelsesform hvori fortynningsmidlet er dibasisk kalsiumfosfat kan en doseringsform innbefatte en mengde av fortynningsmiddel som varierer fra ca. 30 vekt-% til ca. 50 vekt-% og i visse utførelsesformer fra ca. 35 vekt-% til ca. 45 vekt-%. I visse utførelsesformer hvori fortynningsmidlet er mikrokrystallinsk cellulose kan en doseringsform innbefatte en mengde av fortynningsmiddel som varierer fra ca. 5 vekt-% til ca. 20 vekt-% og i visse utførelsesformer fra ca. 10 vekt-% til ca. 16 vekt-%.
Glidemidler kan inkluderes i doseringsformene ifølge oppfinnelsen for å redusere klebringseffekter i løpet av prosessering, Rimdannelse og/eller tørking. Eksempler på anvendelige glidemidler inkluderer talkum, mangesiumstearat, glyserol monostearat, kolloidal silisiumdioksid, prespitert silisiumdioksid og kombinasjoner av en hvilken som helst av de foregående. I visse utførelsesformer er et glidemiddel kollidal silisiumdioksid. En doseringsform kan innbefatte mindre enn ca. 2 vekt-% av et glidemiddel og i visse utførelsesformer mindre enn ca. 1 vekt-% av et glidemiddel.
Smøremidler og antifestemidler kan inkluderes i doseringsformene ifølge oppfinnelsen for å forbedre prosesseringen. Eksempler på anvendelige smøremidler og/eller antifestemidler inkluderer kalsiumstearat, glyserol behenat, glyseryl monostearat, magnesiumstearat, mineralolje, polyetylen glykol, natrium stearyl fumarat, natrium lauryl sulfat, natrium dodecyl sulfat, stearinsyre, talkum, hydrogenerert vegetabilsk olje, sinkstearat og kombinasjoner av en hvilken som helst av de foregående. I visse utførelsesformer er smøremidlet glyseryl monostearat. I visse utførelsesformer et smøremiddel magnesiumstearat. En doseringsform kan innbefatte en menge av smøremiddel og/eller antifestemiddel varierende fra ca. 1 vekt-% til ca. 13 vekt-%, og visse utførelsesformer fra ca. 4 vekt-% til ca. 10 vekt-%.
Eksempler på surfaktanter anvendelige i doseringsformene ifølge oppfinnelsen inkluderer farmasøytisk akseptable anioniske surfaktanter, kationiske surfaktanter, amfotære (amfifatiske/amfifiliske) surfaktanter, ikke-ioniske surfaktanter, polyetyleglykol estere eller etere og kombinasjoner av hvilken som helst av de foregående. Eksempler på farmasøytisk akseptable anioniske surfaktanter inkluderer monovalente alkyl karboksylater, asyl laktylater, alkyl eter karboksylater, N-asyl sarkosinater, polyvalente alkylkarbonater, N-asyl glutamater, fettsyre polypeptidkondensater, svovelsyreestere, alkylsulfater slik som natrium laurylsulfat og natrium dodecylsulfat, etoksylerte alkylsulfater, esterbundede sulfonater slik som natriumdoksat og deoktylnatrium suksinat, alfaolefin sulfonater eller fosfaterte etoksylerte alkoholer. Eksempler på egnede farmasøytisk akseptable kationiske surfaktanter inkluderer monoalkyl kvarternær ammoniumsalter, dialkyl kvarternære ammoniumforbindelser, amidoaminer og aminimider. Eksempler på egnede farmasøytisk akseptable amfotære surfaktanter inkluderer N-substituerte alkylamider, N-alkylbetainer, sulfobetainer, og N-alkyl-6-aminopropionater. Eksempler på egnede farmasøytiske akseptable polyetylenglykol estere eller etere inkluderer polytoksylert castorolje, polyetoksylert hydrogenert castorolje og hydrogenert castorolje. I visse utførelsesformer er en surfaktant valgt fra natrium lauryl sulfat og natrium dodecyl sulfat. I visse utførelsesformer kan en doseringsform innbefatte mindre enn ca. 3 vekt-% av en surfaktant og i visse utførelsesformer mindre enn ca. 2 vekt-% av en surfaktant.
Doseringsformene ifølge oppfinnelsen, slik som en tablettdoseringsformer, kan ytterligere innbefatte et eller flere belegg. Formålet med de ett eller flere ytterligere beleggene kan være fysisk beskyttelse, estetisk, enklere svelging, identifisering og/eller for å lette ytterligere prosessering av substansene. Mens visse belegg kan påføres for å modifisere eller påvirke frigivelse av forbindelse (1) fra doseringsformen i gastrointestinaltrakten kan andre igjen ikke ha slik effekt. Et belegg kan være impermeabelt for fuktighet eller fuktighetspermeabelt. Et fuktighetspermeabelt eksteriørtablettbelegg kan være anvendelig for å opprettholde lavt fuktighetsinnhold i en doseringsform som er pakket under nærvær av en dessikant og kan derved forbedre for eksempel lagringsstabiliteten til doseringsformen. Disse ytterligere beleggene kan påføres i en doseringsform ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåter kjente for fagmannen. Eksempler på materialer anvendelige i belegg for fysisk beskyttelse inkluderer permeable eller løselige materialer slike som hydroksypropyl metylcellulose, hydroksypropyl cellulose, hedroksypropyl etylcellulose og xantangummi. Eksempler på materialer anvendelige I belegg for å lette ytterligere prosessering inkluderer talkum, kolloidal silika, polyvinyl alkohol, titandioksid, mikronisert silika, damputfektsilika, glyserol monostearat, magnesium trisilikat og magnesium stearat. Et belegg kan innbefatte et enkelt materiale eller en kombinasjon av mer enn et materiale som inkluderer et hvilket som helst av de som er beskrevet heri.
En doseringsform ifølge oppfinnelsen kan være i det vesentlige fri for laktame biprodukter dannet ved intramoekylær syklisering av forbindelse (1) og/eller gabapentin. En doseringsform er foretrukket stabil ovenfor utvidet lagring (mer foretrukket mer enn ett år) uten vesentlig laktamdannelse (foretrukket mminedre enn 0,5 vekt-% laktan, foretrukket mindre enn 0,2 vekt-% laktam, mest foretrukket mindre enn 0,1 vekt-% laktam.
I visse utførelsesformer er forbindelse (I) i doseringsformen krystallformen beskrevet i Estrada et al, US patentsøknad publikasjon US 2005/0154057 publisert 14. juli 2005.
Når den administreres oralt til en pasient (dvs. ved at pasienten svelger tabletten) kan en doseringsform ifølge oppfinnelsen tilveiebringe en gabapentin konsentrasjonsprofil i plasma eller blod over tid. For en doseringsform som har sammensetningene og tilsetningene beskrevet i eksempel 1 har gabapentin plasmakonsentrasjonsprofilen form, størrelsen og AUC vist i fig. 1 og 2 for fastende og forede humane subjekter, respektivt, etterfølgende administrasjon av forbindelse (1) til en pasient. Disse profilene er forskjellig fra profilene oppnådd etterfølgende av administrasjons av gabapentin alene. En viktig forskjell er tiden (Tmax) for å nå maksimal blodkonsentrasjon (Cmax). Hos fastende pasienter er Tmaxfor en vedvarende frigivelses oral doseringsform ifølge oppfinnelsen større enn ca. 4 timer. Hos forede pasienter er Tmaxfor en vedvarende frigivelse oral doseringsform større enn ca. 6 timer. Til forskjell fra dette er Tmaxetterfølgende administrasjon av gabapentin alene til fastende eller forede pasienter ca. 2-4 timer. En annen viktig fordel med de vedvarende frigivelses orale doseringsformene ifølge oppfinnelsen er biotilgjengeligheten av gabapetin metabolitten.Ved en tilsetningsdose på 1200 mg av forbindelse (1) kan en doseringsform ifølge oppfinnelsen gi minst 20% høyere gabapentin biotilgjengelighet og i visse utførelsesformer minst 25% høyere biotilgjengelighet, hos fastende pasienter sammenliknet med administrasjon av en ekvimolar dose gabapentin. Ved en tilsetningsdose på 1200 mg forbindelse (1) kan en vedvarende frigivelse oral doseringsform ifølge oppfinnelsen gi minst 50% høyere gabapentin biotilgjengelighet og i visse utførelsesformer minst 100% høyere biotilgjengelighet, hos forede pasienter sammenliknet med administrasjon av en ekvimolar dose av gapapentin.
I visse utførelsesformer kan en vedvarende frigivelses oral doseringsform av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre når den administreres til en eller flere fastende humane pasienter ved en dose av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra ca. 1100 mg til ca. 1300 mg tilveiebringe en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved en Cmaxvarierende fra ca. 3 ug/ml til ca. 6 ug/ml, en Tmaxvarierende fra ca. 4 timer til ca. 7 timer og en AUC varierende fra ca. 30 ug timer/ml til ca. 70Ug-timer/ml.
I visse utførelsesformer kan en vedvarende frigivelse oral doseringsform av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre, når den administreres til en eller flere forede humane pasienter ved en dose av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre, varierende fra ca. 1100 til ca. 1300 mg, tilveiebringe en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved et Cmaxvarierende fra ca. 5 ug/ml til ca. 8 ug/ml, en Tmaxvarierende fra ca. 6 timer til ca. 11 timer og en AUC varierende fra ca. 60 ug-timer/ml til ca. 110 ug-tim er/ml.
I visse utførelsesformer kan en vedvarende frigivelse oral doseringsform av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre når den administreres til en populasjon av fastende humane pasienter ved en dose av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra ca. 1100 mg til ca. 1300 mg, tilveiebringe en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet en midlere Cmaxvarierende fra ca. 3 ug/ml til ca. 6 ug/ml, en midlere Tmaxvarierende fra ca. 4 timer til ca. 7 timer og en midlere AUC varierende fra ca. 30 ug timer/ml til ca. 70 ug timer/ml, og når det administreres til en populasjon av forede humane pasienter med en dose av l-{[(a-sobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-1-sykloheksan eddiksyre varierende fra ca. 1100 mg til ca. 1300 mg kan den tilveiebringe en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved en midlere Cmaxvarierende fra ca. 5 ug/ml til ca. 8 ug/ml, en midlere Tmaxvarierende fra 6 timer til ca. 11 timer og midlere AUC varierende fra 60 ug-timer/ml til ca. 110 ug timer/ml.
I visse utførelsesformer kan oral administrasjon av to vedvarende frigivelses orale doseringsformer, hvor hver doseringsform innbefatter 600 mg av l-{[(oc-sobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre, til en eller flere fastende humane pasienter tilveiebringe en gabapentin plastmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved en Cmaxvarierende fra ca. 3 ug/ml til ca. 6 ug/ml, en Tmaxvarierende fra ca. 4 timer til ca. 7 timer og en AUC varierende fra ca. 30 ug-timer/ml til ca. 70Ug-timer/ml.
I visse utførelsesformer kan oral administrasjon av to vedvarende frigivelses orale doseringsformer, hvor hver doseringsform innbefatter 600 mg av l-{[(oc-sobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre, til en eller flere forende humane pasienter tilveiebringe en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjenntegnet ved en Cmaxvarierende fra ca. 5 ug/ml til ca. til ca. 8 ug/ml, en Tmaxvarierende fra ca. 6 timer til ca. 11 timer og en AUK varierende fra ca. 60 ug-timer/ml til ca. 110 ug-timer/ml.
I visse utførelsesformer kan oral administrasjon av to vedvarende frigivelses orale doseringsformer, hvor hver doseringsform innbefatter 600 mg av l-{[(oc-sobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre, til en populasjon av fastende humane pasienter tilveiebringe en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjenntegnet ved en Cmaxvarierende fra ca. 3 ug/ml til ca. til ca. 6 ug/ml, en Tmaxvarierende fra ca. 4 timer til ca. 7 timer og en AUK varierende fra ca. 30 ug timer/ml til ca. 70 ug timer/ml og oral administrasjon av to vedvarende frigivelses orale doseringsformer, hvor hver doseringsform innbefatter 600 mg av l-{[(a-sobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre, til en populasjon av forede humane pasienter tilveiebringe en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved en midlere Cmaxvarierende fra ca. 5 ug/ml til ca. til ca. 8 ug/ml, en midlere Tmaxvarierende fra ca. 6 timer til ca. 11 timer og en midlere AUK varierende fra ca. 60 ug-timer/ml til ca. 110 ug timer/ml.
Doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer doseringsformer er bioekvivalente med doseringsformene beskrevet her, når det gjelder både hastighet og omfang av absorpsjon, for eksempel som definert av "the US Food and Drug Administration" og diskutert i "Guidance for Industry - Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administrated Drug Products" (2003).
I visse utførelsesformer kan en vedvarende frigivelses oral doserubgsform av l-{[(a-sobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre når den administreres til en eller flere fastende humane pasienter ved en dose av l-{[(oc-sobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra ca. 1100 mg til ca. 1300 tilveiebringe en gabapetin plasmakonsentrasjonsprofil bioekvivalent med profilen vist i fig. 1, eller når den administreres til en eller flere forede humane pasienter kan den gi en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil bioekvivalent med profilen vist i fig. 2.
I visse utførelsesformer kan en vedvarende frigivelses oral doseringsform av l-{[(a-sobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre når den administreres til en eller flere fastende pasienter med en dose av l-{[(oc-sobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan varierende fra ca. 1100 mg til ca. 1300 mg, i en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil bioekvivalent med profilen vist i fig. 1, når den administreres en eller flere forede humane pasienter kan den gi en gabepentin plasmakonsentrasjonsprofil bioekvivalent med profilen vist i fig. 2.
I visse utførelsesformer kan oral administrasjon av to vedvarende frigivelses orale doseringsformer, hvor doseringsform innbefatter 600 mg av l-{[(oc-sobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan, til en eller flere fastende humane pasienter tilveiebringe en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil bioekvivalent med profilen vist i fig. 1, eller oral administrasjon av samme doseringsform til en eller flere forede humane pasienter kan tilveiebringe en gabapentin
plasmakonsentrasjonsprofil bioekvivalent med profilen vist i fig 2.
I visse utførelsesform kan oral administrasjon av to vedvarende frigivelses oral doseringsformer, hvor hver doseringsform innbefatter 600 mg av l-{[(oc-sobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan, til et eller flere fastende humane pasienter tilveiebringe en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil bioekvivalent med profilen vist i fig. 1, og oral administrasjon av samme doseringsform til en eller flere fastende subjekter kan tilveiebringe en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil bioekvivalent med profilen vist i fig. 2.
Etterfølgende oral administrasjon kan doseringsformen ifølge oppfinnelsen tilveiebringe en terapeutisk eller profylaktisk konsentrasjon av gabapetin i blod og/eller plasma til en pasient i en tidsperiode på ca. 6 timer, i visse utførelsesformer, i minst ca. 12 timer, i visse utførelsesformer, i minst ca. 18 timer, og i visse utførelsesformer minst ca. 24 timer. En terapeutisk eller profylaktisk effektiv konsentrasjon av gabapentin i blodet og/eller plasma til en pasient kan avhenge av et antall faktorer som for eksempel inkluderer sykdommer som behandles, alvorligheten av sykdommen, vekten av pasienten, helsen til pasienten osv.
I visse utførelsesformer kan doseringsformer ifølge oppfinnelsen administreres to ganger daglig, og i visse utførelsesformer en gang daglig.
Vedvarende frigivelse orale doseringsformer ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient som lider av en hvilken som helst sykdom eller tilstand hvor morforbindelsene, gabapentin, er kjent eller i det følgende funnet å være terapeutisk effektiv. Tilstander hvorved gabapentin har blitt foreskrevet og således hvor doseringsformene beskrevet heri også er effektive inkluderer epilepsi, depresjon, angst, psykose, kognisjon, schizofreni, svimmelhetsangrep, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, panikk, smerte (særlig neuropatisk smerte) (f. eks. postherptisk neuralgi), muskel og skjelettsmerte), restless leggsyndrom, varme oppblussinger, urininkontinens, inflammasjonssykdom (dvs. artritt) insomni, gastrointestinale forstyrrelser, alkohol/kokainavhengighet, etanolabstinenssyndrom, vulvodyni, prematur ejakulasjon, og som et glutamatgergisk middel. Doseringsformene kan også administreres til en pasient som et preventivt tiltak ovenfor de ovenfor listede sykdommene eller forstyrrelsene. Således kan doseringsformene administreres som et forebyggende tiltak til en pasient som har en forhåndsdisponering for epilepsi, depresjon, psykose, svimmelhetsangrep, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, panikk, smerte (særlig reuropatisk smerte og muskel og skjelettsmerte), inflammasjonssykdom (dvs. artritt), insomni, gastrointestinale forstyrrelser, etanolabstinenssyndrom, prematur ejakulasjon og vulvodyni. Følgelig kan doseringsformene anvendes for forebygging av en sykdom eller forstyrrelse og samtidig for behandling av en annen sykdom eller forstyrrelser (f.eks. forebygging av psykose samtidig som det behandles gastrointestinale forstyrrelser; forebygging av neuropatisk smerte samtidig som etanolabstinenssyndrom behandles). Doseringsformene kan anvendes i kombinasjon med andre legemidler slike som antivirale legemidler i løpet en initial viral infeksjon for å hindre eller redusere etterfølgende forekomst neuropatiske forstyrrelser. I tillegg kan doseringsformen anvendes i kombinasjon med andre legemidler som i seg selv er kjente for å forårsake neuropatiske forstyrrelser som en bivirkning, og derved forebygge eller redusere forekomst av nevnte bivirkninger.
Egnetheten til doseringsformen når det gjelder å behandle eller forebygge de ovenfor listede sykdommene og tilstandene kan bestemmes ved fremgangsmåter beskrevet i litteraturen (se f.eks. Satzinger et al, United States Patent No. 4,024,175; Satzinger et al, US patent nr. 4,087,544; Woodruff, US patent nr. 5,084,169; Silverman et al, US patent nr. 5,563,175; Singh, US patent no. 6,001,876; Horwell et al, US patent nr. 6,020,370; Silverman et al, US patent nr. 6,028,214; Horwell et al, US patent nr.
6,103,932; Silverman et al, US patent nr. 6,117,906; Silverman, Internasjonal publikasjon nr. WO 92/09560; Silverman et al, Internasjonal publikasjon nr. WO 93/23383; Horwell et al, Internasjonal publikasjon nr. WO 97/29101, Horwell et al, Internasjonal publikasjon nr. WO 97/33858; Horwell et al, Internasjonal publikasjon nr. WO 97/33859; Bryans et al, Internasjonal publikasjon nr. WO 98/17627; Guglietta et al, Internasjonal publikasjon nr. WO 99/08671; Bryans et al, Internasjonal publikasjon nr. WO 99/21824; Bryans et al, Internasjonal publikasjon nr. WO 99/31057; Magnus-Miller et al, Internasjonal publikasjon nr. WO 99/37296; Bryans et al, Internasjonal publikasjon nr. WO 99/31075; Bryans et al, Internasjonal publikasjon nr. WO 99/61424; Pande, Internasjonal publikasjon nr. WO 00/23067; Bryans, Internasjonal publikasjon nr. WO 00/31020; Bryans et al, Internasjonal publikasjon nr. WO 00/50027; Bryans et al, Internasjonal publikasjon nr. WO 02/00209; Trån, U.S. søknadserie nr. 60/711,477 inngitt 5 august 2005; og Trån, U.S. søknadserie nr. 60/710,963 inngitt 5. august 2005).
Mengden av forbindelse (1) som vil være effektiv ved behandling av en bestemt sykdom, forstyrrelse eller tilstand beskrevet heri vil i det minste delvis avhenge av typen forstyrrelse eller tilstand, og kan bestemmes ved standard kliniske teknikker kjente i litteraturen slik det tidligere er beskrevet. I tillegg kan in vitro og in vivo undersøkelser eventuelt anvendes for å hjelpe med å identifisere optimale doseringsområder. Mengden av prodrugs som administreres vil selvfølgelig avhenge av bland andre faktorer av subjekter som har sykdommen som behandles, vekten til subjektet, alvorligheten av berøringen, administrasjonsmåte og vurdering av ansvarlig lege.
I noen utførelsesformer blir vedvarende frigivelse orale doseringsformer tilpasset administrasjon til en pasient 1-3 ganger daglig. I andre utførelsesformer blir vedvarende frigivelse orale doseringsformer tilpasset administrasjon til en pasient 1-2 ganger daglig. Dosering kan tilveiebrakt alene eller i kombinasjon med andre legemidler og kan fortsette så lenge det er påkrevet for effektiv behandling eller forebygging av sykdommen eller forstyrrelsen.
Egnede doseringsområder for oral administrasjon av gabapentin er generelt ca. 100 mg/dag til 3600 mg/dag og dosering av forbindelse (1) eller farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytisk akseptable solvater derav kan administreres for å gi en ekvivalent molarmengde av gabapentin. Dosseringsområder kan lett bestemmes ved fremgangsmåter kjent i litteraturen.
Følgende eksempler illustrerer ytterligere vedvarende frigivelse orale doseringsformer, fremgangsmåter og materialer anvendt ved fremstilling av vedvarende frigivelse orale doseringsformer og resultatene oppnådd etter administrasjon av doseringsformen til pasienter.
Eksempler
Eksempel 1
Vedvarende frigivelse orale doseringsform tabletter som inneholder forbindelse (1) ble fremstilt som har ingrediensene vist i tabell 1.
Tablettene ble fremstilt i henhold til følgende trinn. Forbindelse (1), dibasisk kalsiumfosfat, glyseryl behenat, talkum og kollodial silisiumdioksid ble veid inn, screened gjennom en #20 mesh sikt og blandet i en V-blander i 15 min. Den oppslåtte delen av natrium laurylsulfat ble innveid og passert gjennom en #30 mesh sikt. Den oppslåtte delen av magnesium stearat ble innveid og passert gjennom en #40 mesh sikt. Siktet natrium laurylsulfat og magnesiumstearat ble tilsatt til V-blanderen og blandet i 5 min. Blandingen ble tatt ut og sammenpresset til slugg med ca. 400 mg vekt på en tablett kompresjonsmaskin. Sluggene ble deretter passert gjennom en Comil 194 Ultra mølle (Quadro Engineering, Inc., Millburn, NJ) for å gi det malte materialet for ytterligere kompresjon. Tablettdelen av natrium laurylsulfat ble innveid og passert gjennom en #30 mesh sikt. Tablettdelen av magnesiumstearatet ble innveid og passert gjennom en #40 mesh sikt. Det malte materialet og stabiliseringsdelen av natrium laurylsulfat og magnesiumstearat ble tilsatt til V-blanderen og blandet i 3 min. Det blandede materialet ble tatt ut og sammenpresset for å danne tabletter som har en totalvekt på 1310 mg og en forbindelse (1) tilsetning på 600 mg (45,8 vekt-%).
Tablettene hadde en midlere slutthardhet på 16,1 til 22,2 kp (158 til 218 Newton).
Eksempel 2
Vedvarende frigivelse orale doseringsform tabletter som har ingrediensene vist i tabell 1 ble fremstilt ved anvendelse av en annen fremgangsmåte i henhold til følgende trinn. Forbindelse (1), dibasisk kalsiumfosfat, glyseryl behenat, talkum og kollodial silisiumdioksid ble innveid, screenet gjennom en #20 mesh sikt og blandet i en V-blander i 15 min. Sammenpressingsdelen av natrium laurylsulfat ble innveid og passert gjennom en #30 mesh sikt. Dem sammenpressede delen av magnesiumstearat ble innveid og passert gjennom #40 mesh sikt. Screenet natrium laurylsulfat og magnesiumstearat ble tilsatt til V-blanderen og blandet i 5 min. Blandingen ble tatt ut og sammenpresset til kompakt materiale på en Chilsonator (valsesammenpresser fra FitzPatrick, Elmhurst, IL) maskin. Det oppnådde kompakte materialet ble deretter kjørt gjennom en hammermølle (FitzPatrick, Elmhurst; IL) som ga det malte materialet for ytterligere kompresjon. Tabletteringsdelen av natrium laurylsulfat ble innveid og passert gjennom en # mesh sikt. Tabletteringsdelen av magnesiumstearat ble innveid og passert gjennom en #40 mesh sikt. Det malte materialet og tabletteringsdelen av natrium laurylsulfat og magnesiumstearat ble tilsatt til V-blanderen og blandet i 3 min. Det blandede materialet ble tatt ut og sammenpresset for å danne tabletter som har en totalvekt på 1310 mg og en forbindelse (1) tilsetning på 600 mg (45,8 vekt-%). Blandingen ble også sammenpresset til 655 mg tabletter som har en forbindelse (1) tilsetning på 300 mg. Tablettene hadde en midlere slutthardhet på 15,7 til 18,9 kp og 11,1 til 13,7 kp, respektivt.
Eksempel 3
En randomisert, krysset, foret/fastende enkeltdosestudie av sikkerhet, tolererbarhet og farmakokinetikker til en vedvarende frigivelse oral doseringsform av forbindelse (1) hos friske voksne pasienter ble utført. Vedvarende frigivelse orale doseringsformer i eksempel 1 ble anvendt. Studien ble designet for å evaluere ytelsen til denne formuleringen på mennesker sammenliknet med en kommersiell gabapentin kapselformulering (Neurontin®). Tolv friske voksne frivillige (7 hannkjønn og 5 hunnkjønn) deltok i studien. Midlere kroppsvekt var 75,6 kg. Alle pasientene mottok noe forskjellige behandlinger i en randomisert rekkefølge med en 1-ukes utvaskning mellom behandlingene. De to behandlingene var: A) en enkel oral dose av eksempel 1 tabletter (2 x 600 mg forbindelse (1)) etter fasting over natten; og B) en enkel oral dose av eksempel 1 tabletter (2 x 600 mg forbindelse (1)) etter en frokost med høyt fettinnhold.
Blod og plasmaprøver ble samlet opp fra alle pasientene før dosering og ved 0,5,1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24 og 36 timer etter dosering. Urinprøver ble samlet opp fra alle pasienter før dosering og fullstendig urinutbytte ble oppnådd ved 0-4, 4-8, 8-12, 12-18, 18-24 og 24-36 timer intervaller etter dosering. Blodprøver ble omsatt umiddelbart med metanol og lagret frosset ved < -70°C. Prøvealikvoter ble fremstilt for analyse av gabapetin og forbindelse (1) ved anvendelse av sensitive og spesifikke LC/MS/MS metoder.
Plasmakonsentrasjon ± 1 SA av gabapentin etterfølgende oral dosering av vedvarende frigivelse oral doseringsformer fremstilt i henhold til eksempel 1 til fastende og forende friske voksne pasienter er vist i fig. 1 og 2, respektivt.
Middelverdi ± SA Cmaxfor gabapentin i plasma etter oral dosering av tablettene (fastende) var 4,21 ± 1,15 ug/ml. Etterfølgende administrasjon av tablettene etter frokost med høyt fettinnhold ble Cmaxfor gabapentin i plasma ytterligere økt til 6,24 1,55 ug/ml. Middelverdi ± SA AUG for gabapentin i plasma etter oral dosering av tablettene (fastende) var 54,2 ± 12,2 ug-timer/ml. Etterfølgende administrasjon av tablettene etter en frokost med høyt fettinnhold ble AUC til gabapentin i plasma ytterligere økt til 83,0 ± 21,8 ug timer/ml. Under nærvær av mat øker eksponering for gabapentin etter oral administrasjon av tablettene ytterligere 52% sammenliknet med tilsvarende hos fastende pasienter.
Tiden til topplasmakonsentrasjon (Tmax) av gabapentin ble signifikant forsinket etter oral administrasjon av tabletten. Hos fastende pasienter ga oral administrasjon av
tabletten en gabapentin Tmaxpå 5,08 ± 1,62 timer. Dette sammenliknet med typisk Tmaxfor umiddelbar frigivelse gabapentin på ca. 2-4 timer Gabapentin Tmaxetter oral administrasjon av tablettene ble ytterligere forsinket til 8,40 ± 2,07 timer under nærvær av mat. Den tilsynelatende terminale elimineringshalveringstiden for gabapentin i plasma var tilsvarende for alle behandlingene: 6,47 ± 0,77 timer for tablettene hos fastende pasienter og 5,38 ± 0,80 timer for tablettene hos forede pasienter.
Etterfølgende oral administrasjon av tablettene var prosentandel gabapentin dose utvunnet i urin 46,5 ± 15,8% for fastende pasienter og 73,7 ± 7,2% for forede pasienter.
Eksponering for intakt prodrug i plasma etter oral administrasjon av tablettene var lav. Etter oral dosering av tablettene hos fastende pasienter nådde konsentrasjoner av intakt forbindelse (1) i plasma et maksimum ved 0,040 ug/ml, ca. 1,0% av den korresponderende topp gabapentinkonsentrasjonen. Tilsvarende var AUC til forbindelse (1) i plasma til disse pasientene 0,3% av den korresponderende AUC til gabapentin i plasma. Etter oral dosering av tablettene til forede pasienter nådde konsentrasjoner av intakt forbindelse (1) i plasma et maksimum ved 0,018 ug/ml, ca. 0,3% av den korresponderende topp gabapentinkonsentrasjonen. Tilsvarende var AUC til forbindelse (1) i plasma til disse pasientene mindre enn 0,1% av AUC til gabapentin i plasma.
Eksempel 4
Middelverdi av plasmakonsentrasjon av gabapentin etterfølgende oral dosering av vedvarende frigivelse oral doseringsformer fremstilt i henhold til eksempel 2 til forede humane pasienter er vist i fig. 3. Middelplasmakonsentrasjonen av gabapentin hos 12 humane pasienter ble bestemt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 etterfølgende administrasjon av (a) en tablett som innbefatter 300 mg forbindelse (1), (b) en tablett som innbefatter 600 mg forbindelse (1) og (c) 1200 mg forbindelse (1) i to tabletter, hvor hver tablett innbefatter 600 mg av forbindelse (1).
Eksempel 5
Blodkonsentrasjon ± 1 SA av gabapentin etterfølgende oral dosering av vedvarende frigivelse orale doseringsformer fremstilt i henhold til eksempel 1 til cynomologouse aper er vist i fig. 4. Blodkonsentrasjon av gabapentin hos cynomologouse aper ble bestemt i henhold til følgende prosedyre.
Administrasjonsprotokoll
Tabletter som innbefatter forbindelse (1) (1 x 600 mg forbindelse (1) per tablett ble administrert ved oral dosering til grupper av fire voksne hann cynomologouse (Macaca fascicularis) aper (som veier ca. 3 kg). Hver ape ble administrert med en tablett. Dyrene ble fastet over natten før studien og 4 timer etter dosering. Blodprøver (1,0 ml) ble oppnådd via femoralvenen ved intervaller på 24 timer etter oral dosering. Blod ble umiddelbart reagert med metanol og frosset til -20°C til analyse. Testforbindelser ble administrert til apene med en minimum 72 timer utvaskningsperiode mellom doseringssesj oner.
Prøvefremstilling for absorbert legemiddel
300 ul metanol ble tilsatt til 1,5 ml Eppendorf rør for fremstilling av prøver og standarder. Prøvefremstilling: Blod ble samlet opp ved forskjellige tidspunkter og umiddelbart ble 100 ul blod tisatt til Eppendorf rør som inneholder 300 ul metanol og blandet ved virvling. Standard fremstilling: 90 ul blod ble tilsatt til 300 ul metanol i Eppendorf rør. 10 jil gabapentin standardløsning (0,04, 0,2, 1, 5, 25 og 100 ug/ml) ble tilsatt til hvert rør for å utgjøre sluttkalibreringsstandardene (0,04, 0,02, 0,2, 0,5, 2,5 og 10 ug(/ml). 20 ul p-klorofenylalanin ble tilsatt til alle prøvene og standardene. Prøvene ble virvlet og sentrifugert ved 14.000 rpm i 20 min. Supernatanten ble anvendt for LC/MS/MS analyse.
LC/ MS/ MS ANALYSE
Konsentrasjonen av gabapentin i apeblod ble bestemt til anvendelse av API 2000 LC/MS/MS instrument utstyret med en Shimadzu SCL-10AVP og LEAP autoprøvetaker. Kolonnen var en Zorbax C8XDB 4,6 x 150 mm kolonne som ble operert ved romtemperatur. Mobilfasene var (A) 0,1% maursyre i vann og (B) 0,1% maursyre i acetonitril. Gradientbetingelser var: 2% B i 3,5 min., økende til 95% B i løpet av 3,5 min. og holdt i 2 min. og deretter redusert til 2% B i løpet av 5,6 min. og holdt i 2,3 min. 30 ul av prøve ble injisert inn i kolonnen. En turboionespraykilde ble anvendt og gabapentin ble detektert i positiv ionemodus for 172/137 MRM overgangen. Topper ble integrert ved anvendelse av Analyst 1,2 kvanitfiserings software.
Eksempel 6
Vedvarende frigivelse oral doseringsformtabletter som inneholder forbindelse (1) ble fremstilt som har ingrediensene vist i tabell 2. Tablettene ble fremstilt i henhold til følgende trinn. Forbindelse (1), mikrokrystallinsk cellulose (MCC PHI 13) glyseryl behenat, talkum, kolloidal silikondioksid og natrium dodecyl sulfat (SDS) (første blandeporsjon) og magnesium stearat (første blandeporsjon) ble innveid, siktet gjennom en #20 mesh sikt og blandet i en V-blander i 7 min. (MaxiBlend Lab Blender NB-1 (Globepharma). De blandede ingrediensene ble helt over i en foretrakt og en valsekompaktor (BO50PH Compactor, kortvalse/lukket ende, 3,9 i-valsediameter, 1,5 i-valsebredde, 11,6 kN valsekraft, 12 rpm valsehastighet og 7 rpm horisontal skruforingshastighet). Det sammenpressede materialet ble deretter passert gjennom en Quadro Underdriven Comil Modell U5 mølle (Quadro Engineering, Inc., Milburn, NJ, 0,079 i ri<y>jernhulestørrelse, 1607 støtstyrke, 2500 støt rpm)) for å gi malt materiale for ytterligere sammenpressing. Det malte materialet ble overført til en blander (MaxiBlend Lab Blender modell MB-1 (Globepharma), 25 rpm skjellhastighet, og blandet i 5 min. Ytterligere SDS (andre blandeporsjon) og/eller magnesiumstearat (andre blandeporsjon) ble tilsatt hvis nødvendig for å gi de spesifiserte mengdene. Det blandede materialet ble tatt ut og sammenpresset for å danne tabletter som en totalvekt på 1100 mg og en forbindelse (1) tilsetting på 600 mg (54,55 vekt-%). Tablettene hadde en midlere slutthardhet på 14 til 17 kp (137 til 214 Newton).
Eksempel 7
Blodkonsentrasjonen ± 1 SA av gabapentin etterfølgende oral dosering av en vedvarende frigivelses oral doseringsform (lx 600 mg) fremstilt i henhold til eksempel 6 til cynomologousaper er vist i fig. 5. Blodkonsentrasjon av gamapentin i cynomologousaper ble bestemt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5.
Eksempel 8
Følgende trinn ble anvendt for å bestemme in vitro oppløsningsprofilen av doseringsformer fremstilt i henhold til eksemplene 1, 2 og 6. En doseringsform ble plassert i et oppløsningskar som inneholder 900 ml 10 mm monobasisk kaliumfosfatbuffer (KH2PO4, pH 7,4) og (vekt/volum) natrium laurylsulfat ved 37°C. Oppløsningsmediet ble rørt ved 50 rpm (USP, type n, flottør). Prøvene ble tatt ved 0,4, 1, 2, 4, 6, 8, 12 og 24 timer og innholdet av forbindelse (1) i løsningen ble bestemt ved anvendelse av fase HPLC ved anvendelse av en Cl 8 kolonne og en fosfatbuffer/acetonitril/vannisokratisk mobilfase med en fotodiodedeteksjon ved 210 nm.
Som vist i fig. 6 friga doseringsformene fremstilt i henhold til eksempel 1 ca. 20% av forbindelse (1) etter ca. 2 timer, ca. 50% etter 5 timer og ca. 80% etter ca. 8 timer. Som vist i fig. 7A friga doseringsformer som innbefatter 300 mg forbindelse (1) fremstilt i henhold til eksempel 2 ca. 20% av forbindelse (1) etter 2 timer, ca. 50% etter ca. 6 timer og ca. 80% etter ca. 10 timer. Som vist i fig. 7B friga doseringsformen som innbefatter 600 mg av forbindelse (1) fremstilt i henhold til eksempel 2 ca. 20% av forbindelse (1) etter ca. 2 timer, ca. 50% etter ca. 5 timer og ca. 80% etter ca. 8 timer. Som vist i fig. 8 friga doseringsformer fremstilt i henhold til eksempel 6 ca. 30% av forbindelse (1) etter ca. 5 timer, ca. 60% etter ca. 10 timer og ca. 80% etter ca. 15 timer.

Claims (40)

1. Vedvarende frigivelse oral doseringsform av
1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre,karakterisert vedat den innbefatter (a) 10 vekt-% til 80 vekt% av l-{[(a- isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre; og (b) 1 vekt-% til 30 vekt-% av en frigivelseshastighets modifiserende fettforbindelse; hvor vekt-% er basert på total tørrvekten av doseringsformen, hvor doseringsformen innbefatter en tablett; som: når den administreres til en eller flere fastende humane pasienter ved en dose 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre varierende fra 1100 mg til 1300 mg gir dette en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved en Cmaxvarierende fra 3 ug/ml til 6 ug/ml, en Tmaxvarierende fra 4 timer til 7 timer og en AUC varierende fra 30 ug-timer/ml til 70 ug timer/ml; eller når den administreres til et eller flere forede humane pasienter ved en dosering av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra 1100 mg til 1300 mg gir dette en gabapentin plasmakonsetrasjonsprofil kjennetegnet ved en Cmaxvarierende fra 5 ug/ml til 8 ug/ml, en Tmaxvarierende fra 6 timer til 11 timer og en AUC varierende fra 60 ug-timer/ml til 110 ug timer/ml.
2. Doseringform ifølge krav 1,karakterisert vedat når den administreres til en eller flere fastende humane pasienter ved en dose av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra 1100 mg til 1300 mg gir dette en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved en Cmaxvarierende fra 3 ug/ml til 6 ug/ml, Tmaxvarierende fra 4 timer til 7 timer og en AUC varierende fra 30 ug timer/ml til 70 ug timer/ml; og når den administreres til en eller flere forede humane pasienter ved en dose av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra 1100 mg til 1300 mg gir dette en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved en Cmaxvarierende fra 5 ug/ml til 8 ug/ml, en Tmaxvarierende fra 6 timer til 11 timer og en AUC varierende fra 60 ug-timer/ml til 110 ug-timer/ml.
3. Doseringsform ifølge krav 1,karakterisert vedat når den administreres til en populasjon av nevnte fastende humane pasienter ved en dose av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre varierende fra 1100 mg til 1300 mg gir dette en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved en middelverdi Cmaxvarierende fra 3 ug/ml til 6 ug/ml, en middelverdi Tmaxvarierende fra 4 timer til 7 timer og en middelverdi AUC varierende fra 30 ug-timer/ml til 70 ug-timer/ml; og når den administreres til en populasjon av nevnte forede humane pasienter ved en dosering av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra 1100 mg til 1300 mg gir dette en gabapentin plasmakonsentrasjonsprofil kjennetegnet ved en middelverdi Cmaxvarierende fra 5 ug/ml til 8 ug/ml, en middelverdi Tmaxvarierende fra 6 timer til 11 timer og en middelverdi AUC varierende fra 60 ug timer/ml til 110 ug timer/ml.
4. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat en eller flere fastende humane pasienter ikke spiser mat fra 10 timer før administrering av dosen til 4 timer etter dosering, drikker ca. 250 ml vann ca. 2 timer og ca. 1 time før dosering og ca. 250 ml vann ca. 2 timer etter dosering, spiser en lunsj ca. 4 timer etter dosering og spiser en middag ca. 10 timer etter dosering; og en eller flere forede humane pasienter begynner å spise et testmåltid ca. 30 min. før administrering av dosen og er ferdig med spising av testmåltidet ca. 5 min. før administrering av dosen, spiser en lunsj ca. 4 timer etter dosering og spiser en middag ca. 10 timer etter dosering, hvori testmåltidet innbefatter ca. 1.000 totale kalorier av hvilke ca. 500 kalorier innbefatter fettkalorier.
5. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat fettforbindelsen er valgt fra lauryl alkohol, myristyl alkohol, stearyl alkohol, cetyl alkohol, cetostearyl alkohol, plamitoyl alkohol, ouricury voks, hydrogenert vegetabilsk olje, candelilla voks, esparto voks, stearinsyre, parafinvoks, bivoks, glykovoks, castorvoks og carnaubavoks.
6. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat fettforbindelsen er en glyserylester.
7. Doseringsform ifølge krav 6,karakterisert vedat glyserylesteren er valgt fra glyseryl monostearat, glyseryl behenat, glyseryl palmitostearat, lauroyl makrogol glyserid, stearoyl makrogol glyserid og en kombinasjon av hvilken som helst av foregående.
8. Doseringsform ifølge krav 7,karakterisert vedat glyserylesteren er glyseryl behenat.
9. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8,karakterisert vedat den innbefatter en mengde av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra 300 mg til 700 mg.
10. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl] aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre er i krystallinsk form.
11. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10,karakterisert vedat den ytterligere innbefatter en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter valgt fra surfaktanter, smøremidler, fortynningsmidler, antifestmiddel, glidemidler, buffere, herdestoffer, fuktemidler, emulgeringsmidler, pH buffere, stabiliseringsmidler, fortykningsmidler, desintegranter og fargestoffer.
12. Doseringsform ifølge krav 11,karakterisert vedat fortynningsmidlet er valgt fra dibasisk kalsiumfosfat og mikrokrystallinsk cellulose.
13. Doseringsform ifølge krav 12,karakterisert vedat fortynningsmidlet er dibasisk kalsiumfosfat.
14. Doseringsform ifølge krav 13,karakterisert vedat doseringsformen innbefatter en mengde fortynningsmiddel fra 30 vekt-% til 50 vekt % og fortynningsmidlet er dibasisk kalsiumfosfat.
15. Doseringsform ifølge krav 11,karakterisert vedat fortynningsmidlet er mikrokrystallinsk cellulose.
16. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 15,karakterisert vedat tabletten sammenpresses til en hardhet på minst 15 kilopund.
17. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16,karakterisert vedat den innbefatter et belegg.
18. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17,karakterisert vedat doseringsformen er en tablett som innbefatter ca.
600 mg av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre og dosen innbefatter to av tablettene og ca. 1200 mg av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre.
19. Doseringsform ifølge krav 1,karakterisert vedat den består av:
45,80 vekt-% 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre;
39,56 vekt-% dibasisk kalsiumfosfat;
4,58 vekt-% glyseryl behenat;
6,11 vekt-% talkum;
0,41 vekt-% kollodialt silisiumdioksid;
1,84 vekt-% natrium laurylsulfat; og
1,69 vekt-% magnesium stearat.
20. Vedvarende frigivelse oral doseringsform av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyrekarakterisert vedat den innbefatter (a) 10 vekt-% til 80 vekt% av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl] aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre: og (b) 1 vekt-% til 30% av en frigivelseshastighets modifiserende fettforbindelse; hvor vekt-% er basert på den totale tørrvekten av doseringsformen, hvor doseringsformen innbefatter en tablett; som når den plasseres i 10 mM monobasisk kaliumfosfatbuffer og 1% (vekt/volum) natrium laurylsulfat ved pH 7,4 og 37°C rørt ved 50 rpm (USP, type II) frigjør ca. 20% av 1-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyren etter ca.
2 timer, ca. 50% etter 5 timer og ca. 80% etter 8 timer.
21. Doseringsform ifølge krav 20,karakterisert vedat fettforbindelsen er en glyserylester.
22. Doseringsform ifølge krav 21,karakterisert vedat glyserylesteren er valgt fra glyseryl monostearat, glyseryl behenat, glyseryl palmitostearat, lauroyl makrogol glyserid, stearoyl makrogol glyserid og en kombinasjon av hvilken som helst av foregående.
23. Doseringsform ifølge krav 22,karakterisert vedat glyserylesteren er glyseryl behenat.
24. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 20 til 23,karakterisert vedat den innbefatter en mengde av 1-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra 500 mg til 700 mg.
25. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 20 til 24,karakterisert vedat den ytterligere innbefatter dibasisk kalsiumfosfat.
26. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 20 til 25,karakterisert vedat tabletten sammenpresses til en hardhet på minst 15 kilopund.
27. Vedvarende frigivelse oral doseringsform av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre,karakterisert vedat den innbefatter (a) 10 vekt-% til 80 vekt-% av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl] aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre; og (b) 1 vekt-% til 30 vekt-% av en frigivelseshastighet modifiserende fettforbindelse; hvor vekt-% er basert på den totale tørrvekten av doseringsformen, hvor doseringsformen innbefatter en tablett; som når den plasseres i 10 mM monobasisk kaliumfosfatbuffer og 1% (vekt/volum) natrium laurylsulfat ved pH 7,4 og 37°C rørt ved 50 rpm (USP, type II) frigir ca. 30% av l-{[(cc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre etter ca. 5 timer, ca. 60% etter 10 timer og ca. 80% etter 15 timer.
28. Doseringsform ifølge krav 27,karakterisert vedat fettforbindelsen er en glyserylester.
29. Doseringsform ifølge krav 28,karakterisert vedat glyserylesteren er valgt fra glyseryl monostearat, glyseryl behenat, glyseryl palmitostearat, lauroyl makrogol glyserid, stearoyl makrogol glyserid og en kombinasjon av hvilken som helst av foregående.
30. Doseringsform ifølge krav 29,karakterisert vedat glyserylesteren er glyseryl behenat.
31. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 27 til 30,karakterisert vedat den innbefatter en mengde av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksan eddiksyre varierende fra 500 mg til 700 mg.
32. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 27 til 31,karakterisert vedat den ytterligere innbefatter mikrokrystallinsk cellulose.
33. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 27 til 32,karakterisert vedat tabletten sammenpresses til en hardhet på minst 15 kilopund.
34. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 33, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av den humane kroppen eller dyrekroppen ved terapi.
35. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 33, for anvendelse i behandling av restless leggsyndrom.
36. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 33, for anvendelse i behandling av post-herpetisk neuralgi.
37. Anvendelse av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre i fremstilling av en vedvarende frigivelse oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 33 for behandling av restless leggsyndrom.
38. Anvendelse av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre i fremstilling av en vedvarende frigivelse oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 33 for behandling av post-herpetisk neuralgi.
39. Anvendelse av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre og en frigivelseshastighets modifiserende fettforbindelse i fremstilling av en vedvarende frigivelse oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 33 for behandling av restless leggsyndrom.
40. Anvendelse av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksan eddiksyre og en frigivelseshastighets modifiserende fettforbindelse i fremstilling av en vedvarende frigivelse oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 33 for behandling av post-herpetisk neuralgi.
NO20072767A 2004-11-04 2007-05-31 Gabapentin prodrug vedvarende frigivelse orale doseringsformuleringer NO338688B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62573704P 2004-11-04 2004-11-04
PCT/US2005/040127 WO2006050514A1 (en) 2004-11-04 2005-11-03 Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20072767L NO20072767L (no) 2007-07-27
NO338688B1 true NO338688B1 (no) 2016-10-03

Family

ID=35929688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20072767A NO338688B1 (no) 2004-11-04 2007-05-31 Gabapentin prodrug vedvarende frigivelse orale doseringsformuleringer

Country Status (17)

Country Link
US (8) US8795725B2 (no)
EP (1) EP1811986B1 (no)
JP (2) JP2008518971A (no)
KR (1) KR101228399B1 (no)
CN (2) CN102429882B (no)
AU (1) AU2005301970B2 (no)
BR (1) BRPI0517227B8 (no)
CA (1) CA2584338C (no)
HK (1) HK1104798A1 (no)
IL (1) IL182964A0 (no)
MX (1) MX2007005306A (no)
NO (1) NO338688B1 (no)
NZ (1) NZ554737A (no)
RU (1) RU2440112C2 (no)
TW (1) TWI377938B (no)
WO (1) WO2006050514A1 (no)
ZA (1) ZA200703571B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7025745B2 (en) * 2002-10-07 2006-04-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel
NZ545884A (en) * 2003-09-11 2010-01-29 Xenoport Inc Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs
KR101157436B1 (ko) * 2003-09-17 2012-07-05 제노포트 인코포레이티드 Ｇａｂａ 유사체의 전구약물을 이용한 하지불안 증후군의치료 또는 예방
PL1677767T3 (pl) 2003-10-14 2011-12-30 Xenoport Inc Krystaliczna postać analogu kwasu gamma-aminomasłowego
CN102429882B (zh) 2004-11-04 2015-03-25 什诺波特有限公司 加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型
ES2345784T3 (es) * 2005-06-20 2010-10-01 Xenoport, Inc. Profarmacos de aciloxialquilcarbamato del acido tranexamico y uso de los mismos.
US20070049627A1 (en) * 2005-08-23 2007-03-01 Tran Pierre V Treating vulvodynia using prodrugs of GABA analogs
EP1928450A2 (en) * 2005-08-26 2008-06-11 Xenoport, Inc. Treating premature ejaculation using gabapentin and pregabalin prodrugs
US20080161393A1 (en) * 2006-12-08 2008-07-03 Barrett Ronald W Use of prodrugs of GABA analogs for treating disease
ES2365574T3 (es) * 2007-01-11 2011-10-07 Xenoport, Inc. Formas de dosificación oral para liberación continua de un profármaco de r-baclofeno y procedimientos de tratamiento.
TW201032792A (en) 2009-03-02 2010-09-16 Astellas Pharma Inc Package of solid pharmaceutical preparation
KR20110117216A (ko) * 2009-03-03 2011-10-26 제노포트 인코포레이티드 Ｒ-바클로펜 전구약물의 서방형 경구 투약 형태
KR20110126747A (ko) * 2009-03-06 2011-11-23 제노포트 인코포레이티드 고용량의 가바펜틴 프로드러그를 갖는 경구 투여 제형
US20110060040A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Xenoport, Inc. Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid
WO2011091164A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a tranexamic acid prodrug
WO2012029899A1 (ja) 2010-09-01 2012-03-08 アステラス製薬株式会社 包装体
CN104042597A (zh) * 2013-03-13 2014-09-17 苏州朗易生物医药研究有限公司 一种治疗神经痛的药物组合物及其制备方法
CA3207643A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 XWPharma Ltd. Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof
BR102017028213B1 (pt) 2017-12-27 2022-07-19 Loccitane Do Brasil S.A. Composição cosmética compreende óleo de licuri, uso da dita composição e método cosmético
WO2020165633A1 (en) * 2019-02-11 2020-08-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited A pharmaceutical composition of gabapentin enacarbil or salt thereof
CN114288246A (zh) * 2021-12-23 2022-04-08 江苏百奥信康医药科技有限公司 一种含有加巴喷丁复合物的聚合物胶束口服液及其制备方法
CN114306234A (zh) * 2021-12-23 2022-04-12 江苏百奥信康医药科技有限公司 一种含有加巴喷丁复合物的tpgs胶束口服液及其制备方法
CN115844834A (zh) * 2022-11-25 2023-03-28 江苏百奥信康医药科技有限公司 一种加巴喷丁恩那卡比缓释干混悬剂及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089289A2 (en) * 2003-03-31 2004-10-21 Xenoport, Inc. Treating or preventing hot flashes using prodrugs of gaba analogs

Family Cites Families (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US49626A (en) * 1865-08-29 Improvement in grain-driers
US10453A (en) * 1854-01-24 Machinery for fulling cloth
US229361A (en) * 1880-06-29 Henry birckenstadt
US49627A (en) * 1865-08-29 Improvement in button-hole sewing-machines
US154057A (en) * 1874-08-11 liddell
US198820A (en) * 1878-01-01 Improvement in hot-blast ovens
US2996431A (en) * 1953-12-16 1961-08-15 Barry Richard Henry Friable tablet and process for manufacturing same
US3402240A (en) * 1957-06-25 1968-09-17 Pfizer & Co C Medicinal tablet and process of making same
US3139383A (en) * 1961-06-26 1964-06-30 Norton Co Encapsulated time release pellets and method for encapsulating the same
GB1364672A (en) * 1971-06-09 1974-08-29 Beecham Group Ltd Penicillins
US3962414A (en) * 1972-04-27 1976-06-08 Alza Corporation Structured bioerodible drug delivery device
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3811444A (en) * 1972-12-27 1974-05-21 Alza Corp Bioerodible ocular device
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
DE2336218C3 (de) * 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
US3992518A (en) * 1974-10-24 1976-11-16 G. D. Searle & Co. Method for making a microsealed delivery device
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4093709A (en) * 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4079038A (en) * 1976-03-05 1978-03-14 Alza Corporation Poly(carbonates)
US4066747A (en) * 1976-04-08 1978-01-03 Alza Corporation Polymeric orthoesters housing beneficial drug for controlled release therefrom
US4070347A (en) * 1976-08-16 1978-01-24 Alza Corporation Poly(orthoester) co- and homopolymers and poly(orthocarbonate) co- and homopolymers having carbonyloxy functionality
US4189571A (en) * 1978-02-07 1980-02-19 Fisons Limited Esters of cromoglycates
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4434153A (en) * 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4421736A (en) * 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4721613A (en) * 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
US4760057A (en) * 1983-06-23 1988-07-26 Merck & Co., Inc. (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
EP0138481B1 (en) 1983-10-05 1991-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Leukotriene biosynthesis inhibitors
EP0136893B1 (en) 1983-10-05 1989-08-16 Merck Frosst Canada Inc. Benzo[a]phenothiazines and hydro-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4611056A (en) * 1983-10-05 1986-09-09 Merck Frosst Canada, Inc. Benzo[A]phenothiazines and hydro-derivatives
US4916230A (en) * 1984-07-02 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing novel N-(acyloxy-alkoxy)carbonyl derivatives useful as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
US5051448A (en) * 1984-07-24 1991-09-24 The Mclean Hospital Corporation GABA esters and GABA analog esters
US4820523A (en) * 1986-04-15 1989-04-11 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition
US4752470A (en) * 1986-11-24 1988-06-21 Mehta Atul M Controlled release indomethacin
IL87710A (en) * 1987-09-18 1992-06-21 Ciba Geigy Ag Covered floating retard form for controlled release in gastric juice
US4816263A (en) * 1987-10-02 1989-03-28 Alza Corporation Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine
US4853229A (en) * 1987-10-26 1989-08-01 Alza Corporation Method for adminstering tiny pills
DE3815221C2 (de) * 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
PH26730A (en) * 1988-12-30 1992-09-28 Ciba Geigy Ag Coated adhesive tablets
US5084169A (en) * 1989-09-19 1992-01-28 The University Of Colorado Foundation, Inc. Stationary magnetically stabilized fluidized bed for protein separation and purification
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
EP0458751A1 (en) 1990-05-25 1991-11-27 Warner-Lambert Company Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility
US5827819A (en) * 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
AU9137091A (en) 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
US5698155A (en) * 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
GB9204918D0 (en) 1992-03-06 1992-04-22 Nycomed As Chemical compounds
SK283281B6 (sk) 1992-05-20 2003-05-02 Northwestern University Deriváty gamaaminomaslovej kyseliny, spôsoby a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky
AU4534593A (en) 1992-06-12 1994-01-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
US6287598B1 (en) * 1993-05-28 2001-09-11 Alza Corporation Method for providing sustained antiepileptic therapy
US5466811A (en) * 1994-07-18 1995-11-14 Merck & Co., Inc. Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs
US5792796A (en) * 1994-07-27 1998-08-11 Warner-Lambert Company Methods for treating anxiety and panic
US5684018A (en) * 1994-12-13 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Acyloxyisopropyl carbamates as prodrugs for amine drugs
US5672584A (en) * 1995-04-25 1997-09-30 The University Of Kansas Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability
WO1996038435A1 (en) 1995-05-30 1996-12-05 Abbott Laboratories Dopamine agonists
EP0888325B1 (en) 1996-02-07 2002-05-29 Warner-Lambert Company Novel cyclic amino acids as pharmaceutical agents
NZ331143A (en) 1996-03-14 2001-06-29 Warner Lambert Co Substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
AU731279B2 (en) * 1996-03-14 2001-03-29 Warner-Lambert Company Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
NZ332762A (en) * 1996-07-24 2000-09-29 Warner Lambert Co Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
EP0934293A1 (en) 1996-07-30 1999-08-11 Arris Pharmaceutical Corporation Novel compounds and compositions for treating diseases associated with tryptase activity
US5962473A (en) 1996-08-16 1999-10-05 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F
US6375987B1 (en) * 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
NZ334898A (en) 1996-10-23 2000-09-29 Warner Lambert Co Substituted gamma aminobutyric acids as pharamceutical agents
CA2294126A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Douglas Wade Beight Antithrombotic agents
US6127418A (en) * 1997-08-20 2000-10-03 Warner-Lambert Company GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
WO1999008670A1 (en) 1997-08-20 1999-02-25 Guglietta, Antonio Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
PL199500B1 (pl) 1997-10-27 2008-09-30 Warner Lambert Co Cykliczne aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie cyklicznych aminokwasów
PT1047678E (pt) 1997-12-16 2004-12-31 Warner Lambert Co Derivados do 1-aminometil-cicloalcano substituido em 1 (=analogos da gabapentina) sua preparacao e sua utilizacao no tratamento de disturbios neurologicos
SI1045839T1 (en) 1997-12-16 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Novel amines as pharmaceutical agents
IL135315A0 (en) 1997-12-16 2001-05-20 Warner Lambert Co 4(3)-substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or -piperidine derivatives (gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
AU2463099A (en) 1998-01-23 1999-08-09 Warner-Lambert Company Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
WO1999061424A1 (en) 1998-05-26 1999-12-02 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
FR2779651B1 (fr) * 1998-06-16 2001-04-20 Gattefosse Ets Sa Procede pour la fabrication de comprimes a liberation prolongee de principe(s) actif(s) presentant une cinetique de dissolution d'ordre zero
US6171615B1 (en) * 1998-07-06 2001-01-09 Gattefoss{acute over (e)} Sustained release theophylline formulations, excipient systems and methods of production
JP2002524551A (ja) 1998-09-14 2002-08-06 ワーナー−ランバート・カンパニー 分枝鎖アルキルピロリジン−３−カルボン酸
PT1121114E (pt) 1998-10-16 2007-03-30 Warner Lambert Co Utilização de análogos gaba para a produção de um medicamento para o tratamento da mania e da doença bipolar
AU1602100A (en) 1998-11-25 2000-06-13 Warner-Lambert Company Improved gamma amino butyric acid analogs
EP1031350A1 (en) 1999-02-23 2000-08-30 Warner-Lambert Company Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain
US6716453B1 (en) * 1999-05-20 2004-04-06 Verion, Inc. Method for increasing the active loading of compressible composition forms
KR20020012247A (ko) 1999-05-27 2002-02-15 실버스타인 아써 에이. 암로디핀 및 아토르바스타틴의 상호 전구체
ES2287021T3 (es) * 1999-07-22 2007-12-16 University Of Rochester Metodo para el tratamiento de sintomas de variacines hormonales que incluyen el fogaje.
KR20010101811A (ko) 1999-12-08 2001-11-14 웨이크 포리스트 유니버시티 분지쇄 아미노산 의존성 아미노트랜스페라제 억제제 및당뇨병성 망막증 치료에서의 그들의 용도
IL150929A0 (en) 2000-01-28 2003-06-24 Rohm & Haas Pharmaceutical compounds comprising a pharmaceutically active moiety and a moiety comprising a substituent that enhances its properties
WO2001062242A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
EP1289965B1 (en) 2000-05-25 2005-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
GB2362646A (en) 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
MXPA02010668A (es) 2000-06-26 2003-03-10 Warner Lambert Co Analogos de gabapentina para alteraciones del sueno.
WO2002004458A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
AU2001270475A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Novo-Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
GB0018528D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Photocure Asa Compounds
GB2365425A (en) 2000-08-01 2002-02-20 Parke Davis & Co Ltd Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
DZ3415A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
WO2002028181A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 Usv Limited Sustained release pharmaceutical compositions containing metformin and method of its production
US6900192B2 (en) 2000-10-06 2005-05-31 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
EP1358200A4 (en) 2000-10-06 2005-07-20 Xenoport Inc COMPOUNDS DERIVED FROM GALLENIC ACID TO IMPROVE THE ORAL ABSORPTION AND SYSTEMIC BIOVERABILITY OF MEDICAMENTS
EP1333807A4 (en) * 2000-10-13 2005-06-29 Advancis Pharmaceuticals ERYTHROMYCIN DERIVATIVES WITH PROLONGED RELEASE
WO2002034711A1 (en) 2000-10-20 2002-05-02 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds as serine protease inhibitors
GB2368579A (en) 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
WO2002042414A2 (en) 2000-11-17 2002-05-30 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
MXPA03009532A (es) * 2001-04-19 2004-02-12 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos o triciclicos condensados.
MXPA03011096A (es) 2001-05-29 2004-12-06 Depomed Dev Ltd Metodo para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y la saturacion acida nocturna.
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP2085087A1 (en) 2001-06-11 2009-08-05 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
WO2002100349A2 (en) 2001-06-13 2002-12-19 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of the parathroid hormone-2 (pth2) receptor to screen for agents to treat pain
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
ES2398348T3 (es) 2001-07-04 2013-03-15 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Sistema de administración de fármacos controlada por retención gástrica
EP2301550A1 (en) 2001-07-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
JP2005527466A (ja) 2001-08-09 2005-09-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ｓＰＬＡ２インヒビターとしてのシクロヘプトＢインドール誘導体
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
AU2002358270A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Pharmacia Corporation Zero-order sustained released dosage forms and method of making the same
WO2003077902A1 (en) 2002-02-19 2003-09-25 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
EP1513504A1 (en) 2002-06-07 2005-03-16 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Sustained release oral dosage forms of gabapentin
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
MXPA05006210A (es) * 2002-12-13 2005-08-19 Cilag Ag Preparaciones de liberacion controlada que comprenden tramadol y topiramato.
WO2005010011A2 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Xenoport, Inc. Methods of synthesis of acyloxyalkyl compounds
US7109239B2 (en) 2003-08-20 2006-09-19 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
NZ545884A (en) 2003-09-11 2010-01-29 Xenoport Inc Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs
KR101157436B1 (ko) 2003-09-17 2012-07-05 제노포트 인코포레이티드 Ｇａｂａ 유사체의 전구약물을 이용한 하지불안 증후군의치료 또는 예방
PL1677767T3 (pl) 2003-10-14 2011-12-30 Xenoport Inc Krystaliczna postać analogu kwasu gamma-aminomasłowego
EP1716115B1 (en) 2003-12-30 2013-02-27 XenoPort, Inc. Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof
CN102429882B (zh) * 2004-11-04 2015-03-25 什诺波特有限公司 加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型
US20070049627A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Tran Pierre V Treating vulvodynia using prodrugs of GABA analogs
EP1928450A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Xenoport, Inc. Treating premature ejaculation using gabapentin and pregabalin prodrugs
MX2009005114A (es) 2006-11-14 2009-07-16 Xenoport Inc Uso de los profarmacos gabapentina y pregabalina para tratar el tinnitus.
US20080161393A1 (en) 2006-12-08 2008-07-03 Barrett Ronald W Use of prodrugs of GABA analogs for treating disease
ES2365574T3 (es) 2007-01-11 2011-10-07 Xenoport, Inc. Formas de dosificación oral para liberación continua de un profármaco de r-baclofeno y procedimientos de tratamiento.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089289A2 (en) * 2003-03-31 2004-10-21 Xenoport, Inc. Treating or preventing hot flashes using prodrugs of gaba analogs

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CUNDY K C, ET AL.: "XP13512 (PLUS OR MINUS)-1-( (ALPHA-ISOBUTANOYLOXYETHOXY)CARBONYL AMINOMETHYL)-1-CYCLOHEXANE ACETIC ACID , A NOVEL GABAPENTIN PRODRUG: II. IMPROVED ORAL BIOAVAILABILITY, DOSE PROPORTIONALITY, AND COLONIC ABSORPTION COMPARED WITH GABAPENTIN IN RATS AND MONKEYS", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, US, vol. 311, no. 01, 1 January 2004 (2004-01-01), US, pages 324 - 333, XP008051963, ISSN: 0022-3565, DOI: 10.1124/jpet.104.067959 *
HAMDANI JAMILA ET AL: "Physical and thermal characterisation of Precirol(R) and Compritol(R) as lipophilic glycerides used for the preparation of controlled-release matrix pellets.", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER, NL, vol. 260, no. 1, 9 July 2003 (2003-07-09), NL, pages 47 - 57, XP002371007, ISSN: 0378-5173, DOI: 10.1016/S0378-5173(03)00229-1 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0517227A (pt) 2008-10-14
RU2007120570A (ru) 2008-12-10
HK1104798A1 (en) 2008-01-25
US8906412B2 (en) 2014-12-09
US20170071888A1 (en) 2017-03-16
JP5856095B2 (ja) 2016-02-09
WO2006050514A1 (en) 2006-05-11
TW200630086A (en) 2006-09-01
CN101068538A (zh) 2007-11-07
EP1811986B1 (en) 2014-03-26
US20060141034A1 (en) 2006-06-29
BRPI0517227B8 (pt) 2021-05-25
AU2005301970A1 (en) 2006-05-11
CA2584338C (en) 2013-08-06
US20190247345A1 (en) 2019-08-15
KR20070074604A (ko) 2007-07-12
ZA200703571B (en) 2011-10-26
US20150072004A1 (en) 2015-03-12
US20200323804A1 (en) 2020-10-15
CN102429882B (zh) 2015-03-25
US8795725B2 (en) 2014-08-05
RU2440112C2 (ru) 2012-01-20
BRPI0517227B1 (pt) 2019-09-03
KR101228399B1 (ko) 2013-01-31
EP1811986A1 (en) 2007-08-01
US20140302140A1 (en) 2014-10-09
CA2584338A1 (en) 2006-05-11
TWI377938B (en) 2012-12-01
US20180207117A1 (en) 2018-07-26
AU2005301970B2 (en) 2011-06-02
NO20072767L (no) 2007-07-27
NZ554737A (en) 2011-04-29
IL182964A0 (en) 2007-08-19
JP2013107900A (ja) 2013-06-06
CN102429882A (zh) 2012-05-02
US20200147019A1 (en) 2020-05-14
MX2007005306A (es) 2007-06-11
JP2008518971A (ja) 2008-06-05
US9949941B2 (en) 2018-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200323804A1 (en) Gaba analog prodrug sustained release oral dosage forms
AU2006308449B8 (en) Trazodone composition for once a day administration
KR20110117216A (ko) Ｒ-바클로펜 전구약물의 서방형 경구 투약 형태
JP2010515754A (ja) Ｒ−バクロフェンのプロドラッグの徐放性経口剤形及び治療方法
JP7374885B2 (ja) 子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群又は腺筋症を治療するための医薬製剤
AU2018222921A1 (en) Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases
US20210275546A1 (en) High drug load solid oral dosage forms of dexamethasone

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees