NO335587B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte 3-aryl-butyl-aminforbindelser - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte 3-aryl-butyl-aminforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO335587B1 NO335587B1 NO20060044A NO20060044A NO335587B1 NO 335587 B1 NO335587 B1 NO 335587B1 NO 20060044 A NO20060044 A NO 20060044A NO 20060044 A NO20060044 A NO 20060044A NO 335587 B1 NO335587 B1 NO 335587B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- methoxy
- dimethylamino
- dimethylamine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 121
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- FKTFYPCLRBUSDX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CCC(O)(C(C)C)C1=CC=CC(OC)=C1 FKTFYPCLRBUSDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 23
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- JKVBTSJLQLSTHJ-SWLSCSKDSA-N (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentan-1-amine Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JKVBTSJLQLSTHJ-SWLSCSKDSA-N 0.000 claims description 13
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 13
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- PZNRRUTVGXCKFC-SWLSCSKDSA-N (2s,3r)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-SWLSCSKDSA-N 0.000 claims description 6
- PZNRRUTVGXCKFC-WFASDCNBSA-N (2s,3s)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-WFASDCNBSA-N 0.000 claims description 6
- KWTWDQCKEHXFFR-RISCZKNCSA-N 3-[(2s,3s)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-RISCZKNCSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims description 6
- PZNRRUTVGXCKFC-IUODEOHRSA-N (2r,3r)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 5
- PZNRRUTVGXCKFC-DOMZBBRYSA-N (2r,3s)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-DOMZBBRYSA-N 0.000 claims description 5
- JHKJGWJFBYPMCY-FCGPPKDQSA-N (e,2r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpent-3-en-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(=C\C)\[C@@H](C)CN(C)C)=C1 JHKJGWJFBYPMCY-FCGPPKDQSA-N 0.000 claims description 5
- JHKJGWJFBYPMCY-CJTQKWKHSA-N (z,2r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpent-3-en-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(=C/C)\[C@@H](C)CN(C)C)=C1 JHKJGWJFBYPMCY-CJTQKWKHSA-N 0.000 claims description 5
- KWTWDQCKEHXFFR-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)C(CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- JHKJGWJFBYPMCY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpent-3-en-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(=CC)C(C)CN(C)C)=C1 JHKJGWJFBYPMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NJSYYJGNHXRFAW-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(dimethylamino)-4-methylpent-1-en-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)C(C=C)C1=CC=CC(O)=C1 NJSYYJGNHXRFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KESSECDHJFASDL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.CCC(O)(C(C)C)C1=CC=CC(OC)=C1 KESSECDHJFASDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INCYIBYTUZLVLV-BXUZGUMPSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-3-hydroxy-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@](O)(CC)C1=CC=CC(O)=C1 INCYIBYTUZLVLV-BXUZGUMPSA-N 0.000 claims description 2
- INCYIBYTUZLVLV-RISCZKNCSA-N 3-[(2r,3s)-1-(dimethylamino)-3-hydroxy-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@@](O)(CC)C1=CC=CC(O)=C1 INCYIBYTUZLVLV-RISCZKNCSA-N 0.000 claims description 2
- INCYIBYTUZLVLV-SMDDNHRTSA-N 3-[(2s,3r)-1-(dimethylamino)-3-hydroxy-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@](O)(CC)C1=CC=CC(O)=C1 INCYIBYTUZLVLV-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims description 2
- INCYIBYTUZLVLV-FZMZJTMJSA-N 3-[(2s,3s)-1-(dimethylamino)-3-hydroxy-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@](O)(CC)C1=CC=CC(O)=C1 INCYIBYTUZLVLV-FZMZJTMJSA-N 0.000 claims description 2
- INCYIBYTUZLVLV-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(dimethylamino)-3-hydroxy-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(O)=C1 INCYIBYTUZLVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 9
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 22
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 9
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 9
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- -1 zinc cyanoborohydride Chemical compound 0.000 description 5
- JKVBTSJLQLSTHJ-WFASDCNBSA-N (2r,3s)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentan-1-amine Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@H](CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JKVBTSJLQLSTHJ-WFASDCNBSA-N 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- JWPQTVRDQHIIHD-NXCSSKFKSA-N (2s,3s)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JWPQTVRDQHIIHD-NXCSSKFKSA-N 0.000 description 3
- JKVBTSJLQLSTHJ-DOMZBBRYSA-N (2s,3s)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentan-1-amine Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@H](CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JKVBTSJLQLSTHJ-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 3
- JKVBTSJLQLSTHJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentan-1-amine Chemical compound CN(C)CC(C)C(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JKVBTSJLQLSTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- JWPQTVRDQHIIHD-XRZFDKQNSA-N (2r,3r)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@@H](C)[C@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JWPQTVRDQHIIHD-XRZFDKQNSA-N 0.000 description 2
- JWPQTVRDQHIIHD-SBKWZQTDSA-N (2s,3r)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JWPQTVRDQHIIHD-SBKWZQTDSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N Hippuric acid Natural products OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
- C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
- C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
- C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
- C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Det beskrives en fremgangsmåte for dehydratisering av substituerte 1-amino-3-aiylbutan-3-ol-forbindelser for fremstilling av substituerte 3-aryl-butylaminforbindelser.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for dehydratisering av substituerte 1 - amino-3-aryl-butan-3-ol-forbindelser for fremstilling av substituerte 3-aryl-butyl-aminforbindelser.
Behandlingen av kroniske og ikke-kroniske smertetilstander har stor betydning i medisinen. Dette gjenspeiler seg i det store antall publikasjoner.
Fra EP 0 693 475 er det kjent en klasse aktive 3-aryl-butyl-aminforbindelser og særlig dimetyl-(3-aryl-butyl)-aminforbindelser med utmerket analgetisk virkning og meget god fordragelighet.
Fremstillingen av disse farmasøytiske aktive bestanddeler går ut fra tertiære alkoholer hvorved disse først overføres til de tilsvarende kloridforbindelser og deretter reduseres med sinkborhydrid, sinkcyanoborhydrid eller tinncyanoborhydrid. Denne fremgangsmåten har den mangelen at fremstillingen av kloridforbindelsene skjer under anvendelse av relativt aggressive kloreringsmidler som tionylklorid og at disse i tillegg må anvendes i høyt overskudd. I tillegg foreligger det en betydelig brann- og helsefare på grunn av hydreringsreagensene. I tillegg til dette forløper fremgangsmåten ikke med tilfredsstillende utbytte i alle tilfeller.
Oppgave for foreliggende oppfinnelse var derfor å tilveiebringe en fremgangsmåte for å eliminere den tertiære alkoholfunksjon fra substituerte 4-amino-2-aryl-butan-2-olforbindelser ved hjelp av hvilken man kan oppnå de tilsvarende substituerte 3-aryl-butyl-aminforbindelsene under miljøvennlige betingelser og i gode utbytter. Et ytterligere formål ved oppfinnelsen var det, når det gjelder anvendte, substituerte stereokjemisk rene forbindelser å oppnå enantiomerrenhet.
I henhold til oppfinnelsen oppnås dette ved å tilveiebringe den nedenfor beskrevne fremgangsmåte for dehydratisering av substituerte l-amino-3-aryl-butan-3-ol-forbindelser med den nedenfor angitte generelle formel II for fremstilling av substituerte 3-aryl-butl-amin-forbindelser med den nedenfor angitte generelle formel I. Forbindelsene med den generelle formel I anvendes med fordel som farmasøytisk aktiv bestanddel i legemidler og egner seg særlig for behandling av smerte.
Gjenstand for oppfinnelsen er derfor en fremgangsmåte for fremstilling av en substituerte 3-aryl-butyl-amin-forbindelse med den generelle formel I
der
R<1>er valgt fra H, Ci-3-alkyl,
R<2>og R3 i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er valgt blant H eller Ci^-alkyl,
R<4>er valgt blant H, Ci-3-alkyl,
R<7>og R<8>i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er valgt blant H eller CH3,
R<9>,R1<0>, R<11>og R<13>er hydrogen;
R<12>er OH eller OR<14>, hvori R<14>er Ci-C3-alkyl;
i hvert tilfelle i form av dens rene stereoisomer, særlig enantiomerer eller diastereomerer, deres racemater eller i form av en blanding av stereoisomerer og særlig enantiomerer eller diastereomerer, i et hvilket som helst blandingsforhold, eller i hvert tilfelle i form av et fysiologisk salt, eller eventuelt i form av et solvat,
kjennetegnet ved at i et første trinn a) anvendes en l-amino-3-aryl-butan-3-ol-forbindelse med den generelle formel II
der R1,R<2>,R<3>,R<4>, R<7>, R<8>, R<9>, R10,R11, R<12>og R13 har den ovenfor nevnte betydning, eventuelt i form av en ren stereoisomer og særlig enantiomerer og diastereomerer, deres racemater eller i form av en blanding av stereoisomerer og særlig enantiomerer eller diastereomerer, i et hvilket som helst mengdeforhold, eller i hvert tilfelle i form av et fysiologisk godtakbart salt, eller i hvert tilfelle i form av et solvat, og under innvirkning av en syre utføres eliminering for å gi en substituert 3-aryl-but-3-enyl-amin-forbindelse med den generelle formel III,
der R1,R<2>,R<3>,R<4>, R<7>, R<8>, R<9>, R10,R11, R12 og R13 har den ovenfor angitte betydning eventuelt i form av de rene stereoisomerer, særlig enantiomerer eller diasteromerer, deres racemater eller i form av en blanding av stereoisomerer og særlig enantiomerer eller diastereomerer, i et hvilket som helst mengdeforhold, eller i hvert tilfelle i form av et fysiologisk godtakbart salt, eller eventuelt i form av et solvat, og
i et andre trinn b) hydrogeneres den dannede, substituerte 3-aryl-but-3-enyl-aminforbindelse i henhold til den generelle formel III til en substituert 3-aryl-butyl-aminforbindelse med den generelle formel I under medvirkning av en metallkatalysator og hydrogen.
Denne fremgangsmåten tillater en syntese med høye utbytter, god miljøprofil og høy stereoselektivitet.
Med en arylrest menes ringsystemer med minst en aromatisk ring, men også uten heteroatomer i minst en ring. Eksempler er fenyl-, naftyl-, fluorantenyl-, fluorenyl-, tetralinyl- eller indanyl, særlig imidlertid 9H-fluorenyl- eller antracenyl-rester.
Med begrepet salt menes ifølge oppfinnelsen enhver form for aktiv bestanddel oppnådd ifølge oppfinnelsen der denne inntar en ionisk form, henholdsvis er ladet og er koblet med, henholdsvis befinner seg i oppløsning med, et motion (et kation eller anion). Herunder menes også komplekser av den aktive bestanddel med andre molekyler og ioner og særlig komplekser som er dannet via ioniske vekselvirkninger.
Med begrepet fysiologisk godtakbare salter (særlig med kationer eller baser) menes innenfor rammen av oppfinnelsen salter av minst en av forbindelsene som oppnås ifølge oppfinnelsen, for det meste en (deprotonert) syre, som anion med minst ett, fortrinnsvis uorganisk, kation, som er fysiologisk godtakbart, særlig ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Særlig foretrukket er salter av alkali- og jordalkalimetaller, men også med NH4<+>og særlig (mono-) eller (di-)natrium-, (mono-) eller (di-)kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter.
Med begrepet fysiologisk godtakbare syrer (særlig med anioner eller syrer) menes innenfor rammen av oppfinnelsen ytterligere salter av minst en av forbindelsene som oppnås ifølge oppfinnelsen, som oftest protonert for eksempel på nitrogenet, som kation, med minst et anion som er fysiologisk godtakbart, særlig ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Særlig menes med dette innenfor rammen av oppfinnelsen at det med en fysiologisk godtakbar syre dannede salt, nemlig salter av det aktuelle aktive stoffet med uorganiske, henholdsvis organiske, syrer, er fysiologisk godtakbart, særlig ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Eksempler på fysiologisk godtakbare salter av spesielle syrer er salter av: salt-, bromhydrogen-, svovel-, metansulfon-, maur-, eddik-, oksal-, rav-, eple-, vin-, mandel-, fumar-, melke-, sitron-, glutamin-, 1,1 -diokso-1,2-dihydro 1 p6-benzo[d]isotiazol-3-on (sakkarin-), monometylsebacin-, 5-okso-prolin-, heksan-l-sulfon-, nikotin-, 2-, 3- eller 4-aminobenzo-, 2,4,6-trimetyl-benzo-, a-lipon-, acetylglycin-, acetylsalicyl-, hippur-og/eller asparaginsyre. Spesielt foretrukket er hydrokloirdsaltet.
Egnede salter innenfor rammen av oppfinnelsen og i hver beskrevne anvendelse og i hvert av de beskrevne legemidler er salter av den aktuelle aktive bestanddel med uorganiske, henholdsvis organiske, syrer og/eller et sukkerutbyttingsstoff som sakkarin, cyklamat eller acesulfam. Særlig foretrukket er imidlertid hydroklorid.
Forbindelser i henhold til formel I samt i henhold til formel II og deres fremstilling er kjent fra DE 44 26 245 Al, henholdsvis US 6 248 737. Forbindelser med formel III er kjent fra EP 799 819 samt US 5 811 582.
Det er i mange tilfeller foretrukket når produktet mellom trinn a og trinn b isoleres. Derved blir, etter eliminering i henhold til trinn a med en base, fortrinnsvis en ammoniumforbindelse eller en hydroksyforbindelse, særlig en oppløsning av alkali-eller jordalkalimetallhydroksider, fortrinnsvis en NaOH- eller KOH-oppløsning, det hele først nøytralisert og/eller først innstilt til en basisk pH-verdi og særlig > pH 9, særlig > pH 10 og fortrinnsvis mellom pH 10 og pH 12,5. Deretter tilsettes det et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et svakt vannoppløselig, polart oppløsningsmiddel og særlig en organisk syreester og spesielt eddiksyreetylester eller eddiksyremetylester, og det omrøres. Dette trinn kan også utføres uten oppløsningsmiddel eller under anvendelse av diisopropylester. Deretter kasseres den gjenværende vandige fase og det ønskede produktet isoleres fra den organiske fasen, fortrinnsvis ved destillasjon og særlig under vakuum.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når, i forbindelsene med formel I, formel II eller formel III
R<4>er valgt fra H eller CH3, og fortrinnsvis er H.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når, i forbindelsene med formel I, formel II eller formel III
R<1>er valgt blant Ci_3-alkyl.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når, i forbindelsene med formel I, formel II eller formel III
R<4>er valgt fra H eller CH3, og fortrinnsvis er H, og/eller
R<1>er valgt fra Ci.3-alkyl.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når, i forbindelsene med formel I, formel II eller formel III
R<7>og R<8>i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er valgt blant H eller CH3,
fortrinnsvis at R7 ogR<8>betyr H ellerR<7>ogR<8>betyr CH3eller R<7>betyr H og R<8>betyr CH3,
særlig at R<7>ogR<8>betyr CH3.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når, i forbindelsene med formel I, formel II eller formel III
R<1>er valgt blant
Ci_3-alkylfortrinnsvis valgt blant CH3, C2H5, i-propyl eller n-propyl og særlig CH3eller C2H5.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når, i forbindelsene med formel I, formel II eller formel III
R<3>= H og R2# H,
fortrinnsvis R<3>=H og R<2>= CH3eller C2H5,
særligR<3=>HogR<2>= CH3.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når for forbindelser i henhold til formel I der R<3>er H og R<2># H, denne foreligger i konfigurasjonen Ia eller Ib:
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når for forbindelser i henhold til formel II der R<3>er H og R2 # H, disse foreligger i konfigurasjonen Ila eller Ilb eller i konfigurasjonene lic og Ild For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når forbindelser med formel III med R<3>= H, R<2># H, R<4>= H og R<1># H, at disse foreligger i konfigurasjonene Illa eller Illb eller for forbindelser med formel III med R<3>= H, R<2># H, R<4>= H og R<1># H, disse foreligger i konfigurasjonene Ille eller III d
Det er for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretrukket når det for forbindelsen(e) i henhold til formel I gjelder at minst en av disse fortrinnsvis er valgt som fri base eller som hydroklorid fra følgende gruppe: 3-(3-dimetylamino-l -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (±-(lRS,2RS)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, rac-( lRS,2RS)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, [3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]-dimetylamin, (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]-dimetylamin, (-)-(2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pentyl]-dimetylamin, (2 S,3 S)- [3 -(3 -metoksy-fenyl] -2-metyl-pentyl] -dimetylamin,
(+)-(2S3S)-[3-(3-metoks<y>-fen<y>l]-2-met<y>l-pent<y>l)-dimet<y>larnin, (±)-(2RS3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pentyl]-dimetylamin, rac(2RS,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-rnetyl-pentyl]-dimetylamin,
fortrinnsvis
3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (+)-(lS,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (±-(lRS,2RS)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, rac-( 1 RS,2RS)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, [3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]-dimetylamin, (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]-dimetylamin, (-)-(2R,3R)-[3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pentyl]-dimetylamin, (2S,3S)-[3-(3 -metoksy-fenyl] -2-metyl-pentyl] -dimetylamin, (+)-(2S,3S)-[3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pentyl)-dimetylamin,
særlig
[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]-dimetylamin,
(2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]-dimetylamin, (-)-(2R,3R)-[3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pentyl]-dimetylamin, (2S,3S)-[3-(3 -metoksy-fenyl] -2-metyl-pentyl] -dimetylamin, (+)-(2S,3S)-[3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pentyl)-dimetylamin.
Det er for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretrukket når det for den eller de anvendte forbindelser i henhold til formel II gjelder at minst en av disse foreligger som fri base eller hydroklorid, valgt fra følgende gruppe: 3-(3-dimetylamino-l-etyl-l-hydroksy-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-l-hydroksy-2-metyl-propyl)-fenol, (lR,2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -hydroksy-2-metyl-propyl)-fenol, (1RS ,2 SS)-3 -(3 -dimetylamino-1 -etyl-1 -hydroksy-2-metyl-propyl)fenol,
(1 S,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -hydroksy-2-metyl-propyl)-fenol,
(1 R,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -hydroksy-2-metyl-propyi)-fenol, (1 RS,2RR)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -hydroksy-2-metyl-propyl)-fenol, [3-(3-metoksy-fenyl)-2-rnetyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2S,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2S,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dime1ylamin, (2SS,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-me1yl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-rnetyl-pentan-3-ol]-dirnetylamin, (2R3R)-[3-(3-metoks<y>-fen<y>l)-2-rnetyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2RR3RS)-[3-(3-metoks<y>-fen<y>l)-2-met<y>l-pentan-3-ol]-dimet<y>larnin,
fortrinnsvis
[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2S,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2S,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2SS,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2RR,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin,
spesielt
(2S,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2S,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin,
eller
(2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når det for forbindelsene/forbindelsene ifølge formel III gjelder at minst en av disse er valgt, fortrinnsvis som fri base eller som hydroklorid, fra følgende gruppe: 3-(3-dimetylamino-l -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (Z)-(2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (E)-(2R)-3-(3-dimetylamino-l-etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (Z,E)-(2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(Z)-(2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (E)-(2S)-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (Z,E)-(2S)-3-(3-dimetylamino- l-etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, 3-(3-dimetylamino-l-etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (Z)-(2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-1 -2-metyl-propyl)-fenol, (E)-(2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-1 -2-metyl-propyl)-fenol, (Z,E)-(2R)-3-(3-dimetylamino-l-etenyl-l-2-metyl-propyl)-fenol, (Z)-(2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-1 -2-metyl-propyl)-fenol, (E)-(2S)-(3-dimetylamino-1 -etenyl-1 -2-metyl-propyl)-fenol, (Z,E)-(2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, [3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (Z)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (Z)-(2 S)- [3 -(3 -metoksy-fenyl] -2-metyl-pent-3 -eny 1] -dimetylamin, (E)-(2 S)- [3 -(3 -metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3 -eny 1] -dimetylamin,
fortrinnsvis
3-(3-dimetylamino-l-etenyl-l-2-metyl-propyl)-fenol, (Z)-(2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(E)-(2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (Z,E)-(2R)-3-(3-dimetylamino- l-etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (Z)-(2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (E)-(2S)-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (Z,E)-(2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, [3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (Z)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (Z,E)-(2R)-[3(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (Z)-(2S)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (E)-(2 S)- [3 -(3 -metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3 -eny 1] -dimetylamin,
særlig
• [3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin,
(Z)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylarnin,
(Z)-(2 S)- [3 -(3 -metoksy-fenyl] -2-metyl-pent-3 -eny 1] -dimetylamin,
(E)-(2 S)- [3 -(3 -metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3 -eny 1] -dimetylamin,
spesielt
(Z)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin,
eller
(Z)-(2 S)- [3 -(3 -metoksy-fenyl] -2-metyl-pent-3 -eny 1] -dimetylamin,
(E)-(2 S)- [3 -(3 -metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3 -eny 1] -dimetylamin.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det spesielt foretrukket når det ved de
anvendte forbindelser med formel II i posisjon 2 i henhold til formel II foreligger et kiralt sentrum.
Det er også spesielt foretrukket for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen når det ved forbindelsen ifølge formel I i posisjon 2 i forhold til formel I foreligger et kiralt sentrum.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når det ved forbindelsen ifølge formel III i posisjon 2 i formel III foreligger et kiralt sentrum.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når den anvendte forbindelse i henhold til formel II er enantiomerren.
For oppfinnelsens fremgangsmåte er det foretrukket når den anvendte forbindelse i henhold til formel II er diastereomerren.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når den anvendte forbindelse i henhold til formel II er enantiomer- og diastereomerren.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det spesielt foretrukket når den anvendte forbindelse i henhold til formel II er valgt blant: (2S,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2S,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin
eller
er en blanding av (2S,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin og (2S,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, henholdsvis (2SS,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det spesielt foretrukket når den anvendte forbindelse i henhold til formel II er valgt blant: (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin
eller
er en blanding av (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin og (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, henholdsvis (2RR,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når den anvendte forbindelse i henhold til formel II er valgt blant: (2S,3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol, (2S,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol
eller
er en blanding av (2S,3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-
pentan-3-ol og (2S,3R)-1 -dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-
pentan-3-ol, henholdsvis (2SS,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når den anvendte forbindelse i henhold til formel II er valgt blant: (2R,3R)-1 -dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol, (2R,3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol
eller
er en blanding av (2R,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol og (2R,3S)-1 -dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol, henholdsvis (2RR,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når det i trinn a) anvendes organiske syrer eller halogenhydrogensyrer.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når det i trinn a) anvendes maursyre, saltsyre eller bromhydrogensyre.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når det i trinn a) anvendes maursyre.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når det i trinn a) anvendes saltsyre.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når det i trinn a) anvendes bromhydrogensyre.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når syren i trinn a) anvendes i høy konsentrasjon.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når saltsyren i trinn a) er
>20%-ig, fortrinnsvis >30 %-ig og særlig >35%-ig.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når etter trinn a), den eliminerte forbindelse med formel III utkrystalliseres med saltsyre.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det spesielt foretrukket når reaksjonstiden for trinn a) ligger mellom 2 og 10 timer og særlig mellom 3 og 8 timer, spesielt mellom 4 og 6 timer.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når i trinn a) reaksjonstemperaturen ligger mellom 35 og 100 °C, særlig mellom 45 og 80 °C og spesielt mellom 50 og 60 °C.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når i trinn a) oppløsningsmidlet er valgt blant:
H2O eller alkohol eller vandige, alkoholiske oppløsningsmidler.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når i trinn a) oppløsningsmidlet er vandig syre.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når i trinn a) den anvendte forbindelse ifølge formel II er oppløst i vandig syre.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når i trinn a) den anvendte forbindelse i henhold til formel II er oppløst i vandig saltsyre.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når i trinn b) oppløsningsmidlet er valgt blant: H2O eller alkohol eller vandige alkoholiske eller vandige sure oppløsninger, særlig vandige sure oppløsninger.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når i trinn b) oppløsningsmidlet er valgt blant: H2O eller etanol eller vandige, etanoliske oppløsningsmidler eller vandig saltsyre, særlig vandig saltsyre.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når i trinn b) den anvendte katalysator inneholder et edelmetall og særlig platina, gull eller palladium, spesielt palladium.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når i trinn b) den anvendte katalysator er palladium på aktivkull eller palladium(II)-klorid.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når i trinn b) den anvendte katalysator er palladium på aktivkull, fortrinnsvis 1-10 vekt-% og særlig 5 vekt-%.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når temperaturen i trinn b) ligger mellom 20 og 40 °C, særlig mellom 20 og 35 °C og spesielt ved 25 °C.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når det i trinn b), før hydreringen, legges på en beskyttelsesgassatmosfære og særlig en nitrogenatmosfære.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når i trinn b) hydreringstrinnet finner sted ved et hydrogenfortrykk på 3-10 bar, særlig 4-7 bar og spesielt 5 bar
og/eller
hydreringstrinnet finner sted ved et hydrogeninnertrykk på 0,5-3 bar og særlig 0,75-2 bar, spesielt 1 bar.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når utgangsproduktene i trinn b) i begynnelsen er sterkt fortynnet i oppløsningsmiddel.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når oppløsningsmidlet for trinnene a) og b) er en vandig sur oppløsning og særlig vandig saltsyre.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det foretrukket når det mellom trinnene a) og b) ikke isoleres noe produkt. Derved er det særlig foretrukket når ved begynnelsen utgangsproduktene er sterkt fortynnet i oppløsningsmiddel eller de anvendte forbindelser med formel II er oppløst i vandig syre, særlig i vandig saltsyre.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det spesielt foretrukket når ved slutten av metoden, produktene felles ut i organisk oppløsningsmiddel.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det spesielt foretrukket når, ved slutten av metoden, produktene felles med syre henholdsvis syregass, særlig saltsyre eller saltsyregass, særlig saltsyregass.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det spesielt foretrukket når, ved slutten av fremgangsmåten, produktene felles i organiske oppløsningsmidler ved hjelp av syre eller syregass, særlig saltsyre eller saltsyregass.
Generelt:
Elimineringstrinnet (trinn a) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen
Det har vist seg at i trinn a) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, maur-, salt- eller bromhydrogensyre er meget godt egnet for å eliminere den tertiære OH-gruppe og å oppnå høye utbytter.
Er OH-gruppen nabo til et kiralt sentrum er det nødvendig å gjennomføre elimineringen regioselektivt for å forhindre at den kirale informasjon går tapt. Ved anvendelse av maur-, salt- eller bromhydrogensyre lykkes dette forbløffende godt. Særlig blir i denne fremgangsmåte, anvendelse av saltsyre foretrukket, denne kan ved slutten av reaksjonen omdannes til natriumklorid ved nøytralisering. Ved forandringer i reaksjonstid, reaksjonstemperatur og konsentrasjon av syre kan regioselektiviteten ved elimineringen påvirkes ytterligere i positiv retning. Høye konsentrasjoner av syre fører i øket grad til de ønskede forbindelser. Godt egnede reaksjonsbetingelser er 36 % saltsyre ved 5 timers reaksjonstid og en temperatur på 55 °C.
Ved en krystallisering av den eliminerte forbindelse med saltsyregass i oppløsningsmidler oppnås Z-isomerene i godt utbytte. Små mengder av den for denne fremgangsmåte ikke ønskede (Z,E)-dimetyl-(3-aryl-pent-2-enyl)-aminforbindelser forblir i oppløsning eller kan utarmes ved omkrystallisering.
Hydreringstrinnet (trinn b) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen..
Trinn b) er interessant for forbindelser som, som nabo til OH-gruppen, har et kiralt sentrum.
Som beskrevet tidligere i elimineringstrinnet er det mulig å styre elimineringen slik at det kirale sentrum kun i liten grad deltar i elimineringen. Ved krystallisering av den eliminerte forbindelse blir (Z,E)-dimetyl-(3-aryl-pent-2-enyl)-aminforbindelsene utarmet slik at det etter hydrering ikke lenger kan inntre noen racemisering på C-atomet som er nabo til OH-gruppen.
Overraskende nok er (Z,E)-dimetyl-(3-aryl-pent-2-enyl)-aminforbindelsene ikke hydrerbare på dobbeltbindingen under de ved denne fremgangsmåten beskrevne hydreringsbetingelsene, snarere kommer det i en første reaksjon til et tap av dimetylaminogruppen med derpå følgende hydreringer. Av denne grunn er det mulig å anvende de eliminerte produkter uten rensing i hydreringen. Restmengder av (Z,E)-dimetyl-(3-aryl-pent-2-enyl)-aminforbindelser som foreligger i elimineringsråproduktene blir underkastet en dimetylaminavspalting under elimineringen. Ved fellingen av de hydrerte forbindelsene med saltsyregass i organiske oppløsningsmidler kan de deaminerte forbindelser ikke danne noen salter og forblir derfor oppløst i den organiske moderlut.
Derved kan det overraskende nok heller ikke skje noen racemisering, selv når utgangsproduktene før hydreringstrinnet fremdeles inneholder rester av (Z,E)-dimetyl-(3-aryl-pent-2-enyl)-aminforbindelser.
Den første hydrering ble gjennomført i etanol under tilsetning av palladium/10 % C og overraskende ble det oppnådd et diastereomerforhold på 70:30 til fordel for de i denne metode ønskede diastereomerer, (R,R)-(3-aryl-2-metyl-pentyl)-aminene.
Det ble funnet at ved stor fortynning av utgangsstoffene i oppløsning øket andelen av ønskede diastereomerer til 90 %.
Overraskende nok kan man ved langsom tilsetning av dobbelbindingskomponenten i oppløsningsmidlet man går ut fra med katalysator og hydrogen oppnå en diastereomeranrikning på 75 %. En tilsetning av katalytiske mengder saltsyre gir også ved lavere fortynning en økning av den ønskede diastereomeren til 85 %. Kombinasjonen av fortynning og surgjøring med vandig saltsyre gir en økning av den ønskede diastereomeren til 90 %.
Ved siden av palladium kan det også anvendes palladiumklorid. Også her oppnås det ønskede produkt med et diastereomert overskudd på 70 % i godt utbytte. Denne fremgangsmåten har den fordel at det dannede palladium etter hydrering kan oppløses igjen i salpetersyre og så å si uten tap føres videre til den neste hydrering.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen
Spesielt overraskende og gledelig var det at elimineringen og hydreringen kan gjennomføres i en enkolbeprosess.
Undersøkelser har overraskende vist at Z,E-forholdet for (Z,E)-(2RS)-dimetyl-(3-aryl-2-metyl-pent-3-enyl)-aminforbindelser ikke har noen innflytelse på diastereomerforholdet for de hydrerte sluttprodukter. Derfor var det ikke nødvendig å isolere det eliminerte, rene Z-produkt ved krystallisering.
Først ble elimineringen gjennomført i vandig saltsyre og deretter ble palladiumkatalysatoren tilsatt og hydreringen gjennomført. Man oppnådde den ønskede (R,R)-diastereomeren med 73 %.
Oppfinnelsen skal i det følgende illustreres ved hjelp av eksempler.
EKSEMPLER
Eksempel 1:
I et 1001 dobbeltkappereaksjonsanlegg med elektrisk ankerrør, Pt 100 temperaturmåleinnretning og oljebasert kjøle/oppvarmingssystem gikk man ut fra 15 kg (59,7 mol) (2S,3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol ved 20 °C og et omdreiningstall på 100 omdreininger per minutt og i løpet av 10 minutter ble det tilsatt 26,25 1 36 vekt-% (308 mol) vandig saltsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C i løpet av 20 minutter og omrørt ved denne temperatur i 4-6 timer. Deretter ble satsen avkjølt til 25 °C og fortynnet med 13 1 vann. Under avkjøling med en kappetemperatur på 5 °C ble ved en indre temperatur på 20 °C cirka 32 132 vekt-% (256 mol) natronlut tilsatt til en pH-verdi på 10 - 12,5. Deretter ble det tilsatt 22,5 1 eddiksyreetylester og etter 10 minutter under omrøring ble røreverket skrudd av for faseseparering. Den nedre, vandige fase ble sluppet ut og den øvre, organiske fase destillert av ved en maksimal indre temperatur på 50 °C under et undertrykk til 10 mbar. Den gjenværende, lysegule, oljeaktige rest er det ønskede (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin. Utbyttet var 13,6 kg tilsvarende 98 % av det teoretiske utbyttet, med en HPLC renhet på 90 % og et Z:E forhold på 70:30.
Eksempel 2:
I en 100 ml dobbelkappereaktor med elektrisk ankerrører, Pt 100 temperaturmåleinnretning og oljebasert kjøle/oppvarmingssystem gikk man ut fra 15 kg (52,15 mol)
(2S,3S)- l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol-hydroklorid ved 20 °C og et omrøringstall på 100 omdreininger per minutt og i løpet av 10 minutter ble det tilsatt 26,25 136 % (308 mol) vandig saltsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C i løpet av 20 minutter og omrørt ved denne temperatur i 4-6 timer. Deretter ble satsen avkjølt til 25 °C og fortynnet med 13 1 vann. Under avkjøling med en kappetemperatur på 5 °C ble det ved en indre temperatur på 20 °C tilsatt omkring 32 132 vekt-% (256 mol) natronlut til det var nådd en pH-verdi på 10 - 12,5. Deretter ble det dryppet til 22,5 1 eddiksyre og etter 10 minutters omrøring ble røreverket skrudd av for faseseparering. Den nedre vandige fase ble sluppet ut og den øvre, organiske fasen ble destillert av ved en maksimal innertemperatur på 50 °C ved et undertrykk til 10 mbar.
Den gjenværende, lysegule, oljeaktige resten er det ønskede (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin. Utbyttet var 11,9 kg tilsvarende 98 % av det teoretiske utbyttet (54,4 mol) med en HPLC renhet på 90 % og et Z:E forhold på 70:30.
Eksempel 3:
I en 100 ml dobbelkappereaktor med elektrisk ankerrører, Pt 100 temperaturmåleinnretning og oljebasert kjøle/oppvarmingssystem gikk man ut fra 15 kg (59,68 mol) av en 70:30 blanding av (2S,3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol og (2S,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol ved 20 °C og et omdreiningstall på 100 omdreininger per minutt og i løpet av 10 minutter ble det tilsatt 26,25 136 vekt-% (307,9 mol) vandig saltsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C i løpet av 20 minutter og omrørt i 4-6 timer ved denne temperaturen. Deretter ble satsen avkjølt til 25 °C og fortynnet med 13 1 vann. Under avkjøling med en kappetemperatur på 5 °C ble ved en indre temperatur på 20 °C 32 132 vekt-% natronlut (256 mol) tilsatt til en pH-verdi på 10 - 12,5 % var oppnådd. Deretter ble det satt til 22,5 1 eddiksyreetylester og etter 10 minutters omrøring ble røreverket skrudd av for faseseparering. Den nedre vandige fasen ble helt ut og den øvre organiske fasen ble destillert av ved en maksimal innertemperatur på 50 °C under vakuum til 10 mbar. Den gjenværende, lysegule, oljeaktige resten er det ønskede (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-aminet. Utbyttet var 13,6 kg (58,3 mol) tilsvarende 98 % av det teoretiske utbyttet, med en HPLC renhet på 90 % og et Z:E forhold på 70:30.
Eksempel 4:
I en 100 1 dobbelkappereaktor med elektrisk ankerrører, Pt 100 temperaturmåleinnretning og oljebasert kjøle/oppvarmingssystem gikk man ut fra 15 kg (59,68 mol) av en blanding av (2S,3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol (35 vekt-%), (2R,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol (35 vekt-%), (2R,3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol (15 vekt-%) og (2S,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol (15 vekt-%) ved 20 °C og et omdreiningstall på 100 omdreininger per minutt og i løpet av 10 minutter ble det tilsatt 26,25 136 vekt-% vandig saltsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til
50 °C i løpet av 20 minutter og omrørt ved denne temperaturen i 4-6 timer.
Deretter ble satsen avkjølt til 25 °C og fortynnet med 131 vann. Under avkjøling med en kappetemperatur på 5 °C ble ved en indre temperatur på 20 °C 32 132 vekt-% natronlut tilsatt til en pH-verdi på 10 - 12,5 % var oppnådd. Deretter ble det satt til 22,5 1 eddiksyreetylester og etter 10 minutters omrøring ble røreverket skrudd av for faseseparering. Den nedre, vandige fase ble helt ut og den øvre organiske fase destillert av ved en maksimal innertemperatur på 50 °C under vakuum til 10 mbar. Den gjenværende, lysegule oljeaktige rest er den ønskede blanding av (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin og (Z,E)-(2S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin. Utbyttet var 13,6 kg tilsvarende 98 % av det teoretiske utbyttet, med en renhet på 90 % og et Z:E forhold på 70:30.
Eksempel 5:
I en 250 ml trehalskolbe med termometer, mekanisk trykkluftrører, tilbakeløpskjøler og oljebadoppvarming gikk man ut fra 28,7 g (0,1 mol) (2S,3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-olhydroklorid og det ble tilsatt 150 ml maursyre. Det ble oppvarmet til koking under tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, helt i en 500 ml rundkolbe og maursyren destillert av på en Buchi 5 1 rotasjonsfordamper ved 60 °C til et trykk på 10 mbar. Den oljeaktige rest ble tilsatt 150 ml eddiksyreetylester og 100 ml vann. Ved hjelp av 33 vekt-% natronlut ble det innstilt en pH-verdi på 11, fasene ble separert og eddiksyreetylesteren destillert av på en rotasjonsfordamper ved 60 °C til et trykk på 10 mbar. Den oljeaktige rest besto av (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin med en GC-renhet på 92 %, et Z:E forhold på 2,2:1 og ble oppnådd i et utbytte på 21,0 g tilsvarende 90 % av det teoretiske. Ved renhetsundersøkelsen ble det funnet også 0,37 % ikke-omsatt utgangsprodukt og 2,01 %
(Z,E)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-2-enyl]-dimetyl-aminhydroklorid.
Eksempel 6:
I en 250 ml trehalskolbe med termometer, mekanisk trykkluftrører, tilbakeløpskjøler og oljebadoppvarming gikk man ut fra 28,7 g (0,1 mol) (2S,3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-olhydroklorid og det ble tilsatt 75 ml 47
vekt-% bromhydrogensyre. Det ble oppvarmet i 1 time til 50 °C. Blandingen ble avkjølt til 20 °C og ved 20 °C ble det innstilt en pH-verdi på 11 under avkjøling med tilsetting av 33 vekt-% natronlut. Det ble tilsatt 150 ml eddiksyreetylester, omrørt i 10 minutter hvoretter røreverket ble skrudd av, fasene ble separert og eddiksyreetylesteren destillert av på en rotasjonsfordamper ved 60 °C til et trykk på 10 mbar. Den oljeaktige rest besto av (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin med en GC-renhet på 93 %, et Z:E forhold på 4:1 og ble oppnådd i et utbytte på 21 g tilsvarende 90 % av det teoretiske. Ved renhetsundersøkelsen ble det funnet også 1,5 % ikke-omsatt utgangsprodukt og 2,1 % (Z,E)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-2-enyl]-dimetyl-aminhydroklorid.
Eksempel 7:
I en 250 ml trehalskolbe med termometer, mekanisk trykkluftrører, tilbakeløpskjøler og oljebadoppvarming gikk man ut fra 28,7 g (0,1 mol) (2R,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-olhydroklorid og det ble tilsatt 75 ml 47
vekt-% bromhydrogensyre. Man oppvarmet i 4 timer til 35 °C. Blandingen ble avkjølt til 20 °C og ved 20 °C ble det under avkjøling innstilt en pH-verdi på 11 med 33 vekt-% natronlut. Det ble tilsatt 150 ml eddiksyreetylester, omrørt i 10 minutter hvoretter røreverket ble skrudd av, fasene ble separert og eddiksyreetylesteren destillert av på en rotasjonsfordamper ved 60 °C til et trykk på 10 mbar. Den oljeaktige rest besto av (Z,E)-(2S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin med en GC-renhet på 90,5 %, et Z:E forhold på 2,9:1 og ble oppnådd i et utbytte på 21 g tilsvarende 90 % av det teoretiske. Ved renhetsundersøkelsen ble det funnet også 4,92 % ikke-omsatt
utgangsprodukt og 1,5 % (Z,E)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-2-enyl]-dimetyl-aminhydroklorid.
Eksempel 8:
I en 250 ml trehalskolbe med termometer, mekanisk trykkluftrører, tilbakeløpskjøler og oljebadoppvarming gikk man ut fra 28,7 g (0,1 mol) (2R,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-olhydroklorid og det ble tilsatt 75 ml 47
vekt-% bromhydrogensyre. Man oppvarmet i 4 timer til 35 °C. Blandingen ble avkjølt til 20 °C og ved 20 °C ble det under avkjøling innstilt en pH-verdi på 11 med 33 vekt-% natronlut. Det ble tilsatt 150 ml eddiksyreetylester, omrørt i 10 minutter hvoretter røreverket ble skrudd av, fasene ble separert og eddiksyreetylesteren destillert av på en rotasjonsfordamper ved 60 °C til et trykk på 10 mbar. Den oljeaktige rest besto av (Z,E)-(2S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin med en GC-renhet på 90,5 %, et Z:E forhold på 2,9:1 og ble oppnådd i et utbytte på 21 g tilsvarende 90 % av det teoretiske. Ved renhetsundersøkelsen ble det funnet også 4,92 % ikke-omsatt utgangsprodukt og 1,5 % (Z,E)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-2-enyl]-dimetyl-aminhydroklorid.
Eksempel 9:
I en 250 ml trehalskolbe med termometer, mekanisk trykkluftrører, tilbakeløpskjøler og oljebadoppvarming gikk man ut fra 28,7 g (0,1 mol) (2S,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-olhydroklorid og man tilsatte 150 ml vandig 36 vekt-% saltsyre. Det hele ble oppvarmet i 19 timer til 55 °C. Blandingen ble avkjølt til 20 °C og ved 20 °C ble det under avkjøling innstilt en pH-verdi på 11 med 33 vekt-% natronlut. Det ble tilsatt 150 ml eddiksyreetylester, omrørt i 10 minutter hvoretter røreverket ble skrudd av, fasene ble separert og eddiksyreetylesteren ble destillert av på en rotasjonsfordamper ved 60 °C til et trykk på 10 mbar. Den oljeaktige rest besto av (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin med en GC-renhet på 40 %, et Z:E forhold på 3,5:1 og ble oppnådd i et utbytte på 21 g tilsvarende 90 % av det teoretiske. Ved renhetsundersøkelsen kunne man ikke finne noe utgangsprodukt, men 40 % av (Z,E)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-2-enyl]-dimetyl-amin.
Eksempel 10:
I en 250 ml trehalskolbe med termometer, mekanisk trykkluftrører, tilbakeløpskjøler og oljebadoppvarming gikk man ut fra 28,7 g (0,1 mol) (2S,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-olhydroklorid og man tilsatte 150 ml vandig, 36 vekt-% saltsyre. Det hele ble oppvarmet i 1 time til 100 °C. Blandingen ble avkjølt til 20 °C og ved 20 °C ble det under avkjøling innstilt en pH-verdi på 11 med 33
vekt-% natronlut. Det ble tilsatt 150 ml eddiksyreetylester, omrørt i 10 minutter hvoretter røreverket ble skrudd av, fasene separert og eddiksyreetylesteren destillert av på en rotasjonsfordamper ved 60 °C til et trykk på 10 mbar. Den oljeaktige rest besto av (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin med en GC-renhet på 86 %, et Z:E forhold på 6,5:1 og ble oppnådd i et utbytte på 21 g tilsvarende 90 % av det teoretiske. Ved renhetsundersøkelsen kunne man ikke finne noe utgangsprodukt og det ble funnet 8,5 g (Z,E)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-2-enyl]-dimetyl-amin.
Eksempel 11:
I en avkjølings- og oppvarmbar 50 ml dobbelkappehydreringsapparatur med fastmontert lokkplate med hydrogen- og nitrogentilførsel, elektrisk gassrører, strømrøreverk, PT 100 temperaturmåleinnretning, observasjonsvindu, håndhull og gasskontroll "Buchi bpc" gikk man ut fra 10 kg (42,85 mol) (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin ved 25 °C og et røreomdreiningstall på 850 ±150 omdreininger per minutt, oppløst i 25 1 absolutt denaturert etanol. Reaksjonsanlegget ble inertisert med nitrogen. Under nitrogen ble oppløsningen tilsatt en suspensjon av 750 g 5 vekt-% palladium på aktivkull i 5 1 etanol. Etter ny inertisering ble det hele hydrert under et hydrogentrykk på 5 bar og et innertrykk på 1 bar inntil hydrogenopptaket var avsluttet. Etter ferdig reaksjon ble anlegget inertisert med nitrogen nok en gang og reaksjonssatsen filtrert over et ensjiktsfilter, belagt med filterjord, for å fjerne katalysatoren. Det klare filtrat ble dampet inn på en rotasjonsfordamper under kontinuerlig redusert trykk til konstant masse. Den gjenværende, klare olje er en blanding av det ønskede (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin og (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin. Utbyttet var 9,96 kg (42,3 mol) tilsvarende 99 % av det teoretiske med en GC-renhet på 90 %. Diastereomerforholdet R,R enantiomer:R,S enantiomer var 2,8:1.
Eksempel 12:
I en avkjølings- og oppvarmbar 50 ml dobbelkappehydreringsapparatur med fastmontert lokkplate med hydrogen- og nitrogentilførsel, elektrisk gassrører, strømrøreverk, PT 100 temperaturmåleinnretning, observasjonsvindu, håndhull og gasskontroll "Buchi bpc" gikk man ut fra 0,8 kg (3,43 mol) (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin ved 25 °C og et røreomdreiningstall på 850 ± 150 omdreininger per minutt, oppløst i 25 1 absolutt denaturert etanol. Reaksjonsanlegget ble inertisert med nitrogen. Under nitrogen ble oppløsningen tilsatt en suspensjon av 60 g 5 vekt-% palladium på aktivkull i 5 ml etanol. Etter ny inertisering ble det hele hydrert under et hydrogentrykk på 5 bar og et innertrykk på 1 bar inntil hydrogenopptaket var avsluttet. Etter ferdig reaksjon ble anlegget inertisert med nitrogen nok en gang og reaksjonssatsen filtrert over et ensjiktsfilter, belagt med filterjord, for å fjerne katalysatoren. Det klare filtratet ble dampet inn på en rotasjonsfordamper under kontinuerlig redusert trykk til konstant masse. Den gjenværende, klare olje er en blanding av det ønskede (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin og (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin. Utbyttet var 0,80 kg tilsvarende 99 % av det teoretiske med en GC-renhet på 94 %. Diastereomerforholdet R,R enantiomer:R,S enantiomer var 5,9:1.
Eksempel 13:
I en avkjølings- og oppvarmbar 50 ml dobbelkappehydreringsapparatur med fastmontert lokkplate med hydrogen- og nitrogentilførsel, elektrisk gassrører, strømrøreverk, PT 100 temperaturmåleinnretning, observasjonsvindu, håndhull og gasskontroll "Buchi bpc" gikk man ut fra 5 kg (21,43 mol) (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin ved 25 °C og et røreomdreiningstall på 850 ± 150 omdreininger per minutt, oppløst i 13 1 absolutt denaturert etanol. Reaksjonsanlegget ble inertisert med nitrogen. Under nitrogen ble 375 g 5 vekt-% palladium på aktivkull slemmet opp i 0,675 kg 32 vekt-% saltsyre. Katalysatorsuspensjonen ble under omrøring satt til reaksjonsoppløsningen. Etter fornyet inertisering ble det hydrert med et hydrogenfortrykk på 5 bar og et inertrykk på 1 bar inntil hydrogenopptaket var avsluttet. Etter avsluttet reaksjon ble anlegget inertisert med nitrogen og reaksjonssatsen filtrert over et ensjiktsfilter, belagt med filterjord, for å fjerne katalysatoren. Det svakt uklare filtrat ble dampet inn på en rotasjonsfordamper under kontinuerlig redusert trykk inntil konstant masse. Den gjenværende, hvite faststoffsuspensjon ble tatt opp i 101 etylacetat og ved 20 °C tilsatt 3,7 110 vekt-% natronlut for å innstille en pH-verdi på 10 - 12. Den nedre, vandige fasen ble separert og kastet. Den øvre, organiske fasen ble dampet inn på en rotasjonsfordamper ved 45 - 50 °C og kontinuerlig redusert trykk til konstant masse. Den gjenværende klare oljen er en blanding av det ønskede (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin og (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin. Utbyttet var 4,5 kg tilsvarende 90 % av det teoretiske med en GC-renhet på 90 %. Diastereomerforholdet R,R enantiomer:R,S enantiomer var 5,5:1 etter isolering av basen.
Eksempel 14:
I en avkjølings- og oppvarmbar 50 ml dobbelkappehydreringsapparatur med fastmontert lokkplate med hydrogen- og nitrogentilførsel, elektrisk gassrører, strømrøreverk, PT 100 temperaturmåleinnretning, observasjonsvindu, håndhull og gasskontroll "Buchi bpc" gikk man ut fra 5 kg (21,43 mol) (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin ved 25 °C og et røreomdreiningstall på 850 ± 150 omdreininger per minutt, oppløst i 12,5 1 absolutt denaturert etanol. Reaksjonsanlegget ble inertisert med nitrogen. Under nitrogen ble oppløsningen tilsatt en suspensjon av 1,87 kg 1
vekt-% palladium på aktivkull i 2,5 1 etanol og 630 g vann. Etter fornyet inertisering ble det hydrert med et hydrogenfortrykk på 5 bar og et inertrykk på 1 bar inntil hydrogenopptaket var avsluttet.
Etter avsluttet reaksjon ble anlegget inertisert med nitrogen og reaksjonssatsen filtrert over et ensjiktsfilter, belagt med filterjord, for å fjerne katalysatoren. Det klare filtratet ble dampet inn på en rotasjonsfordamper under kontinuerlig redusert trykk inntil konstant masse. Den gjenværende, klare olje er en blanding av det ønskede (-)(2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin og (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin. Utbyttet var 4,90 kg tilsvarende 98 % av det teoretiske med en GC-renhet på 89 %. Diastereomerforholdet R,R enantiomer:R,S enantiomer var 2,7:1 etter isolering av basen.
Eksempel 15:
I en avkjølings- og oppvarmbar 50 ml dobbelkappehydreringsapparatur med fastmontert lokkplate med hydrogen- og nitrogentilførsel, elektrisk ankerrører, PT 100 temperaturmåleinnretning, observasjonsvindu, håndhull og gasskontroll "Buchi bpc" gikk man ut fra 5 kg (21,43 mol) (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-amin ved 25 °C og et røreomdreiningstall på 850 ± 150 omdreininger per minutt, oppløst i 12,5 1 absolutt denaturert etanol. Reaksjonsanlegget ble inertisert med nitrogen. Under nitrogen ble oppløsningen tilsatt en suspensjon av 0,19 kg 10
vekt-% palladium på aktivkull i 2,5 1 etanol og 630 g vann. Etter fornyet inertisering ble det hydrert med et hydrogenfortrykk på 5 bar og et inertrykk på 1 bar inntil hydrogenopptaket var avsluttet.
Etter avsluttet reaksjon ble anlegget inertisert med nitrogen og reaksjonssatsen filtrert over et ensjiktsfilter, belagt med filterjord, for å fjerne katalysatoren. Det klare filtratet ble dampet inn på en rotasjonsfordamper under kontinuerlig redusert trykk inntil konstant masse. Den gjenværende, klare olje er en blanding av det ønskede (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin og (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin. Utbyttet var 4,90 kg tilsvarende 98 % av det teoretiske med en GC-renhet på 87 %. Diastereomerforholdet R,R enantiomer:R,S enantiomer var 3,0:1 etter isolering av basen.
Eksempel 16:
I en 1001 dobbelkappehydreringsapparatur med elektrisk gassrører, strømrøreverk, PT 100 temperaturmåleinnretning og oljebasert kjøle/oppvarmingssystem gikk man ut fra 5,76 kg (22,9 mol) (2S,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol ved 20 °C og et omdreiningstall på 100 omdreininger per minutt og i løpet av 10 minutter ble det tilsatt 12,22 136 vekt-% vandig saltsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70 °C i løpet av 30 minutter og omrørt ved denne temperaturen i 1 time.
Deretter ble oppløsningen avkjølt til 20 °C og det ble tilsatt 10 125 vekt-% natronlut og 5 kg NaCl. Det dannet seg en hvit suspensjon som ble overført til hydreringsapparaturen.
I en avkjølings- og oppvarmbar 50 1 dobbelkappehydreringsapparatur med fastmontert lokkplate med hydrogen- og nitrogentilførsel, elektrisk gassrører, strømrøreverk, PT 100 temperaturmåleinnretning, observasjonsvindu, håndhull og gasskontroll "Buchi bpc" ble det til suspensjonen under nitrogen satt en suspensjon av 0,230 kg 1 vekt-% palladium på aktivkull i 2,5 1 vann og det hele ble blandet ved 25 °C og et omdreiningstall på 850 ±150 omdreininger per minutt. Reaksjonsanlegget ble inertisert med nitrogen. Deretter hydrerte man ved et hydrogenfortykk på 5 bar og et innertrykk på 1 bar inntil hydrogenopptaket var avsluttet.
Etter avsluttet reaksjon ble anlegget inertisert med nitrogen og reaksjonssatsen filtrert
over et ensjiktsfilter med filterjord for å fjerne katalysatoren. Det klare filtratet ble tilsatt 18 132 vekt-% natronlut for innstilling av pH-verdien til 11 - 12, hvorved det opptrådte et bunnfall. Det ble tilsatt tert-butylmetyleter og en faseseparering ble gjennomført. Den organiske fase ble dampet inn på en rotasjonsfordamper under kontinuerlig redusert trykk inntil konstant masse. Den gjenværende klare oljen er en blanding av det ønskede (2R,3R)-[3-(3-metoks-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin og (2R,3S-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin. Utbyttet var 4,10 kg tilsvarende 76 % av det
teoretiske med en GC-renhet på 90 %. Diastereomerforholdet R,R enantiomer:R,S enantiomer utgjorde 2,7:1 etter isolering av basen.
Eksempel 17:
I en avkjølings- og oppvarmbar 50 1 dobbelkappehydreringsapparatur med fastmontert lokkplate med hydrogen- og nitrogentilførsel, elektrisk gassrører, strømrøreverk, PT 100 temperaturmåleinnretning, observasjonsvindu, håndhull og gasskontroll "Buchi bpc" gikk man ut fra 5,42 kg (20 mol) (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetyl-aminhydroklorid ved 45 °C og et omdreiningstall på 850 ±150 omdreininger per minutt, oppløst i 25 1 vann. Reaksjonsanlegget ble inertisert med nitrogen. Under nitrogen ble oppløsningen tilsatt en suspensjon av 0,086 kg 5 vekt-% palladium på aktivkull i 2,5 1 vann. Etter fornyet inertisering ble det hydrert med et hydrogenfortrykk på 5 bar og et inertrykk på 1 bar inntil hydrogenopptaket var avsluttet. Etter avsluttet reaksjon ble anlegget inertisert med nitrogen og reaksjonssatsen filtrert over et ensjiktsfilter belagt med filterjord for å fjerne katalysatoren. Til det klare filtratet ble det satt 1,5 110 vekt-% natronlut hvorved det dannet seg en utfelling. Det ble tilsatt tert-butylmetyleter og gjennomført en faseseparering. Den organiske fase ble dampet inn på en rotasjonsfordamper under kontinuerlig redusert trykk til konstant masse. Den gjenværende klare olje er en blanding av det ønskede (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin og (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin. Utbyttet var 4,10 kg tilsvarende 87 % av det teoretiske, med en GC-renhet på 85 %. Diastereomerforholdet R,R enantiomer:R,S enantiomer var 2,6:1 etter isolering av basen.
Eksempel 18:
I en avkjølings- og oppvarmbar 50 1 dobbelkappehydreringsapparatur med fastmontert lokkplate med hydrogen- og nitrogentilførsel, elektrisk gassrører, strømrøreverk, PT 100 temperaturmåleinnretning, observasjonsvindu, håndhull og gasskontroll "Buchi bpc" gikk man ut fra 0,8 kg (3,44 mol) (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin ved 25 °C og et omdreiningstall på 850 ±150 omdreininger per minutt, oppløst i 25 1 absolutt denaturert etanol. Reaksjonsanlegget ble inertisert med nitrogen. Under nitrogen ble 60 g 5 vekt-% palladium på aktivkull slemmet opp i 0,675 kg 32 vekt-% saltsyre. Katalysatorsuspensjonen ble under omrøring satt til reaksjonsoppløsningen. Etter ny inertisering ble det hydrert med et hydrogenfortrykk på 5 bar og et innertrykk på 1 bar inntil hydrogenopptaket var avsluttet.
Etter avsluttet reaksjon ble anlegget på ny inertisert med nitrogen og reaksjonssatsen filtrert over et ensjiktsfilter belagt med filterjord for å fjerne katalysatoren. Det klare filtrat ble dampet inn på en rotasjonsfordamper under kontinuerlig redusert trykk til konstant masse. Den gjenværende klare olje er en blanding av det ønskede (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin og (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin. Utbyttet var 0,80 kg tilsvarende 99 % av det teoretiske, med en GC-renhet på 94 %. Diastereomerforholdet R,R enantiomer:R,S enantiomer var 8,5:1.
Eksempel 19:
I et 1001 dobbelkappereaksjonsanlegg med elektrisk ankerrører, PT 100 temperaturmåleinnretning og oljebasert oppvarmings-/avkjølingssystem gikk man ut fra 5,76 kg (22,9 mol) (2S,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol ved 20 °C under et omdreiningstall på 100 omdreininger per minutt og i løpet av 10 minutter ble det satt 12,22 136 vekt-% saltsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70 °C i løpet av 30 minutter og omrørt ved denne temperatur i 1 time.
Deretter ble oppløsningen avkjølt til 20 °C og tilsatt 10 125 vekt-% natronlut og 5 kg NaCl. Det dannet seg en hvit suspensjon. Suspensjonen ble overført til hydreringsapparaturen.
I en kjøle- og oppvarmbar 50 1 dobbelkappehydreringsapparatur med fastmontert lokkplate med hydrogen- og nitrogentilførsel, elektrisk gassrører, strømrøreverk, PT 100 temperaturmåleinnretning, observasjonsvindu, håndhull og gasskontroll "Buchi bpc" ble det til suspensjonen under nitrogen satt en oppløsning av 0,288 kg palladium(II)-klorid i 2,5 1 vann og det hele ble blandet ved 25 °C og et omdreiningstall på 850 ±150 omdreininger per minutt. Reaksjonsanlegget ble inertisert med nitrogen. Deretter ble det hydrert under et hydrogenfortrykk på 5 bar og et innertrykk på 1 bar inntil hydrogenopptaket var avsluttet.
Etter avsluttet reaksjon ble anlegget inertisert med nitrogen og reaksjonssatsen filtrert over et ensjiktsfilter med filterjord for å fjerne katalysatoren. Det klare filtrat ble tilsatt 18 132 vekt-% natronlut og det ble innstilt en pH-verdi på 11 - 12 hvorved det dannet seg et bunnfall. Det ble tilsatt tert-butylmetyleter og gjennomført en faseseparering. Den organiske fase ble dampet inn på en rotasjonsfordamper under kontinuerlig redusert trykk til konstant masse. Den gjenværende, klare olje er en blanding av det ønskede
(2R3R)-[3-(3-metoks<y>-fen<y>l)-2-met<y>l-pent<y>l]dimet<y>lamino<g>(2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]dimetylamin. Utbyttet var 4,10 kg tilsvarende 76 % av det teoretiske, med en GC-renhet på 90 %. Diastereomerforholdet R,R enantiomer:R,S enantiomer var 10:1 etter isolering av basen.
Eksempel 17: GC-METODE for analyse
Prøveforberedelse:
Til prøvematerialet ble det satt tert.-BME. Hydroklorider ble satt frie med Dowex MW A-I til base. Den klare, organiske fase ble injisert.
Gasskromatografiske betingelser:
Kapillarsøyle : 6 % cyanopropyl-fenyl- 94 % dimetylpolysiloksan, for
eksempel OPTIMA 1301-DF1,0 um; 30m x 0,32 mm I. D.
Bærergass : Helium
Fortrykk : 70 kPa; Splitt: 20 ml/min
Ovnstemperaturprogram : Start 160 °C/5 min.
Hastighet 5 °C/min.
190°C/9min.
Hastighet 10 7min.
250 °C/14 min.
Detektor : FID
Detektortemperatur : 260 °C
Injektortemperatur : 250 °C
Claims (48)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en substituert 3-aryl-butyl-aminforbindelse med den generelle formel I
der
R<1>er valgt fra H, Cu-alkyl,
R<2>og R3 i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er valgt blant H eller Ci^-alkyl,
R<4>er valgt blant H, Cu-alkyl,
R<7>og R8 i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er valgt blant H eller CH3,
R9,R10,R1<1>og R<13>er hydrogen;
R<12>er OH ellerOR<14>, hvori R<14>er Ci-C3-alkyl;
i hvert tilfelle i form av en av dens rene stereoisomer, særlig enantiomerer eller diastereomerer, deres racemater eller i form av en blanding av stereoisomerer og særlig enantiomerer eller diastereomerer, i et hvilket som helst blandingsforhold, eller i hvert tilfelle i form av et fysiologisk salt, eller eventuelt i form av et solvat,
karakterisert vedat i et første trinn a) anvendes en l-amino-3-aryl-butan-3-ol-forbindelse med den generelle formel II
der R1,R<2>,R<3>,R<4>, R<7>, R<8>, R<9>, R10,R11, R<12>og R13 har den ovenfor nevnte betydning, eventuelt i form av en ren stereoisomer og særlig enantiomerer og diastereomerer, deres racemater eller i form av en blanding av stereoisomerer og særlig enantiomerer eller diastereomerer, i et hvilket som helst mengdeforhold, eller i hvert tilfelle i form av et fysiologisk godtakbart salt, eller i hvert tilfelle i form av et solvat, og under innvirkning av en syre utføres eliminering for å gi en substituert 3-aryl-but-3-enyl-amin-forbindelse med den generelle formel III,
der R1,R<2>,R<3>,R<4>, R<7>, R<8>, R<9>, R10,R11, R12 og R13 har den ovenfor angitte betydning eventuelt i form av de rene stereoisomerer, særlig enantiomerer eller diasteromerer, deres racemater eller i form av en blanding av stereoisomerer og særlig enantiomerer eller diastereomerer, i et hvilket som helst mengdeforhold, eller i hvert tilfelle i form av et fysiologisk godtakbart salt, eller i hvert tilfelle i form av et solvat, og i et andre trinn b) hydrogeneres den dannede, substituerte 3-aryl-but-3-enyl-aminforbindelsen i henhold til den generelle formel III til en substituert 3-aryl-butyl-aminforbindelse med den generelle formel I under medvirkning av en metallkatalysator og hydrogen.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R4 er valgt blant H eller CH3
og/eller
R<1>er valgt blant Ci-3-alkyl.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det for forbindelser med formel I, formel II og formel III gjelder at
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det for forbindelser med formel I, formel II og formel III gjelder at
R1 er valgt blant
og/eller
R<2>og R<3>uavhengig av hverandre er valgt blant
og/eller
R<4>er valgt blant H, og/eller R<7>og R<8>i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er valgt blant H eller CH3.
5.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat det for forbindelser ifølge formel I med R<3>= H og R<2># H gjelder at disse foreligger i kombinasjonene Ia eller Ib
6.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det for forbindelser ifølge formel II med R<3>= H og R<2># H gjelder at disse foreligger i kombinasjonene Ila eller Ilb eller i konfigurasjonene lic og Ild 7.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat det for forbindelser ifølge formel III med R<3>= H, R<2># H, R<4>= H og R<1># H, gjelder at disse foreligger i konfigurasjonene Illa eller Illb
eller for forbindelser med formel III med R<3>= H, R<2># H, R<4>= H og R<1># H, disse foreligger i konfigurasjonene Ille eller III d
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det for forbindelsen(e) med formel I gjelder at minst en av dem, og fortrinnsvis som fri base eller som hydroklorid, er valgt fra den følgende gruppe: 3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (1 R,2R)-3 -(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (±-(lRS,2RS)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, rac-(lRS,2RS)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, [3-(3-rnetoksy-fenyl)-2-rnetyl-pentyl]-dirnetylamin, (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-rnetyl-pentyl]-dirnetylamin, (-)-(2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pentyl]-dimetylamin, (2S,3 S)-[3-(3-rnetoksy-fenyl]-2-metyl-pentyl]-dirnetylarnin, (+)-(2 S ,3 S)- [3- (3 -metoksy-fenyl] -2 -metyl-pentyl)-dimetylamin, (±)-(2RS,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pentyl]-dimetylamin, rac(2RS,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentyl]-dimetylamin.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det for forbindelsen(e) med formel II gjelder at minst en av dem, og fortrinnsvis som fri base eller som hydroklorid, er valgt fra den følgende gruppe: 3-(3-dimetylamino-l-etyl-l-hydroksy-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-l-hydroksy-2-metyl-propyl)-fenol, (lR,2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -hydroksy-2-metyl-propyl)-fenol, (1 RS,2SS)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -hydroksy-2-metyl-propyl)fenol, (lS,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-l-hydroksy-2-metyl-propyl)-fenol, (1 R,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -hydroksy-2-metyl-propyl)-fenol, (1 RS,2RR)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -hydroksy-2-metyl-propyl)-fenol, [3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2S,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2S,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2SS,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2RR,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det for forbindelsen(e) med formel III gjelder at minst en av dem, og fortrinnsvis som fri base eller som hydroklorid, er valgt fra den følgende gruppe: 3-(3-dimetylamino-l-etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (Z)-(2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (E)-(2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (Z,E)-(2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (Z)-(2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (E)-(2S)-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (Z,E)-(2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, 3-(3-dimetylamino-l -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, (Z)-(2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-1 -2-metyl-propyl)-fenol, (E)-(2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-1 -2-metyl-propyl)-fenol, (Z,E)-(2R)-3-(3-dimetylamino-l-etenyl-l-2-metyl-propyl)-fenol, (Z)-(2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-1 -2-metyl-propyl)-fenol, (E)-(2S)-(3-dimetylamino-1 -etenyl-1 -2-metyl-propyl)-fenol, (Z,E)-(2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etenyl-2-metyl-propyl)-fenol, [3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (Z)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pent-3-enyl]-dimetylamin, (Z)-(2 S)- [3 -(3 -metoksy-fenyl] -2-metyl-pent-3 -eny 1] -dimetylamin, (E)-(2 S)- [3 -(3 -metoksy-fenyl)-2-metyl-pent-3 -eny 1] -dimetylamin.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det ved anvendte forbindelser i henhold til formel II i posisjon 2 i formel II foreligger et kiralt sentrum.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det ved anvendte forbindelser i henhold til formel I i posisjon 2 i formel I foreligger et kiralt sentrum.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det ved anvendte forbindelser i henhold til formel III i posisjon 2 i formel III foreligger et kiralt sentrum.
14.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den anvendte forbindelse med formel II er enantiomerren.
15.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den anvendte forbindelse med formel II er diastereomerren.
16.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den anvendte forbindelse med formel II er enantiomer- og diastereomerren.
17.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den anvendte forbindelse med formel II er valgt blant: (2S,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl]-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2S,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin
eller
er en blanding av (2S,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin og (2S,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, henholdsvis (2SS,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin.
18.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den anvendte forbindelse med formel II er valgt blant: (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin
eller
er en blanding av (2R,3R)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin og (2R,3S)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin, henholdsvis (2RR,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin.
19.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den anvendte forbindelse med formel II er valgt blant: (2S,3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol, (2S,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol
eller
er en blanding av (2S,3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol og (2S,3R)-1 -dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol henholdsvis (2SS,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyi)-2-metyl-pentan-3-oi]-dimetylamin.
20.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den anvendte forbindelse med formel II er valgt blant: (2R,3R)-1 -dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol, (2R,3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol
eller
er en blanding av (2R,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol og (2R,3S)-1 -dimetylamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol henholdsvis (2RR,3RS)-[3-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol]-dimetylamin.
21.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 20,karakterisert vedat det i trinn a) anvendes organiske syrer eller halogenhydrogensyrer.
22.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 20,karakterisert vedat det i trinn a) anvendes maur-, salt- eller bromhydrogensyre.
23.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 20,karakterisert vedat det i trinn a) anvendes maursyre.
24.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 20,karakterisert vedat det i trinn a) anvendes saltsyre.
25.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 20,karakterisert vedat det i trinn a) anvendes bromhydrogensyre.
26.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 25,karakterisert vedat syren i trinn a) anvendes i høy konsentrasjon.
27.
Fremgangsmåte ifølge krav 24,karakterisert vedat saltsyren i trinn a) er >20%-ig.
28.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 27,karakterisert vedat, etter trinn a) utkrystalliseres de eliminerte forbindelser med formel III utkrystalliseres med saltsyre.
29.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 28,karakterisert vedat reaksjonstiden i trinn a) er mellom 2 og 10 timer.
30.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 29,karakterisert vedat reaksjonstemperaturen i trinn a) ligger mellom 35 og 100 °C.
31.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 30, k a r a k - terisert ved at oppløsningsmidlet i trinn a) er valgt blant H2O eller alkohol eller vandige, alkoholiske oppløsninger.
32.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 30,karakterisert vedat oppløsningsmidlet i trinn a) er vandig syre.
33.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 30,karakterisert vedat den anvendte forbindelse i henhold til formel II i trinn a) er oppløst i vandig syre.
34.
Fremgangsmåte ifølge krav 33,karakterisert vedat den anvendte forbindelse i henhold til formel II i trinn a) er oppløst i vandig saltsyre.
35.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 34,karakterisert vedat oppløsningsmidlet i trinn b) er valgt blant H20 eller alkohol eller vandige, alkoholiske eller vandige sure oppløsninger.
36.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 34,karakterisert vedat
oppløsningsmidlet i trinn b) er valgt blant H2O eller etanol eller vandige, etanoliske oppløsninger eller vandig saltsyre.
37.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 36,karakterisert vedat den anvendte katalysator i trinn b) omfatter et edelmetall.
38.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 37,karakterisert vedat den anvendte katalysator i trinn b) er palladium på aktivkull eller palladium(II)-klorid.
39.
Fremgangsmåte ifølge krav 38,karakterisert vedat den anvendte katalysator i trinn b) er (1 - 10 vekt-%) palladium på aktivkull.
40.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 39,karakterisert vedat temperaturen i trinn b) holdes mellom 20 og 40 °C.
41.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 40,karakterisert vedat det i trinn b), før hydreringen, legges på en inertgassatmosfære.
42.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 41,karakterisert vedat hydreringstrinnet i trinn b) gjennomføres ved et hydrogenfortrykk på 3-10 bar,
og/eller
at hydreringstrinnet skjer ved et hydrogeninnertrykk på 0,5-3 bar.
43.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 42,karakterisert vedat til å begynne med i trinn b) er utgangsproduktene sterkt fortynnet i oppløsningsmiddel.
44.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 20,karakterisert vedat
oppløsningsmidlet for begge trinnene a) og b) er vandig, sur oppløsning.
45.
Fremgangsmåte ifølge krav log44,karakterisert vedat det mellom trinn a) og trinn b) ikke isoleres noe produkt.
46.
Fremgangsmåte ifølge krav 45,karakterisert vedat utgangsstoffene i begynnelsen fortynnes sterkt i oppløsningsmiddel.
47.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen med formel II oppløses i vandig syre.
48.
Fremgangsmåte ifølge krav 47,karakterisert vedat den vandige forbindelse med formel II anvendes oppløst i vandig saltsyre.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10326097A DE10326097A1 (de) | 2003-06-06 | 2003-06-06 | Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen |
PCT/EP2004/006027 WO2004108658A1 (de) | 2003-06-06 | 2004-06-04 | Verfahren zur herstellung substituierter 3-aryl-butyl-aminverbindungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20060044L NO20060044L (no) | 2006-01-04 |
NO335587B1 true NO335587B1 (no) | 2015-01-05 |
Family
ID=33494923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20060044A NO335587B1 (no) | 2003-06-06 | 2006-01-04 | Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte 3-aryl-butyl-aminforbindelser |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7417170B2 (no) |
EP (1) | EP1633697B1 (no) |
JP (1) | JP4848268B2 (no) |
KR (1) | KR101146205B1 (no) |
CN (1) | CN1829681B (no) |
AT (1) | ATE425136T1 (no) |
AU (1) | AU2004245223C1 (no) |
BR (1) | BRPI0411268C8 (no) |
CA (1) | CA2528087C (no) |
CY (1) | CY1109088T1 (no) |
DE (2) | DE10326097A1 (no) |
DK (1) | DK1633697T3 (no) |
EC (1) | ECSP056218A (no) |
ES (1) | ES2323870T3 (no) |
HK (1) | HK1088597A1 (no) |
HR (1) | HRP20090333T1 (no) |
IL (1) | IL172357A (no) |
MX (1) | MXPA05013193A (no) |
NO (1) | NO335587B1 (no) |
NZ (1) | NZ544231A (no) |
PL (1) | PL1633697T3 (no) |
PT (1) | PT1633697E (no) |
RU (1) | RU2380355C2 (no) |
SI (1) | SI1633697T1 (no) |
WO (1) | WO2004108658A1 (no) |
ZA (1) | ZA200600109B (no) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10328316A1 (de) | 2003-06-23 | 2005-01-20 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
DE102005052588A1 (de) * | 2005-11-02 | 2007-05-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse |
WO2008012283A1 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Preparation of (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentanamine |
TWI496762B (zh) * | 2006-07-24 | 2015-08-21 | 製備(1r,2r)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚之方法 | |
TWI401237B (zh) | 2006-07-24 | 2013-07-11 | 3-〔(1r,2r)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基〕酚之製備 | |
HUE031126T2 (en) * | 2007-12-07 | 2017-07-28 | Gruenenthal Gmbh | Crystalline modifications of (1R, 2R) -3- (3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol |
WO2010100477A2 (en) * | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Shire Llc | Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof |
CN102002065B (zh) * | 2009-09-02 | 2014-09-10 | 上海特化医药科技有限公司 | 他喷他多的制备方法及其中间体 |
US8288592B2 (en) | 2009-09-22 | 2012-10-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Solid state forms of tapentadol salts |
IT1397189B1 (it) * | 2009-12-01 | 2013-01-04 | Archimica Srl | Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi. |
WO2011080736A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Mapi Pharma Hk Limited | Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds |
WO2011092719A2 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives |
CA2790519A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol |
WO2011128784A2 (en) | 2010-04-05 | 2011-10-20 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
ITMI20100924A1 (it) * | 2010-05-21 | 2011-11-22 | Fidia Farmaceutici | Nuovo metodo di sintesi delle due forme enantiomeriche del tapentadol |
WO2011157390A2 (en) * | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Process for the preparation of substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds |
IT1401109B1 (it) | 2010-07-02 | 2013-07-12 | Archimica Srl | Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi. |
CA3078668A1 (en) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Grunenthal Gmbh | Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol |
EP2606030B1 (en) | 2010-08-16 | 2016-05-18 | Indoco Remedies Limited | Process for the preparation of tapentadol |
US8552219B2 (en) | 2010-09-20 | 2013-10-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing L-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative |
CN102477016B (zh) * | 2010-11-26 | 2014-12-17 | 中国医学科学院药物研究所 | 他喷他多的中间体的合成与应用 |
CZ302992B6 (cs) * | 2010-12-30 | 2012-02-08 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) |
HUP1300623A2 (en) * | 2010-12-30 | 2014-03-28 | Zentiva Ks | O-substituted (2r,3r)-3-(3-hidroxiphenil)-2-metyil-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same |
CZ302993B6 (cs) * | 2010-12-30 | 2012-02-08 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) |
WO2012146978A2 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Actavis Group Ptc Ehf | A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
EP2530072A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-05 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
US8853393B2 (en) | 2011-07-29 | 2014-10-07 | Anhui New Star Pharmaceutical Development Co., Ltd. | Intermediate for preparing tapentadol or analogues thereof |
WO2013105109A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-07-18 | Indoco Remedies Limited | Process for the preparation of tapentadol |
WO2013090161A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts |
WO2013120466A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Zentiva, K.S. | A new solid form of tapentadol and a method of its preparation |
EP2674414A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-18 | Siegfried AG | Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds |
CN103159633B (zh) * | 2012-07-06 | 2015-08-12 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物 |
WO2015075678A1 (en) | 2013-11-21 | 2015-05-28 | Unimark Remedies Ltd. | A novel process for the preparation of 1-phenyl-3-aminopropane derivatives |
SI3083551T1 (en) | 2013-12-16 | 2018-04-30 | Farma Grs, D.O.O. | CRYSTAL FORM INTERMEDIATE TAPENTADOL |
CZ307492B6 (cs) | 2014-02-04 | 2018-10-17 | Zentiva, K.S. | Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy |
DK3319941T3 (da) | 2015-07-10 | 2022-03-14 | SpecGx LLC | Totrinsfremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede phenylalkylaminer |
EP4269384A1 (en) | 2022-04-26 | 2023-11-01 | KRKA, d.d., Novo mesto | Method for crystallizing tapentadol intermediate, tapentadol intermediate of high purity, method of making tapentadol and tapentadol of high purity |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3978129A (en) * | 1972-01-28 | 1976-08-31 | A. H. Robins Company, Incorporated | Alkenyl- and alkanylamines |
DE4426245A1 (de) | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
DE19609847A1 (de) | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
DE19857475A1 (de) * | 1998-12-14 | 2000-06-15 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Cycloheptene, deren Herstellung und Verwendung |
DE19933421A1 (de) | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Gruenenthal Gmbh | 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate |
DE10000311A1 (de) * | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate |
-
2003
- 2003-06-06 DE DE10326097A patent/DE10326097A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-06-04 PL PL04739583T patent/PL1633697T3/pl unknown
- 2004-06-04 ES ES04739583T patent/ES2323870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-04 DK DK04739583T patent/DK1633697T3/da active
- 2004-06-04 PT PT04739583T patent/PT1633697E/pt unknown
- 2004-06-04 WO PCT/EP2004/006027 patent/WO2004108658A1/de active Application Filing
- 2004-06-04 BR BRPI0411268A patent/BRPI0411268C8/pt active IP Right Grant
- 2004-06-04 AT AT04739583T patent/ATE425136T1/de active
- 2004-06-04 SI SI200431114T patent/SI1633697T1/sl unknown
- 2004-06-04 EP EP04739583A patent/EP1633697B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-04 JP JP2006508271A patent/JP4848268B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-04 MX MXPA05013193A patent/MXPA05013193A/es active IP Right Grant
- 2004-06-04 CA CA2528087A patent/CA2528087C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-04 RU RU2005141518/04A patent/RU2380355C2/ru active
- 2004-06-04 AU AU2004245223A patent/AU2004245223C1/en not_active Expired
- 2004-06-04 CN CN2004800218627A patent/CN1829681B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-04 KR KR1020057023464A patent/KR101146205B1/ko active IP Right Grant
- 2004-06-04 NZ NZ544231A patent/NZ544231A/en unknown
- 2004-06-04 DE DE502004009142T patent/DE502004009142D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-12-05 IL IL172357A patent/IL172357A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-06 US US11/294,449 patent/US7417170B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-13 EC EC2005006218A patent/ECSP056218A/es unknown
-
2006
- 2006-01-04 NO NO20060044A patent/NO335587B1/no unknown
- 2006-01-05 ZA ZA200600109A patent/ZA200600109B/en unknown
- 2006-09-14 HK HK06110185.8A patent/HK1088597A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-21 CY CY20091100536T patent/CY1109088T1/el unknown
- 2009-06-08 HR HR20090333T patent/HRP20090333T1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO335587B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte 3-aryl-butyl-aminforbindelser | |
US5733936A (en) | 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients | |
CS266593B2 (en) | Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction | |
NO323920B1 (no) | Stabile forbindelser av nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer, fremgangsmåte for fremstilling derav og nye mellomprodukter | |
CS208663B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines | |
JP2006527178A5 (no) | ||
JP2007084574A (ja) | 1−フエニル−3−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法 | |
US8222454B2 (en) | Process for preparing optical pure milnacipran and its pharmaceutically accepted salts | |
WO2019242192A1 (zh) | 一种布瓦西坦中间体、其制备方法及布瓦西坦的制备方法 | |
JP2012519677A (ja) | シナカルセト及びその塩の製造方法、並びに該方法に使用する中間体 | |
EP0413667B1 (de) | Halogenalkylphenyl-Alkohole, -Ketone und deren Hydrate | |
EP2686288B1 (en) | A process for preparing fesoterodine | |
US9499475B2 (en) | Process for the preparation of arformoterol or salt thereof | |
FR2651227A1 (fr) | Nouveaux derives de l'aminopropanol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels derives. | |
US2243977A (en) | Process for the preparation of amino-alcohols | |
KR100965527B1 (ko) | 신규(4-(2-(디메틸아미노)-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸)페녹시)포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계질환 예방 및 치료용 조성물 | |
EP1785412A1 (en) | Tramadol recovery process | |
EP2617706B1 (en) | Novel intermediate used for preparing tapentadol or analogues thereof | |
ES2537378T3 (es) | Un proceso para preparar Fesoterodina | |
EP1539684B1 (en) | Benzenesulphonamides and process for their preparation | |
JP3021187B2 (ja) | 新規なフェニルアセトアミド誘導体およびその製法 | |
US7763754B2 (en) | Process for producing (1RS,3RS,6RS)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexane-1,3-diol | |
US7465830B2 (en) | Method of preparing pseudonorephedrine | |
EP3214077A1 (en) | Process for the purification of a pharmaceutical agent | |
NZ733346A (en) | Cyclopropanecarboxamide modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |