NO335200B1

NO335200B1 - Matriks og innretning for transdermal administrering av rotigotinbase, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav.

Info

Publication number: NO335200B1
Application number: NO20053202A
Authority: NO
Inventors: Armin Breitenbach
Original assignee: Ucb Pharma Gmbh
Priority date: 2002-12-30
Filing date: 2005-06-30
Publication date: 2014-10-20
Also published as: AU2003294007A1; ZA200408523B; PL378243A1; EP1490052B1; DE50307373D1; AU2003294007B2; RU2005124166A; WO2004058247A1; EP1490052A1; RU2340339C2; PT1490052E; ES2285234T3; KR100875532B1; BR0311637A; CN1731995A; IL165131A0; DK1490052T3; CA2485656A1; HK1088227A1; CA2485656C

Abstract

Det beskrives en polymermatriks som er egnet for transdermal administrering av rotigotin [(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-tienyl)etyl]amino]-l-nafto] inneholdende en matriks for transdermal administrering av rotigotin, med en rotigotinbase overmettet matrikspolymer der den i matrikspolymeren ikke-oppløste andel av rotigotin foreligger som amorfe partikler med en midlere diameter på maksimalt 30 (m, dispergert i matrikspolymeren, og der matrikspolymeren er fri for oppløselighetsformidlere, krystalliseringsinhibitorer og dispergeringsmidler. Det beskrives videre en flateformig innretning for transdermal administrering av rotigotin som inneholder den ovenfor beskrevne og med rotigotin overmettet, fortrinnsvis silikonbaserte polymermatriks og et for den aktive bestanddel impermeabelt deksel.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en matriks som er egnet for transdermal administrering av rotigotin [(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-tienyl)etyl]amino]-l-nafto], som er fri for oppløsningsmiddelfremmere og dispergeringsmidler og som i det minste omfatter en matrikspolymer og ritigotinbase i en konsentrasjon over oppløselighetsgrensen for rotigotin i matrikspolymeren, hvorved den ikke i matrikspolymeren oppløste andel av rotigotin er dispergert som amorfe partikler med en midlere diameter på maksimalt 30fim i matrikspolymeren.

Videre angår oppfinnelsen en flateaktig innretning for transdermal administrering av rotigotin som inneholder den ovenfor beskrevne og med rotigotin overmettede, fortrinnsvis silikonbaserte matriks og et for den aktive bestanddel impermeabelt dekksjikt.

Fra teknikken kjennes det forskjellige, silikonbasert, transdermale systemer for administrering av rotigotin.

WO 94-07468 beskriver et transdermalt system som inneholder en aktiv bestanddel i en tofasematriks. Tofasematriksen består av en hydrofob matrikspolymer med et deri dispergert silikat for opptak av det hydrofile legemiddelsalt, hvorved det i tillegg anvendes hydrofobe oppløsningsmidler. Fremstilling av matriksen skjer ved tørking av dispersjonen ved 70°C. Innholdet av rotigotin i matriksen utgjør 2-5 vekt-%. Dette system oppviser dog en rekke mangler: • Fremstillingen er komplisert og foregår i flere trinn. Den aktive bestanddel må først oppløses, så blandes med silikatet, så blandes med en emulgator, for så til slutt å emulgere oppløsningen med den i et organisk oppløsningsmiddel, vanligvis heptan, etylacetat eller toluen, oppløste matrikspolymer, for eksempel i et silikonadhesiv.

• De resulterende emulsjoner er vanskelige å håndtere.

• Oppfølgingen av aktiv bestanddel er begrenset på grunn av oppløseligheten for rotigotin i det angjeldende oppløsningsmiddelsystem. Ved fjerning av oppløsningsmidlet under fremstillinger skjer det videre en oppkonsentrering der det kan skje uønsket krystalldannelse. Også herved er den maksimale mengde av aktiv bestanddel som kan innarbeides i matriksen, begrenset. En lavere aktiv bestanddel begrenser imidlertid i sin tur frisettingskapasiteten for matriksen pr. tidsenhet og/eller dens funksjon eller levetid. • Det i plasteret tilbakeblivende silikat hhv. silisiumdioksid utgjør en diffusjonsbarriere for den aktive bestanddel som kan påvirke frisettingen av den aktive bestanddel på negativ måte. • Det uorganiske silikat påvirker vannopptaket i plasteret. Poredannelse på grunn av utløping av vannutløselige matriksbestanddeler på grenseflaten mot huden kan føre til en dårlig kontrollerbar frisetting av aktiv bestanddel.

WO 99/49852 beskriver et transdermalt, terapeutisk system (TTS) som inneholder et adhesivsystem som er basert på akrylat og silikon, og der rotigotin foreligger i form av fri base. Det beskrevne TTS muliggjør terapeutisk relevante flukshastigheter for rotigotin gjennom human hud.

Rotigotin er en hydrofob polymer som for eksempel i silikon kun er lite oppløselig. Av disse grunner foreslås det i WO 99/49852 tilsetning av adhesiver for å forbedre oppløsningsoppførselen for rotigotin. Derved dreier det seg særlig om hydrofile polymerer som for eksempel polyvinylpyrolidon (PVP), kopolymerer av vinylpyrrolidon og vinylacetat, polyetylenglykol, polypropylenglykol, kopolymerer av etylen og vinylacetat samt glyserin og estere derav.

WO 02/089778 og WO 02/089777 beskriver likeledes et oppløsningsmiddel-basert, transdermalt system for administrering av rotigotin. I henhold til WO 02/089778 og WO 02/089777 tilsettes det likeledes overflateaktive stoffer og amfifile substanser som krystalliseringsinhibitorer.

WO 2004/012712 beskriver et varmsmelte-TTS (transdermalt terapeutisk system) med rotigotinbase overmettede matrikspolymerer, som er fri for oppløsningsmidler, krystallisasjons-inhibitorer og dispergeringsmiddel.

US 5658975 beskriver en varmsmelteprosess for fremstilling av et medikament inneholdende trykksensitive klebemidler. I tillegg til silikonmatriks inneholder sammensetningen siloksylert polyetervoks.

Oppgave for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en matriks som er bygget opp på enkel måte og som inneholder færrest mulig hjelpestoffer, men som likevel tillater administrering av rotigotin gjennom hud i terapeutisk relevante flukshastigheter, som er lagringsstabilt og som muliggjør innarbeiding av rotigotinbaser innen et bredt konsentrasj onsområde.

Figurene:

Figur 1 viser et mikroskopisk opptak av amorfe rotigotin-partikler i en silikonmatriks som er fremstilt i henhold til utførelseseksempel 2b (sammenligningseksempel) i en oppløsningsmiddelmetode uten dispergeringsmiddel. Figur 2 viser mikroskopiske opptak av amorfe rotigotin-partikler i en silikonmatriks ifølge oppfinnelsen som er fremstilt i henhold til utførelseseksempel 1 ved "tempring" uten dispergeringsmiddel. Figur 3 viser en sammenligning av in-vitro rotigotin-flukshastigheter som ble oppnådd etter påføring av en innretning ifølge oppfinnelsen (Charge 20204071), en sammenligningscharge fremstilt i henhold til utførelseseksempel 2b i en oppløsningsmiddelmetode uten dispergeringsmiddel (Charge 20204074) og en innretning som beskrevet i WO 99/49852 (Charge 20107012), på musehud. Figur 4 viser en sammenligning av in-vitro rotigotin-flukshastigheter som ble oppnådd etter påføring av en innretning ifølge oppfinnelsen og en innretning som beskrevet i WO 99/49852 (Charge 20204071) og en i WO 99/49852 (Charge WE11782) på human hud. Figur 5 viser som eksempel bygningen av et monolitisk TTS med en aktivmiddelholdig matriks 1, et aktivmiddelimpermeabelt dekksjikt (2) og et før bruk fjernbart tykkelsessjikt 3. Figur 6 viser en sammenligning mellom in-vitro penetreringshastigheten gjennom musehud fra oppfinnelsens transdermale innretning og Charge 20204071, tempret) samt fra sammenligningseksemplene 2a (20107012) og 3 (Charge 20204071, ikke-tempret) etter 12 måneders lagring.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Rotigotin-base foreligger som faststoff i form av krystaller som er så å si uoppløselige i de for oppløsning av matrikspolymerer egnede oppløsningsmidler, for eksempel heksan, etylacetat eller toluen.

For fremstilling av en rotigotin-holdig matriks blir rotigotin-krystallene derfor, i henhold til den kjente teknikk, først oppløst i oppløsningsmidlet som for eksempel etanol og så satt til polymerfasen, for eksempel i heksan. For fremstilling av en findispersjon av den aktivmiddelholdige fase i polymerfasen anvendes det dispergeringsmidler, for eksempel de i WO 99/49852 nevnte hydrofile polymerer. Hvis det ved denne metode ikke tilsettes dispergeringsmidler slik det er foreslått, kan det dannes store aktivstofføyer (fig. 1). Dette medfører så en fare for hudirritasjon, aktivmiddel-omkrystallisering, redusert adhesjon av adhesivmatriksen og svingninger i aktivmiddelladningen.

Det er nå overraskende funnet at det likevel kan gis avkall på anvendelsen av et ytterligere oppløsnings- eller dispergeringsmiddel hhv. en krystalliseringsinhibitor når man gir avkall på den forutgående oppløsning av rotigotin i oppløsningsmiddel, for eksempel i etanol, før innføringen i en matriks, for eksempel i en silikonmatriks.

I en utførelsesform av oppfinnelsen blir for eksempel rotigotinbasen rørt inn i krystallisk form i en oppløsning av en silikonpolymer, for eksempel et aminoresistent silikonadhesiv i heptan, toluen eller etylacetat, blandingen belegges så på en folie, for eksempel en silikonisert polyesterfolie, og så fjernes oppløsningsmidlet ved steking ved 50°C. Deretter blir matriksen så lenge oppvarmet til en temperatur over smeltepunktet for rotigotin, dvs. over ca. 74°C ("tempret") inntil rotigotin-krystallene er smeltet. Til slutt avkjøles det hele til romtemperatur. Rotigotin foreligger så i form av amorfe partikler eller smådråper, finfordelt i den silikonbaserte matriks.

Ved mikroskopisk undersøkelse har det vist seg at de amorfe rotigotin-partikler overraskende er finfordelt i silikonmatriks og oppviser en størrelse på maksimalt ca. 30-40fim, for det meste dog mindre enn 20fim (fig. 2). Selv etter 6 måneders lagring ved romtemperatur viser de amorfe rotigotinpartikler i silikonmatriksen ingen tendens til rekrystallisering.

Videre viste det seg ved in-vitro permeasjonsforsøk på muse- og humanhud at transdermale systemer som inneholder ifølge oppfinnelsen fremstilte og amorfe rotigotin-partikler inneholdende silikon-matriks, ved påføring på huden fører til rotigotin-permeasjonshastigheter som er så å si identiske med de terapeutisk anvendbare TTS som er fremstilt ved oppløsningsmiddelmetoden i henhold til WO 99/49852 (fig. 3 og 4). Også etter fem måneders lagring ved romtemperatur var frisettingsevnen for å oppfinnelsens TTS uendret (fig. 4).

Dette betyr at tilsetningen av oppløsningsformidler/dispergeringsmidler for å oppnå en farmakologisk relevant flukshastighet for rotigotin fra polymermatrisene ifølge oppfinnelsen ikke er nødvendig.

Videre kunne det på overraskende måte oppnås terapeutisk relevante flukshastigheter med en meget enkelt oppbygget matriks når rotigotin som ikke er oppløst i matrikspolymeren "konserveres" i finfordelt form som amorfe partikler i matriksen.

Lykkes dette ved at for eksempel en krystallinsk aktivstofform overføres til amorfform ved oppvarming av den med rotigotin overmettede matriks og som så foreligger i finfordelt form i matriksen, er tilsetningen av oppløsningsformidlere, krystalliseringsinhibitorer og/eller dispergeringsmidler, for eksempel i form av polare innefase polymerer, ikke nødvendig.

Da oppfinnelsens overmettede og fortrinnsvis silikonbaserte matriser ikke inneholder noen potensielt peroksidholdige, hydrofile polymerer som PVP, kan det også gis avkall på tilsetning av additiver for peroksidfjerning ("peroksidfangere").

Videre inneholder matriksen heller ingen uorganiske silikater eller hudpenetrasjonsforbedrere ("Enhancer").

Heller ikke etter 12 måneders lagring viser oppfinnelsens TTS noen tegn på rotigotin-rekrystallisering eller noen endring av partikkelstørrelsen. I tillegg viste det seg ved in-vitro frisettingsforsøk med oppfinnelsens TTS en uforandret og mer det i henhold til eksempel 2a fremstilte, kollidon-holdige TTS, sammenlignbar frisettingsprofil. I motsetning til dette ga et i henhold til utførelseseksempel 3 fremstilt, krystallinsk rotigotinholdig TTS, der man ga avkall på oppvarmingen til over smeltepunktet for rotigotin, en lydelig lavere aktiv stoffrisetting.

Til slutt kan det også gis avkall på anvendelsen av de ved varmsmeltemetoder vanlige myknere for å redusere dynamisk viskositet for matrikspolymeren da polymeren forarbeides i en oppløsningsmiddelmetode.

En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor en matriks for transdermal administrering av rotigotin [(-)-5,6,7,8,-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-tienyl]amino]-l-naftol], inneholdende en med rotigotinbase overmettet matrikspolymer, og som karakteriseres ved at den andel av rotigotin som ikke er oppløst i matrikspolymeren er dispergert som amorfe partikler med en midlere diameter på maksimalt 30 um i matrikspolymeren og at matriksen er fri for oppløselighetsformidlere, krystalliseringsinhibitorer og dispergeringsmidler, under den forutsetning at matriksen ikke inneholder et varmsmelteadditiv.

En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en rotigotin [(-)-5,6,7,8,-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-tienyl]amino]-l-naftol]-holdig matriks bestående av:

(a) matrikspolymer,

(b) rotigotin-base i en konsentrasjon over oppløselighetsgrensen for matrikspolymeren hvorved den i matrikspolymeren ikke oppløste andel av rotigotin er dispergert i matrikspolymeren som amorfe partikler med en midlere diameter på maksimalt 30 um, og

(c) eventuelt en eller flere antioksidanter

under den forutsetning at matriksen ikke inneholder et varmsmelteadditiv.

Oppfinnelsens matriks inneholder generelt minst 60 vekt-% og fortrinnsvis 70 til 75 vekt-%, spesielt foretrukket 80 til 91 vekt-% matrikspolymer, beregnet på matriksvekten.

I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er matrikspolymeren et silikon, fortrinnsvis et aminoresistent silikon eller en silikonblanding.

En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er derfor en rotigotin [(-)-5,6,7,8,-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-tienyl]amino]-l-naftol]-holdig matriks, bestående av

(a) amino-resistent silikon,

(b) rotigotin i en konsentrasjon over oppløselighetsgrensen for silikon hvorved den i silikon ikke oppløste andel av rotigotin er dispergert som som amorfe partikler med en midlere diameter på maksimalt 30 um i silikon, og

(c) eventuelt en eller flere antioksidanter,

under den forutsetning at matriksen ikke inneholder et varmsmelteadditiv.

Med begrepet "matriks" menes det i den foreliggende beskrivelse en farmasøytisk formulering som omfatter minst en matrikspolymer og som kan danne et disperst system.

Med begrepet "rotigotin-base" menes i foreliggende beskrivelse at mindre enn 5 vekt-%, fortrinnsvis mindre enn 2 vekt-% og helst mindre enn 1 vekt-% rotigotin foreligger i saltform.

Med begrepet "partikkel" menes i foreliggende kontekst mikroskopisk synlige rotigotinansamlinger, for eksempel i smådråpeform, i matriksen.

Med begrepet "midlere diameter" menes gjennomsnittsverdien av alle diametere (i dimensjonene x,y,z) for de i en gitt matriks foreliggende rotigotinpartikler. Denne kan bestemmes ved at den rotigotinholdige matriks undersøkes med et mikroskop og bilde tolkes med Nikon LuciaDi software.

Med begrepet "med rotigotin overmettet matriks" eller tilsvarende menes her at i det minste en del av det tilstedeværende rotigotin ikke foreligger i polymer oppløst form men som partikler som er dispergert i matriksen.

Med begrepet "matrikspolymer" menes polymerer som er velkjente for den farmasøytiske fagmannen for fremstilling av transdermale legemiddelformer. Eksempler på silke er silikon, etylvinylacetat (EVA), styren-blokk-kopolymerer (SXS), akrylater og metakrylater, polyuretaner, vinylacetat samt gummier, særlig polyolefiner og polyterpener som polyisobutylen, polybutadien, neopren eller polyisopren samt egnede blandinger av disse matrikspolymerer.

Med begrepet "silikonbasert matriks" menes her en matriks som inneholder minst 60 vekt-%, fortrinnsvis 70-95 vekt-% og fortrinnsvis 80-91 vekt-% silikon, beregnet på matriksvekten.

I en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen anvendes som matrikspolymerer slike hvori rotigotin oppviser en oppløselighet på mindre enn 5%, fortrinnsvis mindre enn 3 vekt-% og spesielt mindre enn 1 vekt-%.

Den med rotigotin overmettede matriks kan anvendes for forarbeiding til forskjellige galeniske legemiddelformer. Den rotigotinholdige matriks kan derved tildannes som adhesiv (selvklebende) eller ikke-adhesiv matriks.

Fortrinnsvis foreligger de amorfe rotigotinpartikler i en selvklebende matriks og spesielt i dispergert form i en selvklebende silikonadhesiv matriks.

Foretrukne silikonadhesiver for anvendelse i oppfinnelsens selvklebende silikonadhesivmatriks er aminoresistente, trykksensitive polyorganosiloksanadhesiver.

Silikonadhesiver utgjør i de fleste tilfeller polydimetylsiloksan, imidlertid kan det prinsipielt, i stedet for metylgruppene, også være tilstede andre organiske rester som for eksempel etyl- eller fenylgrupper. Aminoresistente silikonadhesiver utmerker seg generelt ved at de ikke inneholder noen eller kun få frie silanolfunksjoner da Si-OH-gruppene er alkylert. Slike adhesiver er beskrevet i EP 180 377.

Spesielt foretrukne adhesiver er kondensater eller blandinger av silikonharpikser og polyorganosiloksaner, slik det for eksempel er beskrevet i US RE 35 474.

Egnede polyorganosiloksanadhesiver kan oppnås kommersielt fra Dow Corning som såkalte BIO-PSA-adhesiver. Spesielt egnet er adhesiv som markedsføres av Dow Corning under betegnelsene Bio-PSA 7-4201 og Bio-PSA 7-4301, samt egnede blandinger av disse adhesiver. Disse blandinger av silikonadhesiver med sterk og midlere vedheftingskraft ("tack"), særlig i blandinger i forholdet 40:60 til 60:40 av Bio-PSA 7-4201 og Bio-PSA 7-4301, utmerker seg ved en spesielt gunstig

adhesj ons/kohesj onsbalanse.

Aktivstoffkonsentrasjonen for oppfinnelsens matriks underligger ikke de fremgangsmåtebetingede begrensninger som gjelder matrikser fremstilt i henhold til oppløsningsmiddelmetoden ifølge den kjente teknikk. Da krystallinsk rotigotin-base ved fremgangsmåten ifølge den kjente teknikk foroppløses i etanol er aktivbestanddelopp-fyllingen begrenset ved oppløseligheten for rotigotin i det anvendte oppløsningsmiddel. En matriksoppfylling med mer enn ca. 15 vekt-% rotigotin er derfor vanskelig i de kjente oppløsningsmiddelmetoder. Denne begrensning faller bort når det gjelder oppfinnelsens fremstilte matrikser da en foroppløsning av rotigotinbasen i etanol er ikke er nødvendig.

Av denne grunn er også innarbeiding av rotigotinbaser i konsentrasjoner over 15 vekt-%, mulig. Dette er for eksempel spesielt nyttig når det ønskes en lengre rotigotin-frisetning fra matriksen for eksempel over 5, 6 eller 7 dager.

Aktivstoffkonsentrasjonen i matriksen kan prinsipielt ligge mellom 1 og ca. 40 vekt-%, Beregnet på matriksens totalvekt, hvorved rotigotinkonsentrasjonen fortrinnsvis ligger mellom 5 og 30 vekt-% og særlig mellom 7 og 25 vekt-%.

For en 7 dager lang frisetning av rotigotin fra matriksen foretrekkes en rotigotinkonsentrasjon i matriksen på minst 15 vekt-%, særlig minst 20 vekt-%.

Antioksidanter tilsettes fortrinnsvis i en totalkonsentrasjon på 2 vekt-%, fortrinnsvis 0,05-0,5 vekt-% (beregnet på matriks vekten). Spesielt foretrukne eksempler er alfa-tokoferol, askorbylpalmitat og blandinger derav.

I en spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen består oppfinnelsens matriks av

(a) 60-95 vekt-% av minst en matrikspolymer, fortrinnsvis et silikon eller en

silikonblanding,

(b) 1-40 vekt-%, og fortrinnsvis 5-30 vekt-%, spesielt foretrukket 7-20 vekt-%, i matrikspolymeren dispergert, amorf rotigotin-base, hvorved den ikke i silikon oppløste del av rotigotin foreligger i form av amorfe partikler med en midlere diameter på maksimalt 30 um i silikon, og

(c) 0-2 vekt-% og fortrinnsvis 0,05-0,5 vekt-% antioksidanter,

under den forutsetning at matriksen ikke inneholder et varmsmelteadditiv.

Størrelsesfordelingen for rotigotinpartiklene i den med rotigotin overmettede, fortrinnsvis silikonbaserte matriks, må være jevnest mulig hvorved den midlere diameter fortrinnsvis ligger under 25 um og spesielt foretrukket under 20 um.

I en foretrukken utførelsesform er oppfinnelsens matriks en bestanddel av en innretning, særlig en flateaktig innretning, for transdermal administrering av rotigotin, hvorved innretningen kan inneholde ytterligere bestanddeler som for eksempel et beskyttelsessjikt, et dekksjikt, ytterligere polymersjikter og/eller en aktivstoffavgivelseskontrollerende membran.

I en spesielt foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen er oppfinnelsens innretning tildannet som et såkalt monolittisk plaster, dvs. at den består av et for den aktive bestanddel ikke-permeabel dekksjikt 2, en selvklebende, med rotigotin overmettet og silikonbasert matriks 1 i hvilken den frie base av rotigotin er dispergert i amorfe former og som ikke inneholder noen oppløselighetsformidlere, samt et før påføring på pasientens hud fjernbart sjikt 3, som vist i figur 5.

I andre utførelsesformer av oppfinnelsen kan rotigotin også foreligge i en ikke-adhesiv, overmettet, fortrinnsvis silikonbasert matriks. Den flateaktive innretning kan da oppvise et ytterligere, aktivstoffri adhesivsjikt eller en såkalt "overtape".

En gjenstand for oppfinnelsen er derfor en flateaktiv innretning for transdermal administrering av rotigotin [(-)-5,6,7,8,-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-tienyl]amino]-l-naftol], inneholdende et rotigotinholdig matrikssjikt og et for den aktive bestanddel impermeabelt dekksjikt og som karakteriseres ved at matrikssjiktet består av: (a) matrikspolymer, fortrinnsvis et aminoresistent silikon eller en silikonblanding, (b) rotigotin-base i en konsentrasjon over oppløselighetsgrensen for matrikspolymeren hvorved den i matrikspolymeren ikke oppløste andel av rotigotin er dispergert som amorfe partikler med en midlere diameter på maksimalt 30 um i matrikspolymeren, og

(c) eventuelt en eller flere antioksidanter,

under den forutsetning at matriksen ikke inneholder et varmsmelteadditiv.

I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er den flateaktive innretning bygget opp som monolittisk system og inneholder et selvklebende, rotigotinholdig matrikssjikt som er basert på et aminoresistent silikonadhesiv.

Overflaten av innretningen kan være mellom 5 og ca. 80 cm<2>, ligger fortrinnsvis mellom 10 og 60 cm<2>og særlig mellom 20 og 40 cm<2>.

Tykkelsen av matrikssjiktet i en innretning ifølge oppfinnelsen ligger vanligvis i området 40-300 um hvorved matrikstykkelser på 50-200 um og særlig 70-150 um er foretrukket. Fra dette gir det seg en foretrukken matriksvekt på ca. 40-200 g/m<2>.

Foretrukne rotigotin-konsentrasjoner i matrikssjiktet i innretningen ligger mellom 5 og 30 vekt-% og fortrinnsvis mellom 7 og 25 vekt-%, beregnet på matriksens totalvekt. Hvis innretningen er beregnet for mer enn 5 dagers applikering er det som regel nødvendig med konsentrasjoner av rotigotin på mer enn 15 vekt-%, fortrinnsvis mer enn 20 vekt-%. Typiske konsentrasjoner for 7 dagers plasteret ligger ved 20-30 vekt-%.

Oppfyllingsgraden i matriksen i oppfinnelsens innretning ligger derved i prinsippet mellom 0,1 og 9 mg rotigotin/cm<2>matriksoverflate. Den foretrukne oppfyllingsmengde ligger i området 0,3 til 6 mg rotigotin/cm<2>. For innretninger for daglig eller 2-dagers administrering foretrekkes en rotigotinoppfylling mellom 0,3 og 1,5 mg rotigotin/cm<2>, ved 7 dagers systemer foretrekkes 2,5-6,0 mg/cm<2>.

Den følgende tabell viser aktivmiddelkonsentrasjoner og matriks ved de i hovedpermeasjonsforsøkene (fig. 2, 3) anvendte, monolittiske plastere.

Størrelsesfordelingen for rotigotinpartiklene i den silikonbaserte matriks i oppfinnelsens innretning må være jevnest mulig og i gjennomsnitt ligge under 30 um hvorved den midler diameter fortrinnsvis ligger under 25 um og særlig under 20 um.

Fortrinnsvis er det i et gitt matrikssjikt ikke tilstede noen partikler hvis diameter i den største dimensjon (x,y,z) er større enn 90% av tykkelsen av det angjeldende matrikssjikt.

Dekksjiktet som påføres på matriksmassen ifølge oppfinnelsen er inert for bestanddelene i matriks og impermeabelt for rotigotin. Egnede materialer er for eksempel polyester, polyamid, polyetylen, polypropylen, polyuretan, PVC eller kombinasjoner av disse materialer. Foliene kan være silikonisert og/eller være utstyrt med et aluminiumsjikt. Tykkelsen varierer vanligvis mellom 10 og 100 um og ligger fortrinnsvis mellom 20 og 40 um.

Innretningen inneholder videre fortrinnsvis et beskyttelsessjikt eller en folie som fjernes umiddelbart før innretningens bruk, dvs. før påføring på huden. Dette beskyttelsessjikt kan for eksempel bestå av polyester, polyetylen eller polypropylen. Sjiktet kan i tillegg være belagt med aluminium eller fluorpolymerer. Tykkelsen av dette beskyttelsessjikt ligger vanligvis mellom 30 og 200 um. For bedre fjerning av beskyttelsessjiktet umiddelbart før bruk, består sjiktet fortrinnsvis av to separate folier hvis ender kan overlappe hverandre. Tilsvarende utførelsesformer er kjent fra konvensjonelle plastere.

Rotigotin er en dopamin-agonist. Oppfinnelsens matrikser er derfor spesielt egnet for behandling av sykdommer som medfører forstyrrelser i dopaminstoffskifte.

En gjenstand for oppfinnelsen er derfor anvendelsen av en innretning ifølge oppfinnelsen eller en matriks ifølge oppfinnelsen i et medikament for behandling av Morbus Parkinson, urolige ben eller depresjoner.

Oppfinnelsen med rotigotin overmettede, fortrinnsvis silikonbaserte matriks, kan fremstilles på enkel måte ved at rotigotinbase røres inn i krystallinsk form i en oppløsning av en tilsvarende matrikspolymer, oppløsningsmidlet som fjernes ved tørking ved 50°C og den oppløsningsmiddelfrie matriks som oppvarmes til en temperatur over smeltepunktet for rotigotin, dvs. over ca. 74°C ("tempret"), inntil rotigotinkrystallene har smeltet. Deretter avkjøles det hele til romtemperatur slik at rotigotin til slutt foreligger i form av amorfe partikler eller smådråper i oppfinnelsens matriks. Avkjølingstrinnet gjennomføres fortrinnsvis "passivt", dvs. at den rotigotinholdige matriks oppbevares ved romtemperatur, en ytterligere avkjøling er som regel ikke nødvendig.

En gjenstand for oppfinnelsen er derfor en fremgangsmåte for fremstilling av en matriks for en transdermal administrering av rotigotin, og som karakteriseres ved de på hverandre følgende trinn: (a) Oppløsning av matrikspolymeren, for eksempel silikon, i et

oppløsningsmiddel, for eksempel i heptan, etylacetat eller toluen,

(b) Tilsetning av rotigotinbase i krystallisk form i en mengde over

oppløselighetsgrensen for den under a) anvendte matrikspolymeren,

(c) Fjerning av oppløsningsmidlet og oppvarming av den fremstilte matriksmasse til en temperatur på minst 74°C inntil rotigotin i matriksmassen er smeltet,

(d) Avkjøling, fortrinnsvis passiv avkjøling, av matriksmassen.

Derved kan i trinn (c) fjerningen av oppløsningsmidlet og smeltingen av rotigotin gjennomføres ved kontinuerlig temperaturøkning, for eksempel fra 50 til 90°C, for eksempel i en egnet tørkeinnretning.

Alternativt kan i trinn (c) oppløsningsmidlet først fjernes i et trinn (cl) ved en temperatur på 40-60°C og den oppløsningsmiddelfrie matriks så i et trinn (c2) oppvarmes til minst 74°C inntil rotigotinen har smeltet.

Egnede prosesstemperaturer for smeltingen av rotigotin ligger fortrinnsvis ved 75 til 120°C, fortrinnsvis ved 80 til 100°C og særlig ved 90°C.

Skal det fremstilles en innretning ifølge oppfinnelsen som i tillegg til den rotigotinholdige matriks oppviser et aktivstoffimpermeabelt dekksjikt blir den rotigotinholdige polymermasse som er oppnådd ved den ovenfor beskrevne matriksfremstilling i trinn (b) brakt på en egnet folie, for eksempel en polyesterfolie, for fjerning av oppløsningsmidlet.

En gjenstand for oppfinnelsen er derfor en fremgangsmåte for fremstilling av en flateaktig innretning for transdermal administrering av rotigotin, omfattende en rotigotinholdig matriks, ogkarakterisert vedde på hverandre følgende trinn: (a) oppløsning av matrikspolymeren, for eksempel silikon i et oppløsningsmiddel, (b) tilsetning av rotigotinbase i krystallinsk form i en mengde over

oppløselighetsgrensen for polymeren,

(c) påføring av den rotigotinholdige polymermasse på en egnet folie,

(d) fjerning av oppløsningsmidlet og oppvarming av den fremstilte matriksmasse

til en temperatur på minst 74°C inntil rotigotin i matriksmassen er smeltet, (e) avkjøling, fortrinnsvis passiv avkjøling, av matriksmassen.

Derved kan fjerningen av oppløsningsmidlet og smeltingen av rotigotin i henhold til trinn (d) enten gjennomføres ved kontinuerlig temperaturøkning, for eksempel fra 50°C til 90°C, eller trinnvis i to separate trinn (dl) og (d2) som beskrevet ovenfor.

Før tilsetning av det krystallinske rotigotin kan de som regel nålformede rotigotinkrystaller eventuelt oppmales eller støtes ved egnet forbehandling og etterfølgende sikting, bringes til ønsket størrelse, for eksempel en lengde på 50 um.

Eksperimentell del:

1. Fremstilling av en silikonbasert innretning ifølge oppfinnelsen.

1,8 g krystallinsk rotigotin (fri base) ble oppmalt og, som pulver med en kornstørrelse under 40 um, satt til en 74% g/g oppløsning av silikonpolymer i heptan (tilsvarende 9 g Bio-PSA 7-4201 og 9 g BIO-PSA 7-4301). Blandingen ble omrørt med en ultraturax ved 10000 omdreininger pr. minutt i 1 minutt for fremstilling av en homogen dispersjon. Deretter ble den rotigotinholdige silikonmasse strøket ut på en Scotch Pak 1109 folie (6 mm/sek.) og tørket i 30 minutter ved 50°C. Til slutt ble det påført en beskyttelsesfolie (MN 19).

Til slutt ble det hele oppvarmet til 90°C i 75 minutter.

2. Sammenligningseksempel: Fremstilling av den silikonbaserte matriks i en oppløsningsmiddelmetode i henhold til den kjente teknikk med ( eksempel 2a)

eller uten ( eksempel 2b) tilsetning av PVP

1,8 g krystallinsk rotigotin (fri base) ble oppmalt og med eller uten 2,4 g kollidon (PVP) oppløst i 4 g etanol (96%) til en 74% (g/g) oppløsning av silikon-polymer i heptan

(tilsvarer en blanding av 9 g Bio-PSA 7-4201 og 9 g BIO-PSA 7-4301). Blandingen ble omrørt med en ultraturax ved 10000 omdreininger pr. minutt i 1 minutt for fremstilling av en homogen dispersjon. Deretter ble den rotigotinholdige silikonmasse strøket ut på

en Scotch Pak 1109 folie (6 mm/sek.) og tørket i 30 minutter ved 50°C. Til slutt ble det påført en beskyttelsesfolie (MN 19).

3. Eksempel: Fremstilling av en silikonbasert matriks uten foroppløsning og tempring

4. Eksempel: Bestemmelse av aktivtstoffstrømmen i en musehudmodell

For fluksmålinger gjennom musehud ble buk- og rygghuden med en tykkelse på ca. 120 til 150fim benyttet. Et TTS med en utstanset flate på 2,55 cm<2>blir i en horisontal diffusjonscelle festet på hornsjiktsiden av buk- og rygghuden til nakne mus. Umiddelbart deretter ble akseptorkammeret i cellen fylt med 32°C fortemperert fosfatbufferoppløsning (0,066 molar), pH 6,2, uten luftbobler, og frisettingsmedie ble termostatisert til 32 ± 0,5°C. Til prøvetidspunktene ble frisettingsmediet byttet ut mot friskt, til 32 ± 0,5°C termostatisert medium. Rotigotin frisettingen ble bestemt ved

HPLC.

5. Eksempel: Bestemmelse av aktivtstoffstrømmen i humanhudmodell Bestemmelsen for rotigotinfluksen gjennom humanhud ble i det vesentlige gjennomført som beskrevet av H. Tanojo et al, J. Control Rel. 45 (1997) 41-47.

Herved oppnår man humanhud i en tykkelse på 250fim fra abdomen. En TTS med flate på 2,545 cm<2>ble brakt på humanhud med samme flate hvorved huden med akseptorsiden lå mot en silikonmembran. Som akseptorfase ble det benyttet PBS (0,066 molar), pH 6,2, og en temperatur på 32 ± 0,5°C. Forsøkene ble gjennomført med en fluks på 5 ml/time i løpet av 72 timer. Til prøvetidspunktet ble frisettingsmediet byttet ut mot fristmedium, termostatisert til 32 ± 0,5°C, og mengden av frisatt rotigotin målt ved HPLC. Bestemmelsen av flukshastigheten Q(t) skjedde, beregnet på overflaten av målecellen (0,552 cm<2>).

Claims

1. Matriks for transdermal administrering av rotigotin [(-)-5,6,7,8,-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-tienyl]amino]-l-naftol], inneholdende en med rotigotinbase overmettet matrikspolymer,karakterisert vedat den andel av rotigotin som ikke er oppløst i matrikspolymeren er dispergert som amorfe partikler med en midlere diameter på maksimalt 30 um i matrikspolymeren og at matriksen er fri for oppløselighetsformidlere, krystalliseringsinhibitorer og dispergeringsmidler, under den forutsetning at matriksen ikke inneholder et varmsmelteadhesiv.

2. Matriks for transdermal administrering av rotigotin [(-)-5,6,7,8,-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-tienyl]amino]-l-naftol],karakterisert vedat den består av: (a) matrikspolymer, (b) rotigotin-base i en konsentrasjon over oppløselighetsgrensen for matrikspolymeren hvorved den i matrikspolymeren ikke oppløste andel av rotigotin er dispergert i matrikspolymeren som amorfe partikler med en midlere diameter på maksimalt 30 um, og (c) eventuelt en eller flere antioksidanter, under den forutsetning at matriksen ikke inneholder et varmsmelteadhesiv.

3. Matriks ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat matrikspolymeren er et aminoresistent silikon eller en blanding av aminoresistente silikoner.

4. Matriks ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat matriksen er selvklebende.

5. Matriks ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat består av (a) 60-95 vekt-% av et aminoresisent silikon eller en silikonblanding, (b) 5-40 vekt-% rotigotin-base, dispergert i silikon, og (c) 0-2 vekt-% antioksidanter.

6. Flateaktig innretning for transdermal administrering av rotigotin,karakterisert vedat den inneholder en matriks i henhold til en eller flere av de foregående krav samt et rotigotinimpermeabelt dekksjikt.

7. Flateaktig innretning ifølge krav 5,karakterisert vedat oppfyllingsgraden med rotigotin ligger mellom 0,3 og 6 mg/cm<2>.

8. Anvendelse av en innretning eller en matriks ifølge et eller flere av de foregående krav for fremstilling av et legemiddel for behandling av Morbus Parkinson eller urolige ben-syndromet.

9. Anvendelse av en innretning eller en matriks ifølge et eller flere av de foregående krav for fremstilling av et legemiddel for behandling av depresjoner.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk matriks for transdermal administrering av rotigotin,karakterisert vedat den omfatter de på hverandre følgende trinn: (a) oppløsning av matrikspolymeren i et oppløsningsmiddel, (b) tilsetning av rotigotinbase i krystallisk form i en mengde over oppløselighetsgrensen for den under (a) anvendte matrikspolymer, (c) fjerning av oppløsningsmidlet og oppvarming av den fremstilte matriksmasse til en temperatur på minst 74°C inntil rotigotinet er smeltet, (d) avkjøling av matriksmassen.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisert vedat den under trinn (b) oppnådde, med rotigotin overmettede polymermasse strykes ut på en rotigotinimpermeabel folie og som viderebehandles som beskrevet under trinnene (c) og (d) i krav 10.

12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat matrikspolymeren har en oppløselighet for rotigotin på mindre enn 3 vekt-%.

13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat matrikspolymeren er et aminoresistent silikon.

14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat matrikspolymeren er et aminoresistent silikonadhesiv eller en blanding av flere slike.