RU2340339C2 - Устройство для трансдермального введения в организм ротиготина в виде основания - Google Patents

Устройство для трансдермального введения в организм ротиготина в виде основания Download PDF

Info

Publication number
RU2340339C2
RU2340339C2 RU2005124166/15A RU2005124166A RU2340339C2 RU 2340339 C2 RU2340339 C2 RU 2340339C2 RU 2005124166/15 A RU2005124166/15 A RU 2005124166/15A RU 2005124166 A RU2005124166 A RU 2005124166A RU 2340339 C2 RU2340339 C2 RU 2340339C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
rotigotine
matrix
polymer
silicone
forming
Prior art date
Application number
RU2005124166/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005124166A (ru
Inventor
БРАЙТЕНБАХ Армин (DE)
БРАЙТЕНБАХ Армин
Original Assignee
Шварц Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шварц Фарма Аг filed Critical Шварц Фарма Аг
Publication of RU2005124166A publication Critical patent/RU2005124166A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2340339C2 publication Critical patent/RU2340339C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описана пригодная для трансдермального введения в организм ротиготина [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола] полимерная матрица, содержащая образующий ее полимер, который пересыщен ротиготином в виде свободного основания, при этом не растворенная в образующем матрицу полимере часть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, а в самой матрице отсутствуют гидротропные солюбилизаторы, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы. Описано также устройство плоской формы для трансдермального введения в организм ротиготина, содержащее указанную выше пересыщенную ротиготином полимерную матрицу, предпочтительно на силиконовой основе, и не проницаемый для ротиготина тыльный слой. Матрица позволяет обеспечить терапевтически приемлемую скорость проникновения из нее ротиготина через кожу. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к пригодной для трансдермального введения в организм ротиготина [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола] матрице, которая не содержит гидротропные солюбилизаторы и диспергаторы и которая образована по меньшей мере одним полимером и содержит ротиготин в виде свободного основания (ротиготин-основание) в концентрации, превышающей предел его растворимости в этом образующем матрицу полимере, не растворенная в котором часть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм.
Изобретение относится далее к устройству плоской формы, предназначенному для трансдермального введения ротиготина и содержащему указанную выше пересыщенную ротиготином матрицу предпочтительно на силиконовой основе и не проницаемый для действующего вещества тыльный слой.
Из уровня техники известны различные трансдермальные терапевтические системы на силиконовой основе, предназначенные для трансдермального введения в организм ротиготина.
Так, в частности, в WO 94/07468 описана трансдермальная терапевтическая система с двухфазной матрицей, содержащей соль действующего вещества. Такая двухфазная матрица образована гидрофобным полимером с диспергированным в нем силикатом, служащим для поглощения гидрофильной соли лекарственного вещества, при этом дополнительно используются гидрофобные растворители. Подобную матрицу получают сушкой дисперсии при 70°С. Содержание ротиготина в матрице составляет от 2 до 5 мас.%.
Однако эта трансдермальная терапевтическая система обладает целым рядом следующих недостатков.
Во-первых, такую систему приходится изготавливать многостадийным и трудоемким способом. При этом сначала необходимо растворить соль действующего вещества, после чего смешать полученный раствор с силикатом и затем перемешать с эмульгатором с той целью, чтобы в завершение эмульгировать раствор растворенным в органическом растворителе, обычно гептане, этилацетате или толуоле, образующим матрицу полимером, например силиконовым клеем.
Во-вторых, полученная эмульсия вызывает трудности в обращении с ней.
В-третьих, количество ротиготина, которое можно ввести в матрицу, ограничено его растворимостью в той или иной системе растворителей. Помимо этого при удалении растворителей в процессе получения матрицы происходит концентрирование ротиготина, которое может сопровождаться его нежелательной кристаллизацией. Этим также ограничивается максимальное количество действующего вещества, которое можно ввести в матрицу. Низкая же степень наполнения матрицы действующим веществом в свою очередь ограничивает количество высвобождающегося из нее действующего вещества в единицу времени и/или ее функциональную жизнеспособность.
В-четвертых, остающийся в пластыре силикат, соответственно диоксид кремния, образует диффузионный барьер для действующего вещества, который может оказывать отрицательное влияние на его высвобождение.
В-пятых, неорганический силикат влияет на влагопоглощение пластыря. Порообразование, обусловленное вымыванием водорастворимых компонентов полимерной матрицы на поверхности ее контакта с кожей, может привести к плохо контролируемому высвобождению действующего вещества.
В публикации WO 99/49852 описана трансдермальная терапевтическая система (ТТС), содержащая контактный клей на основе акрилата или силикона, в котором присутствует ротиготин в виде свободного основания. Описанная в указанной публикации ТТС обеспечивает терапевтически приемлемую скорость проникновения ротиготина через кожу человека.
Ротиготин обладает лишь плохой растворимостью в гидрофобных полимерах, например в силиконе. По этой причине в публикации WO 99/49852 для повышения растворимости ротиготина было предложено использовать соответствующие добавки. При этом речь идет прежде всего о гидрофильных полимерах, таких, например, как поливинилпирролидон (ПВП), сополимеры винилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и сополимеры этилена и винилацетата, а также о глицерине и его сложных эфирах.
В WO 02/089778 и WO 02/089777 также описана предназначенная для введения в организм ротиготина трансдермальная система на основе растворителей. Согласно WO 02/089778 и WO 02/089777 также добавляют поверхностно-активные и амфифильные вещества в качестве ингибиторов кристаллизации.
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить матрицу, которая имела бы простую структуру и содержала бы минимально возможное количество вспомогательных веществ и которая тем не менее обеспечивала бы возможность введения в организм ротиготина с терапевтически приемлемой скоростью его проникновения через кожу, обладала бы стабильностью при хранении и позволяла бы вводить в нее ротиготин в виде свободного основания в концентрации, которую можно было бы варьировать в широких пределах.
На фиг.1 показан полученный с помощью микроскопа снимок аморфных частиц ротиготина, распределенных в силиконовой матрице, полученной в соответствии с примером 2б (сравнительный пример) основанным на применении растворителя методом без использования диспергатора.
На фиг.2 показан полученный с помощью микроскопа снимок частиц аморфного ротиготина, распределенных в предлагаемой в изобретении силиконовой матрице, полученной в соответствии с примером 1 путем выдержки при заданной температуре без использования диспергатора.
На фиг.3 для сравнения показаны полученные в экспериментах in vitro графики скорости проникновения ротиготина через кожу мыши после наложения на кожу предлагаемого в изобретении устройства (партия 20204071), сравнительного устройства, изготовленного в соответствии с примером 2б основанным на применении растворителя методом без использования диспергатора (партия 20204074), и описанного в WO 99/49852 устройства (партия 20107012).
На фиг.4 для сравнения показаны полученные в экспериментах in vitro графики скорости проникновения ротиготина через кожу человека после наложения на кожу предлагаемого в изобретении устройства (партия 20204071) и описанного в WO 99/49852 устройства (партия WE 11682).
На фиг.5 в качестве примера показана структура монолитной ТТС, состоящей из содержащей действующее вещество матрицы (1), не проницаемого для действующего вещества тыльного слоя (2) и удаляемого непосредственно перед применением ТТС защитного слоя (3).
На фиг.6 для сравнения показаны полученные в экспериментах in vitro графики скорости проникновения ротиготина через кожу мыши из предлагаемых в изобретении трансдермальных устройств (партия 20204071, изготовленных с выдержкой при заданной температуре), а также из изготовленных согласно сравнительным примерам 2а (партия 20107012) и 3 (партия 20204071, без выдержки при заданной температуре) устройств после 12-месячного хранения.
На фиг.7 показаны результаты исследований действия ротиготина в качестве антидепрессанта.
Ротиготин в виде свободного основания представляет собой твердое вещество в виде кристаллов, которые практически не растворимы в растворителях, пригодных для растворения полимерных матриц, например, в гексане, этилацетате и толуоле.
По этой причине для получения содержащей ротиготин матрицы согласно уровню техники кристаллы ротиготина сначала растворяют в растворителе, например в этаноле, и сразу же добавляют полученный раствор к полимерной фазе, например, в гексане. Для тонкого диспергирования содержащей действующее вещество фазы в полимерной фазе используют диспергаторы, например, указанные в WO 99/49852 гидрофильные полимеры. Если при осуществлении этого способа отказаться от предложенного в этой публикации добавления диспергаторов, то могут возникать крупные скопления ("островки") действующего вещества (фиг.1). Наличие таких крупных скоплений действующего вещества может привести к раздражению кожи, рекристаллизации действующего вещества и снижению адгезии клеевой матрицы и колебаниям степени ее наполнения действующим веществом.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что несмотря на сказанное выше можно отказаться от использования дополнительного растворителя или диспергатора, соответственно ингибитора кристаллизации, исключив предварительное растворение ротиготина в растворителях, например этаноле, перед введением ротиготина в матрицу, например силиконовую матрицу.
Так, например, в соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения ротиготин-основание добавляют в кристаллической форме к раствору силиконового полимера, например аминостойкого силиконового контактного клея, в гептане, толуоле или этилацетате, полученную смесь наносят на пленку, например силиконизированную полиэфирную пленку, и удаляют растворитель путем сушки при 50°С. Затем полученную матрицу нагревают до температуры выше точки плавления ротиготина, т.е. до температуры выше 74°С, и выдерживают при этой температуре до расплавления кристаллов ротиготина. Затем матрицу охлаждают до комнатной температуры. После этого ротиготин в форме аморфных частичек или капелек присутствует в силиконовой матрице в высокодиспергированном в ней виде.
При исследовании полученной силиконовой матрицы под микроскопом можно было увидеть, что аморфные частицы ротиготина неожиданно содержатся в силиконовой матрице в высокодиспергированном в ней виде и имеют размер максимум 30-40 мкм, а в большинстве своем имеют размер менее 20 мкм (фиг.2). Аморфные частицы ротиготина в силиконовой матрице не проявляли тенденции к рекристаллизации даже после ее шестимесячного хранения при комнатной температуре.
Помимо этого по результатам исследования характеристик проникновения действующего вещества из матрицы через кожу мыши и человека в экспериментах in vitro было установлено, что после нанесения на кожу трансдермальных систем с полученными предлагаемым в изобретении способом, содержащими аморфные частицы ротиготина силиконовыми матрицами скорость проникновения из них ротиготина через кожу была практически идентична скорости проникновения ротиготина через кожу из применяемых в терапевтических целях ТТС, изготовленных согласно WO 99/49852 основанным на применении растворителя методом (фиг.3 и 4). Характеристики высвобождения действующего вещества из предлагаемой в изобретении ТТС оставались неизменными и после ее пятимесячного хранения при комнатной температуре (фиг.4).
Сказанное означает, что для обеспечения фармакологически приемлемой скорости проникновения ротиготина через кожу из полимерной матрицы согласно изобретению не требуется добавлять растворитель/диспергатор.
Более того, имеющая исключительно простую структуру матрица неожиданно позволяет обеспечить терапевтически приемлемую скорость проникновения из нее ротиготина через кожу, когда не растворенный в полимерной матрице ротиготин может быть "законсервирован" в ней в виде высокодисперсных аморфных частиц.
Подобного эффекта удается достичь путем, например, перевода кристаллической формы ротиготина за счет нагревания пересыщенной им матрицы в аморфную форму, в которой это действующее вещество затем присутствует в матрице в высокодиспергированном в ней виде, без необходимости при этом добавления гидротроных солюбилизаторов, ингибиторов кристаллизации и/или диспергаторов, например, в виде полярных внутрифазных полимеров.
Поскольку предлагаемые в изобретении пересыщенные матрицы, предпочтительно на основе силикона, не содержат никакие гидрофильные полимеры, в состав которых потенциально могут входить пероксиды, например поливинилпирролидон, можно также отказаться от использования добавок для удаления пероксидов ("ловушек пероксидов").
Помимо этого предлагаемая в изобретении матрица не содержит и никакие неорганические силикаты или активаторы чрескожного всасывания.
Предлагаемые в изобретении ТТС даже после 12-месячного их хранения не обнаруживают никаких признаков рекристаллизации ротиготина или изменения размеров его частиц. Кроме того, в экспериментах in vitro по высвобождению действующего вещества предлагаемые в изобретении ТТС проявляли неизменный и сопоставимый с изготовленными в соответствии с примером 2а, содержащими коллидон ТТС профиль высвобождения из них действующего вещества. В отличие от этого изготовленная в соответствии с примером 3, содержащая кристаллический ротиготин система, при получении которой не проводили стадию нагревания матрицы до температуры выше точки плавления ротиготина, имела гораздо худшие показатели высвобождения из нее действующего вещества.
Помимо этого настоящее изобретение позволяет отказаться и от применения пластификаторов, которые обычно используют для снижения вязкости полимерных матриц при их получении основанным на применении расплава методом, поскольку согласно изобретению полимер перерабатывают основанным на применении растворителей методом.
В соответствии с этим объектом изобретения является матрица для трансдермального введения в организм ротиготина [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола], содержащая образующий ее полимер, который пересыщен ротиготином-основанием, и отличающаяся тем, что не растворенная в этом образующем матрицу полимере часть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, а в самой матрице отсутствуют гидротропные солюбилизаторы, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы.
Еще одним объектом изобретения является содержащая ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол] матрица, состоящая из
а) образующего ее полимера,
б) ротиготина-основания в концентрации, превышающей предел его растворимости в образующем матрицу полимере, не растворенная в котором часть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, и
в) необязательно одного или нескольких антиоксидантов.
Предлагаемая в изобретении матрица в общем случае содержит по меньшей мере 60 мас.%, предпочтительно от 70 до 95 мас.%, наиболее предпочтительно от 80 до 91 мас.%, образующего ее полимера, в каждом случае в пересчете на ее массу.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в качестве образующего матрицу полимера используют силикон, предпочтительно аминостойкий силикон, или смесь силиконов.
В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является содержащая ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол] матрица, состоящая из
а) аминостойкого силикона,
б) ротиготина-основания в концентрации, превышающей предел его растворимости в силиконе, не растворенная в котором часть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, и
в) необязательно одного или нескольких антиоксидантов.
Под термином "матрица" в контексте настоящего описания имеется в виду фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере один образующий матрицу полимер и которая способна образовывать дисперсную систему.
Термин "ротиготин-основание" или "ротиготин в виде основания" в контексте настоящего описания означает, что ротиготин представлен в виде его соли менее чем на 5 мас.%, предпочтительно менее чем на 2 мас.%, наиболее предпочтительно менее чем на 1 мас.%.
Под термином "частица" в контексте настоящего описания подразумеваются видимые под микроскопом скопления ротиготина, например, в виде капелек, в матрице.
Под выражением "средний диаметр частиц" подразумевается среднее значение диаметра (измеренного в каждом из направлений х, у, z) всех присутствующих в данной матрице частиц ротиготина. Средний диаметр частиц можно определять путем исследования содержащей ротиготин матрицы под микроскопом и обработки полученного изображения с помощью программы Nikon LuciaDi.
Выражение "пересыщенная ротиготином матрица" в контексте настоящего описания означает, что по меньшей мере часть ротиготина присутствует не в растворенном в полимере виде, а в виде диспергированных в матрице частиц.
Под выражением "образующий матрицу полимер" подразумеваются полимеры, которые хорошо известны фармацевтам по их применению для получения трансдермальных лекарственных форм. В качестве примеров при этом можно назвать силиконы, этилвинилацетаты (ЭВА), блоксополимеры стирола (SXS), акрилаты и метакрилаты, полиуретаны, винилацетаты, а также каучуки, прежде всего полиолефины и политерпены, в частности полиизобутилены, полибутадиены, неопрены или полиизопрены, а также приемлемые смеси указанных полимеров.
Под выражением "матрица на силиконовой основе" в контексте настоящего описания подразумевается матрица, которая в пересчете на ее массу содержит по меньшей мере 60 мас.%, предпочтительно от 70 до 95 мас.%, наиболее предпочтительно от 80 до 91 мас.%, силикона.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в качестве образующих матрицу полимеров используют таковые, растворимость ротиготина в которых составляет менее 5 мас.%, особенно предпочтительно менее 3 мас.%, наиболее предпочтительно менее 1 мас.%.
Пересыщенную ротиготином матрицу можно использовать для переработки в различные галеновы лекарственные формы. При этом содержащая ротиготин матрица может являться клейкой (самоклеящейся) или неклейкой.
В следующем предпочтительном варианте аморфные частицы ротиготина диспергированы в самоклеящейся матрице, наиболее предпочтительно в самоклеящейся матрице на основе контактного силиконового клея.
В качестве контактных силиконовых клеев в предлагаемой в изобретении матрице на их основе предпочтительно использовать аминостойкие, активируемые при кратковременном прижатии полиорганосилоксановые клеи. Контактные силиконовые клеи представляют собой в большинстве случаев полидиметилсилоксаны, однако в принципе в таких клеях вместо метальных групп могут присутствовать также другие органические остатки, такие, например, как этильные или фенильные группы. Подобные аминостойкие контактные силиконовые клеи отличаются обычно тем, что они вообще не содержат свободные силанольные функциональные группы или содержат лишь небольшое их число, поскольку Si-OH-группы подверглись алкилированию. Такие клеи описаны в ЕР 180377. К особенно предпочтительным клеям данного типа относятся конденсаты или смеси силиконовых смол и полиорганосилоксанов, описанные, например, в US RE 35474.
Соответствующие полиорганосилоксановые клеи выпускаются, например, фирмой Dow Coming в виде так называемых био-АКП-клеев (где сокращение АКП означает "активируемый при кратковременном прижатии"). Особенно пригодными при этом являются контактные клеи, выпускаемые фирмой Dow Corning под названиями био-АКП 7-4201 и био-АКП 7-4301, а также соответствующие смеси этих клеев. Подобные смеси силиконовых клеев с высокой или средней силой сцепления, прежде всего смеси клеев био-АКП 7-4201 и био-АКП 7-4301 в соотношении в интервале от 40:60 до 60:40, характеризуются оптимальным балансом между адгезией и когезией.
Особенности способа получения предлагаемой в изобретении матрицы не накладывают никаких ограничений на концентрацию в ней действующего вещества в отличие от матриц, получаемых известным из уровня техники методом, основанным на применении растворителей.
Поскольку согласно известному из уровня техники способу кристаллический ротиготин-основание предварительно растворяют в этаноле, степень наполнения ротиготином соответствующей матрицы ограничена его растворимостью в указанном растворителе. Поэтому получение матрицы со степенью ее наполнения ротиготином выше 15 мас.% известным из уровня техники методом, основанным на применении растворителей, достаточно сложно. Подобное ограничение на степень наполнения ротиготином полученных предлагаемым в изобретении способом матриц отсутствует, поскольку ротиготин-основание не требуется предварительно растворять в этаноле.
С учетом этого ротиготин-основание возможно также внедрять в матрицу и в концентрациях, превышающих 15 мас.%. Наличие такой возможности особенно целесообразно, в частности, при необходимости обеспечить пролонгированное высвобождение ротиготина из матрицы на протяжении, например, 5, 6 или 7 суток.
Концентрация действующего вещества в матрице в принципе может составлять от 1 до 40 мас.% в пересчете на общую ее массу, а в предпочтительном варианте должна составлять от 5 до 30 мас.%, наиболее предпочтительно от 7 до 25 мас.%.
Для высвобождения ротиготина из матрицы на протяжении 7 суток его концентрация в матрице предпочтительно должна составлять по меньшей мере 15 мас.%, особенно предпочтительно по меньшей мере 20 мас.%.
Антиоксиданты предпочтительно добавлять к матрице в суммарной концентрации, достигающей 2 мас.%, более предпочтительно в концентрации в пределах от 0,05 до 0,5 мас.% (в пересчете на массу матрицы). В качестве предпочтительных примеров антиоксидантов можно назвать альфа-токоферол, аскорбилпальмитат и их смеси.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагаемая в нем матрица состоит
а) на 60-95 мас.% из по меньшей мере одного образующего ее полимера, предпочтительно силикона или смеси силиконов,
б) на 5-40 мас.%, предпочтительно на 5-30 мас.%, наиболее предпочтительно на 7-20 мас.%, из диспергированного в образующем матрицу полимере аморфного ротиготина-основания, не растворенная в силиконе часть которого диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, и
в) на 0-2 мас.%, предпочтительно на 0,05-0,5 мас.%, из антиоксиданта.
Частицы ротиготина в пересыщенной им матрице, предпочтительно на силиконовой основе, должны иметь максимально однородное распределение по размерам, а их средний диаметр предпочтительно должен составлять менее 25 мкм, особенно предпочтительно менее 20 мкм.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагаемая в нем матрица является компонентом устройства, прежде всего устройства плоской формы, которое предназначено для трансдермального введения в организм ротиготина и которое может содержать другие компоненты, например защитный слой, тыльный слой, другие полимерные слои, и/или регулирующую скорость поступления действующего вещества к коже мембрану.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемое в нем устройство выполнено в виде так называемого монолитного пластыря, т.е. оно состоит, как показано на фиг.5, из не проницаемого для действующего вещества тыльного слоя (2), самоклеящейся, пересыщенной ротиготином матрицы (1), предпочтительно на силиконовой основе, в которой диспергирован находящийся в аморфном состоянии ротиготин в виде свободного основания и которая не содержит никакого гидротропного солюбилизатора, и удаляемого перед нанесением пластыря на кожу пациента слоя (3).
В другом варианте осуществления изобретения ротиготин может также содержаться в неклейкой пересыщенной им матрице, предпочтительно на силиконовой основе. В этом случае устройство плоской формы может иметь дополнительный, не содержащий действующего вещества клеевой слой или так называемую "липкую ленту".
В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является устройство плоской формы для трансдермального введения в организм ротиготина [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола], содержащее слой из содержащей ротиготин матрицы и не проницаемый для действующего вещества тыльный слой и отличающееся тем, что матрица состоит из
а) образующего ее полимера, предпочтительно аминостойкого силикона или смеси силиконов,
б) ротиготина-основания в концентрации, превышающей предел его растворимости в образующем матрицу полимере, не растворенная в котором бчасть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, и
в) необязательно одного или нескольких антиоксидантов.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения устройство плоской формы выполнено в виде монолитной системы и содержит самоклеящийся слой из содержащей ротиготин матрицы на основе аминостойкого контактного силиконового клея.
Площадь поверхности предлагаемого в изобретении устройства может составлять от 5 до примерно 80 см2, но предпочтительно должна составлять от 10 до 60 см2, особенно предпочтительно от 20 до 40 см2.
Толщина слоя матрицы в предлагаемых в изобретении устройствах обычно составляет от 40 до 300 мкм, а предпочтительно должна составлять от 50 до 200 мкм, наиболее предпочтительно от 70 до 150 мкм. При таких параметрах удельная масса матрицы предпочтительно составляет примерно от 40 до 200 г/м2.
В предпочтительном варианте концентрация ротиготина в слое матрицы у предлагаемого в изобретении устройства должна составлять от 5 до 30 мас.%, наиболее предпочтительно от 7 до 25 мас.%, в пересчете на общую массу матрицы. У устройства, предназначенного для применения в течение более 5 суток, концентрация ротиготина в матрице обычно должна превышать 15 мас.%, предпочтительно превышать 20 мас.%. У пластырей, рассчитанных на применение в течение 7 суток, типичная концентрация ротиготина в матрице составляет от 20 до 30 мас.%.
Удельная концентрация ротиготина в матрице (удельная степень наполнения матрицы ротиготином) в предлагаемом в изобретении устройстве при этом лежит в интервале от 0,1 до 9 мг ротиготина на см2 площади поверхности матрицы. В предпочтительном варианте удельная концентрация ротиготина в матрице должна составлять от 0,3 до 6 мг ротиготина на см2. В устройствах, рассчитанных на одно- или двухдневное применение, удельная концентрация ротиготина в матрице наиболее предпочтительно должна составлять от 0,3 до 1,5 мг ротиготина на см2, а в системах, рассчитанных на 7-дневное применение, - от 2,5 до 6,0 мг ротиготина на см2.
В приведенной ниже таблице представлены данные о концентрации действующего вещества и массе матрицы в монолитных пластырях, которые использовали в экспериментах по определению скорости проникновения ротиготина через кожу (фиг.2, 3).
Номер партии Условия получения Концентрация действующего вещества Удельная масса матрицы (г/м2) Кумулятивная скорость проникновения через кожу человека (мкг/см2/72 ч) Кумулятивная скорость проникновения через кожу мыши (мкг/см2/72 ч)
20204071 выдержка при 90°С в течение 75 мин 8,87 мас.% 129 850 1030
20107012 основанный на применении растворителя метод1 9 мас.% 110 н.о. 1080
WE 11682 основанный на применении растворителя метод1 9 мас.% 50 900 н.о.
Примечания:
1сравнительный пример, соответствует WO 99/49852, см. пример 2а, н.о. означает "не определяли".
В предлагаемых в изобретении устройствах частицы ротиготина в содержащей его матрице на силиконовой основе должны иметь максимально однородное распределение по размерам и в среднем должны иметь размер менее 30 мкм, а их средний диаметр предпочтительно должен составлять менее 25 мкм, особенно предпочтительно менее 20 мкм.
Помимо этого в заданном слое матрицы предпочтительно не должны присутствовать частицы, диаметр которых в наибольшем из трех измерений (х, у, z) превышает 90% от толщины конкретного слоя матрицы.
Тыльный слой, на поверхность которого при изготовлении предлагаемого в изобретении устройства наносят образующую матрицу массу, должен быть инертным по отношению к компонентам матрицы и не проницаемым для ротиготина. В качестве примера материалов, удовлетворяющих этим условиям, можно назвать сложные полиэфиры, полиамиды, полиэтилены, полипропилены, полиуретаны, ПВХ или комбинации указанных материалов. Выполненные из них пленки могут быть силиконизированы и/или снабжены слоем алюминия. Толщина тыльного слоя обычно варьируется в интервале от 10 до 100 мкм, а предпочтительно составляет от 20 до 40 мкм.
Предлагаемое в изобретении устройство предпочтительно содержит также защитный слой или пленку, удаляемую непосредственно перед применением устройства, т.е. перед его наложением на кожу. Этот защитный слой может быть выполнен, например, из сложного полиэфира, полиэтилена или полипропилена. Подобный слой дополнительно может быть покрыт алюминием или фторированными полимерами. Толщина такого защитного слоя обычно составляет от 30 до 200 мкм. В предпочтительном варианте защитный слой с целью облегчить его удаление непосредственно перед применением устройства состоит из двух отдельных пленок, концы которых могут взаимно перекрываться. Такое же исполнение часто используется в обычных пластырях.
Ротиготин является агонистом допамина. С учетом этого предлагаемые в изобретении матрицы и устройства пригодны прежде всего для лечения заболеваний, обусловленных нарушением допаминового обмена.
В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является применение предлагаемого в нем устройства или предлагаемой в нем матрицы в составе медикамента, предназначенного для лечения болезни Паркинсона, синдрома Экбома или депрессий.
Предлагаемую в изобретении пересыщенную ротиготином матрицу, предпочтительно на силиконовой основе, можно получать простым путем добавлением ротиготина-основания в кристаллической форме к раствору соответствующего образующего матрицу полимера, последующего удаления растворителя путем сушки при 50°С и в завершение нагрева не содержащей растворителя матрицы до температуры выше точки плавления ротиготина, т.е. до температуры выше 74°С, и выдержки при этой температуре до расплавления кристаллов ротиготина. После этого матрицу охлаждают до комнатной температуры с получением в конечном итоге предлагаемой в изобретении матрицы, в которой ротиготин присутствует в виде аморфных частиц или капелек. Стадию охлаждения до комнатной температуры предпочтительно проводить в "пассивном" режиме, т.е. простой выдержкой содержащей ротиготин матрицы при комнатной температуре, что обычно не требует дополнительного ее принудительного охлаждения.
В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является способ получения матрицы для трансдермального введения в организм ротиготина, отличающийся тем, что
а) образующий матрицу полимер, например силикон, растворяют в растворителе, например гептане, этилацетате или толуоле,
б) к раствору образующего матрицу полимера добавляют ротиготин-основание в кристаллической форме в количестве, превышающем предел его растворимости в полимере,
в) удаляют растворитель и полученную образующую полимерную матрицу массу нагревают до температуры по меньшей мере 74°С с выдержкой при этой температуре до расплавления ротиготина в образующей полимерную матрицу массе, и
г) образующую полимерную матрицу массу охлаждают, предпочтительно в пассивном режиме.
При этом удалять растворитель и расплавлять ротиготин на стадии (в) можно путем непрерывного повышения температуры, например, с 50 до 90°С, например, на линии сушки.
В другом варианте при проведении стадии (в) сначала на подстадии (в1) можно удалять растворитель путем нагрева матрицы до температуры 40-60°С, а затем на подстадии (в2) нагревать не содержащую растворитель матрицу до температуры по меньшей мере 74°С и выдерживать при этой температуре до расплавления ротиготина.
Для расплавления ротиготина матрицу можно нагревать до температуры, составляющей, например, от 75 до 120°С, предпочтительно от 80 до 100°С, наиболее предпочтительно 90°С.
При необходимости изготовления предлагаемого в изобретении устройства, которое наряду с содержащей ротиготин матрицей имеет не проницаемый для ротиготина тыльный слой, содержащую ротиготин полимерную массу, образующуюся на стадии (б) описанного выше способа получения матрицы, перед удалением из нее растворителя наносят на пригодную для этой цели пленку, например полиэфирную пленку.
В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является способ изготовления устройства плоской формы для трансдермального введения в организм ротиготина, имеющего содержащую ротиготин матрицу, отличающийся тем, что
а) образующий матрицу полимер, например силикон, растворяют в растворителе,
б) к раствору образующего матрицу полимера добавляют ротиготин-основание в кристаллической форме в количестве, превышающем предел его растворимости в полимере,
в) содержащую ротиготин полимерную массу наносят на пригодную для этого пленку,
г) удаляют растворитель и полученную образующую полимерную матрицу массу нагревают до температуры по меньшей мере 74°С с выдержкой при этой температуре до расплавления ротиготина в образующей полимерную матрицу массе, и
г) образующую полимерную матрицу массу охлаждают, предпочтительно в пассивном режиме.
При этом удалять растворитель и расплавлять ротиготин на стадии (г) можно либо путем непрерывного повышения температуры, например, с 50 до 90°С, либо поэтапно в две выполняемые по отдельности подстадии (г1) и (г2) аналогично тому, как это описано выше.
Перед добавлением кристаллического ротиготина размеры его обычно игольчатых кристаллов можно при необходимости уменьшать до необходимых размеров, например до 50 мкм в длину, путем соответствующей предварительной обработки, например, их можно размалывать или толочь и затем просеивать.
Экспериментальная часть
1. Изготовление предлагаемого в изобретении устройства с матрицей на силиконовой основе
1,8 г кристаллического ротиготина (в виде свободного основания) размалывали до состояния пудры с частицами размером менее 40 мкм и в таком виде добавляли к 74%-ному (по массе) раствору силиконовых полимеров в гептане (соответствует смеси из 9 г клея био-АКП 7-4201 и 9 г клея био-АКП 7-4301). Для получения гомогенной дисперсии смесь в течение 1 мин перемешивали в гомогенизаторе Ultraturrax при 10000 об/мин. После этого содержащую ротиготин силиконовую массу наносили на липкую ленту Scotch Pak 1109 (со скоростью 6 мм/с) и сушили в течение 30 минут при 50°С. Далее на матрицу наносили защитную пленку (MN 19). В завершение всю полученную систему нагревали до 90°С и выдерживали при этой температуре в течение 75 мин.
2. Сравнительные примеры: Получение матрицы на силиконовой основе известным из уровня техники, основанным на применении растворителя методом с добавлением (пример 2а) или без добавления (пример 26) ПВП
1,8 г кристаллического ротиготина (в виде свободного основания) размалывали и затем совместно с 2,4 г коллидона (ПВП), растворенного в 4 г этанола (96%-ного), или без коллидона добавляли к 74%-ному (по массе) раствору силиконовых полимеров в гептане (соответствует смеси из 9 г клея био-АКП 7-4201 и 9 г клея био-АКП 7-4301). Для получения гомогенной дисперсии смесь в течение 1 мин перемешивали в гомогенизаторе Ultraturrax при 10000 об/мин. После этого содержащую ротиготин силиконовую массу наносили на липкую ленту Scotch Pak 1109 (со скоростью 6 мм/с) и сушили в течение 30 минут при 50°С. Далее на матрицу наносили защитную пленку (MN 19).
3. Пример: Получение матрицы на силиконовой основе без предварительного растворения и выдержки при заданной температуре
1,8 г кристаллического ротиготина (в виде свободного основания) размалывали до состояния пудры с частицами размером менее 40 мкм и в таком виде добавляли к 74%-ному (по массе) раствору силиконовых полимеров в гептане (соответствует смеси из 9 г клея био-АКП 7-4201 и 9 г клея био-АКП 7-4301). Для получения гомогенной дисперсии смесь в течение 1 мин перемешивали в гомогенизаторе Ultraturrax при 10000 об/мин. После этого содержащую ротиготин силиконовую массу наносили на липкую ленту Scotch Pak 1109 (со скоростью 6 мм/с) и сушили в течение 30 минут при 50°С. Далее на матрицу наносили защитную пленку (MN 19).
4. Пример: Определение показателей проникновения действующего вещества на модели кожи мыши
Для определения скорости проникновения действующего вещества через кожу мыши использовали кусочки кожи толщиной порядка 120-150 мкм, взятые с брюшка и спины животных. Для этого в горизонтальной диффузионной ячейке на взятых с брюшка и спины бесшерстных мышей кусочках кожи со стороны ее рогового слоя прикрепляли высеченную ТТС с площадью поверхности 2,55 см2. Сразу же после этого акцепторную камеру диффузионной ячейки заполняли предварительно выдержанным при 32°С фосфатным буферным раствором (0,066-молярным) с рН 6,2, избегая образования воздушных пузырьков, и среду, в которую должно происходить высвобождение действующего вещества, термостатировали при температуре 32±0,5°С. В моменты взятия проб среду, в которую высвобождалось действующее вещество, заменяли на свежую среду, термостатированную при 32±0,5°С. Высвобождение ротиготина определяли жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР).
5. Пример: Определение показателей проникновения действующего вещества на модели кожи человека
Показатели проникновения ротиготина через кожу человека определяли в основном по методике, описанной у Н.Tanojo и др. в J.Control Rel.45, 1997, сс.41-47.
В опытах использовали кусочки кожи человека толщиной 250 мкм, взятые из абдоминальной области. ТТС с площадью поверхности 2,545 см2 накладывали на кусочек кожи такой же площади, при этом кожа прилегала к силиконовой мембране с ее обращенной к акцептору стороны. В качестве акцепторной фазы использовали ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор, 0,066 - молярный) с рН 6,2 и температурой 32±0,5°С. Опыты проводили в течение 72 ч при расходе, равном 5 мл/ч. В моменты взятия проб среду, в которую высвобождалось действующее вещество, заменяли на свежую среду, термостатированную при 32±0,5°С, и количество высвободившегося ротиготина определяли с помощью ЖХВР. Скорость проникновения Q(t) определяли в пересчете на площадь измерительной ячейки (0,552 см2).
Введение в организм ротиготина при лечении болезни Паркинсона
Медицинский пластырь фирмы "Шварц Фарма" с равномерным высвобождением через кожу ротиготина - нового агониста допамина, накладывался один раз в сутки и через 24 часа заменялся новым. Он был испытан на пациентах как с недавно поставленным диагнозом, так и с развившимся заболеванием. С помощью пластыря от болезни Паркинсона удалось добиться постоянных концентраций ротиготина в плазме. Предполагается, что непрерывное введение ротиготина, а значит - равномерный и стабильный уровень действующего вещества в плазме может воспрепятствовать последующему развитию двигательных флюктуаций или по меньшей мере замедлить его. Наряду с улучшенным профилем безопасности и симптоматической эффективностью система непрерывной доставки ротиготина (сокр. CDS от англ. "Constant Delivery System") может упростить лечение болезни как для врача, так и для пациента.
На 242 пациентах с ранней стадией заболевания в Северной Америке в течение трех месяцев изучались безопасность и эффективность препарата в сравнении с плацебо (т.е. ложным лекарством) в двойном слепом, рандомизированном (с управлением случайностями) и контролируемом исследовании. Здесь удалось установить значительное и проявляющееся в зависимости от дозы улучшение симптомов в области двигательного аппарата, а также повышение активности повседневной жизни.
Эти основные целевые критерии измерялись посредством двух подшкал "Унифицированной рейтинговой шкалы проявлений болезни Паркинсона" (UPDRS). Система непрерывной доставки ротиготина в обычном случае показала хорошую переносимость. Таким образом, это первое исследование с контролем относительно плацебо, успешно показавшее эффективность и безопасность пластыря фирмы "Шварц Фарма" с действующим веществом для лечения болезни Паркинсона.
На 324 пациентах с прогрессирующим заболеванием, проходивших лечение стандартным лекарственным препаратом леводопа, удалось также обнаружить безопасность и хорошую переносимость системы непрерывной доставки ротиготина. В этом исследовании, проводившемся в Европе и Южной Африке, изучались, в частности, длительность бессимптомного ("on") и симптоматического ("off") периода в течение суток. Исследование ясно показало клинически значимое улучшение при использовании системы непрерывной доставки ротиготина. Правда, при необычайно высоком эффекте плацебо общий эффект еще не достиг статистической значимости.
Болезнью Паркинсона во всем мире болеют около четырех миллионов человек. Пациенты с болезнью Паркинсона страдают от недостатка допамина, гормонального вещества в центральной нервной системе, ответственного за координацию движений. Агонистами допамина являются вещества, замещающие допамин и, таким образом, имитирующие действие допамина в центральной нервной системе. Система непрерывной доставки ротиготина - это источник агониста допамина для однократного ежедневного применения в виде пластыря, накладываемого на кожу. Прежние исследования показали, что такой режим применения системы непрерывной доставки ротиготина способствует оптимальному высвобождению действующего вещества, и, следовательно, равномерной концентрации вещества в крови. Медикаментозное лечение симптомов лежащего в основе болезни нейродегенеративного процесса может осуществляться путем замещения леводопа и агонистами допамина. При этом до настоящего времени пока не удалось добиться постоянных концентраций этих веществ в плазме.
Введение в организм ротиготина при лечении синдрома Экбома
Синдром Экбома известен также как "синдром беспокойных ног" (СБН). До десяти процентов населения страдает этой болезнью, характеризующейся неприятным двигательным возбуждением в ногах, которое возникает преимущественно вечером и ночью и мешает спокойному сну. Синдром беспокойных ног - это хроническое, медленно протекающее заболевание, встречающееся почти так же часто, как мигрень или диабет. Агонисты допамина считаются эффективным средством его лечения.
Последнее клиническое исследование фазы II по показанию применения ротиготина для лечения синдрома Экбома началось в ноябре 2001 г. и закончилось 30 апреля 2002 г. Это исследование показало, что агонист допамина ротиготин эффективен при лечении синдрома Экбома. При этом медицинский пластырь фирмы "Шварц Фарма" с действующим веществом ротиготином накладывался один раз в сутки и через 24 часа заменялся новым. Кроме того, результаты анализа подтвердили клинически значимое, проявляющееся в зависимости от дозы препарата сокращение симптомов.
На 68 пациентах в девяти немецких учебных центрах в течение семи дней изучалась эффективность препарата в сравнении с плацебо в двойном слепом, рандомизированном (с управлением случайностями) и контролируемом исследовании. Здесь удалось подтвердить значимое, проявляющееся в зависимости от дозы улучшение симптомов, а также очевидное повышение активности в повседневной жизни.
Введение в организм ротиготина при лечении депрессий
Действие антидепрессантов оценивают на крысах с помощью теста при так называемой выученной беспомощности (learned helplessness test), где крыс подвергают многократному неконтролируемому стрессу. Это вызывает у животных ухудшение способности к обучению в более поздней ситуации (например, через 48 ч), в которой они могли бы снова уклониться от стресса. После субхронического, но не острого действия дозы антидепрессантов способность к обучению нормализуется, и животные учатся (своевременно) избегать (ожидаемого) стресса (Sherman, Pharmacology Biochemistry & Behavior, 16, 1982, 449). После многодневного введения в организм крыс суспезии ротиготина пролонгированного действия животные при низких концентрациях обнаруживали улучшенную способность к обучению; правда, увеличенные дозы повышали также активность животных в нетестовых условиях.
На фиг.7 видно, что животные, лечение которых проводилось суспезией ротиготина пролонгированного действия, в тесте при выученной беспомощности в зависимости от дозы обнаруживают нормализующуюся способность к обучению (NHC) по сравнению с контрольной группой (НС), которой вводились только наполнители.

Claims (14)

1. Матрица для трансдермального введения в организм ротиготина [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино3-1-нафтола], содержащая образующий ее полимер, который пересыщен ротиготином в виде основания, отличающаяся тем, что не растворенная в образующем матрицу полимере часть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, а в самой матрице отсутствуют гидротропные солюбилизаторы, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы.
2. Матрица для трансдермального введения в организм ротиготина [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола], состоящая из
а) образующего ее полимера,
б) ротиготина в виде основания в концентрации, превышающей предел его растворимости в образующем матрицу полимере, не растворенная в котором часть ротиготина диспергирована в нем в виде аморфных частиц со средним диаметром максимум 30 мкм, и
в) необязательно одного или нескольких антиоксидантов.
3. Матрица по п.1 или 2, в которой образующий ее полимер представляет собой аминостойкий силикон или смесь аминостойких силиконов.
4. Матрица по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она является самоклеящейся.
5. Матрица по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она состоит
а) на 60-95 мас.% из по меньшей мере одного аминостойкого силикона или смеси аминостойких силиконов,
б) на 5-40 мас.% из диспергированного в силиконе ротиготина в виде основания и
в) на 0-2 мас.% из антиоксиданта.
6. Устройство плоской формы для трансдермального введения в организм ротиготина, содержащее матрицу по п.1 или 2 и не проницаемый для ротиготина тыльный слой.
7. Устройство по п.6, отличающееся тем, что степень наполнения матрицы ротиготином составляет от 0,3 до 6 мг/см2.
8. Применение устройства по п.6 или 7 или матрицы по п.1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения болезни Паркинсона или синдрома Экбома.
9. Применение устройства по п.6 или 7 или матрицы по п.1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения депрессий.
10. Способ получения фармацевтической матрицы для трансдермального введения в организм ротиготина, отличающийся тем, что
а) образующий матрицу полимер растворяют в растворителе,
б) к полученному раствору добавляют ротиготин в виде основания в кристаллической форме в количестве, превышающем предел его растворимости в используемом на стадии (а) образующем матрицу полимере,
в) удаляют растворитель и полученную образующую полимерную матрицу массу нагревают до температуры по меньшей мере 74°С с выдержкой при этой температуре до расплавления ротиготина и
г) образующую полимерную матрицу массу охлаждают.
11. Способ по п.10, в котором образовавшуюся на стадии (б) пересыщенную ротиготином полимерную массу наносят на непроницаемую для ротиготина пленку и затем выполняют дальнейшие стадии (в) и (г), указанные в п.10.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что растворимость ротиготина в образующем матрицу полимере составляет менее 3 мас.%.
13. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве образующего матрицу полимера используют аминостойкий силикон.
14. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве образующего матрицу полимера используют аминостойкий контактный силиконовый клей или смесь нескольких аминостойких контактных силиконовых клеев.
RU2005124166/15A 2002-12-30 2003-12-24 Устройство для трансдермального введения в организм ротиготина в виде основания RU2340339C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10261696.5 2002-12-30
DE2002161696 DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2002-12-30 Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005124166A RU2005124166A (ru) 2007-02-10
RU2340339C2 true RU2340339C2 (ru) 2008-12-10

Family

ID=32519524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005124166/15A RU2340339C2 (ru) 2002-12-30 2003-12-24 Устройство для трансдермального введения в организм ротиготина в виде основания

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20050175678A1 (ru)
EP (1) EP1490052B1 (ru)
JP (1) JP5134187B2 (ru)
KR (1) KR100875532B1 (ru)
CN (1) CN1731995B (ru)
AT (1) ATE363274T1 (ru)
AU (1) AU2003294007B2 (ru)
BR (1) BR0311637A (ru)
CA (1) CA2485656C (ru)
CY (1) CY1108084T1 (ru)
DE (2) DE10261696A1 (ru)
DK (1) DK1490052T3 (ru)
ES (1) ES2285234T3 (ru)
HK (1) HK1088227A1 (ru)
IL (1) IL165131A (ru)
MX (1) MXPA04012151A (ru)
NO (1) NO335200B1 (ru)
PL (1) PL215307B1 (ru)
PT (1) PT1490052E (ru)
RU (1) RU2340339C2 (ru)
WO (1) WO2004058247A1 (ru)
ZA (1) ZA200408523B (ru)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
DE10234673B4 (de) * 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
DK1426049T3 (da) * 2002-12-02 2005-08-22 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Iontophoretisk tilförsel af rotigotin til behandling af Parkinsons sygdom
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
WO2004073696A1 (de) 2003-02-21 2004-09-02 Schering Ag Uv-stabiles transdermales pflaster
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
US8668925B2 (en) 2003-12-12 2014-03-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers
DE10359528A1 (de) * 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
EP1796610A4 (en) * 2004-09-29 2012-12-05 Schwarz Pharma Inc TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM FOR PARKINSON DISEASE
US8962013B2 (en) * 2005-05-02 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Multi-layered transdermal system with triazine UV absorber
JP2007284370A (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Alcare Co Ltd 体表面用貼付材
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
DE102006054732B4 (de) * 2006-11-21 2010-12-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren
US20080226698A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-18 Mylan Technologies, Inc. Amorphous drug transdermal systems, manufacturing methods, and stabilization
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
WO2008146284A2 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Chemagis Ltd. Crystalline rotigotine base and preparation process therefor
CN101147739B (zh) * 2007-07-06 2010-12-08 北京康倍得医药技术开发有限公司 含罗替戈汀的组合物及其制药用途以及含该组合物的透皮贴剂
CN101970422B (zh) * 2007-11-28 2014-10-22 Ucb制药有限公司 罗替高汀的多晶型物
US20090202647A1 (en) * 2008-02-11 2009-08-13 Mayur Devjibhai Khunt Solid form of racemic rotigotine
DE102008013123A1 (de) 2008-03-07 2009-09-10 GM Global Technology Operations, Inc., Detroit Kopfstütze für einen Kraftfahrzeugsitz mit einem Kleiderbügel
CA2726136C (en) * 2008-05-30 2016-11-01 Mylan Laboratories, Inc. Stabilized transdermal drug delivery system
US20100086582A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-08 Mylan Technologies, Inc. Amorphous rotigotine transdermal system
DE102008060203A1 (de) 2008-12-07 2010-06-10 Dietrich Wilhelm Schacht Wirkstoffstabilisierende flächenförmige Vorrichtung
EP2281559A1 (en) 2009-06-26 2011-02-09 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
WO2011048491A2 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous rotigotine co-precipitates
DE102009052972A1 (de) 2009-11-12 2011-09-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren zur Verhinderung der Kristallisation von Arzneistoffen in einem Polymerfilm
HUE039447T2 (hu) 2009-12-22 2018-12-28 Ucb Biopharma Sprl Polivinilpirrolidon rotigotin nem kristályos formája szilárd diszperziójának stabilizálására
JP5766475B2 (ja) 2010-03-30 2015-08-19 日東電工株式会社 貼付製剤およびその製造方法
DE102010040299A1 (de) 2010-09-06 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner)
ME02618B (me) 2010-09-06 2017-06-20 Bayer Ip Gmbh Transdermalni flasteri sa malom dozom i velikim oslobađanjem leka
EP2457565A1 (de) 2010-11-29 2012-05-30 Ratiopharm GmbH Transdermales therapeutisches System enthaltend Rotigotin
US20130324585A1 (en) * 2010-12-02 2013-12-05 Christian Janssen Rotigotine ionic liquid
US9155710B2 (en) 2011-05-31 2015-10-13 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Ropinirole-containing patch and package thereof
EP2716287B1 (en) 2011-05-31 2017-11-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Ropinirole-containing adhesive skin patch and packaged product thereof
CA2790749A1 (en) 2011-09-29 2013-03-29 Nitto Denko Corporation Manufacturing method of patch preparation
DE102011119043A1 (de) 2011-11-22 2013-05-23 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System (TDS) mit Rotigotin
WO2013075823A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermal therapeutic system comprising rotigotine and crystallization inhibitor
DE102011090178A1 (de) * 2011-12-30 2013-07-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit geringer Neigung zur Spontankristallisation
TW201431570A (zh) * 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
CN103919755B (zh) * 2013-01-15 2019-10-18 江苏康倍得药业股份有限公司 妥洛特罗透皮贴剂及其制备方法
WO2014198422A1 (de) * 2013-06-14 2014-12-18 Tesa Labtec Gmbh Transdermales therapiesystem (tts) mit rotigotin
WO2014198423A1 (de) * 2013-06-14 2014-12-18 Tesa Labtec Gmbh Dreischichtiges transdermales therapiesystem (tts)
JP5415645B1 (ja) * 2013-06-28 2014-02-12 久光製薬株式会社 貼付剤の製造方法、貼付剤及び包装体
CA2916183C (en) 2013-07-03 2022-03-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system with electronic component
CA2948221C (en) 2014-05-20 2022-11-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an interface mediator
EP3145503A1 (en) 2014-05-20 2017-03-29 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
WO2015177204A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system containing rotigotine
KR102364378B1 (ko) * 2014-05-21 2022-02-16 에스케이케미칼 주식회사 안정성을 향상시킨 로티고틴 함유 경피흡수제제
DE102018120506A1 (de) * 2017-10-20 2019-04-25 Amw Gmbh Stabilisiertes transdermales Darreichungssystem
KR102363218B1 (ko) 2017-12-19 2022-02-14 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 로티고틴 함유 첩부제
WO2019234662A1 (en) * 2018-06-07 2019-12-12 Nal Pharmaceutical Group Limited Transdermal drug delivery system containing rotigotine
CN113453676A (zh) 2019-02-15 2021-09-28 久光制药株式会社 罗替戈汀稳定化方法
PL3854388T3 (pl) 2020-01-24 2024-02-26 Luye Pharma Switzerland Ag Transdermalny system terapeutyczny z substancją czynną rotygotyną i co najmniej jednym klejem silikonowym nieodpornym na działanie amin
CN112076177B (zh) * 2020-10-28 2021-08-31 江苏集萃新型药物制剂技术研究所有限公司 一种口腔粘膜给药系统
KR102363479B1 (ko) 2021-03-12 2022-02-15 환인제약 주식회사 로티고틴 함유 경피 흡수 제제

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177112A (en) * 1983-01-03 1993-01-05 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
US4655767A (en) * 1984-10-29 1987-04-07 Dow Corning Corporation Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives
JPH066534B2 (ja) * 1986-10-09 1994-01-26 積水化学工業株式会社 経皮吸収貼付剤
US4863970A (en) * 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
US5273757A (en) * 1987-09-01 1993-12-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Apparatus for the delivery of substances, processes for the production thereof and use thereof
US4915950A (en) * 1988-02-12 1990-04-10 Cygnus Research Corporation Printed transdermal drug delivery device
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
DE3827561C1 (ru) * 1988-08-13 1989-12-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
US4973468A (en) * 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
FR2648131B1 (fr) * 1989-06-13 1991-10-18 Oreal Nouveaux derives de tetrahydro -5,6,7,8 naphtalenol-1, leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu'agents antioxydants dans des compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant
US5252335A (en) * 1989-07-12 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of lisuride
US5091186A (en) * 1989-08-15 1992-02-25 Cygnus Therapeutic Systems Biphasic transdermal drug delivery device
US5124157A (en) * 1989-08-18 1992-06-23 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for administering dexmedetomidine transdermally
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
US5271940A (en) * 1989-09-14 1993-12-21 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal delivery device having delayed onset
DE3933460A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster
US5246997A (en) * 1990-02-21 1993-09-21 Dow Corning Corporation Method of making a hot-melt silicone pressure sensitive adhesive-coated substrate
US5147916A (en) * 1990-02-21 1992-09-15 Dow Corning Corporation Hot-melt silicone pressure sensitive adhesive composition and related methods and articles
US5069909A (en) * 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
WO1992014442A1 (en) 1991-02-18 1992-09-03 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Composition for use in transdermal administration
US5273756A (en) * 1991-08-23 1993-12-28 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using a membrane-protected microporous membrane to achieve delayed onset
US5234690A (en) * 1991-08-23 1993-08-10 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using an unfilled microporous membrane to achieve delayed onset
US5273755A (en) * 1991-08-23 1993-12-28 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using a polymer-filled microporous membrane to achieve delayed onset
US5225198A (en) * 1991-08-27 1993-07-06 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of short or intermediate half-life benzodiazepines
CA2115840A1 (en) * 1991-08-27 1993-03-04 Tsung-Min Hsu Transdermal formulation for administering prazosin
AU2782592A (en) 1991-10-15 1993-05-21 Cygnus Therapeutic Systems Thermal enhancement of transdermal drug administration
AU3595393A (en) 1992-01-31 1993-09-01 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine in the form of ion pair complexes
GB9202915D0 (en) 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
US5234229A (en) * 1992-02-25 1993-08-10 General Motors Corporation Pressure limited restraint system
EP0656771A4 (en) 1992-08-25 1996-07-31 Cygnus Therapeutic Systems DEVICE FOR TRANSDERMAL DRUG DELIVERY.
US5308625A (en) * 1992-09-02 1994-05-03 Cygnus Therapeutic Systems Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters
US5989586A (en) 1992-10-05 1999-11-23 Cygnus, Inc. Two-phase matrix for sustained release drug delivery device
DE4301781C2 (de) * 1993-01-23 1995-07-20 Lohmann Therapie Syst Lts Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
US5382596A (en) * 1993-08-05 1995-01-17 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
US5554381A (en) * 1993-08-09 1996-09-10 Cygnus, Inc. Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally
US5482988A (en) 1994-01-14 1996-01-09 Dow Corning Corporation Hot-melt silicone pressure sensitive adhesive with siloxylated polyether waxes as additives
US5771890A (en) * 1994-06-24 1998-06-30 Cygnus, Inc. Device and method for sampling of substances using alternating polarity
US6024974A (en) * 1995-01-06 2000-02-15 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs
US5601839A (en) * 1995-04-26 1997-02-11 Theratech, Inc. Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug
DK0836506T4 (da) * 1995-06-07 2012-01-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Transdermalt plaster til indgivelse af 17-deacetyl norgestimat alene eller i kombination med et østrogen
US6316022B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5902603A (en) * 1995-09-14 1999-05-11 Cygnus, Inc. Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use
US5891461A (en) * 1995-09-14 1999-04-06 Cygnus, Inc. Transdermal administration of olanzapine
US6063398A (en) * 1995-09-20 2000-05-16 L'oreal Cosmetic or dermopharmaceutical patch containing, in an anhydrous polymeric matrix, at least one active compound which is, in particular, unstable in oxidizing mediums, and at least one water-absorbing agent
US5807570A (en) * 1995-09-29 1998-09-15 Cygnus, Inc. Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof
US5733571A (en) * 1995-12-08 1998-03-31 Euro-Celtique, S.A. Transdermal patch for comparative evaluations
US5695214A (en) * 1996-02-06 1997-12-09 Trw Vehicle Safety Systems Inc. Air bag module with vent
US5843472A (en) * 1997-02-28 1998-12-01 Cygnus, Inc. Transdermal drug delivery sytem for the administration of tamsulosin, and related compositions and methods of use
US5879701A (en) * 1997-02-28 1999-03-09 Cygnus, Inc. Transdermal delivery of basic drugs using nonpolar adhesive systems and acidic solubilizing agents
DE19814083C2 (de) * 1998-03-30 2002-02-07 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen unter Verwendung von basischen Alkalimetallsalzen zur Umwandlung von Wirkstoffsalzen in die freien Basen
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
ATE220936T1 (de) * 1998-05-13 2002-08-15 Cygnus Therapeutic Systems Sammelvorrichtungen für transdermale probennahmesysteme
DE19828273B4 (de) * 1998-06-25 2005-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
JP2002524178A (ja) * 1998-09-17 2002-08-06 シグナス， インコーポレイテッド ゲル／センサアセンブリ用のプレス装置
US6082765A (en) * 1998-11-10 2000-07-04 Trw Vehicle Safety Systems Inc. Air bag module with fluid venting
FR2792529B1 (fr) * 1999-04-26 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines
WO2000074661A2 (en) * 1999-06-05 2000-12-14 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methods of use
US6218421B1 (en) * 1999-07-01 2001-04-17 Smithkline Beecham P.L.C. Method of promoting smoking cessation
DE19940238A1 (de) * 1999-08-25 2001-03-01 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges therapeutisches System zur Applikation auf der Haut mit mindestens zwei polymerhaltigen Schichten
AU1613101A (en) * 1999-11-23 2001-06-04 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Improved process for preparing nitrogen-substituted aminotetralins
ATE245972T1 (de) * 1999-11-29 2003-08-15 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale therapeutische systeme mit verbesserter stabilität und ein verfahren zu ihrer herstellung
US20020110585A1 (en) * 1999-11-30 2002-08-15 Godbey Kristin J. Patch therapeutic agent delivery device having texturized backing
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
DE10060550C1 (de) * 2000-12-06 2002-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten
ATE251901T1 (de) * 2001-05-08 2003-11-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches system für die erzielung hoher plasmaspiegel von rotigotin in der therapie von morbus parkinson
US20030027793A1 (en) 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
DK1256340T3 (da) * 2001-05-08 2003-12-01 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Forbedret transdermalt, terapeutisk system til behandlingen af Parkinsons sygdom
US20030026830A1 (en) 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
FR2829028B1 (fr) * 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
US20060263419A1 (en) * 2002-03-12 2006-11-23 Hans-Michael Wolff Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease
US20040034083A1 (en) * 2002-04-18 2004-02-19 Stephenson Diane T. Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s)
US20040048779A1 (en) 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
EA009024B1 (ru) * 2002-06-25 2007-10-26 АКРУКС ДиДиЭс ПиТиУай ЭлТиДи Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки активного агента (варианты)
US8246979B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
DE10234673B4 (de) * 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
US8211462B2 (en) 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
DK1426049T3 (da) * 2002-12-02 2005-08-22 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Iontophoretisk tilförsel af rotigotin til behandling af Parkinsons sygdom
US9102726B2 (en) * 2002-12-04 2015-08-11 Argos Therapeutics, Inc. Nucleic acid of recombination expression vector encoding soluble forms of CD83, host cells transformed/transfected therewith and pharmaceutical compositions containing same
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
DE10359528A1 (de) * 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
EP1547592A1 (en) * 2003-12-23 2005-06-29 Schwarz Pharma Ag Intranasal formulation of rotigotine
DE10361258A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
CN101970422B (zh) * 2007-11-28 2014-10-22 Ucb制药有限公司 罗替高汀的多晶型物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1490052B1 (de) 2007-05-30
CY1108084T1 (el) 2013-03-13
IL165131A0 (en) 2005-12-18
KR100875532B1 (ko) 2008-12-24
NO335200B1 (no) 2014-10-20
PL215307B1 (pl) 2013-11-29
CA2485656C (en) 2009-04-07
HK1088227A1 (en) 2006-11-03
DE10261696A1 (de) 2004-07-15
ATE363274T1 (de) 2007-06-15
NO20053202L (no) 2005-09-29
AU2003294007B2 (en) 2007-05-03
PL378243A1 (pl) 2006-03-20
JP5134187B2 (ja) 2013-01-30
ES2285234T3 (es) 2007-11-16
US20110165247A1 (en) 2011-07-07
CN1731995A (zh) 2006-02-08
EP1490052A1 (de) 2004-12-29
JP2006513195A (ja) 2006-04-20
PT1490052E (pt) 2007-09-04
ZA200408523B (en) 2005-08-31
US8545872B2 (en) 2013-10-01
AU2003294007A1 (en) 2004-07-22
US20050175678A1 (en) 2005-08-11
MXPA04012151A (es) 2005-04-19
NO20053202D0 (no) 2005-06-30
DE50307373D1 (de) 2007-07-12
IL165131A (en) 2010-06-16
BR0311637A (pt) 2005-02-22
DK1490052T3 (da) 2007-10-01
CN1731995B (zh) 2010-05-26
CA2485656A1 (en) 2004-07-15
WO2004058247A1 (de) 2004-07-15
KR20050086373A (ko) 2005-08-30
RU2005124166A (ru) 2007-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2340339C2 (ru) Устройство для трансдермального введения в организм ротиготина в виде основания
US10350174B2 (en) Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
US7413747B2 (en) Transdermal therapeutic system for treating Parkinsonism
JP5564469B2 (ja) ロチゴチン投与のための改善された経皮送達系
US20170151215A1 (en) Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
RU2272625C2 (ru) Чрескожная терапевтическая система для лечения болезни паркинсона, индуцирующая высокие уровни ротиготина в плазме
JP5069402B2 (ja) フェンタニル懸濁液をベースにしたシリコーン系粘着剤製剤及びフェンタニルを経皮送達するための装置
KR20050038007A (ko) 로티고틴 투여를 위한 고온-용융 티티에스
EP1651215A1 (de) Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff pramipexol
JP2020055822A (ja) 経皮送達システムにおける活性薬剤の放出を調節するための方法
NZ536235A (en) Device for the transdermal administration of a rotigotine base consisting of a matrix polymer

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20110713

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171225