NO334908B1

NO334908B1 - Farmasøytisk preparat for behandling av optisk neuritt og anvendelse derav.

Info

Publication number: NO334908B1
Application number: NO20051934A
Authority: NO
Inventors: Peter C Hiestand; Carolyn Ann Foster; Paul William Glue
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-09-24
Filing date: 2005-04-20
Publication date: 2014-07-07
Also published as: AU2010246492A1; NZ538961A; CA2499622C; US20090324542A1; TWI376363B; US20140271541A1; RU2005112714A; NO20131569L; KR20080103117A; WO2004028521A3; EP2255798A3; CN102526079B; JP4509028B2; PL408347A1; NO20051934L; AU2007231645B2; JP2010120962A; AU2003266404B2; BR0314760A; ZA200502032B

Abstract

Det beskrives farmasøytiske kombinasjoner omfattende minst en SIP reseptoragonist. Det beskrives videre en mulighet for behandling av demyelinerende sykdommer, f eks multippel sklerose eller lidelser forbundet med derme, eller Guillain-Barré syndrom, omfattende koadministtering, f eks samtidig eller i sekvens, av en terapeutisk effektiv mengde av a) en SIP reseptoragonist og b) minst et komiddel påvist å ha klinisk aktivitet mot minst et symptom på en demyelinerende sykdom.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytisk kombinasjoner omfattende SIP reseptoragonist og dennes anvendelser ved behandling av demyelinerende sykdom og lidelser forbundet dermed.

Multippel sklerose er en immunmediert sykdom i sentralnervesystemets hvitmateriale med kronisk inflammatorisk demyelinering som fører til progressiv reduksjon av motor-og sensoriske funksjoner og permanent uførhet. Manifestasjoner av klinisk sykdom begynner vanligvis i den tidlige voksne alder, der kvinner er i overskudd i forhold til menn i forholdet 2:1. Terapien av multippel sklerose er kun partielt effektiv og gir i de fleste tilfeller kun en forsinkelse av sykdomsprogresjoner på tross av antiinflammatorisk og immunosuppressiv behandling. Leger kategoriserer vanligvis pasienter i fire typer sykdomsmønstre: Relapserende-remitterende (RR-MS): diskrete motor-, sensoriske, cerebellære- og visuelle angrep som inntrer over 1 - 2 uker og ofte gir seg i løpet av 1 - 2 måneder, med eller uten behandling. Noen pasienter erverver uførhet med slike episoder men forblir allikevel klinisk stabile mellom relapseringen. Ca 85 % av pasientene erfarer i utgangspunktet RR formen av MS men i løpet av 10 år vil halvparten utvikle den sekundære, progressive form.

Sekundær progressiv (SP-MS): til å begynne med RR, fulgt av gradvis økende uførhet, med eller uten relapsering. Vesentlig irreversibel uførhet inntrer som regel under SP.

Primær progressiv (PP-MS): progresjonssykdomsforløpet fra start uten noen

relapsering eller remisjon og påvirker ca 15 % av MS pasientene.

Progressiv relapserende (PR-MS): progressiv sykdom fra start med klare,

akutte relapseringer; perioder mellom relapseringene som karakteriseres ved fortsatt progresjon.

I henhold til dette er det et behov for midler som er effektive ved terapi av demyelinerende sykdommer, feks multippel sklerose eller Guillian-Barré syndrom, feks inkludert reduksjon av, lindring av, stabilisering av eller befrielse fra symptomer eller sykdom som påvirker organismen.

Det er nå runnet at en kombinasjon omfattende minst en SIP reseptoragonist og et komiddel, feks som definert nedenfor, har en fordelaktig virkning på demyelinerende sykdommer, feks multippel sklerose og lidelser forbundet med denne.

Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter:

a) en sfingosin-1 -fosfat (S1P) reseptoragonist, og

b) minst et komiddel påvist å ha klinsk aktivitet mot minst et symptom på en

demyelinerende sykdom

hvori SIP resptoragonisten er valgt blant 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-l,3-diol, og deres respektive fosfat, i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform,

der den demyelinerende sykdom er optisk neuritt;

og der komiddelet er valgt fra gruppen bestående av en mTOR-inhibitor valgt blant 40-0-(2-hydroksyetyl)-rapamycin og et interferon valgt blant interferon-p.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse kombinasjon eller preparat ifølge krav 1 for terapi, lindring eller forsinkelse av progresjonen av symptomene på en demyelinerende sykdom.

Omfattet av foreliggende oppfinnelse er også anvendelse av a) en sfingosin-1-fosfat (SIP) reseptoragonist som definert i krav 1, og b) minst et komiddel påvist å ha klinisk aktivitet mot minst et symptom på en demyelinerende sykdom som definert i krav 1, for fremstilling av en farmasøytisk kombinasjon for behandling, lindring eller forsinkelse av progresjonen av optisk neuritt.

Uttrykket "farmasøytisk kombinasjon" slik det benyttes her betyr et produkt som oppnås ved blanding eller kombinering av mer enn en aktiv bestanddel og inkluderer både faste og ikke-faste kombinasjoner av de aktive bestanddeler.

Uttrykket "fast kombinasjon" som benyttes her betyr at den aktive bestanddel, feks SIP reseptoragonisten og et komiddel, begge administreres til en pasient samtidig i form av en enkelt enhet eller dosering. Som et eksempel kan en fast kombinasjon være en kapsel inneholdende to aktive bestanddeler.

Uttrykket "ikke-fast kombinasjon" slik uttrykket benyttes her betyr at de aktive bestanddeler, f.eks SIP reseptoragonisten og et komiddel, begge administreres til en pasient som separate enheter enten samtidig, til samme tid eller sekvensielt uten spesifikke tids-grenser, der en slik administrering gir terapeutisk effektive nivåer av de to forbindelser i kroppen, fortrinnsvis samtidig. Som et eksempel vil en ikke-fast kombinasjon være to kapsler som hver inneholder en aktiv bestanddel der formålet er at pasienten skal få behandling med begge aktive bestanddeler samtidig i kroppen.

En SIP reseptoragonist er en immunomodulerende forbindelse som utløser en lymfopeni som er resultatet av en refordeling, fortrinnsvis reversibel av lymfocytter fra sirkulering til sekundært lymfatisk vev uten å gi noen generalisert immunosuppresjon. Naive celler sekvesteres; CD4- og CD8T-celler og -B-celler fra blodet stimulerer til å migrere til lymfeknyter (LN) og Peyers puter (PP) og således inhiberes feks infiltrering av celler inn i transplanterte organer.

SIP reseptoragonisten i følge foreliggende oppfinnelse er valgt blant 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-l,3-diol, og deres respektive fosfat, i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform.

Komidlene kan velges blant de følgende grupper av forbindelser:

i) Interferoner, fortrinnsvis J3-interferoner;

ii) mTor inhibitorer.

Uttrykket "mTOR inhibitor" slik det benyttes her inkluderer rapamycin (sirolimus) eller et derivat. Rapamycin er et kjent makrolid antibiotikum som fremstilles av Streptomyces hygroscopicus. Derivater av rapamycin kan inkludere feks forbindelser med formel A

der

Riaa er CH3eller C3^alkynyl,

R2aaer H eller -CH2-CH2-OH, 3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)-2-metyl-propanoyl eller tetrazolyl, og

Xaaer =0, (H,H) eller (H,OH)

forutsatt at R2aaer forskjellig fa H når Xaaer =0 og Riaa er CH3,

eller et prodrug derav når R2aaer -CH2-CH2-OH, feks en fysiologisk hydrolyserbar eter derav.

Al In vivo: SJL/J musemodellen på kronisk progressiv EAE

Sykdomsforløpet i denne dyremodell deler visse fellestrekk med SP- og PR-MS. Immunisering: på dag 0 blir SJL/J hunnmus immunisert (subkutan flankeinjeksjon) med 200 fil inoculum inneholdende 500 fig bovin mye lin basisk protein (MBP), emulgert i fullstendig Freunds adjuvant (CFA). På dag 9 boostes dyrene med en andre MBP injeksjon og en ytterligere intravenøs adjuvant injeksjon inneholdende 200 mg B. pertussis toksin. En siste Pertussis injeksjon gis dag 11.

De fleste MBP immuniserte mus viste en alvorlig tilstand av EAE på dag 21. Dette følges av en rekonvalesensfase som startet rundt dag 25 i løpet av hvilken tid musene forble symptomfrie i rundt 20 dager. Deretter, dagene 45 - 47, gikk ca 50 % av dyrene inn i sykdommens progressive fase. Derfor starter den terapeutiske behandling med test-forbindelsene på dag 21 når sykdommen er fult etablert, og fortsetter til dag 70, hvis ikke annet er sagt. Rekombinant muse interferon p (INFJ3 Calbiochem/Biosciences) oppløses i saltoppløsning og gis ved intraperetoneal injeksjon tre ganger per uke. Forbindelse (a), feks forbindelse A eller B, fortynnes i vann og gis per oralt 5 ganger per uke ved tvangsforing. Musene i bærerkontrollgruppen MBP immuniseres og behandles med vann.

Hver forsøksgruppe består av 10 mus som undersøkes daglig på kliniske EAE symptomer. Sykdomsinsidensen og dagen for EAE start noteres også. Kliniske nivåer av EAE bedømmes ved bruk av en skala fra 0 til 3. Enhver sykdomsrelatert mortalitet som inntreffer etter starten av medikamentbehandlingen angis med en maksimal bedømmelse på 3.

Forbindelse (a), f.eks forbindelse A eller B i en mengde av 0,6 mg/kg p.o. i kombinasjon med INFp (10.000 IU) forhindrer sykdomsprogresjonen i 1 måned (dagene 45 - 47) sammenlignet med de bærerbehandlede kontroller. I motsetning til dette kan administrering av INFp alene (10.000 IU 3 x/uke) kun marginalt inhibere sykdomsprogresjonen i 1 uke, hvoretter musene fortsatte å utvikle en full EAE respons som ikke kan skilles fra sykdomsforløpet i bærerbehandlede kontroller fra dag 68 og videre.

A.2 In vivo: Optisk neuritt i DA rottemodellen på kronisk protraktert EAE

Okulare patologiske manifestasjoner som optisk neuritt (neuromyelitis optica) er hyppig ved multippel sklerose og kommer ofte foran eller samtidig med plakkdannelse i det hvite hjernematerialet. Okulare områder og særlig den optiske chiasma, er også viktige mål ved demyelineringsformer av EAE. I slike EAE modeller kan funksjonell uførhet forårsaket av demyelinering av den optiske nerve bedømmes ved elektrofysiologiske metoder som det visuelt evokerte kortikale potensiale og elektroretinogram, i forbindelse med morfologisk analyse av det okulare vev.

Immunisering: På dag 0 ble DA hunnrotter immunisert ved en enkel, intradermal injeksjon ved haleroten med 100 - 200 ul inoculum inneholdende et rekombinant encefalitogenisk peptid, f.eks myelin oligodendrocytt glykoprotein, eller et homogenat av synergenisk sentralnervesystemvev emulgert i en del CFA på volumbasis. Neurologiske symptomer utvikler seg 10 dager etter immunisering og kliniske nivåer av EAE bedømmes ved en skala på 0 til 4. Terapeutisk behandling med testforbindelsen starter når sykdommen er fult etablert, vanligvis på dag 12, og fortsetter i 2 uker. Forbindelse (a), f.eks forbindelse A eller B i en mengde av 0,3 mg/kg gis en gang per dag per oralt i 2 uker og forhindrer sykdomsprogresjonen i minst 2 måneder sammenlignet med bærerbehandlede kontroller. Ved bruk av kombinasjonsbehandling begrenses suboptimale doser av forbindelse A eller B (<0,1 mg/kg p.o.) og en mTOR inhibitor (<1 mg/kg p.o.) også utviklingen av EAE symptomer og forhindret sykdomsrelatert vekttap etter terapeutisk dosering i DA rottemodellen. I et profylaktisk behandlingsregime forhindret tilsvarende kombinasjoner av forbindelse A eller B og en mTOR inhibitor sykdomsstart i Lewis rottemodellen på EAE, indusert ved en intradermal injeksjon av marsvin neuroantigen.

B Klinisk prøve

Egnede kliniske studier er f.eks open label doseeskaleringsstudier hos pasienter med multippel sklerose. Slike studier viser særlig synergismen for de aktive bestanddeler i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen. De fordelaktige effekter på multippel sklerose kan bestemmes direkte via resultatene av disse studiene som er velkjente som sådan for fagfolk på området. Slike studier er særlig egnet for å sammenligne effektene av en monoterapi ved bruk av de aktive bestanddeler og en kombinasjon ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis eskaleres dosen av middel (a) inntil man når den maksimalt tolererte dosering, og komidlet (b) administreres med en fast dose. Alternativt administreres middel (a) i en fast dose og dosen av komiddel (b) eskaleres. Hver pasient mottar doser av middel (a) enten daglig eller intermittent. Effektiviteten av behandlingen kan bestemmes i slike studier feks etter 12, 18 eller 24 uker ved å evaluere symptom-bedømmelsen hver 6. uke.

Alternativt kan en placebokontrollert dobbelblindstudie benyttes for å vise fordelene ved kombinasjonen av oppfinnelsen som nevnt her.

Administreringen av en farmasøytisk kombinasjon ifølge oppfinnelsen resulterer ikke bare i en fordelaktig effekt, f.eks en synergistisk, terapeutisk effekt, f.eks hva angår lindring, forsinkelse av progresjonen av eller inhibering av symptomene, men også i ytterligere, fordelaktige effekter, f.eks færre bivirkninger, en forbedret livskvalitet eller redusert morbiditet, sammenlignet med en monoterapi som anvender kun en av de farmasøytiske aktive bestanddeler som benyttes i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen.

En ytterligere fordel er at lavere doser av de aktive bestanddeler i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan benyttes, f.eks ved at dosen ikke bare ofte kan være mindre, men også gis mindre hyppig, noe som kan redusere insidensen eller alvoret av bivirkninger. Dette er i overensstemmelse med ønsker og krav hos pasientene som behandles.

Uttrykk som "koadministrering" eller "kombinert administrering" eller lignende som benyttet her er ment å omfatte administrering av det valgte, terapeutiske middel til en enkelt pasient og er ment å inkludere behandlingsregimer hvori midlene ikke nødvendigvis administreres på samme måte eller til samme tid.

Et formål ved oppfinnelsen er å gi et farmasøytisk preparat omfattende en mengde som sammen er terapeutisk effektiv mot multippel sklerose eller lidelser forbundet dermed omfattende en kombinasjon ifølge oppfinnelsen. I dette preparat kan det første middel (a) og komidlet (b) administreres sammen, det ene etter det andre eller separat i en kombinert enhetsdoseform eller i to separate enhetsdoseformer. Enhetsdoseformen kan også være en fast kombinasjon.

Det farmasøytiske preparat for separat administrering av det første middel a) og komidlet b) for administrering i en fast kombinasjon, dvs et enkelt, galenisk preparat omfattende minst to kombinasjonspartnere a) og b) ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles på i og for seg kjent måte og er de som er egnet for enteral, f.eks oral eller rektal, og parenteral administrering til pattedyr (varmblodige dyr) inkludert mennesker, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av minst en farmasøytisk aktiv kombinasjonspartner alene, f.eks som antydet ovenfor, eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akeptable bærere eller diluenter, spesielt egnet for enteral eller parenteral administrering.

Egnede, farmasøytiske preparater inneholder f.eks fra rundt 0,1 til rundt 99,9% og fortrinnsvis fra rundt 1 % til rundt 60 % av den eller de aktive bestanddeler.

Farmasøytiske preparater for kombinasjonsterapi for enteral eller parenteral administrering er feks de i enhetsdoseform som sukkerbelagte tabletter, tabletter, kapsler eller suppositorier, eller ampuller. Hvis ikke annet er sagt fremstilles disse på i og for seg kjent måte, f.eks ved hjelp av konvensjonell blanding, granulering, sukkerbelegning, oppløsning eller lyofilisering. Det skal være klart at enhetsinnholdet av en kombinasjonspartner inneholdt i en individuell dose av hver doseringsform ikke i seg selv behøver å utgjøre noen effektiv mengde fordi den nødvendige, effektive mengde kan nås ved administrering av et antall doseringsenheter.

Spesielt kan en terapeutisk effektiv mengde av hver av kombinasjonspartnerne i kombinasjonen som beskrevet heri administreres samtidig eller sekvensielt og i en hvilken som helst rekkefølge og komponentene kan administreres separat eller som en fast kombinasjon. For eksempel kan en fremgangsmåte for å forsinke progresjonen eller behandlingen av multippel sklerose eller lidelser forbundet dermed omfatte (i) administrering av det første middel a) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform og (ii) administrering av et komiddel b) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform, samtidig eller sekvensielt, i en hvilken som helst rekkefølge, i samlet terapeutisk effektive mengder, fortrinnsvis i synergistisk effektive mengder, feks i daglige eller intermittente doseringer tilsvarende de her beskrevne mengder. De individuelle kombinasjonspartnere i kombinasjonen kan administreres separat til forskjellige tidspunkter under forløpet av terapien eller samtidig i oppdelte eller enkle kombinasjonsformer. Videre omfatter uttrykket administrering også bruken av et prodrug av en kombinasjonspartner som in vivo konverteres til kombinasjonspartneren per se.

Den effektive dosering av hver av kombinasjonspartnerne som benyttes i kombinasjonen som beskrevet kan variere avhengig av den spesielle forbindelse eller det farmasøytiske preparat som benyttes, administreringsmodus, tilstanden som behandles og alvorlighetsgrad ved tilstanden som behandles. Doseregimet for kombinasjonen ifølge oppfinnelsen velges derfor i henhold til et antall faktorer inkludert administreringsvei og den renale og hepatiske funksjon hos pasienten. En lege eller veterinær eller en annen fagmann på området kan lett bestemme og foreskrive den effektive mengde av den enkelte aktive bestanddel som er nødvendig for å lindre, motvirke eller stanse progresjonen av sykdommen. Optimal presisering for å oppnå den konsentrasjon av de aktive bestanddeler innen områder som gir effektiviteten uten toksisitet krevet et regime basert på kinetikken for den aktive bestanddels tilgjengelighet til målseter, særlig når komidlet b) er et lite molekyl.

Daglige doser for det første middel a) vil selvfølgelig variere avhengig av et antall faktorer som f.eks den valgte forbindelse, den spesielle tilstand som behandles og den ønskede effekt. Generelt vil imidlertid tilfredsstillende resultater oppnås ved administrering av et middel a) ved daglige dosemengder i størrelsesorden ca 0,03 til 2,5 mg/kg per dag, særlig 0,1 til 2,5 mg/kg per dag, f.eks 0,5 til 2,5 mg/kg som en enkeltdose eller i delte doser. SIP reseptoragonisten i følge oppfinnelsen, kan administreres ad en hvilken som helst hensiktsmessig vei, særlig enteralt, f.eks oralt, f.eks i form av tabletter, kapsler, drikkeoppløsninger eller parenteralt, f.eks i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner. Egnede enhetsdoseformer for oral administrering ligger fra 0,02 til 5 mg aktiv bestanddel, vanligvis 0,1 til 30 mg, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable diluenter eller bærere. Disse doser er også indikert når SIP reseptoragonisten brukes alene ved behandling av optisk neuritt.

Interferoner kan administreres til mennesker i følgende doseområder: interferon |3-lb: opptil 0,25 mg sc interferon Ø-la: opp til 30 |ug im; interferon ct-2a: opp til 10 millioner

LU. (MIU) sc eller opp til 1 MIU oralt; interferon ct-2b: opp til 10 MIU sc eller opp til 1 MIU oraly; pegylert interferon a-2a: opp til 270 jag sc; pegylert interferon a-2b: opp til 2.0 |J.g/kg sc.

Glatiramerer kan administreres til et menneske i et doseområde opp til 20 mg sc eller opp til 50 mg po.

Antineoplastiske/antiproliferative immunosuppresanter kan administreres til et menneske i følgende doseområder: cyklofosfamid 500-1500 mg/m<2>IV; metotreksat opp til 20 mg po; mitoksantron 12 mg/m<2>IV, eller azatioprin 2 mg/kg po.

Steroider kan administreres til mennesket i følgende doseområder: metylprednisolon 1-2-mg IV, eller 24-48 mg po; prednison 1 mg/kg po, eller ACTH opp til 100 MIU.

ADA inhibitorer som cladribin kan administreres til et menneske i et doseområde opp til 0,07 mg/kg/dag.

IV immunoglobulen G kan administreres til et menneske i et doseområde opp til 400 mg/kg IV.

Monoklonale antistoffer mot forskjellige T-celle overflatemarkører kan administreres til et menneske i de følgende doseområder: natalizumab opp til 3mg/kg IV, alemtuzumab opp til 30 mg sc eller IV.

TH2 promoterende cytokiner kan administreres til et menneske i følgende doseområde: IL-4 opp til 3|j,g/kg sc, eller IL-10 opp til 20|j,g/kg sc. Forbindelser som inhiberer ekspresjon av TH1 promoterende cytokiner som fosfodiesteraseinhibitoren pentoksifyllin kan administreres til et menneske i et doseområde opp til 4 mg po.

Antispastisitetsmidler kan administreres til et menneske i de følgende doseområder: baclofen opp til 100 mg po, diazepam opp til 20 mg po, piracetam opp til 24 mg po, dantrolen opp til 100 mg po, lamotrigin opp til 100 mg/dag, riluzol opp til 100 mg po, tizanidin opp til 12 mg po, clonidin opp til 0.1 mg po, P blokkere (f.eks propanolol) opp til 160 mg po, cyproheptadin opp til 8 mg po, orfenadrin opp til 100 mg po og cannabinoider (f.eks dronabinol) opp til 5 mg po.

Catepsin S inhibitorer, f.eks en forbindelse som beskrevet i WO 03/20721, kan administreres til et menneske i doseområdet 0,1 til 100 mg/kg/dag.

mTOR inhibitorer, feks rapamycin eller et derivat derav, feks 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin, kan administreres i et doseområde som varierer fra rundt 0,1 til 25 mg/kg/dag.

Ved anvendelse ved behandling, lindring eller forsinkelse av progresjonen av optisk neuritt kan SIP reseptoragonisten i følge oppfinnelsen, administreres systemisk eller topisk ad en hvilken som helst konvensjonell vei, særlig enteralt, f.eks oralt, f.eks i form av tabletter eller kapsler, topisk, f.eks i form av et topisk, oftalmisk preparat, f.eks omfattende en oftalmisk bærer.

Farmasøytiske preparater omfattende en SIP reseptoragonist i forbindelse med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller diluent kan fremstilles på konvensjonell måte, f.eks ved blanding av bestanddelene.

Claims

1. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter a) en sfingosin-1 -fosfat (SIP) reseptoragonist, og b) minst et komiddel påvist å ha klinsk aktivitet mot minst et symptom på en demyelinerende sykdom, hvori SIP reseptoragonisten er valgt blant 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-l,3-diol, og deres respektive fosfat, i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform, der den demyelinerende sykdom er optisk neuritt, og der komiddelet er valgt fra gruppen bestående av en mTOR-inhibitor valgt blant 40-0-(2-hydroksyetyl)-rapamycin og et interferon valgt blant interferon-p.

2. Kombinasjon eller preparat ifølge krav 1, for terapi, lindring eller forsinkelse av progresjonen av symptomene på en demyelinerende sykdom.

3. Anvendelse av a) en sfingosin-1-fosfat (SIP) reseptoragonist som definert i krav 1, og b) minst et komiddel påvist å ha klinisk aktivitet mot minst et symptom på en demyelinerende sykdom som definert i krav 1, for fremstilling av en farmasøytisk kombinasjon for behandling, lindring eller forsinkelse av progresjonen av optisk neuritt.