NO333614B1

NO333614B1 - Farmasoytiske preparater av modafinil

Info

Publication number: NO333614B1
Application number: NO20051079A
Authority: NO
Inventors: Piyush R Patel; Craig Heacock; Alpa Parikh
Original assignee: Cephalon Inc
Priority date: 2002-09-13
Filing date: 2005-02-28
Publication date: 2013-07-22
Also published as: BR0314514A; CA2498260C; WO2004024134A1; TWI335217B; JP5039246B2; KR101125462B1; PT1539126E; US20120322880A1; SI1539126T1; EA012964B1; WO2004024134A8; TW200412934A; CN100528151C; IL167054A; NZ538941A; US20120316244A1; MXPA05002827A; KR20050113163A; US8859621B2; EA200500488A1

Abstract

Preparater av modafinil og metoder for behandling av nevrologisk relaterte lidelser med administrering av modafinil. Også preparater som inneholder modafinil og ett eller flere tilsetningsmidler så som fortynningsmidler, sprengningsmidler, bindemidler og smøremidler er omfattet.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse er relatert til preparater av modafinil. Foreliggende oppfinnelse angår også preparater som omfatter modafinil og ett eller flere tilsetningsstoffer så som fortynningsmidler, desintegreringsmidler, bindemidler og smøremidler.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Modafinil, C15H15NO2S, også kjent som 2-(benzhydrylsulfinyl)-acetamid eller 2-[(difenylmetyl)sulfinyl]-acetamid, er et syntetisk acetamidderivat med oppvåkningspromoterende aktivitet. Strukturen er som beskrevet i Fransk Patent nr. 78 05 510 og i U.S. Patent nr. 4,177,290 ('290) og er godkjent av the United States Food and Drug Administration for anvendelse ved behandling av økt søvnighet på dagtid forbundet med narkolepsi. Modafinil er testet for behandling av mange atferdsrelaterte tilstander i kombinasjon med forskjellige andre midler som apomorfin, amfetamin, reserpin, oksotremorin, hypnose, yohimbin, 5-hydroksytryptofan og monoamin-oksydase-inhibitorer, som beskrevet i de siterte patenter. En metode for fremstilling av en racemisk blanding er beskrevet i '290 patentet og en metode for fremstilling av en venstredreiende isomer er beskrevet i U.S. Patent nr. 4,927,855. Den venstredreiende isomer er angitt å være egnet for behandling av hypersomnia, depresjon, Alzheimers sykdom og å ha aktivitet mot symptomene på demens og hukommelsestap, spesielt hos eldre. Modafinil er også funnet å ha anvendelse ved behandling av tretthet og særlig behandling av tretthet forbundet med multippel sklerose, så vel som søvnighet, Parkinsons sykdom, cerebral ischemi, slag, søvnapnér, spiseforstyrrelser, oppmerksomhetssvikt ved hyperaktivitetslidelse (beskrevet videre nedenfor), for stimulering av appetitt eller vektøkning, for fremming av våkenhet eller for forbedring av kognitiv dysfunksjon.

Den primære farmakologiske aktivitet til modafinil er å fremme våkenhetstilstanden. Modafinil fremmer våkenhetstilstanden i rotter (Touret et al., 1995; Edgar og Seidel, 1997), katter (Linje et al, 1992), kaniner (Shelton et al, 1995) og ikke-human primater (Hernant et al, 1991) såvel som i modeller som likner kliniske situasjoner, så som søvnapné (English bulldog sleep disorder breathing model) (Panckeri et al, 1996) og narkolepsi (narcoleptic canine) (Shelton et al, 1995).

Modafinil er også beskrevet som et middel med aktivitet i sentralnervesystemet og som et anvendelig middel ved behandling av Parkinsons sykdom (U.S. Patent nr. 5,180,745); i beskyttelse av cerebral-vev fra ischemi (U.S.

Patent nr. 5,391,576); ved behandling av urinær og fekal inkontinens (U.S. Patent nr. 5,401,776); og ved behandling av søvnapnér og lidelser av sentral opprinnelse (U.S.

Patent nr. 5,612,379). U.S. Patent nr. 5,618,845 beskriver modafinilpreparater med en definert partikkelstørrelse mindre enn ca. 200 mikron. Modafinil kan i tillegg anvendes ved behandling av spiseforstyrrelser eller for å fremme vektøkning eller stimulere appetitt hos mennesker eller dyr (U.S. Provisional Patent Application nr. 60/150,071) eller ved behandling av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse (ADHD) som beskrevet i U.S. Patent nr. 6,346,548 eller tretthet, spesielt tretthet forbundet med multippel sklerose (U.S. Provisional Patent Application nr. 60/149,612). ADHD er en kronisk nevropsykiatrisk lidelse hos barn som erkarakterisert vedutviklingsmessig upassende hyperaktivitet, impulsivitet og uoppmerksomhet. ADHD antas å påvirke 3 % - 5 % av alle skolebarn. De vanlige ADHD-symptomer hos voksne omfatter et hyppig og vedvarende mønster av uppmerksomhet/konsentrasjonssvikt og/eller hyperaktivitet-impulsivitet. De mest vanlige symptomer av ADHD hos voksne er markert uppmerksomhet, dårlig konsentrasjon, distraksjon, dagdrømming, glemsomhet og raskt skifte i aktiviteter. ADHD-symptomer hos voksne er også rapportert som markert impulsivitet, mistenksomhet, lav frustrasjon/stress-toleranse, temper tantrums, irritabilitet og ekstrem utålmodighet. Mindre vanlig angitte symptomer hos voksne omfatter hyperaktivitet, som kan være begrenset til nervøsitet eller en indre følelse av nervøs skjelving eller rastløshet. I tillegg til de vanlige ADHD-symptomer viser ofte voksne med ADHD-assosierte kliniske karakteristika så som kjedsomhet, sosial mistilpasning og kroniske konflikter i sosiale situasjoner.

Modafinil ble kjent på området i form av en terapeutisk enhet, markedsført under navnet Provigil<®>. Provigil<®>er et farmasøytisk produkt solgt av Cephalogenn, Inc. of West Chester, PA. Provigil<®>leveres som tabletter inneholdende 100 mg eller 200 mg modafinil, med mange tilsetningsmidler, omfattende magnesiumsilikat og talkum. I kommersiell anvendelse er modafinil-inneholdende terapeutiske enheter merket for anvendelse i behandling av forhøyet søvnighet på dagtid forbundet med narkolepsi.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse angår en armasøytisk enhetsdose for behandling av ADHD hos barn bestående i det vesentlige av ca. 250 til ca. 450 mg fast modafinil, hvor enhetsdosen er i form av en tablett

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Fig 1 viser en human blodplasmakonsentrasjonskurve av modafinil etter en innledende dose av 100 mg modafinil fulgt 4 timer senere av en 200 mg dose av modafinil. Fig. 2 viser en human blodplasmakonsentrasjonskurve av modafinil etter en innledende dose av 200 mg modafinil fulgt 4 timer senere av en 100 mg dose av modafinil. Fig. 3 viser en human blodplasmakonsentrasjonskurve av modafinil etter en enkel dose av 300 mg modafinil. Fig. 4 viser en human blodplasmakonsentrasjonskurve av modafinil etter en enkel dose av 100 mg modafinil. Fig. 5 viser en kurve som viser resultatene av et klinisk forsøk som viser effektiviteten av 340 mg og 425 mg doser av modafinil i ADHD pasienter.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Som anvendt her angir, "ca." et område på ± 10 % av en spesifisert verdi. For eksempel omfatter "ca. 20" ± 10 % av 20 eller fra 18 til 22.

Som anvendt her angir, "modafinil" modafinil, dens racemiske blandinger, individuelle isomere (for eksempel (-) isomer eller "R" isomeren til modafinil), syreaddisjonssalter, benzhydrylsulfinyleddiksyrer og dens sulfonformer, hydroksylerte former og polymorfe former.

Som anvendt her angir betegnelsen "farmasøytisk akseptable" de forbindelser, materialer, preparater og/eller enhetsdoser som innenfor omfanget av sunn medisinsk bedømmelse er egnet for administrering til mennesker, f.eks. uten uakseptabel toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problemer eller komplikasjoner i samsvar med et rimelig nytte/risiko forhold.

Et "farmasøytiske preparat", som anvendt her, betyr et medikament for anvendelse i behandling av et pattedyr, f.eks. et menneske, som omfatter modafinil. Et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen kan også, men ikke nødvendigvis, omfatte én eller flere ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere.

Som anvendt her angir "terapeutisk effektiv mengde" en mengde som er effektiv i reduksjon av, eliminering, behandling av, forebygging eller kontroll av symptomene for de beskrevne sykdommer og tilstander.

Tilsvarende er en "behandlingsmetode" en metode for reduksjon av, eliminering, behandling av, forebygging eller kontroll av symptomene for de beskrevne sykdommer og tilstander. Det er underforstått at effekten av farmakologiske midler vil variere innen en stor populasjon individer.

Som anvendt her betyr "farmasøytisk enhetsdose," "enhetsdose" eller "enhetsdoseform" en enkel dose som kan administreres til et individ og som kan være lett håndterbar og pakket, fremstående som en fysisk og kjemisk stabil enhetsdose omfattende enten modafinil eller et farmasøytisk akseptabelt preparat inneholdende modafinil.

Som anvendt her betyr "bestående i det vesentlige av" en spesifisert mengde av et farmasøytisk aktivt middel, at det ikke foreligger noen ytterligere mengde av dette middel. Tilstedeværelsen av andre bestanddeler, f.eks. tilsetningsmidler og/eller smøremidler, etc, er ikke utelukket. Tilstedeværelsen av ytterligere andre farmasøytisk aktive midler er heller ikke utelukket.

Som anvendt her betyr "hovedsakelig" anslagsvis i et stort omfang eller stor grad.

1. Mengder av Modafinil ifølge foreliggende oppfinnelse

I én utførelsesform omfatter et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat inneholdende modafinil. Det farmasøytiske preparatet kan videre omfatte minst én farmasøytisk enhetsdose (heretter kalt "enhetsdose") av modafinil, typisk i en faststoff-enhetsdoseform, så som en tablett eller kapsel. Av grunner angitt nedenfor kan et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde mellom ca. 250 til ca. 350 mg modafinil eller mellom ca. 250 til ca. 450 mg modafinil. I andre utførelsesformer kan et preparat inneholde mellom ca. 275 til ca. 325 mg modafinil eller ca. 325 til ca. 425 mg modafinil. I en annen utførelsesform kan et preparat inneholde ca. 255 mg modafinil, ca. 300 mg modafinil, ca. 340 mg modafinil eller ca. 425 mg modafinil. I ytterligere andre utførelsesformer kan et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde ca. 250,255,260,265,270,275, 280,285,290,295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345 eller 350 mg modafinil eller ca. 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395,400,405,410,415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 eller 450 mg modafinil. En enhetsdose kan inneholde fortrinnsvis ca. 255, 300, 340 eller 425 mg modafinil. Mest foretrukket kan en enhetsdose inneholde 355, 300, 340 eller 425 mg modafinil.

I enda en annen utførelsesform består et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse i det vesentlige av ca. 250 til ca. 350 mg modafinil eller ca. 250 til ca. 450 mg modafinil. I en annen utførelsesform består et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse i det vesentlige av ca. 275 til 325 mg modafinil eller ca. 325 til ca. 425 mg modafinil. I enda en annen utførelsesform består et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse i det vesentlige av ca. 255 mg modafinil, ca. 300 mg modafinil, ca. 340 mg modafinil eller ca. 425 mg modafinil. Det vil si at det ikke inneholder mer eller mindre modafinil, men at de kan inneholde andre bestanddeler, f.eks. tilsetningsmidler eller andre aktive stoffer. I enda en annen utførelsesform består et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse i det vesentlige av ca. 250,255,260, 265,270,275,280,285,290,295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345 eller 350 mg modafinil eller ca. 355, 360, 365, 370,375,380,385,390,395,400,405, 410,415,420, 425, 430, 435, 440, 445 eller 450 mg modafinil. Fortrinnsvis består en enhetsdose i det vesentlige av ca. 255, 300, 340 eller 425 mg modafinil. Mest foretrukket består en enhetsdose i det vesentlige av 255, 300, 340 eller 425 mg modafinil.

Et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være væske, gelé, suspensjon, emulsjon, mikroemulsjon, kompleks, så vel som en faststoffsform som kan tilveiebringes på en måte som gir en ønsket mengde av modafinil som angitt her. Et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være i form av en modifisert frigjøring form så som, men ikke begrenset til, en bi-modal eller forlenget frigjøringsform.

Konvensjonelle administreringer av modafinil omfattet atskilte effektive mengder av modafinil, typisk enten enkle 100 mg eller 200 mg enhetsdoser. For å behandle ADHD ved anvendelse av disse konvensjonelle enhetsdoser i kliniske undersøkelser ble modafinil administrert som en 100 mg dose fulgt 4-6 timer senere av en 200 mg dose eller alternativt, en 200 mg dose fulgt 4-6 timer senere av en 100 mg dose. Slike doseringsregimer er referert til som en "split dose", og er spesielt effektive for behandling av ADHD. Denne metode er ansett som nødvendig for å forhindre uønskede blodnivåer av modafinil.

Som oppsummert i Fig. 4 ble det fra tidligere 100 mg undersøkelser forutsagt at behandling av ADHD med en enkel 300 mg dose kunne gi uønskede bivirkninger da 300 mg dosen kunne generere uønskede blodnivåer av modafinil. Derfor vil en "split dose" bestående av 100 mg og 200 mg doser av modafinil, administrert som beskrevet ovenfor gi de forventede mest fordelaktige resultater og særlig på ettermiddagen.

Det har imidlertid overraskende vært funnet at en enkel enhetsdose av modafinil inneholdende mellom ca. 250 til ca. 350 mg modafinil eller mellom ca. 250 til ca. 450 mg og spesielt ca. 255, 300, 340 eller 425 mg modafinil, fremkaller en fordelaktig nevrologisk respons med hensyn til behandling av ADHD. Særlig kan en enkel enhetsdose inneholdende mellom ca. 250 til ca. 350 mg eller mellom ca. 250 til ca. 450 mg eller mellom ca. 275 til ca. 325 mg eller mellom ca. 325 til ca. 425 eller ca. 255, 300, 340 eller 425 mg modafinil være like effektiv som en 200 mg dose etterfulgt av en 100 mg dose eller 200 mg dose eller en 100 mg dose etterfulgt av en 200 mg dose når de to doser blir administrert i henhold til "split dose"-regime beskrevet ovenfor, og uten de tidligere indikerte forekomster av uønskede bivirkninger.

Det har også overraskende vært funnet at preparatene bestående av modafinil ifølge foreliggende oppfinnelse gir betydelig forbedret oppmerksomhet og betydelig forbedrede ADHD-symptomer. Forbedringen i oppmerksomhet og ADHD-symptomer ble hovedsakelig de samme som, og med sammen varighet som: a) 100 mg modafinil fulgt 4-6 timer senere av 200 mg modafinil og b) 200 mg modafinil fulgt 4-6 timer senere av 100 mg modafinil. Således gir en enkel dose ifølge foreliggende oppfinnelse uventet forbedret oppmerksomhet og ADHD-symptomer sammenlignet med dobbeldoseregimet beskrevet ovenfor.

Som vist i Fig. 1 og 2 begynner blodplasmakonsentrasjonen av modafinil å reduseres omtrent to timer etter administrering. Fig. 1 og 2 viser blodplasmakonsentrasjoner av modafinil når en 100 mg dose blir administrert før (Fig. 1) eller etter (Fig. 2) en 200 mg dose administrert i henhold til regimet beskrevet ovenfor. Fig. 1 og 2 viser også at etter at blodnivåene av modafinil begynner å reduseres etter administrering av den første dosen, vil den andre dose av modafinil øke modafinil-blodnivåer til en konsentrasjon som kan være større enn maksimale blodnivåer oppnådd ved den første dosen.

Fig. 3 viser blodplasmakonsentrasjonen av modafinil etter administrering av en enkel dose ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. 300 mg modafinil. Fig. 3 viser at blodnivået av modafinil også begynner å reduseres ca. 2 timer etter administrering av dosen. Det ble også overraskende observert i Fig. 3, at den forbedrede oppmerksomhet og forbedrede ADHD-symptomer skyltes at blodkonsentrasjonene av modafinil var ca. 20-30 % mindre enn forventet, basert på en ekstrapolering av 100 mg enhetsdosedata. Den forutsatte forekomst av uønskede bivirkninger kan dermed unngås. Videre ble det konkludert at blodprofilen vist i Fig. 3 gir en ønsket blodprofil av modafinil-blodkonsentrasjon for behandling av visse nevrologiske tilstander som kan behandles med modafinil, og som er beskrevet her, så som ADHD. Følgelig omfatter foreliggende oppfinnelse også en enhetsdose slik at oral administrering av enhetsdosen til et menneske resulterer i en blodprofil av modafinil hovedsakelig som vist i Fig. 3.

Som vist i Fig. 5 ble det også oppnådd betydelige og overraskende forbedringer i ADHD med enkeltdoser av 340 mg og 425 mg modafinil.

Preparatene og enhetsdosene over kan således være fordelaktig for individer med behov for modafinil, i forhold til konvensjonelle enhetsdoser inneholdende 100 mg og 200 mg modafinil. Særlig kan forbindelsene over øke tiden mellom nødvendig dosering til et individ og/eller redusere det totale antall doser av modafinil som er nødvendig for et individ over en gitt tidsperiode (f.eks. over en 24 time periode eller pr. dag), dvs. redusere behovet for et "split dose"-regime.

2. Preparatet av Modafinil ifølge foreliggende oppfinnelse.

Som beskrevet ovenfor tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater inneholdende mellom ca. 250 og ca. 350 mg modafinil eller mellom ca. 250 og ca. 450 mg modafinil så vel som preparater inneholdende mellom ca. 275 og ca. 325 mg modafinil, mellom ca. 325 og ca. 425 mg modafinil eller ca. 255, 300, 340 eller 425 mg modafinil. Et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan være en enhetsdose av modafinil og i en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, en enhetsdose av modafinil, i tablett eller kapselform omfattende 250 til 350 mg modafinil, 250 til 450 mg modafinil, 275 til 325 mg modafinil, 325 til 425 mg modafinil, 255 mg modafinil, 300 mg modafinil, 340 mg modafinil eller 425 mg modafinil.

I noen utførelsesformer kan en enhetsdose ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles på konvensjonell måte ved å opprettholde de relative proporsjoner av modafinil og andre farmasøytiske preparatbestanddeler (f.eks. smøremidler og fyllmidler), sammenlignet med konvensjonelle 100 mg og 200 mg enhetsdoser av modafinil. Disse utførelsesformer er typisk større (i størrelse og/eller volum) enn konvensjonelle 100 mg og 200 mg enhetsdoser. Slike enhetsdoser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles med eller uten én eller flere av magnesiumsilikat eller talkum.

I andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan mengden av modafinil i enhetsdosen være betydelig høyere enn i de konvensjonelle 100 mg og 200 mg modafinil-enhetsdoser. Økningen i vektprosent av modafinil, med samtidig reduksjon av vektprosent av andre bestanddeler, letter fremstilling av mindre (i størrelse og/eller volum) enhetsdoser med den samme mengde av modafinil, dvs. 250 mg til 450 mg, til et individ. Slik enhetsdoser kan ifølge foreliggende oppfinnelse også fremstilles med eller uten én eller flere av magnesiumsilikat eller talkum.

Typisk utførelsesformer omfatter preparater av modafinil med én eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler omfattende fortynningsmidler, desintegreringsmidler, bindemidler og smøremidler. Fortrinnsvis skal tilsetningsstoffer møte standardene i the National Formulary ("NF") eller United States Pharmacopoeia ("USP"). I en spesiell utførelsesform tilveiebringes et preparat bestående av modafinil med én eller flere fortynningsmidler, sprengningsmidler, bindemidler og smøremidler.

I visse foretrukne utførelsesformer omfatter preparatet modafinil; én eller flere fortynningsmidler, hver uavhengig valgt fra stivelse, laktose-monohydrat eller mikrokrystallinsk cellulose; én eller flere desintegreringsmidler, hver uavhengig valgt fra pregelatinert stivelse eller en kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose; et bindemiddel; og et smøremiddel. I andre foretrukne utførelsesformer er bindemidlet polyvinylpyrrolidon og smøremidlet magnesiumstearat. I visse mer foretrukne utførelsesformer utgjør fortynningsmidlet Fast Flo® #316, et annet fortynningsmiddel Avicel® PH 102; et sprengingsmiddel er Stivelse 1500®, et annet sprengningsmiddel er Ac-di-Sol®; og bindemidlet er Povidon K-29/32. I andre foretrukne utførelsesformer er fortynningsmidlet Laktose-monohydrat, NF; sprengningsmidlet er Croscarmellose-Natrium, NF eller Ac-di-Sol®; og bindemidlet er Povidon K90 D, USP. I andre utførelsesformer kan enhetsdosen være uten én eller flere av mikrokrystallinsk cellulose og pregelatinert stivelse.

I visse mer foretrukne utførelsesformer er laktose-monohydratet Fast Flo® #316; den mikrokrystallinsk cellulose er Avicel® PH 102; den pregelatinert stivelsen er Stivelse 1500®, den kryssbundne natriumkarboksymetylcellulose er Ac-di-Sol® og polyvinylpyrrolidon er Povidon K-29/32.

I én utførelsesform utgjør modafinil den største andelen av preparatet etter vekt. I andre utførelsesformer kan Fast Flo® #316 utgjøre ca. 28,7%, Avicel® PH 102 kan utgjøre ca. 10,4%, stivelsen 1500® kan utgjøre ca. 10,9%, Ac-di-Sol® kan utgjøre ca. 4,0%, Povidon K-29/32 kan utgjøre ca. 5,2% og magnesiumstearatet kan utgjøre ca. 0,8%.

I noen utførelsesformer kan den totale mengden av modafinil til stede i enhetsdosen være fra ca. 45% til ca. 90% av den totale enhetsdosevekt. Fortrinnsvis kan den totale mengden av modafinil i enhetsdosen være ca. 60% til 80%, 85% til 90%, fortrinnsvis 70% til 90%, 70% til 75%, mest foretrukket 70% til 80% av det totale enhetsdosevekt.

I andre utførelsesformer utgjør modafinil ca. 80-90% av preparatet etter vekt. Preparatet kan videre omfatte et fortynningsmiddel, så som en laktose-monohydrat, fortrinnsvis fra ca. 3-15% av preparatet etter vekt; et sprengingsmiddel, så som en kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose, fortrinnsvis fra ca. 2-10% av preparatet etter vekt; et bindemiddel så som en polyvinylpyrrolidon, fortrinnsvis fra ca. 2-10% av preparatet etter vekt; og et smøremiddel så som magnesiumstearat, fortrinnsvis fra ca. 0,2-2,0% av preparatet etter vekt. I visse mer foretrukne utførelsesformer er fortynningsmidlet Laktose-monohydrat, NF, sprengingsmidlet er Croscarmellose Natrium, NF, bindemidlet er Povidon K90D, USP og smøremidlet er Magnesiumstearat, NF.

I én utførelsesform utgjør modafinil ca. 70% av preparatet etter vekt. I preparatet utgjør Laktose-monohydrat, NF ca. 20%, Croscarmellose Natrium, NF ca. 4%, Povidon, USP utgjør ca. 5,2% og magnesiumstearatet, NF utgjør ca. 0,8%.

I én utførelsesform utgjør modafinil ca. 75% av preparatet etter vekt. I preparatet utgjør Laktose-monohydrat, NF ca. 15%, Croscarmellose Natrium, NF ca. 4%, Povidon, USP ca. 5,2% og magnesiumstearatet, NF ca. 0,8%.

I en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder preparatet modafinil ca. 80% av etter vekt, Laktose-monohydrat, NF utgjør ca. 10%, Croscarmellose Natrium, NF ca. 4%, Povidon K90 D, USP ca. 5,2% og magnesiumstearatet, NF ca. 0,8%. I en ytterligere utførelsesform utgjør magnesiumstearatet, NF ca. 1%.

I enda en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder preparatet modafinil ca. 90% etter vekt, Laktose-monohydrat, NF utgjør ca. 3,5%, Croscarmellose Natrium, NF ca. 3%, Povidon K90 D, USP ca. 3% og magnesiumstearatet, NF ca. 1%.

I utførelsesformer hvor modafinil er i form av en enhetsdose, så som en

tablett, kan tabletten inneholde 300 mg modafinil i en 375 mg tablett (ca. 80% av den totale tablettvekt tilskrives modafinil). I andre utførelsesformer kan tabletten inneholde 300 mg modafinil i en 336 mg tablett (ca. 90% av tablettvekt tilskrives modafinil). Lignende beregninger kan gjøres for tabletter inneholdende mellom ca. 250 og 450 mg modafinil.

En kapsel kan tilsvarende inneholde 300 mg av modafinil i en 375 mg kapsel. En kapsel kan også inneholde 300 mg modafinil i en 336 mg kapsel. Lignende beregninger kan gjøres for kapsler inneholdende mellom ca. 250 og 450 mg modafinil.

Ifølge foreliggende oppfinnelse kan både den større og mindre (høyere vektprosent av modafinil) enhetsdose, inneholdende fra ca. 250 til 450 mg modafinil, ha visse fordeler sammenlignet med konvensjonelle enhetsdoser som beskrevet ovenfor. Dette kommer til utrykk gjennom forbedret behandling av ADHD og en reduksjon i det totale antall doser modafinil som er nødvendig pr. dag til et individ og dermed forbedret pasientbehandling. Enhetsdosene kan imidlertid inneholde en høyere prosentdel av modafinil, etter vekt, noe som gir ytterligere fordeler som beskrevet nedenfor.

For det første blir pasienthåndteringen bedre fordi en enhetsdose er lettere svelgbar av individer, særlig faststoff-enhetsdoseformer så som en tablett. Dessuten kan enhetsdoser lette administrering av modafinil til pediatriske individer fordi enhetsdoser kan inneholde en høyere vektprosent av modafinil, og således ha en mindre total størrelse og/eller volum i forhold til de konvensjonelt fremstilte enhetsdoser inneholdende 250 til 450 mg modafinil.

Når modafinil blir administrert i fast form er partikkelstørrelsen av modafinil fortrinnsvis slik at minst ca. 95 % av partiklene er mindre enn ca. 200 i diameter. Se, U.S. RE 37,516.

Modafinil kan også formuleres i væskeformer og administreres på ulike måter, f.eks. med skje, blandet med matvarer eller drinker, i kapsler, etc. Væskeenhetsdoser av modafinil er beskrevet i U.S. RE 37,516 og andre alternative doseformer er beskrevet i U.S. Patent Pub. Nr.: 02-0099097 og 02-0098240 og PCT Publikasjon nr. 02/056915.

3. Eksempler

Eksempel 1

En gruppe på 248 barn (gjennomsnittsalder: 9 år, gjennomsnittsvekt: 35,5 kg) ble studert for å bestemme effekten av modafinil på ADHD.

Etter en 1 ukes tid uten medikamentering fikk barn med moderat til alvorlig ADHD, 4 ukers behandling med placebo eller modafinil i "split dose" morgen/middags-doser på 100/200 mg, 200/100 mg, en enkel 300 mg dose og 200/200 mg (400 mg totalt). Gruppen av barn ble sortert tilfeldig etter vekt, bortsett fra for 200/200 mg dose gruppen, som kun inneholdt barn som hadde en vekt større enn eller lik 30 kg. Det primære effektivitetsmål var læreren som rangerte på ADHD Rating Skala-IV.

De gitte resultatene indikerer betydelige forbedrede modafinil ADHD-symptomer i den primære resultatmåling for 200/100 mg og 300 mg engangs daglig dose. Resultatene av undersøkelsen indikerer også at modafinil ble sikkert og generelt godt tolerert. Undersøkelsen viste også at administerering av 400 mg modafinil har en mer ugunstig hendelsesprofil enn de andre dosene.

Eksempel 2

Sikkerhet og effektivitet ved bruk av fikserte doser med 340-mg og 425-mg ble evaluert over en 2-ukers doseringsperiode (1-uke med økning og 1-uke på stabilt nivå). 340-mg dosen ble administrert til barn som veide <30kg og 425-mg dosen ble administrert til barn som veide >30kg.

De 24 barn som var med i denne undersøkelsen var i hovedsak av hannkjønn (17Hanner:7Hunner) og i hovedsak hvite (13Hvite:9Sorte:2Andre). Gjennomsnittsalder (9,0 år), vekt (32,9kg) og høyde (133,7cm). Fordelingen var omtrent som ved tidligere ADHD-forsøk med barn. Barna på <30 og >30kg ble inndelt i omtrent like store grupper. Gjennomsnitt-Oppmerksomhetssvikt-Hyperaktivitet-Lidelse-Rating-Skala (ADHD-RS) totalpoeng ved grunnlinjen var 46,3.

Etter 2-ukers behandling med enten 340 mg eller 425 mg modafinil-enkeltdoser pr. dag, var grunnlinje ADHD-RS totalpoeng (46,3) redusert betydelig, noe som betyr omtrent en 70 % forbedring fra grunnlinjen. Disse data er gjengitt i

Fig. 5.

Eksempel 3

Selv om foreliggende oppfinnelse er beskrevet i detalj vil fagfolk på området forstå at en rekke endringer og modifikasjoner kan fremstilles basert på utførelsesformene og de foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse.

Claims

1. Farmasøytisk enhetsdose for behandling av ADHD hos barn bestående i det vesentlige av ca. 250 til ca. 450 mg fast modafinil, hvor enhetsdosen er i form av en tablett.

2. Enhetsdose i henhold til krav 1 bestående i det vesentlige av ca. 250 til ca. 350 mg fast modafinil.

3. Enhetsdose i henhold til krav 1 bestående i det vesentlige av ca. 275 til ca. 325 mg fast modafinil.

4. Enhetsdose i henhold til krav 1 bestående i det vesentlige av ca. 325 til ca. 450 mg fast modafinil.

5. Enhetsdose i henhold til krav 1 bestående i det vesentlige av 275 til 325 mg fast modafinil.

6. Enhetsdose i henhold til krav 1 bestående i det vesentlige av 325 til 450 mg fast modafinil.

7. Enhetsdose i henhold til krav 1 bestående i det vesentlige av 255 mg fast modafinil.

8. Enhetsdose i henhold til krav 1 bestående i det vesentlige av 300 mg fast modafinil.

9. Enhetsdose i henhold til krav 1 bestående i det vesentlige av 340 mg fast modafinil.

10. Enhetsdose i henhold til krav 1 bestående i det vesentlige av 425 mg fast modafinil.

11. Enhetsdose i henhold til krav 1, hvor mengden av fast modafinil i enhetsdosen er valgt fra gruppen bestående i det vesentlige av 250,255,260,265, 270,275,280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345 og 350 mg modafinil.

12. Enhetsdose i henhold til krav 1, hvor mengden av fast modafinil i enhetsdosen er valgt fra gruppen bestående i det vesentlige av 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 og 450 mg modafinil.

13. Enhetsdose i henhold til krav 1, hvor mengden av fast modafinil i den farmasøytiske enhetsdosen er valgt fra gruppen bestående av 255, 300, 340 og 425 mg modafinil.

14. Enhetsdose i henhold til hvilket som helst av kravene 1-13, hvor ca. 70 til 75 % av den totale tablettvekt er fast modafinil.

15. Enhetsdose i henhold til hvilket som helst av kravene 1-13, hvor ca. 80 % av den totale tablettvekt er fast modafinil.

16. Enhetsdose i henhold til krav 1 inneholdende i det vesentlige 450 mg fast modafinil.

17. Enhetsdose i henhold til hvilket som helst av kravene 1-13, som er fri for magnesiumsilikat og talkum.

18. Enhetsdose i henhold til krav 17 inneholdende ett eller flere fortynningsmidler, hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av stivelse, laktose-monohydrat eller mikrokrystallinsk cellulose; én eller flere desintegreringsmidler, hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av pregelatinert stivelse eller kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose; et bindemiddel; og et smøremiddel.

19. Enhetsdose i henhold til krav 18, hvor bindemidlet er polyvinylpyrrolidon og smøremidlet er magnesiumstearat.

20. Enhetsdose i henhold til krav 17, hvor ca. 90 % av tablettvekten er fast modafinil.

21. Enhetsdose i henhold til hvilket som helst av kravene 1-13, hvor ca. 90 % av tablettvekten er fast modafinil.

22. Enhetsdose i henhold til hvilket som helst av kravene 1-13, hvor den faste modafinil er R-(-)2-[(difenylmetyl)sulfinyl] acetamid.

23. Enhetsdose i henhold til krav 17, hvor den faste modafinil er R-(-)2-[(difenylmetyl)sulfinyl] acetamid.