NO330118B1 - Nye forbindelser, farmasoytisk sammensetning, anvendelse - Google Patents

Nye forbindelser, farmasoytisk sammensetning, anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO330118B1
NO330118B1 NO20045659A NO20045659A NO330118B1 NO 330118 B1 NO330118 B1 NO 330118B1 NO 20045659 A NO20045659 A NO 20045659A NO 20045659 A NO20045659 A NO 20045659A NO 330118 B1 NO330118 B1 NO 330118B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydro
methoxy
benzazepine
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
NO20045659A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20045659L (no
Inventor
Andrew Derrick Gribble
Andrew Hele Payne
Graham Walker
Andrew P Lightfoot
Ian Thomson Forbes
Vincenzo Garzya
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0212401A external-priority patent/GB0212401D0/en
Priority claimed from GB0230053A external-priority patent/GB0230053D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20045659L publication Critical patent/NO20045659L/no
Publication of NO330118B1 publication Critical patent/NO330118B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel (I): hvori A og B representerer -(CH2)m-og - (CH2)n - respektivt, R1 representerer hydrogen eller d-ealkyl; R2 representerer hydrogen, halogen, hydroksy, cyano, nitro, hydroksyC1-6alkyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, C1-6alkyl, C1-6alkoksy, C1-6-fluoralkoksy, - (CH2)pOC3-6cykloalkyl, -COC1-6alkyl, -S02C1-6alkyl, -SOC1-6alkyl, -S-C6alkyl, -CO2C-6alkyl, -CO2NRV, -SO2NR5R6, -(CH2)PNR5R6, -(CH2)pNR5COR6, eventuelt substituert arylring, eventuelt substituert heteroarylring eller eventuelt substituert hete- rocyklylring; R3 representerer eventuelt substituert arylring eller eventuelt substituert heteroarylring; R4 represengerer hydrogen, hydroksy, C1-6alkyl, C1-6alkoksy, trifluorme tyl, trifluormetoksy, halogen, -OSO2CF3, -(CH2)pC3-6cykloalkyl, -(CH2)qOC1-6alkyl eller -(CH2)pOC3-6cykloalkyl; R5 og R6 representerer hver uavhengig hydrogen, d-ealkyl eller, sammen med nitrogenet eller andre atomer til hvilke de er bundet, danner en aza- cykloalkylring eller en oksosubstituert azacykloalkylring; Z representerer -(CH2)rX- hvori -(CH2)r-gruppen er bundet til R eller -X(CH2)r- hvor X er bundet til R , og hvori en hvilken som helst av -CH2-gruppene eventuelt kan være substituert med en eller flere C1-6alkylgrupper; X representgerer oksygen, -NR7 eller -CH2- hvori -CH2-gruppen kan være eventuelt substituert med en eller flere C1-6alkylgrupper; R7 representerer hydrogen eller C1-6alkyl; m og n representerer uavhengig et heltall på fra 1 til 2; p representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 0,1,2 og 3; q representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 1, 2 og 3; r representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 0,1 og 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. Forbindelsene er anvendelige ved behand-ling, særlig som antipsykotiske midler.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nyere forbindelser, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem og deres anvendelse.
Internasjonal patentsøknad WO 01/62737 beskriver aminopyrrolderivater som er ligan-der for neuropeptid Y undertype 5 reseptoren og sies å være anvendelig ved behandling av forstyrrelser og sykdommer assosiert med denne reseptoren som blant annet inkluderer fedme, angst, depressjon, smerte og schizofreni.
Internasjonal patentsøknad WO 01/85695 beskriver tetrahydroisoquinolinanaloger anvendelige som veksthormonutskillende forbindelser. Slike analoger sies også å være anvendelige ved behandling av forstyrrelser som blant annet inkluderer fedme, schizofreni, depressjon og Alzheimer's sykdom.
Vi har nå funnet en ny gruppe fenylsulfonylforbindelser som er anvendelige, særlig som antipsykotiske midler.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt en forbindelse gitt ved formel (I):
hvori
A og B representerer gruppene -(CH2)m- og -(CH2)n- respektivt;
R<1>representerer hydrogen eller Ci^alkyl;
R representerer hydrogen, halogen, hydroksy, cyano, nitro, hydroksyCi-6alkyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, Ci-6fluoralkoksy, -(CH2)PC3.6cykloalkyl, -(CH2)pOC3-6cykloalkyl, -COCi.6alkyl, -S02Ci.6alkyl, -SOCi.6alkyl, -S-Ci.6alkyl, -C02Ci.6alkyl, -C02NR<5>R<6>, -S02NR<5>R<6>, -(CH2)PNR<5>R<6>, -(CH2)pNR<5>COR<6>, arylring, heteroarylring eller heterocyklylring, hvori hver av nevnte aryl, heteroaryl og hete-rocyklylringer eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-éalkyl, C[.6alkoksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano, -S-Ci-6alkyl, - CONR<5R6>og -NR<5>COR<6>;
hvori
begrepet "aryl" viser til en fenyl- eller naftylring;
begrepet "heteroaryl" viser til en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk ring eller et sammensmeltet bicyklisk heteroaromatisk ringsystem; og
begrepet "heterocyklyl" viser til en 3- til 7-leddet monocyklisk mettet ring som inneholder minst ett heteroatom uavhengig utvalgt fra oksygen, nitrogen og svovel; R3 representerer en arylring eller heteroarylring, hvor hver av disse eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano, -S-Ci-6alkyl, di(Ci.6alkyl)amino, Ci.6alkanoyl og C i ^alkoksyC i ^alkyl;
R<4>representerer hydrogen, hydroksy, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, -OS02CF3, -(CH2)pC3.6cykloalkyl, -(CH2)qOCi^alkyl eller -(CH2)pOC3-6cykloalkyl;
R<5>og R<6>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci^alkyl eller, sammen med nitrogenet eller andre atomer til hvilke de er bundet, danner en azacykloalkylring eller en oksosubstituert azacykloalkylring;
Z representerer -(CH2),X-, hvori -(CH2)r-gruppen er bundet til R<3>, eller -X(CH2),-, hvori X er bundet til R<3>, og hvori en hvilken som helst av -CH2-gruppene eventuelt kan være substituert med en eller flere Ci-6alkylgrupper;
X representerer oksygen, -NR<7>eller -CH2-, hvori -Ct^-gruppen eventuelt kan være substituert med en eller flere Ci^alkylgrupper;
R7 representerer hydrogen eller Ci^alkyl;
m og n representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 1 og 2;
p representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 0, 1, 2 og 3;
q representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 1, 2 og 3;
r representerer uavhengig et heltall uavhengig utvalgt fra 0,1 og 2;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Det er å forstå at foreliggende oppfinnelse dekker alle kombinasjoner av særlige og foretrukne grupper beskrevet heri over.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "alkyl" til rette eller forgrenede hydrokar-bonkjeder som inneholder det angitte antallet karbonatomer. For eksempel betyr Ci.6-alkyl et rett eller forgrenet alkyl som inneholder minst 1 og maksimalt 6, karbonatomer. Eksempler på "alkyl" slik det anvendes heri, inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, isobutyl, isopropyl, t-butyl og 1,1-dimetylpropyl.
Slik det anvendes heri refererer begrepet "alkoksy" til en rett eller forgrenet alkoksygruppe som inneholder det angitte antallet karbonatomer. For eksempel betyr
Ci-6alkoksy en rett eller forgrenet alkoksygruppe som inneholder minst 1 og maksimalt 6, karbonatomer. Eksempler på "alkoksy" slik det anvendes heri, inkluderer, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, propoksy, prop-2-oksy, butoksy, but-2-oksy, 2-metylprop-l-oksy, 2-metylprop-2-oksy, pentoksy eller heksyloksy.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "Ci.6fluoralkoksy" til en rett eller forgrenet alkoksygruppe som inneholder det angitte antallet karbonatomer, hvori et hvilket som helst av karbonatomene kan være substituert med et eller flere fluoratomer.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "cykloalkyl" til en ikke-aromatiske hydrokar-bonring som inneholder det angitte antallet karbonatomer. For eksempel betyr C3-7cykloalkyl en ikke-aromatisk ring som inneholder minst tre, og maks syv, ringkar-bonatomer. Eksempler på "cykloalkyl" slik det anvendes heri, inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. En C6-7cykloalkylgruppe er foretrukket.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "halogen" til elementene fluor, klor, brom og jod. Foretrukne halogener er fluor, klor og brom.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "aryl" til en fenyl- eller naftylring.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "heteroaryl" til en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk ring eller et sammensmeltet bicyklisk heteroaromatisk ringsystem.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "heterocyklyl" til en 3- til 7-leddet monocyklisk mettet ring som inneholder minst ett heteroatom uavhengig utvalgt fra oksygen, nitrogen og svovel. Eksempler på egnede heterocykliske ringer inkluderer, men er ikke begrenset til, piperidin og morfolin.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk ring" til en monocyklisk umettet ring som inneholder minst et heteroatom uavhengig utvalgt fra oksygen, nitrogen og svovel. Eksempler på egnede 5- og 6-leddede heterocykliske aromatiske ringer inkluderer, men er ikke begrenset til, furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, triazolyl, triazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, isotiazolyl og isoksazolyl.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "sammensmeltet bicyklisk heteroaromatisk ringsystem" til et ringsystem som innbefatter en 6-leddet umettet ring og en 5- eller 6-leddet umettet eller mettet ring sammensmeltet sammen, hvor ringsystemet inneholder minst ett heteroatom uavhengig utvalgt fra oksygen, nitrogen og svovel. Eksempler på egnede sammensmeltede bicykliske heteroaromatiske ringsystemer inkluderer, men er ikke begrenset til, indolyl, benzofuranyl, quinolyl og benzotienyl. Ytterligere eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, isoquinolyl, quinolizinyl, naftyridinyl, quinoksali-nyl, quinazolinyl, cinnolinyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, ben-zimidazolyl, benzoksazolyl, dihydrobenzotienyl, dihydrobenzofuranyl, benzodioksolanyl, metylendioksyfenyl, dihydrobenzodioksinyl og lignende.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "azacykloalkylring" til en 4- til 7-leddet monocyklisk mettet ring som inneholder et nitrogenatom. Eksempler på egnede azacykloalkylringer er azetidin, pyrrolidin, piperidin og azepin.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "oksosubstituert azacykloalkylring" til en azacykloalkylring som definert ovenfor substituert med en oksogruppe. Eksempler på egnede oksosubstituerte azacykloalkylringer inkluderer, men er ikke begrenset til, azetidi-non, pyrrolidinon, piperidinon, og azepinon.
Når Z representerer -(CH2)rX- hvori -(CH2),-gruppen er bundet til R<3>, inkluderer eksempler på Z -O-, -CH20-, -(CH2)20-, -NR<7->, -CH2NR<7->, -(CH2)2NR<7->, -CH2-, -(CH2)2-,
-(CH2)3-, -NH-, -CH2NH-, -(CH2)2NH-, -CH2N(Ci.6alkyl) og -(CH2)2N(Ci.6alkyl). Når Z representerer -X(CH2)r, hvor X er bundet til R3 inkluderer eksempler på Z -O-, - OCH2, -0(CH2)2, -NR<7>-,-NR<7>CH2, -NR<7>(CH2)2, -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2, -N(C,.6alkyl)-, -N(C,.6alkyl)CH2-, og -N(C1.6alkyl)(CH2)2-.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "substituert" til en substitusjon med den angitte substituenten eller substituentene, multiple grader av substitusjon er godtagbart med mindre annet er angitt.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "solvat" til et kompleks med variabel støkio-metri dannet av et oppløst stoff (i foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) eller et salt derav) og et løsemiddel. Slike sol vater i sammenheng med foreliggende oppfinnelse må ikke forstyrre den biologiske aktiviteten til det oppløste materialet. Ek sempler på egnede løsemidler inkluderer vann, metanol, etanol og eddiksyre. Mest foretrukket løsemiddel anvendt er vann og solvatet kan også refereres til som et hydrat.
Det vil være hensiktsmessig at ved anvendelse innen medisin, bør saltene med formel (I) være fysiologisk (dvs. farmasøytisk) akseptable. Egnede fysiologisk akseptable salter vil være nærliggende for fagmannen og inkluderer f.eks. syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsy-re; og organiske syrer slik som ravsyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, eddiksyre, fumarsyre, glutamsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, benzosyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller naftalensulfonsyre. Andre ikke-fysiologisk akseptable salter, f.eks. oksalater, kan f.eks. anvendes ved isolering av forbindelsene med formel (I) og er inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Også inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er solvater og hydrater av forbindelsene med formel (I).
Visse av forbindelsene med formel (I) kan danne syreaddisjonssalter med en eller flere ekvivalenter av syren. Foreliggende oppfinnelse inkluderer innenfor sitt omfang alle mulige støkiometriske og ikke-støkiometriske former derav.
Visse forbindelser med formel (I) kan eksistere i stereoisomere former (f.eks. kan de inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer). De individuelle stereoisomerene (enantiomerer og diastereomerer) og blandinger av disse er inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse dekker også individuelle isomerer av forbindelser representert ved formel (I) som blandinger med isomerer derav hvori ett eller flere kirale sentere er invertert. På samme måte er det å forstå at forbindelsene med formel (I) kan eksistere i tautomere former forskjellig fra de som er vist i formelen og disse er også inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Gruppene R<2>, R<3->Z- og R<4>kan lokaliseres i en hvilken som helst posisjon på deres respektive fenylringer.
Foretrukket representerer R<1>hydrogen eller Ci^alkyl. Mer foretrukket representerer R<1>hydrogen, metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl. Enda mer foretrukket representerer R<1>metyl.
Foretrukket representerer R<2>hydrogen, halogen, Cj^alkyl, Ci^alkoksy, C|.6alkyltio eller diCi^alkylamino. Mer foretrukket representerer R<2>hydrogen, halogen, Ci^alkyl, Ci-4alkoksy eller diCi-6alkylamino. Enda mer foretrukket representerer R metyl, metoksy, etoksy, dimetylamino eller isopropoksy.
På samme måte representerer R<2>foretrukket hydrogen, halogen, Ci_6alkyl eller Ci-6alkoksy. Mer foretrukket representerer R<2>hydrogen, halogen, CMalkyl eller Ci^alkoksy. Enda mer foretrukket representerer R2 hydrogen, metoksy eller brom.
Foretrukket, når R<2>representerer en eventuelt substituert arylring, en eventuelt substituert heteroarylring eller en eventuelt substituert heterocyklylring, er de eventuelle substituentene uavhengig utvalgt fra klor, fluor, brom, metyl, etyl,t-butyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyhano, -S-metyl, -CONH2og -NHCOMe.
Foretrukket representerer R<3>fenyl, pyridyl (f.eks. 2-, 4- eller 5-pyridyl), isoksazolyl (f.eks. isoksazol-3-yl), tienyl (f.eks. 2-tienyl), furyl (f.eks. 2- eller 3-furyl), tiazolyl (f.eks. 2-tiazolyl), benzofuranyl (f.eks. 1-benzofuranyl, 2-benzofuranyl eller 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl), benzotienyl (f.eks. 2-eller 3-benzotienyl), naftyl (f.eks. 2-naftyl), benzodioksinyl (f.eks. 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl eller 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-2-yl) eller benzodioksolanyl (f.eks. 1,4-benzodioksolanyl) eller metylendioksyfenyl (f.eks. 3,4-metylendioksyfenyl), hvor alle kan være eventuelt substituert. Mer foretrukket representerer R3 fenyl eller eventuelt substituert fenyl.
Foretrukket, når R<3>representerer eventuelt substituert fenyl, er de eventuelle substituentene uavhengig utvalgt fra klor (f.eks. 4-klor), fluor (f.eks. 4-fluor), brom, metyl, etyl, t-butyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano og -S-metyl. Mer foretrukket er de eventuelle substituentene utvalgt fra klor og fluor.
På samme måte, når R3 representerer eventuelt substituert fenyl, er de eventuelle substituentene uavhengig utvalgt fra klor (f.eks. 4-klor, 2,4-, 3,4-, 2,6-diklor), fluor (f.eks. 3-eller 4-fluor, 2,3-, 2,4- eller 3,4-difluor), metyl (f.eks. 4-metyl), metoksy (f.eks. 2-, 3-eller 4-metoksy, 3,4-dimetoksy eller 3,4,5-trimetoksy), brom (f.eks. 4-brom), trifluormetyl (f.eks. 3- eller 4-trifluormetyl), i-propyl (f.eks. 4-i-propyl), cyano (f.eks. 5-cyano), dimetylamino (f.eks. 3-dimetylamino), metoksymetylen (f.eks. 4-metoksymetylen), acetyl (f.eks. 4-acetyl) eller en hvilken som helst kombinasjon derav (f.eks. 2-klor-4-fluor).
Foretrukket representerer R<3>eventuelt substituert pyridyl, den eventuelle substituenten er metyl (f.eks. 6-metyl).
Foretrukket, når R3 representerer eventuelt substituert isoksazolyl, er den eventuelle substituenten metyl (f.eks. 5-metyl).
Foretrukket, når R3 representerer eventuelt substituert tienyl, er de eventuelle substituentene uavhengig utvalgt fra metyl (f.eks. 5-metyl) eller klor (f.eks. 5-klor).
Foretrukket når R<3>representerer eventuelt substituert furyl, er de eventuelle substituentene uavhengig utvalgt fra metyl (f.eks. 5-metyl eller 4,5-dimetyl), trifluormetyl (f.eks. 2-trifluormetyl) eller etyl (f.eks. 2-etyl).
Foretrukket, når R3 representerer eventuelt substituert benzotienyl, er de eventuelle substituentene uavhengig utvalgt fra metyl (f.eks. 3-metyl) eller klor (f.eks. 5-klor).
Når Z representerer -(CH2),X-eller -X(CH2)r, er X foretrukket lik -O- eller -NR<7->. Mer foretrukket erX lik -O- eller -N(Me)-.
Når Z representerer -(CH2)rX-eller -X(CH2)r-, er r foretrukket lik 0 eller 1.
Når Z representerer -(CH2)rO-, er r foretrukket lik 0 eller 1.
Mer foretrukket, når Z representerer -(CH2),X- eller -X(CH2)r, er X lik -O- eller -NR<7->og r er 0 eller 1. Enda mer foretrukket når Z er -(CH2)rX- eller -X(CH2)r-, er X lik -O-eller -N(Me)- og r er 0 eller 1.
Foretrukket representerer Z -CH20-, -OCH2-, -NHCH2-, CH2NH-, -O- eller-N(Me)-. Mer foretrukket representerer Z -O- eller -CH20-. Enda mer foretrukket representerer Z
-CH20-.
Foretrukket, når r representerer 0 eller 1, representerer R3 fenyl eller eventuelt substituert fenyl.
Foretrukket, når r representerer 0 eller 1, og R3 representerer fenyl eller eventuelt substituert fenyl, er de eventuelle substituentene på fenylringen uavhengig utvalgt fra klor, fluor, brom, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy og cyano.
Foretrukket, representerer R<4>hydrogen, Ci^alkyl eller Ci^alkoksy. Mer foretrukket representerer R<4>hydrogen, metyl eller metoksy. Enda mer foretrukket representerer R<4>hydrogen.
Foretrukket representerer R<5>og R<6>uavhengig hydrogen eller Ci^alkyl. Mer foretrukket representerer R<5>og R<6>uavhengig hydrogen eller metyl.
Foretrukket representerer R7 hydrogen eller Ci^alkyl. Mer foretrukket representerer R<7>hydrogen.
Foretrukket representerer p 0.
I en første utførelsesform av foreliggende oppfinnelse, er R<2->gruppen lokalisert i para-posisjon relativt til gruppen B, dvs. en forbindelse med formel (IA)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori gruppene A, B, Z og R<1>til R<4>har en hvilken som helst av betydningene gitt tidligere.
Når R<2>er lokalisert i para-posisjon, dvs. forbindelser med formel (IA), er R<2>foretrukket hydrogen, metoksy, etoksy, isopropoksy eller dimetylamino.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er Z lokalisert i meta-posisjon relativt til sulfongruppen, dvs. en forbindelse med formel (IB)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori gruppene A, B, Z og R<1>til R<4>har betydningene gitt ovenfor.
Når R<3->Z-gruppen er lokalisert i meta-posisjon, dvs. forbindelser med formel (IB), og Z representerer -(CH2)rX- eller-X(CH2)r-, er r foretrukket 0 eller 1 og R3 er foretrukket fenyl eller eventuelt substituert fenyl. Når R<3->Z-gruppen er lokalisert i meta-posisjon, og Z representerer -(CH2)tX- eller -X(CH2)r-, er r 0 eller 1 og R<3>er fenyl eller eventuelt substituert fenyl, hvor de eventuelle substituentene på fenylringen er foretrukket uavhengig utvalgt fra klor eller fluor.
Når R<3->(CH2)rO- er lokalisert i meta-posisjon og Z er -(CH2)rO-, er r foretrukket lik 0 eller 1 og R<3>er foretrukket fenyl eller eventuelt substituert fenyl. Når R<3->(CH2),0- er lokalisert i meta-posisjon er r lik 0 eller 1 og R3 er fenyl eller eventuelt substituert fenyl, hvor de eventuelle substituentene på fenylringen er foretrukket uavhengig utvalgt fra klor eller fluor.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er R<3->Z-gruppen lokalisert i para-posisjon relativt til sulfongruppen, dvs. en forbindelse med formel (IC)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori gruppene A, B, Z og R<1>til R<4>har en hvilken som helst av betydningene gitt tidligere.
Når R<3->Z-gruppen er lokalisert i para-posisjon, dvs. forbindelser med formel (IC), og Z representerer -(CH2)rX- eller -X(CH2)r, er r foretrukket lik 0 eller 1 og R3 er foretrukket fenyl eller eventuelt substituert fenyl. Når R<3->Z-gruppen er lokalisert i para-posisjon og Z representerer -(CH2)rX- eller -X(CH2)r, er r foretrukket lik 0 eller 1 og R3 er foretrukket fenyl eller eventuelt substituert fenyl, hvor de eventuelle substituentene på fenylringen er foretrukket klor eller fluor.
Når R<3->(CH2)rO- er lokalisert i para-posisjon og Z er -(CH2)rO-, er r foretrukket lik 0 eller 1 og R er foretrukket fenyl eller eventuelt substituert fenyl. Når R -(CH2),0- er lokalisert i meta-posisjon, er r lik 0 eller 1 og R3 er fenyl eller eventuelt substituert fenyl, hvor de eventuelle substituentene er på fenylringen er foretrukket uavhengig utvalgt fra klor eller fluor.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er R<3->Z-gruppen lokalisert i meta-posisjon relativt til sulfongruppen og R<2->gruppen er lokalisert i para-posisjon relativt til gruppen B, dvs. en forbindelse ifølge formel (ID)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav hvori gruppene A, B, Z og R<1>til R<4>har en hvilken som helst av betydningene gitt heri. I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse, er R<3->Z-gruppen lokalisert i para-posisjon relativt til sulfongruppen og R<2->gruppen er lokalisert i para-posisjon relativt til gruppen B, dvs. en forbindelse med formel (IE)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori gruppene A,B, Z og R<1>til R<4>har betydningene gitt tidligere.
I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse, er m lik 1 og n er 1 og oppfinnelsen er en forbindelse med formel (IF):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori gruppene Z og R<1>til R<4>har en hvilken som helst av betydningene gitt tidligere.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er m 2 og n er 1 og oppfinnelsen er en forbindelse med formel (IG):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori gruppene Z og R<1>til R<4>har en hvilken som helst av betydningene gitt tidligere.
I en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er for en hvilken som helst av forbindelsene med formel (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) og (IL), Z er lik
-(CH2)rO-.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er Z lik -(CH2)rX-, hvori X er oksygen og det er tilveiebragt en forbindelse med formel (IM):
hvori
A og B representerer gruppene -(CH2)m- og -(CH2)n- respektivt;
R<1>representerer hydrogen eller Ci^alkyl;
R<2>representerer hydrogen, halogen, hydroksy, cyano, nitro, hydroksyCi-6alkyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, C^alkyl, Ci.6alkoksy, Ci-6fluoralkoksy, -(CH2)PC3.6cykloalkyl, -(CH2)pOC3-6cykloalkyl, -COCi.6alkyl, -S02Ci.6alkyl, -SOCi.6alkyl, -S-Ci.ealkyl, -C02Ci.6alkyl, -C02NR<5>R<6>, -S02NR<5>R<6>, -(CH2)P<N>R<5>R<6>, -(CH2)p<N>R<5>COR<6>, eventuelt substituert arylring, eventuelt substituert heteroarylring eller eventuelt substituert heterocyklylring;
R<3>representerer eventuelt substituert arylring eller eventuelt substituert heteroarylring; R<4>representerer hydrogen, hydroksy, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, -OS02CF3, -(CH2)pC3.6cykloalkyl, -(CH2)qOCi.6alkyl eller -(CH2)pOC3.6cykloalkyl;
R<5>og R<6>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci^alkyl eller, sammen med nitrogenet eller andre atomer til hvilke de er bundet, danner en azacykloalkylring eller en oksosubstituert azacykloalkylring;
m og n representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 1 og 2;
p representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 0,1, 2 og 3;
q representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 1, 2 og 3;
r representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 0,1 og 2;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav;
hvori aryl, heteroaryl og heterocyklyl er som definert ovenfor.
I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse, er R -gruppen lokalisert i meta-posisjon relativt til gruppen B og oppfinnelsen er en forbindelse med formel (IN):
hvori gruppene Z, A, B og R<1>til R<4>har en hvilken som helst av betydningene gitt tidligere.
I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en forbindelse med formel (IP):
hvori
A og B representerer gruppene -(CH2)m- og -(CH2)n- respektivt;
R<1>representerer hydrogen eller Ci-6alkyl;
R representerer hydrogen, halogen, hydroksy, cyano, nitro, hydroksyCi^alkyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci^alkyl, Ci_6alkoksy, -(CH2)pC3.6cykloalkyl, -
(CH2)pOC3-6cykloalkyl, -COCi.6alkyl, -S02Ci.6alkyl, -SOCi_6alkyl, -S-d.6alkyl, - COzCuealkyl, -C02NR<5>R<6>, -S02NR<5>R<6>,-(CH2)PNR<5>R<6>, -(CH2)pNR<5>COR<6>, eventuelt substituert arylring, eventuelt substituert heteroarylring eller eventuelt substituert heterocyklylring;
R<3>representerer eventuelt substituert arylring eller eventuelt substituert heteroarylring; R<4>representerer hydrogen, hydroksy, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, -OS02CF3, -(CH2)pC3-6cykloalkyl, -(CH2)qOCi.6alkyl eller -(CH2)pOC3-6cykloalkyl;
R<5>og R<6>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci^alkyl eller, sammen med nitrogenet eller andre atomer til hvilke de er bundet, danner en azacykloalkylring eller en oksosubstituert azacykloalkylring;
Z representerer -(CH2)rX-, hvori -(CH2)-gruppen er bundet til R<3>, eller -X(CH2)r-, hvori X er bundet til R<3>, og hvori en hvilken som helst av -CH2-gruppene kan være substituert med en eller flere Ci^alkylgrupper;
X representerer oksygen, -NR7 eller -CH2-, hvori -CH2-gruppen eventuelt kan være substituert med en eller flere Ci-6alkylgrupper;
R representerer hydrogen eller Ci^alkyl;
m og n representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 1 og 2;
p representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 0, 1,2 og 3;
q representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 1, 2 og 3;
r representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 0,1 og 2;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav;
hvori aryl, heteroaryl og heterocyklyl er som definert ovenfor.
Særlige forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer de innbefattet i tabellene 1 til 7 og de spesifikt eksemplifisert og navngitt i det følgende som inkluderer, uten begrensning: 7-metoksy-8-(3-fenoksy-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin; 7-metoksy-3-metyl-8-(3 -fenoksy-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -benzazepin; 7-(3-benzyloksyfenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepin; 7-[4-(4-klor-benzyloksy)-benzensulfonyl]-8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin;
(4-fluor-benzyl)-[4-(8 -metoksy-3 -metyl-2,3,4,5 -tetrahydro-1 H-3 -benzazepin-7-sulfonyl)-fenyl] -amin;
[4-(8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-fenyl]-fenyl-amin;
7-[4-(4-klor-fenoksymetyl)-benzensulfonyl]-8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin;
(4-klor-fenyl)-[4-(8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-benzyl]-amino;
7-[4-(4-fluorbenzyl)benzensulfonyl]-8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin;
7-[4-(3-fluor-benzyloksy)-benzensulfonyl]-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin, og
5- metoksy-2-metyl-6-[4-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-benzensulfonyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol;
(2-metoksy-benzyl)-[4-(8-metoksy-3 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3 -benzazepin-7-sulfonyl)-fenyl]-amin;
7-[4-(4-klor-fenoksymetyl)-benzensulfonyl]-8-etoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin;
[4-(8-etoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-benzyl]-(2-metoksy-fenyl)-amin;
{8-[4-(4-fluor-fenoksymetyl)-benzensulfonyl]-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl} -dimetyl-amin;
6- etoksy-7-[4-(4-fluor-benzyloksy)-benzensulfonyl]-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinhy-droklorid;
(3-metoksy-benzyl)-[4-(6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-sulfonyl)-fenyl^ metyl-amin hydroklorid;
7-[4-(4-klorfenoksymetyl)benzensulfonyl]-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin hydrokloridsalt; og
3-metyl-7- {(4-(2-metoksybenzyloksy)-fenylsulfonyl} -9-fenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være i form av deres frie base eller fysiologisk akseptable salter derav, særlig monohydroklorid eller monomesylatsalter eller farma-søytisk akseptable derivater derav.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved en generell fremgangsmåte (A) hvori fremgangsmåten innbefatter:
å omsette en forbindelse med formel (II)
med en forbindelse med formel (III)
hvori L er en utgående gruppe, slik som fluor, klor, alkoksy eller aryloksy, M er et metall, slik som litium eller magnesium, og R<1>-<R4>representerer R<1>til R<4>som tidligere definert eller er grupper som enkelt kan omdannes til R<1>til R<4>, og Z, A og B er som tidligere definert.
Denne generelle fremgangsmåten (A) kan hensiktsmessig utføres ved å blande de to komponentene ved foretrukket -70°C til romtemperatur i et egnet løsemiddel slik som tetrahydrofuran eller eter i 10 minutter til 18 timer. Fjerning av visse R1 -beskyttende grupper, f.eks. trifluoracetyl, kan også finne stede simultant i løpet av denne fremgangsmåten.
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved en generell fremgangsmåte (B), hvilken fremgangsmåte innbefatter å:
omsette en forbindelse med formel (IV) med en forbindelse med formel (V)
hvori W er OH eller NHR<7>, og Y er en utgående gruppe, slik som brom, jod, fluor, klor, hydroksy, mesylat eller triflat;
eller Y er OH, NHR<7>, CHO, MgBr eller ZnCl og W er en utgående gruppe slik som fluor, klor, brom eller triflat og r, A,B og R<7>er som tidligere definert og R1 -R4 representerer R<1>til R<4>som tidligere definert eller er grupper som lett kan omdannes til R<1>til R<4>.
Eksempler på generell fremgangsmåte (B) inkluderer:
a) WerOH, YerBrogrer 1
som hensiktsmessig kan utføres ved å varme opp de to reaktantene i et inert løsemiddel,
f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, under basiske betingelser, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumhydrid, eventuelt ved hevet temperatur, f.eks. 100°C.
b) W er OH, Y er OH ogrer 1
som kan hensiktsmessig utføres ved anvendelse av Mitsunobu-betingelser under nærvær
av trifenylfosfin og diisopropylazodikarboksylat i tetrahydrofuran ved romtemperatur.
c) W er NHR<7>, Y er CHO og r er 0
som hensiktsmessig kan utføres ved anvendelse av reduktive alkyleringsbetingelser,
f.eks. natriumtriacetoksyborhydrid i dikloretan ved romtemperatur.
d) WerF, YerOH ogrer 1
som hensiktsmessig kan utføres under basiske betingelser,f.eks. under nærvær av natriumhydrid i dimetylsulfoksid, eventuelt ved hevet temperatur.
e) W er F, Y er OH og r er 0
som hensiktsmessig kan utføres under basiske betingelser, f.eks. under nærvær av natriumhydrid i dimetylsulfoksid, eventuelt ved hevet temperatur.
f) W er F, Y er NHR7 og r er 1
som hensiktsmessig kan utføres ved oppvarming av reaktantene i et inert løsemiddel,
f.eks. dimetylsulfoksid ved hevet temperatur.
g) W er F, Y er NHR7 og r er 0
som hensiktsmessig kan utføres under basiske betingelser, f.eks. under nærvær av natriumhydrid eller litiumheksametyldisilazid i et inert løsemiddel, ved romtemperatur.
h) W er Br, Y er ZnCl og r er 1
som hensiktsmessig kan utføres i et inert løsemiddel, f.eks. tetrahydrofuran under nærvær av palladium tetrakis(trifenylfosfin) eventuelt ved hevet temperatur, f.eks. 60°C.
i) W er NHR<7>, Y er Br og r er 0
som hensiktsmessig kan utføres i et inert løsemiddel ved anvendelse av palladiumkata-lyserte betingelser som publisert av Buchwald (J. Org. Chem. 1997,1264).
j) W er OTf, Y er NHR7 og r er 0
som hensiktsmessig kan utføres i et inert løsemiddel ved anvendelse av palladiumkata-lyserte betingelser som publisert av Buchwald (J. Org. Chem. 1997,1264).
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er m lik 1 og n er lik 2 og oppfinnelsen er en forbindelse med formel (IH):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori gruppene Z og R<1>til R<4>har en hvilken som helst av betydningene gitt tidligere.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen, er m lik 2 og n er lik 2 og oppfinnelsen er en forbindelse med formel (IJ):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori gruppene Z og R<1>til R<4>har betydningene som gitt tidligere.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen, er m lik 2 og n er lik 2, gruppen R er lokalisert i para-posisjon relativt til gruppen B, R<3->Z-gruppen er lokalisert i meta-posisjon relativt til sulfongruppen og oppfinnelsen er en forbindelse med formel (IK):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori gruppene Z og R<1>til R<4>har en hvilken som helst av betydningene gitt tidligere.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er m lik 2 og n lik 2, R<2->gruppen er lokalisert i para-posisjon relativt til gruppen B, R<3->Z-gruppen er lokalisert i para-posisjon relativt til sulfongruppen og oppfinnelsen er en forbindelse med formel (IL):
k) W er NHR7, Y er Br og r er 1
som hensiktsmessig kan utføres ved å varme opp de to reaktantene i et inert løsemiddel, f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, under basiske betingelser, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumhydrid, eventuelt ved hevet temperatur, f.eks. 100°C.
Forbindelser med formel (I) kan og fremstilles ved en generell fremgangsmåte (C), hvilken fremgangsmåte innbefatter å:
omsett en forbindelse med formel (VI)
med en forbindelse med formel (VII)
hvori W er OH, NHR<7>eller CHO og Y er en utgående gruppe slik som brom, jod, klor, fluor, hydroksy, mesylat eller triflat, eller Y er OH eller NHR7 og r, A, B og R7 er som tidligere definert og R1 -R4 representerer R<1>til R<4>som tidligere definert eller er grupper som lett kan omdannes til R<1>til R<4>.
Eksempler på generell fremgangsmåte (C) inkluderer:
a) WerOH,rer 1 ogYerOH
som hensiktsmessig kan utføres ved anvendelse av Mitsunobu-betingelser under nærvær
av trifenylfosfin og diisopropylazodikarboksylat i tetrahydrofuran ved romtemperatur.
b) WerOH,rer 1 ogYerF
som hensiktsmessig kan utføres ved anvendelse av standard aromatiske nukleofile subs-titusjonsbetingelser, f.eks. i et inert løsemiddel under nærvær av en base slik som natriumhydrid.
c) W er CHO, r er 0 og Y er NHR7
som hensiktsmessig kan utføres ved anvendelse av reduktive alkyleringsbetingelser,
f.eks. natriumtriacetoksyborhydrid i diklormetan ved romtemperatur.
d) W er Br, r er 1 og Y er OH
som hensiktsmessig kan utføres ved oppvarming av de to reaktantene i et inert løsemid-del, f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, under basiske betingelser, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumhydrid, eventuelt ved hevet temperatur, f.eks. 100°C.
e) W er Br, r er 1 og Y er NHR7
som hensiktsmessig kan utføres ved oppvarming av de to reaktantene i et inert løsemid-del, f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, under basiske betingelser, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumhydrid, eventuelt ved hevet temperatur f.eks. ved 100°C.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en generell fremgangsmåte (D) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvilken fremgangsmåte innbefatter:
omsette en forbindelse med formel (VIII) med en forbindelse med formel (IX)
hvori L er en utgående gruppe, slik som fluro, klor, alkoksy eller aryloksy, M er metall, slik som litium eller magnesium, eller M er hydrogen, Z, A og B er som tidligere definert og R<1>-<R4>representerer R<1>til R<4>som tidligere definert eller er grupper som lett kan omdannes til R<1>til R<4>. Denne generelle fremgangsmåten (D) kan hensiktsmessig utføres ved å blande de to komponentene ved foretrukket -70°C til romtemperatur i et egnet løsemiddel slik tetrahydrofuran eller eter i 10 minutter til 18 timer. Alternativt, hvor M er H, kan denne generelle fremgangsmåten hensiktsmessig utføres ved å behandle (VIII) og (IX) med en Lewis-syre under Friedel-Crafts betingelser ved hevet temperatur i et egnet løsemiddel.
Forbindelser med formel (I) kan og fremstilles ved en generell fremgangsmåte (E), hvilken fremgangsmåte innbefatter å:
omsette en forbindelse med formel (X)
med en forbindelse med formel (XI)
hvori L er en utgående gruppe, slik som halogen (f.eks. fluor eller brom eller jod) eller triflat, j er 0,1 eller 2, og Z, A og B er som tidligere definert og R1 -R4 representerer R<1>til R<4>som tidligere definert og er grupper som lett kan omdannes til R<1>til R<4>. Denne generelle fremgangsmåten (E) kan hensiktsmessig utføres ved å blande de to kompo-
nentene i et egnet løsemiddel slik som dimetylformamid, under nærvær av base, f.eks. natriumhydrid, under nærvær av kobberjodid ved hevet temperatur, f.eks. 120°C eller palladiumkatalysert krysskobling som beskrevet i Tetrahedron 2001, 3069, eller hvis nødvendig, oksidering av intermediatsulfidet eller -sulfoksidet.
Forbindelser med formel (I) kan og fremstilles ved en generell fremgangsmåte (F), hvilken fremgangsmåte innbefatter å:
omsette en forbindelse med formel (XII)
med en forbindelse med formel (XIII)
hvori L er en utgående gruppe, slik som halogen (f.eks. brom eller jod) eller triflat, j er 0,1 eller 2, og Z, A og B er som tidligere definert og R1 -R4 representerer R<1>til R<4>som tidligere definert eller er grupper som lett kan omdannes til R<1>til R<4>. Denne generelle fremgangsmåten (F) kan hensiktsmessig utføres ved palladiumkatalysert krysskobling som beskrevet i Tetrahedron 2001, 3069, og hvis nødvendig oksidere intermediatsulfidet eller -sulfoksidet.
Mellomomdanning av en av R<1>til R5 -gruppene til de korresponderende R<1>til R<4->gruppene skjer typisk når en forbindelse med formel (I) anvendes som intermediatforlø-peren til en annen forbindelse med formel (I), eller når det er enklere å introdusere en mer kompleks eller reaktiv substituent ved slutten av syntesesekvensen.
For eksempel, blir omdanning av R<1>fra en t-butoksykarbonyl (BOC) gruppe til hydrogen utført ved behandling av den N-BOC-beskyttede forbindelsen med hydrogenklorid i etanol eller dioksan ved romtemperatur.
Omdannelse av R<1>fra hydrogen til en alkylgruppe utføres ved behandling av NH-forbindelsen med passende aldehyd i dikloretan under nærvær av reduksjonsmiddel slik som natriumtriacetoksyborhydrid, eller ved behandling av NH-forbindelsen med pas sende alkylhalid, slik som jodmetan, under standard alkyleringsbetingelser (kaliumkarbonat i DMF ved 60°C).
Forbindelser med formel (II) er kjente i litteraturen eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, f.eks. klorsulfonering av den aromatiske ringen ved anvendelse av klorsulfonsyre. Omdannelse av sulfonylfluoridet kan hvis påkrevet oppnås ved omsetning med kaliumfluorid i acetonitril ved romtemperatur. Egnede eksempler på en R1 - beskyttende gruppe er trifluoracetyl eller t-butoksykarbonyl (BOC) gruppe.
Forbindelser med formel (III) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved etablerte fremgangsmåter, f.eks. litiering av det korresponderende brombenzenet i tetrahydrofuran ved lav temperatur, ved f.eks. t-butyllitium eller dannelse av Grignardreagenset fra passende brombenzen.
Forbindelser med formel (IV) kan fremstilles ved anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåte med generell fremgangsmåte A, ved anvendelse av et passende funksjonalisert Grignard- eller organolitiumreagens, hvis nødvendig ved anvendelse av beskyttelse eller mellomomdannelse av den funksjonelle gruppen W. For eksempel, kan forbindelser med formel (IV) hvori W er 4-NH2fremstilles fra den korresponderende 4-fluoranalogen ved substitusjon med anionet til trifluoracetamid fulgt av hydrolyse, eller alternativt ved hydrolyse av en beskyttet aminfunksjon, f.eks. bis(trimetylsilyl)N. Forbindelser med formel (IV) hvori W er OH kan fremstilles ved hydrolyse av den korresponderende t-butyldimetylsilyleteren.
Forbindelser med formel (V) er kommersielt tilgjengelig eller kan enkelt fremstilles fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer.
Forbindelser med formel (VI) kan fremstilles ved å anvende en tilsvarende fremgangsmåte med den generelle fremgangsmåten A, ved anvendelse et passende funksjonalisert Grignard- eller organolitiumreagens, hvis nødvendig ved anvendelse av beskyttelse eller mellomomdanning av den funksjonelle gruppen W. For eksempel, kan forbindelser med formel (VI) hvori W er CHO og r er 0 fremstilles ved hydrolyse av det korresponderende dietylacetalet. Forbindelser med formel (VI) hvori r er 1 og W er OH kan fremstilles ved NaBH4-reduksjon av det korresponderende aldehydet. Forbindelser med formel (VI) hvori r er 1 og W er Br kan fremstilles fra den korresponderende alkoholen ved behandling med CBr<4>og trifenylfosfin.
Forbindelser med formel (VII) er kommersielt tilgjengelige eller kan lett fremstilles fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer.
Forbindelser med formel (VIII) kan fremstilles ved halogenering (f.eks. jodinering eller brominering) av forbindelser med formel (VIII) hvor M er H, fulgt av dannelse av litium- eller Grignardreagenset.
Forbindelser med (IX) kan fremstilles ved klorsulfonylering av den aromatiske ringen, eller ved oksidasjon av det korresponderende tiolet eller disulfidet. Omdannelse av sulfonylkloridet kan hvis påkrevet oppnås ved reaksjon med kaliumklorid i acetonitril ved romtemperatur.
Forbindelser med formel (X) kan fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel (II) ved f.eks. anvendelse av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran for å gi tiolet, eller ved anvendelse av natriumbisulfitt og natriumbikarbonat i tetrahydrofuran/vann for ågisulfinsyren.
Forbindelser med formel (XI) er kommersielt tilgjengelige eller kan lett fremstilles ved kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer.
Forbindelser med formel (XII) kan fremstilles ved halogenering (f.eks. jodinering eller brominering) av forbindelser med formel (XII) hvori L er H, eller omdannelse av L fra OH til triflat ved anvendelse av standard metodologi.
Forbindelser med formel (XIII) kan fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel (IX) ved anvendelse f.eks. av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran for å gi tiolet, eller ved anvendelse av natriumbisulfitt eller natriumbikarbonat i tetrahydrofuran/vann for å gi sulfinsyren.
Forbindelser med formel (I) har antagonistisk aktivitet for serotonin 5-HT2C, 5-HT2Aog 5-HT6-reseptorer. Disse egenskapene kan gi opphav til antipsykotisk aktivitet (f.eks. forbedrede effekter på kognitiv dysfunksjon) aktivitet med redusert ekstrapyramidale bivirkninger (eps), og/eller angsiolyttisk/antidepressiv aktivitet. Disse kan inkludere, men er ikke begrenset til, dempning av kognitive symptomer via 5-HT6-reseptorblokkaden (se Reavill, C. og Rogers, D.C., 2001, Investigational Drugs 2,104-109), og redusert angst (se f.eks. Kennet et al., Neuropharmacology 1997 april-mai; 36 (4-5): 609-20), beskyttelse ovenfor EPS (Reavill et al., Brit. J. Pharmacol. 1999; 126: 572-574) og antidepressiv aktivitet (Bristow et al., Neuropharmacology 39:2000; 1222-1236) via 5-HT2c-reseptorblokkade.
Visse forbindelser med formel (I) har også blitt funnet å fremvise affinitet for dopamin-reseptorer, særlig D3og D2reseptorer, og er anvendelige ved behandling av sykdomstil-stander som krever modulering av slike reseptorer, slike som psykotiske tilstander. Mange av forbindelsene med formel (I) har også blitt funnet å ha større affinitet ovenfor dopamin D3enn for D2-reseptorer. Den terapeutiske effekten til tilgjengelige antipsykotiske midler (neuroleptider) i dag antas generelt å bli utøvd via blokkering av D2-reseptorer; imidlertid antas denne mekanismen også å være ansvarlig for uønsket eps assosiert med mange neuroleptiske midler. Uten ønske om å være bundet til noen bestemt teori har det blitt foreslått at blokkering av dopamin D3-reseptoren kan gi opphav til fordelaktig antipsykotisk aktivitet uten signifikant eps (se f.eks. Sokoloff et al., Na-ture, 1990; 347:146-151; og Schwartz et al., Clinical Neuropharmacology, bind 16, nr. 4, 295-314,1993).
Forbindelser med formel (I) kan også fremvise affinitet ovenfor andre reseptorer ikke nevnt ovenfor, som gir fordelaktig antipsykotisk aktivitet.
Forbindelsene med formel (I) kan anvendes som antipsykotiske midler f.eks. ved behandling av schizofreni, schizofreniaffektforstyrrelser, schizofreniformsykdommer, psykotisk depressjon, mani, akutt mani, paranoid og desillusjonsforstyrrelser. Videre kan de ha anvendelse som medhjelpende behandling ved Parkinson's sykdom, særlig med forbindelser slik som L-DOPA og muligens dopaminergiske agonister, for å redu-sere bivirkningene som oppleves ved disse behandlingene ved langtidsanvendelse (se f.eks. Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26,236-242). For lokaliseringen av D3-reseptorer kan det også være fordelaktig at forbindelsene også kan ha anvendelse for behandling av substansmisbruk hvor det er blitt antatt at D3-reseptorer er blitt involvert (se f.eks. Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Eksempler på slik substansmisbruk inkluderer alkohol, kokain, heroin og nikotinmisbruk. Andre tilstander som kan behandles ved forbindelsene inkluderer dyskinetiske forstyrrelser slik som Parkinson's sykdom, neuroleptiskindusert parkinsonisme og tardive dyskinesier; depressjon; angst; agitasjon; spenning; sosial og emosjonell tilbaketrekning hos psykotiske pasienter; kognitiv svekkelse som inkluderer hukommelsesforstyrrelser slik som Alzheimer's sykdom; psykotiske tilstander assosiert med neurodegenerative forstyrrelser, f.eks. Alzheimer's sykdom; spiseforstyrrelser; fedme; seksuell dysfunksjon; søvnforstyrrelser; emesi; be-vegelsesforstyrrelser; obsessiv-kompulsive forstyrrelser; amnesi; agressjon; autisme; vertigo; dements; hjerterytmeforstyrrelser; konvulsjoner; epilepsi og gastrisk motilitets-forstyrrelser, f.eks. IBS.
Derfor tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) som tidligere beskrevet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse ved behandling.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse med formel (I) eller et far-masøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse ved behandling av en tilstand som krever modulering av en dopaminreseptor.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse med formel (I) som tidligere beskrevet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse ved behandling av psykotiske forstyrrelser, schizofreni, Parkinson's sykdom, substansmisbruk, dyskinetiske forstyrrelser, depressjon, bipolar forstyrrelse, angst og kognitiv svekkelse.
"Behandling" inkluderer profylakse, hvis hensiktsmessig for den relevante tilstanden.
Det vil være nærliggende for fagmannen at forbindelsen ifølge oppfinnelsen fordelaktig kan anvendes i forbindelse med ett eller flere andre terapeutiske midler, f.eks. forskjellige antidepressive midler slik som 5HT3-antagonister, serotoninagonister, NK-1-antagonister, selektive serotoningjenopptagningsinhibitorer (SSRI), noradrenalingje-nopptagningsinhibitorer (SNRI), tricykliske antidepressanter, dopaminergiske antidepressanter, H3-antagonister, 5HTiA-antagonister, 5HTiB-antagonister, 5HTid-antagonister, Di-agonister, Mi-agonister og/eller antikonvulsantmidler.
Egnede 5HT3-antagonister som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer f.eks. ondansetron, granisetron, metoklopramid. Egnede serotoninagonister som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer sumatriptan, rauwolscin, yohimbin, metoklopramid.
Egnede SSRI'er som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer fluoksetin, citalopram, femoksetin, fluvoksamin, paroksetin, indalpin, sertralin, zimeldin.
Egnede SNRFer som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer venlafaksin og reboksetin.
Egnede tricykliske antidepressanter som kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer imipramin, amitriptilin, klomipramin og nortriptilin.
Egnede dopaminergiske antidepressanter som kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer bupropion og amineptin.
Egnede konvulsantmidler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer f.eks. divalproeks, karbamazepin og diazepam.
Det vil være klart at forbindelsene i kombinasjonen eller sammensetningen kan administreres simultant (enten i samme eller forskjellige farmasøytiske formuleringer), sepa-rat eller sekvensielt.
For anvendelse innen medisin blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen vanligvis administ-rert som en standard farmasøytisk sammensetning. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor i et ytterligere aspekt en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel (I) som tidligere beskrevet eller et farmasøytisk (f.eks. fysiologisk) akseptabelt salt derav og en farmasøytisk (dvs. fysiologisk) akseptabel bærer. Den farmasøytiske sammensetningen kan anvendes ved behandling av en hvilken som helst av tilstandene beskrevet heri.
Forbindelsene med formel (I) kan administreres ved en vanlig fremgangsmåte, f.eks. ved oral, parenteral (f.eks. intravenøs), bukkal, sublingual, nasal, rektal eller transdermal administrasjon og de farmasøytiske sammensetningene tilpasset i henhold til dette. Forbindelsene med formel (I) som tidligere beskrevet og deres farmasøytiske akseptable salter som er aktive når de gis oralt kan formuleres som væsker eller faste stoffer, f.eks. siruper, suspensjoner eller emulsjoner, tabletter, kapsler og lozenger.
En flytende formulering vil generelt bestå av en suspensjon eller løsning av forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt i en egnet væskebærer f.eks. et vandig løsemiddel slik som vann, etanol eller glyserin, eller et ikke-vandig løsemiddel slik som polyetylenglykol eller en olje. Formuleringen kan også inneholde et suspenderingsmiddel, kon-serveringsmiddel, smaks- og farvestoff.
En sammensetning i form av en tablett kan fremstilles ved anvendelse av en hvilken som helst egnet farmasøytisk bærer som rutinemessig anvendes for fremstilling av faste formuleringer. Eksempler på slike bærere inkluderer magnesiumstearat, stivelse, lakto-se, sukrose og cellulose.
En sammensetning i form av en kapsel kan fremstilles ved anvendelse av rutineinnkaps-lingsfremgangsmåter. For eksempel kan pellets som inneholder den aktive ingrediensen fremstilles ved anvendelse av standardbærere og deretter fylles i en hard gelatinkapsel; alternativt kan en dispersjon eller suspensjon fremstilles ved anvendelse av en hvilken som helst egnet farmasøytisk bærer, f.eks. vandig gummi, cellulose, silikater eller oljer og dispersjonen eller suspensjonen blir deretter fyllt i en myk gelatinkapsel.
Typiske parenterale sammensetninger består av en løsning eller suspensjon av forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt i en steril vandig bærer eller parenteralt akseptabel olje, f.eks. polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecitin, arakisolje eller sesamol-je. Alternativt kan løsningen lyofiliseres og deretter rekonstitusjoneres med et passende løsemiddel like før administrasjon.
Sammensetningene for nasal administrasjon kan hensiktsmessig formuleres som aeroso-ler, dråper, geler eller pulvere. Aerosolformuleringene innbefatter typisk en løsning eller fin suspensjon av den aktive substansen i et farmasøytisk akseptabelt vandig eller ikke-vandig løsemiddel og blir vanligvis presentert i enkle eller multidosekvantiteter i steril form i en forseglet beholder, som kan ha form av en beholder eller refill for anvendelse med et atomiseringsutstyr. Alternativt kan den forseglede beholderen være et enhetsdis-pergeringsutstyr slik som en enkeldose nasalinhallator eller en aerosoldispenser utstyrt med en oppmålingsventil som er tiltenkt avhendig idet innholdsstoffene i beholderen har blitt sluppet ut. Hvor doseringsformen innbefatter en aerosoldispenser, vil den inneholde et drivmiddel som kan være en sammenpresset gass slik som sammenpresset luft eller et organisk drivmiddel slik som et fluorklorhydrokarbon. Aerosoldoseringsformen kan også ha form av en pumpeatomiserer.
Sammensetningene egnet for bukkal eller sublingual administrasjon inkluderer tabletter, lozenger og pastiller, hvori den aktive ingrediensen formuleres med en bærer slik som sukker og akasia, tragakant eller gelatin og glyserin.
Sammensetningene for rektal administrasjon er hensiktsmessig i form av stikkpiller som inneholder en passende stikkpillebase slik som kakaosmør.
Sammensetningene egnet for transdermal administrasjon inkluderer salver, geler og plastere. Foretrukket er sammensetningen i enhetsdoseform slik som en tablett, kapsel eller ampulle.
Hver doseringsenhet for oral administrasjon inneholder foretrukket fra 1 til 250 mg (og for parenteral administrasjon inneholder den foretrukket fra 0,1 til 25 mg) av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav beregnet som den frie basen.
Farmasøytisk akseptable forbindelser ifølge oppfinnelsen vil normalt administreres i et daglig doseringsregime (for en voksen pasient) på f.eks. for en oral dosering på mellom 1 mg og 500 mg, foretrukket mellom 10 mg og 400 mg, f.eks. mellom 10 og 250 mg eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 0,1 mg og 100 mg, foretrukket mellom 0,1 mg og 50 mg, f.eks. mellom 1 mg og 25 mg av forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav beregnet som den frie basen, hvor forbindelsen administreres en til fire ganger dag. Foretrukket vil forbindelsene administreres i en periode for kontinuerlig behandling, f.eks. i en uke eller mer.
Ingen toksikologiske effekter er indikert/forventet når en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres i det ovenfor nevnte doseringsområdet.
Biologiske testmetoder
Bindingseksperimenter på klonede dopamin ( f. eks. D2 oe D3) reseptorer
Evnen forbindelsene har til å binde selektivt til human D2/D3-dopaminreseptorer kan demonstreres ved å måle deres binding til klonede reseptorer. Inhiberingskonstantene (R,) til testforbindelsene for erstatning av [<125>I]-jodsulpridbinding til humane D2/D3-reseptorer uttrykt i CHO-celler ble bestemt somfølger. Cellelinjene viste seg å være uten bakterielle, fungale og mykoplasmale kontaminanter, og stammer av hver ble lagret frosset i flytende nitrogen. Kulturene ble dyrket som monolag eller i suspensjon i standard celledyrkningsmedia. Cellene ble utvunnet ved skraping (fra monolag) eller ved sentrifugering (fra suspensjonskulturer) og ble vasket to eller tre ganger med suspensjon i fosfatbufret saltvann fulgt av oppsamling ved sentrifugering. Cellepellettene ble lagret frosset ved -80°C. De urene cellemembranene ble fremstilt ved homogenisering fulgt av høyhastighetssentrifugering og karakterisering av klonede reseptorer ble oppnådd ved
radioligandbinding.
Fremstillin<g>av CHO- cellemembraner: Cellepellets ble forsiktig tinet opp ved romtemperatur og resuspendert i ca. 20 volum iskald ekstraksjonsbuffer; 5 mM EDTA, 50 mM Trizma presettkrystaller (pH 7,4@37°C), 1 mM MgCl2, 5 mM KC1 og 120 mM NaCl. Suspensjonen ble homogenisert ved anvendelse av en Ultra-Turrax ved full hastighet i 15 sekunder. Homogenatet ble sentrifugert ved 18 000 r.p.m. i 15 minutter ved 4°C i en Sorvall RC5C-sentrifuge. Supernatanten ble kastet og homogenatet resuspendert i ekstraksjonsbuffer og deretter ble sentrifugeringen gjentatt. De endelige pellet ble resuspendert i 50 mM Trizma presettkrystaller (pH 7,4 @ 37°C) og lagret i 1 ml alikvotrør ved - 80°C (D2 = 3.0E+08 celler, D3 = 7.0E+07 celler og D4 = l,0E+08 celler). Proteininn-holdet ble bestemt ved anvendelse av en BCA-protokoll og bovint serumalbumin som standard (Smith, P.K., et al., Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)).
Bindingseksperimenter: Urene D2/D3-cellemembraner ble inkubert med 0,03 nM [125I]-jodsulprid (-2000 Ci/mmol; Amersham, U.K., og testforbindelsen i en buffer som inneholder 50 mM Trizma presettkrystaller (pH 7,4 @ 37°C), 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCb, 1 mM MgCb, 0,3% (vekt/volum) bovint serumalbumin. Totalvolumet er 0,2 ml og inkubering skjer i et vannbad ved 37°C i 40 minutter. Etterfølgende inkubering ble prøvene filtert på GF/B Unifiltere ved anvendelse av en Canberra Packard Filterma-te, og vasket fire ganger med iskald 50 mM Trizma presettkrystaller (pH 7,4 @ 37°C). Radioaktiviteten på filterene ble målt ved anvendelse av en Canberra Packard Topcount Scintillation teller. Ikke-spesifikk binding ble definert med 10 uM SKF-102161 (YM-09151). For konkurrerende kurver ble 10 seriologkonsentrasjoner av konkurrerende kaldt legemiddel anvendt (fortynningsområde: 10 u.M-10 pM). Konkurrerende kurver ble analysert ved anvendelse Inflexion, et iterativt kurvetilpassingsprogram i Excel. Re-sultatene ble uttrykt som pK,-verdier hvor pK, = -logl0[Ki].
De eksemplifiserte forbindelsene har pK,-verdier fra området 6,3-8,9 ved dopamin D3-reseptoren.
De eksemplifiserte forbindelsene hadde pK,-verdier innenfor området 5,6-8,5 ved dopamin D2-reseptoren.
Bindin<g>seksperimenter på klonede 5- HTfi- reseptorer
Forbindelser kan testes ved å følge fremgangsmåten anvendt i WO 98/27081. De eksemplifiserte forbindelsene har pK,-verdier innenfor området 7,2-10,0 ved serotonin 5-HT6-reseptoren.
Bindingseksperimenter på klonede 5- H1Ya- og 5- HT?r ;- reseptorer
Forbindelsene kan testes ved å følge fremgangsmåten angitt i WO 94/04533. De eksemplifiserte forbindelsene har pK,-verdier innenfor området 7,0-9,9 ved serotonin 5-HT2c-reseptoren og 7,5-9,9 ved serotonin 5-HT2A-reseptoren.
Oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert ved følgende ikke-begrensende eksempler: Beskrivelse 1
3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonylfluorid (Dl)
a) 3-trifluoracetyl-2,3j4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonylklorid En løsning av 3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (se WO 02/40471)
(20 g, 80 mmol) i diklormetan (50 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av klorsulfonsyre (33 ml, 240 mmol) i mer diklormetan (200 ml) ved 0°C. Den resulterende løsningen ble rørt i 18 timer uten kjøling og ble deretter heilt over i is (250 g). Det resulterende organiske sjiktet ble vasket med saltvann (100 ml), tørket (MgS04), og fordampet som ga undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (23 g).
b) 3-trifluoracetyl-2,3)4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonylfluorid En blanding av 3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonylklorid
(23 g, 67 mmol), kaliumfluorid (12 g, 200 mmol), 18-kron-6 (0,1 g) og acetonitril (100 ml) ble rørt over natten. Vann (200 ml) og etylacetat (200 ml) ble tilsatt og det organiske sjiktet vasket med saltvann (100 ml), tørket (MgS04) og fordampet som ga tittelforbindelsen Dl som et hvitt fast stoff (21 g).
'H-NMR 8 (d6-DMSO) 3,2 (4H, m), 3,7 (4H, m), 7,6 (1H, m), og 8,0 (2H, m).
Beskrivelse 2
3-trifluoracetyl-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonylfluorid
(D2)
a) 3-trifluoraceytl-8-metoksy-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin Til en blanding av 7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hydroklorid (se EP 285287) (5,1 g, 25 mmol), trietylamin (8,4 ml, 60 mmol) og diklormetan (100 ml) ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt trifluoreddiksyreanhydrid (3,5 ml, 26 mmol). Løsningen ble rørt i 2 timer uten kjøling og deretter vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (100 ml) og vann (100 ml), tørket (MgSCU), og inndampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (5,5 g). b) 3-trifluoracetyl-8-metoksy-2^,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonylklorid Fremstilt fra 3-trifluoracetyl-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ved anvendelse av fremgangsmåten i beskrivelse l(a), utbytte 85%. c) 3-trifluoracetyl-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonylfluorid Fremstilt fra 3-trifluoracetyl-8-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonylklorid ved anvendelse av fremgangsmåten i beskrivelse l(b), utbytte 80%. 'H-NMR 8 (d6-DMSO) 3,1 (4H, m), 3,7 (4H, m), 4,0 (3H, s), 7,3 (1H, 2s, rotamerer), og 7,8 (1H, 2s, rotamerer). Beskrivelse 3 7-(3-hydroksyfenylsulfonyl)-3-(t-butoksykarbonyl)-2,3)4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (D3)
a) 7-(3-t-butyldimetylsilyloksyfenylsulfonyl)-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin Fremstilt fra 3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonylfluorid og
3-t-butyldimetylsilyloksybrombenzen ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, utbytte 80%.
b) 7-(3-t-butyldimetylsilyloksyfenylsulfonyl)-3-(t-butoksykarbonyI)-2,3>4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
En løsning av 7-(3-t-butyldimetylsilyloksyfenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (5,0 g, 12 mmol) i diklormetan (100 ml) ble behandlet med di-t-butyldikarbonat (2,7 g, 12 mmol). Etter 30 minutter ble løsningen fordampet og kromatografert på silikagel, eluert med 10 til 50% etylacetat i heksan, som ga undertittelforbindelsen (5,4 g).
c) 7-(3-hydroksyfenylsulfonyl)-3-(t-butoksykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
7- (3-t-butyldimetylsilyloksyfenylsulfonyl)-3-(t-butoksykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin (5,4 g, 10,5 mmol) ble løst i en løsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (15 ml, 15 mmol). Løsningen ble rørt i 1 time og deretter fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (100 ml) og saltvann (100 ml), tørket (MgS04) og fordampet. Kromatografi på silika, eluert med 0 til 10% metanol i diklormetan som inneholder 0,1M ammoniakk, ga tittelforbindelsen D3 (3,5 g).
Beskrivelse 4
8- metoksy-3-metyl-2,3)4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonylfluorid (D4)
a) 7-metoksy-3-metyl-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
En blanding av 7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hydroklorid (se EP
285287) (25 g, 125 mmol) og 37% formalin (25 ml) i dikloretan (250 ml) ble behandlet med natriumtriacetoksyborhydrid (30 g, 250 mmol) mens den indre temperaturen ble holdt under 20°C. Etter røring i 2 timerble vann tilsatt og pH justert til 10 ved anvendelse av 50% natriumhydroksidløsning. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet som ga produktet (23 g).
b) 8-metoksy-3-metyl-2,3>4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonsyre Produktet fra del (a) (23 g) ble løst i trifluoreddiksyre (125 ml), og deretter rør på isbad
mens klorsulfonsyre (16,5 ml, 250 mmol) ble tilsatt dråpevis. Løsningen ble rørt i 30 minutter og deretter fordampet til tørrhet somga tittelsulfonsyren som ble anvendt direkte i neste trinn.
c) 8-metoksy-3-metyl-2,3)4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonylklorid Sulfonsyren fra del (b) ble løst i tionylklorid (75 ml) og løsningen ble refluksert i 30
minutter. Etter avkjøling, ble løsningen fordampet til tørrhet som ga tittelsulfonylklori-det som ble anvendt direkte i neste trinn.
d) 8-metoksy-3-metyI-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonylfluorid
Sulfonylkloridet fra del (c) ble løst i acetonitril (500 ml) og kaliumfluorid (37 g, 625 mmol) og 18-kron-6 (1 krystall) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 18 timer, og deretter ble reaksjonen stoppet med kald vandig natriumbikarbonatløsning til pH = 8. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat, vasket med bikarbonatløsning og deretter saltvann, tørket og fordampet som ga sulfonylfluoridet D4 (25 g).
Beskrivelse 5
7-(4-fluor-benzensulfonyl)-8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
(D5)
Sulfonylfluoridet D4 fra beskrivelse 4 (25 g) ble løst i tørr tetrahydrofuran (250 ml) og 4-fluorfenylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran (2,5 ekvivalenter) ble tilsatt i løpet av 15 minutter med isbadkjøling, og en eksoterm fant kun sted i løpet av første del av tilsetningen. Røring over natten uten kjøling, og deretter tilsatt i løpet av 10 minutter til en løsning av natriumkaliumtartrattetrahydrat (250 g) i vann (450 ml) med røring. Dietyleter ble tilsatt (400 ml) og det organiske sjiktet separert, tørket, fordampet og krystallisert fra dietyleter som ga krystallinsk fluorfenylsulfon D5 17 g (51%).
Beskrivelse 6
8-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-metyl-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-oI hy-drobromidsalt (D6)
En løsning av D5 (300 mg, 0,86 mmol) i vandig 48% HBr (10 ml) ble varmet til 120°C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsemidlet fjernet, azeotropisk destillert med toluen. Dietyleter ble tilsatt til resten som ga tittelforbindelsen D6 som hydrobromidsaltet (340 mg).
MH<+>336.
'H-NMR 8 (d6-DMSO) 2,75 (3H, d), 2,88-3,25 (6H, m), 3,50-3,66 (2H, m), 7,35-7,50 (2H, t), 7,76 (1H, s), 7,90-8,03 (2H, m), 9,85 (1H, br.s), 10,80 (1H, br.s).
Beskrivelse 7 1,1,1-trifluor-metansulfonsyre 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-metyl-23,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl ester (D7)
Til en isbadløsning av D6 (340 mg, 0,82 mmol) i aceton (10 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,29 ml, 2,1 mmol) fulgt av trifluormetansulfonylklorid (0,13 ml, 1,2 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemidlet ble fjernet og resten fordelt mellom diklormetan og mettet natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble fjernet, tør-ket (MgSC«4) og fordampet som ga tittelforbindelsen D7 som et fast stoff (270 mg). MH<+>468.
'H NMR 5 (CDC13) 2,42 (3H, s), 2,55-2,70 (4H, m), 2,95-3,15 (4H, m), 7,09 (1H, s), 7,15-7,24 (2H, t), 7,93-8,04 (3H, m).
Beskrivelse 8
7-(4-fluor-benzensulfonyl)-3,8-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (D8)
En løsning av D7 (100 mg, 0,21 mmol) i tørr tetrahydrofuran (2 ml) ble avgasset med argon i 10 minutter. Til løsningen ble det tilsatt Pd(PPli3)4 (30 mg) fulgt av metylsink-klorid (0,22 ml, 0,43 mmol) og deretter ble blandingen refluksert i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og reaksjonen stoppet med vann. Ekstraksjon med diklormetan fulgt av rensing med SCX og kromatografi på silika ga tittelforbindelsen D8 som en gummi (56 mg).
MH<+>334.
'H NMR 8 (CDCI3) 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,47-2,66 (4H, m), 2,90-3,05 (4H, m), 6,96 (1H, s), 7,10-7,20 (2H, t), 7,83-7,92 (3H, m).
Beskrivelse 9
2,2,2-trilfuor-N-[4-(8-metoksy-3-metyl-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-fenyl]-acetamiden (D9)
2,2,2-trifluoracetamid (9 ekv., 51,6 mmol, 5,83 g) ble løst i tørr dimetylsulfoksid (50 ml) og natriumhydrid (1,01 ekv., 52,1 mmol, 2,1 g) ble sakte tilsatt ved 0°C; blandingen ble rørt ved romtemperatur til ikke mer bobling ble observert. 4-fluorsulfon D5 (2 g, 5,73 mmol), på forhånd løst opp i tørr dimetylsulfoksid (20 ml), ble tilsatt til trifluorace-tamidblandingen ved romtemperatur; og den resulterende reaksjonsblandingen ble varmet til 145°C i 30 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og den ble deretter heilt over i vann (400 ml); og den resulterende vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat (300 ml x 3). De organiske fraksjonene ble vasket med vann (300 ml x 2) og saltvann (200 ml x 2), og deretter tørket over Na2S04, filtrert og løs-ningsmidlet ble fordampet som ga det urene produktet D9, 3,5 g.
MH<+>444.
Beskrivelse 10
4-(8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-fenylamin
(D10)
Det urene trifluoracetamidmellomproduktet D9 (3,5 g) ble løst i metanol (25 ml) og NaOH (2N løsning) (28,5 mmol, 14,3 ml) ble tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer og ble deretter heilt over i saltvann-vann og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (200 ml x 3); de organiske fraksjonene tørket over Na2SC«4, filtrert og løsemidlet fordampet som ga 2,6 g av urent produkt som et gult fast stoff. Kromatografi på silika eluert med 0-10% MeOH-NH3-DCM ga 1,3 g av tittelforbindelsen (66%) som et matt gult fast D10.
MH<+>347.
Beskrivelse 11
4-(8-metoksy-3-metyl-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-benzaldehyd
(Dll)
Magnesiumspon (1,4 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble rørt under argonatmosfære og behandlet med en løsning av 4-brombenzaldehyddietylacetal (15,5 g) i tetrahydrofuran (60 ml). Blandingen ble rørt i 4 timer og deretter ble sulfonylklorid D4 (5,46 g) tilsatt og blandingen ble rørt i 60 timer. Blandingen ble heilt over i en løsning av kaliumnatrium-tartrat i vann og ekstrahert med etylacetat. Resten ble renset med kolonnekromatografi 0-10% metanol (som inneholder 0,5% vandig ammoniakk)-diklormetan. Produktet ble behandlet med eddiksyre (10 ml) i tetrahydrofuran (100 ml) i 18 timer. Løsningen ble gjort basisk og ekstrahert med diklormetan og løsemiddel fordampet som ga tittelforbindelsen Dl 1 som et hvitt fast stoff.
<*>H NMR 8 (CDC13) 2,38 (3H, s), 2,6 (4H, m), 2,9 (4H, m), 3,73 (3H, s), 6,65 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,02 (2H, d), 8,12 (2H, d), 10,12 (1H, s).
Beskrivelse 12
[4-(8-metoksy-3-metyI-2,3>4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-fenyl]-metanol (D12)
En løsning av Dl 1 (2,7 g), tetrahydrofuran (50 ml) og metanol (25 ml) ble behandlet med natriumborhydrid (0,76 g). Løsningen ble rørt i 1 time og deretter behandlet med fortynnet saltsyre (20 ml). Blandingen ble gjort basisk og ekstrahert med diklormetan. Løsmidlet ble fordampet og resten renset med kolonnekromatografi 0-10% metanol (som inneholder 0,5% vandig ammoniakk)-diklormetan som ga tittelforbindelsen Dl2 som et hvitt fast stoff. (1,13 g).
<*>H NMR 8 (CDCI3) 2,36 (3H, s), 2,55 (4H, m), 2,93 (4H, m), 3,73 (3H, s), 4,77 (2H, s), 6,63 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,84 (1H, s), 7,94 (2H, d).
Beskrivelse 13
7-(4-brombenzensulfonyl)-8-metoksy-3-metyl-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
(D13)
Til en rørt løsning av 1,4-dibrombenzen (0,665 g, 2,82 mmol, 2,0 ekv.) i tørr tetrahydrofuran (7 ml) ble det under argon ved -78°C tilsatt butyllitium (1,25 ml, 2M i heksan, 3,10 mmol, 2,2 ekv.) dråpevis i løpet av 10 minutter. Etter ytterligere 30 minutter ble en suspensjon av sulfonylklorid D4 (0,385 g, 1,41 mmol, 1,0 ekv.) tilsatt porsjonsvis. Den resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur og deretter rørt i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann (40 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat (2 x 40 ml). Det organiske sjiktet ble vasket sekvensielt med vann (50 ml) og saltvann (50 ml) og deretter tørket over MgS04og fordampet til tørrhet. Rensing med Biotage-kromatografi, eluering med 1-6% MeOH-CtfeCh som inneholder 0,5% NH3ga det ønskede produktet Dl3 som et fast stoff, 0,289 g (50%).
MH<+>411.
'H NMR 8 (CDCI3) 2,37 (3H, s), 2,55 (4H, m), 2,93 (4H, m), 3,75 (3H, s), 6,65 (1H, s), 7,60 (2H, d), 7,80 (3H, m).
Beskrivelse 14
7-etoksy-8-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-metyl-2,3>4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
(D14)
a) 7-etoksy-3-(t-butoksykarbonyl)-2,3>4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin Til en løsning av 7-hydroksy-3-(t-butoksykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (10 g, 38 mmol) i dimetylformamid (70 ml) ble det tilsatt natriumhydrid
(60% dispersjon i olje, 1,5 g) og den resulterende blandingen ble rørt i 0,5 timer. Etyljodid (3,6 ml, 45 mmol) ble tilsatt og blandingen rørt i 12 timer ved 70°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med dietyleter (200 ml) og vann (200 ml), sjiktene ble separert og den vandige porsjonen ekstrahert med dietyleter (200 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (200 ml) og natriumhydroksidløs-ning (2N, 200 ml) og deretter fordampet som ga en gul olje.
b) 7-etoksy-2,3i4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hydroklorid Materialet fra del (a) ble oppslemmet i etanol (100 ml) og konsentrert saltsyre (10 ml)
ble tilsatt og blandingen rørt i 1 time. Løsemidlene ble fjernet i vakuum og resten behandlet med metanol (10 ml) og deretter dietyleter (300 ml) og det resulterende presipitatet ble filtrert og tørket (6,7 g).
c) 7-etoksy-3-metyl-2,3*4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Materialet fra del (b) ble løst i vanlig formalinløsning (37%, 60 ml) og natriumtriacetoksyborhydrid (10 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 2 timer og deretter ble mettet natriumbikarbonatløsning (100 ml) tilsatt og blandingen ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). De organiske sjiktene ble fordampet og resten ble renset med kolonnekromatografi eluert med 10% metanol/diklormetan.
MH<+>206.
d) 7-etoksy-8-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-metyl-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin Tittelforbindelsen D14 ble fremstilt fra del (c) på en tilsvarende måte som beskrivelse 4
og 5.
Beskrivelse 15
7-etylsulfanyl-8-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (D15)
En suspensjon av palladiumacetat (22 mg, 0,1 mmol), BINAP (92 mg, 0,15 mmol) og kaliumfosfat (312 mg, 1,5 mmol) i 1,4 dioksan (4,0 ml) ble lydbehandlet i 30 minutter som dannet et dypt rødt kompleks.
Aryltriflatet D7 fra beskrivelse 7 (458 mg, 1,0 mmol) og etantiol (0,25 ml, xs), ble tilsatt og blandingen varmet til 160°C i 30 minutter ved anvendelse av mikrobølgetekno-logi (Emrys Optimizer).
Den resulterende løsningen ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og overført til en skilletrakt og vasket med vann (50 ml), og deretter med mettet vandig natriumbikarbonat- løsning (50 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over natriumsulfat og deretter fordampet i vakuum som ga en uren gul gummi.
Restgummien ble tilført en silika 40S biotage-kolonne og renset ved eluering med etylacetat til 20% metanol/etyl acetat som en gradient som ga tittelforbindelsen Dl 5 som en gul olje (265 mg).
MH<+>380.
Beskrivelse 16
2,2,2-trilfuor-l-(6-metoksy-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-yl)-etanon (D16)
a) 6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin hydrokloridsalt Til en rørt suspensjon av 3-metoksyfenetylamin (50,4 g, 0,33 mol, 1,0 ekv.) i vann (40
ml) blir det tilsatt 37% vandig formaldehydløsning (27,5 ml, 1,1 ekv.) og røring fortset-ter i 20 minutter. Konsentrert HC1 (80 ml) tilsettes og blandingen varmes til refluks i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur blir blandingen fordampet til tørrhet. Resten rekrystalliseres fra aceton som gir det ønskede produktet som et hvitt fast stoff (60,1 g, 90%) som anvendes uten ytterligere rensing i neste trinn.
MH<+>164.
b) 2,2,2-trifluor-l-(6-metoksy-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-yl)-etanon Til et isbadavkjølt blanding av 6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin hydrokloridsalt
fra del a) (23 g, 115,2 mmol) og trietylamin (48 ml) i diklormetan (400 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyreanhydrid (19,5 ml). Løsningen røres i 1 time ved romtemperatur før reaksjonen stoppes med mettet natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet fjernes, tør-kes (MgSCU) og renses med kromatografi på silika eluert med 10% EtOAc/heksan opp til 30% EtOAc/heksan som gir tittelforbindelsen D16 som en klar olje (7,75 g).
MH<+>260.
<*>H NMR 8 (CDC13) 2,88-2,98 (2H, t), 3,74-3,90 (5H, m), 4,63-4,75 (2H, d), 6,65-6,84 (2H,m), 7,01-7,10 (1H, m).
Beskrivelse 17
6-metoksy-2-(2,2,2-trifluor-etanoyl)-l,2,3»4-tetrahydro-isoquinolin-7-sulfonylklorid
(D17)
Til en isbadavkjølt løsning av klorsulfonsyre (1,3 ml) i diklormetan (7,7 ml) ved det tilsatt Dl6 (0,5 g, 1,39 mmol) i diklormetan (1,5 ml). Blandingen røres ved romtemperatur i 2 timer før den fordeles mellom vann og diklormetan. Det organiske sjiktet fjernes, tørkes (MgSCU) og fordampes som gir tittelforbindelsen Dl 7 (0,62 g).
MH+ 356.
'H NMR 8 (CDC13) 2,97-3,07 (2H, m), 3,80-3,94 (2H, m), 4,70-4,80 (2H, d), 5,29 (3H, s), 6,85-6,95 (1H, d), 7,70-7,80 (1H, d).
Beskrivelse 18
6-metoksy-2-(2,2,2-trifluor-etanoyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-sulfonylfluorid (Dl8)
Til en løsning av Dl7 (4,06 g, 11,3 mmol) i tørr acetonitril (46 ml) blir det tilsatt kaliumfluorid (3,45 g, 59,4 mmol) og 1 krystall 18-kron-6. Blandingen røres ved romtemperatur over natten før mettet natriumbikarbonat (46 ml) tilsettes som gir en pH på 8.
Blandingen ekstraheres med etylacetat og de organiske ekstraktene kombineres og vaskes en gang til med mettet natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet tørkes (MgS04) og fordampes som gir tittelforbindelsen Dl8 som et brunt fast stoff.
MIT 340.
'H NMR 8 (CDCI3) 2,97-3,08 (2H, m), 3,82-3,95 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,74-4,78 (2H,
d), 6,88-6,90 (1H, d), 7,71-7,74 (1H, d). Beskrivelse 19 7-(4-fluor-benzensulfonyl)-6-metoksy-l,2,3)4-tetrahydro-isoquinolin (D19)
Til en isbadavkjølt løsning av Dl8 (2,8 g, 8,4 mmol) i tørr tetrahydrofuran (30 ml) blir det dråpevis tilsatt 4-fluorfenylmagnesiumbromid (42 ml, IM i tetrahydrofuran). Blandingen røres ved romtemperatur over natten før reaksjonen stoppes ved dråpevis tilsetning av kalium-natrium-l-tartrattetrahydrat (35 g i 93 ml vann). Dietyleter (60 ml) tilsettes og blandingen ristes forsiktig. Det vandige sjiktet reekstraheres med dietyleter og de kombinerte organiske ekstraktene vaskes med saltvann og tørkes (MgS04) og fordampes. Den urene blandingen renses ved kromatografi på silika eluert med diklorme-tean opp til 10% MeOH/NH3/diklormetan som gir tittelforbindelsen Dl9 som et fast stoff (0,94 g).
MH<+>322.
'H NMR 5 (CDC13) 2,73-2,84 (2H, t), 3,08-3,17 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,61 (1H, s), 7,05-7,18 (2H, t), 7,80 (1H, s), 7,92-8,03 (2H, m).
Beskrivelse 20
7-(4-fluor-benzensulfonyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-karboksylsyre tert-burv lester (D20)
Til en isbadavkjølt løsning av di-tert-butyldikarbonat (0,64 g, 2,93 mmol) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) blir det dråpevis tilsatt en løsning av Dl9 (0,94 g, 2,93 mmol) i tørr tetrahydrofuran (10 ml). Blandingen røres ved romtemperatur i 3 timer før den fordampes til tørrhet og fordeles mellom diklormetan og saltvann. Det organiske sjiktet fjernes, tørkes (MgSCU) og fordampes som gir tittelforbindelsen D20 som et fast stoff (0,9 g).
MH<+>322.
'H NMR 5 (CDCI3) 1,53 (9H, s), 2,78-2,87 (2H, t), 5,57-3,66 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,57 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,10-7,19 (2H, t), 7,87 (1H, s), 7,94-8,02 (2H, m).
Beskrivelse 21
7-[4-(3-lfuor-benzyloksy)-benzensulfonyl]-6-metoksy-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-karboksylsyre tert-butylester (D21)
Til en løsning av 3-fluorbenzylalkohol (150 mg, 1,18 mmol) i tørr dimetylsulfoksid (2 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (34 mg, 0,83 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time før tilsetning av D20 (250 mg, 0,59 mmol). Den resulterende blandingen ble varmet til 80°C over natten før avkjøling og fordeling mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble fjernet, tørket (MgSCU) og renset med kromatografi på silika eluert med heksan opp til 50% EtOAc/heksan som ga tittelforbindelsen D21 som en olje (174 mg).
MH<+>428.
'H NMR 8 (CDC13) 1,49 (9H, s), 2,79-2,84 (2H, t), 3,60-3,65 (2H, t), 3,74 (3H, s), 4,56 (2H, s), 5,05-5,10 (2H, d), 6,65 (1H, s), 6,94-7,19 (5H, m), 7,30-7,43 (1H, m), 7,83-7,94 (3H,m).
Beskrivelse 22
4-metoksyftalsyre (D22)
En løsning av dimetyl 4-metoksyftalat (20 g, 89 mmol) ble varmet til refluks i 10% vandig natriumhydroksid (85 ml) i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og surgjort til pH 1 ved anvendelse av konsentrert saltsyre. Det dannede presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum som ga tittelforbindelsen D22 (13,61 g).
MH" 195.
'H-NMR 8 (DMSO-d6) 3,83 (3H, s), 7,05-7,10 (3H, m), 7,72 (1H, d).
Beskrivelse 23
5-metoksy-isoindol-l,3-dion (D23)
En blanding av D22 (13,61 g, 69 mmol) og urea (8,3 g, 139 mmol) ble varmet sammen i etylenglykol (150 ml) ved 180°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og presipitatet som ble dannet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket som ga tittelforbindelsen D23 (6,78 g).
MH" 176.
'H NMR 8 (DMSO-d6) 3,92 (3H, s), 7,27-7,38 (2H, m), 7,71-7,76 (1H, d).
Beskrivelse 24
5-metoksy-2,3-dihydro-lH-isoindol (D24)
Til en suspensjon av D23 (6,14 g, 35 mmol) i tørr tetrahydrofuran (25 ml) ble det tilsatt dråpevis BH3-THF (100 ml, IM i tetrahydrofuran) og deretter ble blandingen varmet til refluks over natten. Blandingen ble avkjølt til 0°C og deretter ble reaksjonen stoppet ved dråpevis tilsetning av metanol (10 ml). Etter røring ved romtemperatur i 20 minutter ble 5M HC1 (10 ml) tilsatt og blandingen ble varmet til refluks i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og pH justert til pH 10 ved tilsetning av 2M NaOH (58 ml) og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSC«4), og fordampet. Rensing ved SCX fulgt av fordamping ga tittelforbindelsen D24 som en olje (1,76 g).
MH<+>150.
<*>H NMR 8 (CDCI3) 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,75-6,83 (2H, m), 7,13 (1H, d).
Beskrivelse 25
5-metoksy-2-metyl-2,3-dihydro-lH-isoindol (D25)
Til en løsning av D24 (1,76 g, 11,8 mmol) i 1,2-dikloretan (60 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt 37% vandig formaldehyd (20 ml, overskudd). Etter kraftig røring i 5 mi nutter ble natriumtriacetoksyborhydrid (7 g, overskudd) tilsatt porsjonsvis i løpet av en 5 minuttersperiode, og den resulterende løsningen ble rørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet natriumbikarbonat og diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med vann, saltvann og tørket (MgSCvO. Løsningen ble fordampet til tørrhet og renset med SCX som ga tittelforbindelsen D25 som en olje (1,69 g). MH<+>164.
<[>H NMR 8 (CDC13) 2,57 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,87 (2H, s), 6,71-6,74 (2H, m), 7,07 (1H, d).
Beskrivelse 26
6-metoksy-2-meryl-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-sulfonylfluorid (D26)
Til en isbadavkjølt løsning av D25 (0,12 g, 0,74 mmol) i trifluoreddiksyre (0,8 ml) ble det tilsatt klorsulfonsyre (0,11 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemidlene ble fjernet ved fordampning før tionylklorid (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble varmet til refluks i 1 time. Den resulterende blandingen ble fordampet og gjen-oppløst i acetonitril (6 ml) og tilsatt KF (1 g). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Mettet natriumbikarbonat og etylacetat ble tilsatt, det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgSC>4) og fordampet til tørrhet som ga tittelforbindelsen D26 som et faststoff(HOmg).
MH<+>246.
'H NMR 8 (CDCI3) 2,59 (3H, s), 3,89 (2H, s), 3,95 (2H, s), 3,99 (3H, s), 6,94 (1H, s), 7,73 (1H, s).
Beskrivelse 27
5-(4-fluor-benzensulfonyl)-6-metoksy-2-metyl-2,3-dihydro-lH-isoindol (D27)
Til en isbadavkjølt suspensjon av D26 (2,36 g, 9,6 mmol) i tørr tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt 4-fluorfenylmagnesiumbromid (27 ml, IM i tetrahydrofuran). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten før reaksjonen ble stoppet ved dråpevis tilsetning av kalium-natrium-l-tartrat tetrahydrat (35 g i 95 ml vann). Dietyleter (60 ml) ble tilsatt og blandingen ble forsiktig ristet. Den vandige fasen ble reekstrahert med dietyleter og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgSC^) og fordampet. Den urene blandingen ble renset med kromatografi på silikagel eluert med EtOAc opp til 5% MeOH/NH3/EtOAc som ga tittelforbindelsen D27 som et fast stoff (720 mg).
MH<+>322.
<*>H NMR 8 (CDC13) 2,57 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,89 (4H, s), 6,75 (1H, s), 7,10-7,20 (2H, t), 7,90-8,03 (3H, m).
Beskrivelse 28
[8-(4-brom-benzensulfonyl)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl]-dimetylamin (D28)
a) 7-amino-8-jod-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-karboksylsyre tert-butylester En løsning av 7-amino-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-karboksylsyre tert-butylester
(5 g, 3,8 mmol) (se WO98/30560) i diklormetan/metanol (300/150 ml) ble tilsatt ben-zyltrimetylammoniumjoddiklorid (6,6 g, 3,8 mmol) og kalsiumkarbonat (2,9 g). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter fordampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom dietyleter (100 ml) og 5% natriumsulfittløsning (200 ml) og sjiktene separert og den organiske porsjonen fordampet som ga undertittelforbindelsen (6,2 g). MH<+>389.
b) 7-dimetylamino-8-jod-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-karboksylsyre tert-butylester
7-amino-8-jod-l,2,4,t-tetrahydro-3-benzazepin-3-karboksylsyre tert-butylester ble dime-tylert ved anvendelse av analog fremgangsmåte med eksempel E2 som ga undertittelforbindelsen.
MH<+>417.
c) (4-brom-fenylsulfanyl)-dimetylamino-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-karboksylsyre tert-butylester
7-dimetylamino-8-jod-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-karboksylsyre tert-butylester (100 mg, 0,24 mmol), kobber(I)jodid (2,3 mg) og kaliumfosfat (102 mg) ble rørt under argonatmosfære i etylenglykol (3 ml). 4-bromfenyltiol (68 mg) ble tilsatt og blandingen
varmet til 160°C i 30 minutter i en mikrobølgereaktor. Blandingen ble behandlet med natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med diklormetan (2x50 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble behandlet med di-tert-butyldikarbonat og trietylamin for å omdanne eventuelt avbeskyttet materiale tilbake til den beskyttede formen. Natriumbikarbonat/diklormetanopparbeiding ga ønsket produkt (125 mg).
MH<+>478.
d) (4-brom-benzensulfonyl)-dimetylamino-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-karboksylsyre dimetyl-etylester
(4-brom-fenylsulfanyl)-dimetylamino-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-karboksylsyre tert-butylester (2,8 g, 6,0 mmol) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt til magnesiummonope-roksyftalat heksahydrat (MMPP) (7,4 g, 80%) i diklormetan (20 ml) og metanol (3 ml) ved 0°C dråpevis. Etter tilsetning ble blandingen varmet til romtemperatur og rørt i 1 time og deretter ble en ytterligere porsjon MMPP (1 g) tilsatt og blandingen ble rørt i ytterligere 1 time. Natriumsulfittløsning (10%, 300 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt godt i 30 minutter. Vann (3 1) og diklormetan (400 ml) ble deretter tilsatt og det organiske sjiktet separert og vasket med natriumbikarbonatløsning (500 ml), vann (2x11) og saltvann (500 ml) og deretter fordampet i vakuum. Kromatografi på silika eluert med 0-20% etylacetat/heksan ga 3,22 g av undertittelforbindelsen.
MH<+>510.
e) [8-(4-brom-benzensulfonyl)-3-metyl-2,314,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl]-dimetylamin (D28)
(4-brom-benzensulfonyl)-dimetylamino-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-karboksylsyre dimetyl-etylester ble omdannet til tittelforbindelsen ved anvendelse av analog fremgangsmåte med beskrivelsene Dl4b og Dl4c som ga undertittelforbindelsen D28.
MH<+>424.
Beskrivelse 29
7-(4-fluor-benzensulfonyl)-8-isopropoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (D29)
Fenolet (D6) (1,1 g), trifenylfosfin (1,7 g) og isopropanol (0,5 ml) ble løst i tetrahydrofuran og avkjølt til 0°C. Diisopropylazodikarboksylat (1,3 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble passert gjennom en SCX-kolonne og deretter kromatografert på silika eluert med 4% metanol/diklormetan som ga tittelforbindelsen D29 (870 mg).
MH<+>365.
Beskrivelse 30
[8-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-metyl-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl]-dimetyl-amin (D30)
a) 7-dimetylamino-8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-karboksylsyre dimetyl-etylester
Jod (D28b) (7 g) og 4-fluorfenylsulfonylfluorid (6 g) ble avkjølt til -78°C i tetrahydrofuran (80 ml) under argonatmosfære. n-butyllitium (2,5M, 14 ml) ble dråpevis tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time ved -78°C og deretter ble reaksjonen stoppet med vann (20 ml) og diklormetan (30 ml). Det organiske sjiktet ble separert og fordampet som ga det urene produktet. Kromatografi på silika eluert med 7-20% etylacetat/pentan ga undertit-telforbindlesen (5,6 g).
MH<+>449.
b) [8-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-metyl-2,3)4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl]-dimetyl-amin
7-dimetylamino-8-(4-fluor-benzensulfonyl)-1,2,4,5-tetrahydroo-3 -benzazepin-3 - karboksylsyre dimetyl-etylester ble omdannet til tittelforbindelsen ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med beskrivelsene D14b og D14c som ga tittelforbindelsen D30. MH<+>349.
Beskrivelse 31
6-etoksy-7-(4-fluor-benzensulfonyl)-l,2,3>4-tetrahydro-isoquinolin (D31)
a) 3-etoksy-benzaldehyd
Til en løsning av 2-hydroksybenzaldehyd (20 g, 163 mmol) i aceton (250 ml) ble det
tilsatt vannfri kaliumkarbonat (33 g, 239 mmol) fulgt av etyljodid (17 ml, 211 mmol).
Blandingen ble varmet til refluks i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann og etylacetat tilsatt. Det organiske sjiktet ble fjernet, tørket over MgSC>4 og fordampet til tørrhet som ga undertittelforbindelsen som en gul olje (22,10 g).
'H NMR 8 (CDC13) 1,40-1,50 (3H, t), 4,02-4,15 (2H, q), 7,13-7,22 (1H, m), 7,36-7,48 (3H,m), 9,97 (1H, s).
b) l-etoksy-3-(2-nitro-etyl)-benzen
En blanding av nitrometan (0,36 ml, 6,7 mmol) og 3-etoksy-benzaldehyd (lg, 6,7
mmol) i metanol (1,4 ml) ble avkjølt til -10°C. Til denne blandingen ble natriumhydroksid (0,28 g i 1 ml vann) tilsatt dråpevis. Temperaturen i løpet av tilsetningen ble holdt rundt 10°C. Etter 1 time ble et gult presipitat dannet og vann (5 ml) ble tilsatt. Den resulterende løsningen ble tilsatt til HC1 (4M, 3 ml). Det dannede presipitatet ble filtrert fra og vasket med vann. Rensing med kromatografi på silika eluert med 1 til 15% etylacetat i heksan ga undertittelforbindelsen som et gult fast stoff (0,49 g).
'H NMR 8 (CDCI3) 1,40-1,48 (3H, t), 4,01-4,13 (2H, q), 6,97-7,06 (2H, m), 7,09-7,15 (1H, d), 7,30-7,40 (1H, t), 7,53-7,62 (1H, d), 7,91-8,00 (1H, d).
c) 2-(3-etoksy-fenyl)-etylamin
Til en løsning av UAIH4 (IM i THF, 13 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av 1-etoksy-3-(2-nitro-etyl)-benzen (0,5 g, 2,6 mmol) i THF (8 ml). Blandingen ble refluksert i 2 timer før den ble avkjølt og tilsatt dråpevis til rochelles-salt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, tørket med natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Den resulterende gule oljen ble renset med kromatografi på silika, eluert med 3 til 15% MeOH/NH3i diklormetan som ga undertittelforbindelsen som en gul olje (0,23 g).
MH<+>166.
'H NMR 8 (CDCI3) 1,31-1,43 (3H, t), 2,66-2,76 (2H, t), 2,90-3,00 (2H, t), 3,96-4,10 (2H, q), 6,70-6,80 (3H, m), 7,15-7,26 (1H, m).
d) 6-etoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin
En rørt blanding av 2-(3-etoksy-fenyl)-etylamin (7,0 g, 42 mmol) og 37% vandig for-maldehydløsning (3,5 ml) ble varmet til 100°C i 30 minutter. Røring ble stoppet og det øverste vannsjiktet fjernet med pipette. Til den resulterende blandingen ble vann (5,25 ml) og konsentrert HC1 (10,5 ml) tilsatt fulgt av oppvarming til 100°C i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordampet til tørrhet og rekrystallisert fra acetyl som ga undertittelforbindelsen som et kremaktig faststoff (2,73 g).
MH<+>178.
'H NMR 5 (DMSO) 1,27-1,35 (3H, t), 2,88-3,03 (2H, t), 3,18-3,20 (2H, br.t), 3,95-4,08 (2H, q), 4,10-4,22 (2H, m), 6,74-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 9,33-9,55 (2H, br.s). e) l-(6-etoksy-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon Til en løsning av 6-etoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin (2,52 g, 14,2 mmol) og trietylamin (6 ml) i diklormetan (50 ml) ved 0°C ble det dråpevis tilsatt trifluoreddiksyreanhydrid (2,4 ml, 17 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time før den ble vasket med mettet natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble fjernet, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Den resulterende oljen ble renset med kromatografi på silika eluert med 10 til 30% etylacetat i heksan som ga undertittelforbindelsen som en klar olje (2,50 g).
MH<+>274.
<*>H NMR 8 (CDC13) 1,35-1,45 (3H, t), 2,84-2,95 (2H, m), 3,75-3,89 (2H, m), 3,96-4,10 (2H, q), 3,65-3,77 (2H, d), 3,65-3,83 (2H, m), 6,97-7,08 (1H, t).
f) 6-etoksy-2-(2,2,2-trifluor-etanoyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-sulfonylklorid
Til en løsning av klorsulfonsyre (0,48 ml) i diklormetan (5 ml) ble det ved 0°C dråpevis tilsatt en løsning av l-(6-etoksy-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-yl)-2,2,2-trifluoretanon (0,39 g, 1,43 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten før den ble fordelt mellom vann og diklormetan. Det organiske sjiktet ble fjernet, tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet som ga undertittelforbindelsen som en klar olje (0,34 g).
<l>H NMR 8 (CDCI3) 1,46-1,63 (3H, t), 2,95-3,06 (2H, m), 3,80-3,95 (2H, m), 4,18-4,32 (2H, m), 4,69-4,80 (2H, d), 6,84-6,93 (1H, d), 7,70-7,79 (1H, d).
g) 6-etoksy-2-(2,2,2-trifluor-etanoyl)-l,2,3»4-tetrahydro-isoquinolin-7-sulfonylfluorid
Til en løsning av 6-etoksy-2-(2,2,2-trifluor-etanoyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-sulfonylklorid (0,34 g, 0,92 mmol) i acetonitril (3,8 ml) ble det tilsatt kaliumfluorid (0,28 g, 4,8 mmol) og 18-kron-16 (1 krystall). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten før det ble tilsatt vandig natriumbikarbonat til pH 8. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat, tørket over MgSCMog fordampet til tørrhet som ga undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,29 g).
MH" 354.
'H NMR 8 (CDCI3) 1,43-1,53 (3H, t), 2,95-3,07 (2H, m), 3,80-3,93 (2H, m), 4,14-4,26 (2H, m), 4,70-4,80 (2H, d), 6,82-6,90 (1H, d), 7,68-7,75 (1H, d). h) 6-etoksy-7-(4-fluor-benzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin Til en isbadavkjølt løsning av 6-etoksy-2-(2,2,2-trifluor-etanoyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-sulfonylfluorid (1,30 g, 3,66 mmol) i THF (13 ml) ble det tilsatt dråpevis 4-fluorfenylmagnesiumbromid (18,3 ml, 18,3 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten før reaksjonen ble stoppet med vandig natriumkaliumtartrattetrahydrat (13 g). Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med dietyleter. De organiske fasene ble kombinert, tørket og fordampet til tørrhet. Den resulterende oljen ble renset med kromatografi på silika eluert med 1 til 10% MeOH/NH3i diklormetan som ga tittelforbindelsen D31 som et fast stoff (700 mg).
MH<+>336.
<[>H NMR 8 (CDC13) 1,22-1,37 (3H, t), 2,74-2,91 (2H, m), 3,08-3,19 (2H, t), 4,01 (2H, s), 4,13-4,25 (2H, m), 6,58 (1H, s), 7,06-7,20 (2H, m), 7,83 (1H, s), 7,91-8,01 (2H, m).
Beskrivelse 32
(4-brom-fenyl)-(3-metoksy-benzyl)-metylamin (D32)
a) N-(4-brom-fenyl)-formamid
Maursyre (7 ml, 186 mmol) og eddiksyreanhydrid (14,1 ml, 150 mmol) ble varmet
sammen til 55°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, THF (110 ml) ble tilsatt fulgt av 4-bromanilin (10 g, 58 mmol) i THF (20 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer før den ble fordampet til tørrhet. Triturering av det faste stoffet ga undertittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff (8,22 g).
MH" 198/200.
<*>H NMR 8 (CDCI3) 6,93-7,04 (2H, d), 7,24 (2H, s), 8,59-8,70 (1H, d).
b) (4-brom-fenyl)-metylamin
Til en løsning av N-(4-brom-fenyl)-formamid D32a (8,2 g, 41 mmol) i tørr THF (100
ml) ble det tilsatt BF3»Et20 (8,2 ml, 61 mmol). Blandingen varmes til refluks og BH3»THF (103 ml, 103 mmol) tilsettes dråpevis, og blandingen varmes i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir konsentrert HC1 (100 ml) tilsatt og blandingen røres i 1 time. pH til blandingen justeres til 13 ved anvendelse av konsentrert
NaOH. Ekstraksjon med eter, tørking av MgSCUog fordamping til tørrhet gir substituert forbindelse som en lys brun olje (7,58 g).
MH<+>186/188.
<*>H NMR 8 (CDC13) 2,81 (3H, s), 3,63-3,78 (1H, br.s), 6,43-6,52 (2H, d), 7,22-7,30 (2H,
d).
c) (4-brom-fenyl)-(3-metoksy-benzyl)-metylamin
Til en løsning av D32b (300 mg, 1,6 mmol) i 1,2-dikloretan (10 ml) blir det tilsatt m-anisaldehyd (0,39 ml, 3,2 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 10 minutter blir natriumtriacetoksyborhydrid (678 mg, 3,2 mmol) tilsatt. Blandingen røres ved romtemperatur over natten før reaksjonen stoppes med mettet natriumbikarbonatløsning. Ekstraksjon av den urene blandingen med diklormetan fulgt av kromatografi på silika eluert med 0 til 20% etylacetat i heksan gir tittelforbindelsen (D32) som en klar olje (300 mg). MH<+>308/306.
'H NMR 8 (CDCI3) 3,00 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,47 (2H, s), 6,53-6,64 (2H, d), 6,72-6,84 (3H,m), 7,18-7,32 (3H, m).
Beskrivelse 33
7-[4-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)benzensulfonyl]-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (D33)
Til en rør løsning av (4-brombenzyloksy)tert-butyldimetylsilan (8,74 g, 29,0 mmol, 5,0 ekv.) [fremstilt i henhold til fremgangsmåten til Boaz et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 3042-3045] i THF (50 ml) ble det under argon ved -78°C dråpevis tilsatt butyllitium (12,0 ml, 2,5M i heksan, 30,2 mmol, 5,2 ekv.). Etter 30 minutter ved -78°C ble en løs-ning av sulfonylfluorid D18 (1,98 g, 5,80 mmol, 1,0 ekv.) i THF (15 ml) tilsatt dråpevis. Den resulterende røde løsningen ble rørt i ytterligere 1 time og deretter ble reaksjonen stoppet ved -78°C ved tilsetning av iseddiksyre (4 ml) fulgt av vann (50 ml) og blandingen ble varmet til romtemperatur. pH ble justert til 7 med mettet NaHCC«3-løsning og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat (2x100 ml). Den organiske løsningen ble vasket med vann (100 ml), saltvann (100 ml), tørket over MgSC«4 og konsentrert til tørrhet. Rensing med biotagekromatografi eluert med 5-10% MeOH-C^Ch som inneholder 0,2% NH3ga ønsket produkt som et hvitt fast stoff (2,46 g, 84%).
MH<+>448.
'H NMR 8 (CDCI3) 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 2,79 (2H, t), 3,12 (2H, t), 3,71 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,78 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,42 (2H, d), 7,81 (1H, s), 7,91 (2H, d).
Beskrivelse 34
7-[4-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)benzensulfonyl]-6-metoksy-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-karboksylsyre tert-butylester (D34)
Til en løsning av aminet D33 (2,21 g, 4,94 mmol, 1,0 ekv.) i diklormetan (45 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt trietylamin (0,70 g, 6,92 mmol, 1,4 ekv.) og fast (Boc)20 (1,29 g, 5,92 mmol, 1,2 ekv.). Etter 16 timer ved romtemperatur ble vann tilsatt (100 ml) og sjiktene separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med mer diklormetan (50 ml) og det kombinerte organiske sjiktet ble vasket med saltvann (100 ml), tørket over MgSCUog fordampet til tørrhet. Rensing med biotagekromatografi eluert med 30-50% EtOAc-heksan ga ønsket produkt D34 som et hvitt fast stoff (2,56 g, 95%).
MH<+>ikke observert.
'H NMR 8 (CDCI3) 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,50 (9H, s), 2,82 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,73 (3H, s), 4,58 (2H, s), 4,79 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,43 (2H, d), 7,90 (1H, s), 7,92 (2H,d).
Beskrivelse 35
7-(4-hydroksymetyl-benzensulfonyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-karboksylsyre tert-butylester (D35)
Til en rørt løsning av silyleter D34 (2,49 g, 4,55 mmol, 1,0 ekv.) i THF (30 ml) ble det tilsatt BU4NF (5,0 ml, IM løsning i THF, 5,00 mmol, 1,1 ekv.). Etter 30 minutter ved
romtemperatur ble vann (50 ml) og EtOAc (50 ml) tilsatt og sjiktene separert. Den organiske løsningen ble vasket med saltvann (50 ml), tørket over MgS04og konsentrert til tørrhet. Resten av det fast stoffet ble triturert tre ganger med heksan for å fjerne tert-butyldimetylsilylfluorid og deretter tørket i vakuum som ga et hvitt fast stoff som ikke krever ytterligere rensing (1,90 g, 96%).
MH<+>ikke observert.
<*>H NMR 8 (CDCU) 1,50 (9H, s), 2,82 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,73 (3H, s), 4,58 (2H, s), 4,78 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,88 (1H, s), 7,94 (2H, d).
Beskrivelse 36
7-[4-(4-klorfenoksymeryl)benzensulfonyl]-6-metoksy-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-karboksylsyre tert-butylester (D36)
Til en rørt løsning av alkoholen D35 (0,177 g, 0,408 mmol, 1,0 ekv.), trifenylfosfin (0,118 g, 0,449 mmol, 1,1 ekv.) og 4-klorfenol (0,058 g, 0,449 mmol, 1,0 ekv.) i THF (3 ml) ble det under argon ved 0°C dråpevis tilsatt diisopropylazodikarboksylat (88 ul, 0,449 mmol, 1,1 ekv.). Ved fullstendig tilsetning, ble blandingen varmet til romtemperatur og rørt i 3 timer. Vann (20 ml) og EtOAc (20 ml) ble tilsatt og sjiktene separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert medmer EtOAc (20 ml) og det kombinerte organiske sjiktet vasket med saltvann (40 ml), tørket og MgSC«4 og konsentrert til tørrhet. Rensing med biotagekromatografi, eluert med 30-50% EtOAc-heksan ga ønsket produkt som en farveløs olje (0,179 g, 81%).
M-Boc<+>444.
<*>H NMR 8 (CDCI3) 1,50 (9H, s), 2,83 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,73 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,87 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,52 (2H, d), 7,89 (1H, s), 7,98 (2H,d).
Beskrivelse 37
3-metyl-7-(4-fluorfenylsulfonyl)-9-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin (D37)
a) 3-trifluoracetyl-9-jod-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-sulfonylfluorid Til en løsning av 3-trifluoracetyl-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-sulfonylfluorid
(Dl) (5,3 g, 17 mmol) i trifluormetansulfonsyre (30 ml) ble det ved 0°C porsjonsvis tilsatt N-jodsuksinimid (5,9 g, 25 mmol). Den resulterende løsningen ble rørt i 1 time uten avkjøling og deretter heilt over i mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (200 ml) som inneholder natriumsulfitt (1 g), ekstrahert med etylacetat (100 ml) og det resulterende organiske sjiktet ble vasket med saltvann (100 ml), tørket (MgSC«4) og fordampet.
Kromatografi på silika eluert med 3:1 heksametylacetat ga undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (5,2 g). b) 7-(4-fluorfenylsulfonyl)-9-jod-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin Til en løsning av 3-trifluoracetyl-9-jod-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-sulfonylfluorid (5,2 g, 11,5 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble det tilsatt 4-fluorfenylmagnesiumklorid (50 ml, IM i tetrahydrofuran, 50 mmol). Den resulterende løsningen ble rørt i 18 timer uten kjøling og deretter heilt over i mettet vandig natrium-kaliumtartart (150 ml) og ekstrahert med dietyleter (100 ml). Det resulterende organiske sjiktet ble vasket med saltvann (100 ml), tørket (MgSC^) og fordampet. Isolering ved anvendelse av SCX-kolonne og krystallisasjon fra dietyleter ga undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (2,4 g). c) 3-metyl-7-(4-fluorfenylsulfonyl)-9-jod-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin Til en løsning av 7-(4-fluorfenylsulfonyl)-9-jod-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin (2,4 g, 5,5 mmol) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (1,8 g, 8,5 mmol) og formalin (1 ml, 37%, 12 mmol). Blandingen ble rørt i 2 timer uten avkjøling og deretter heilt over i vann (100 ml) og ekstrahert med mer diklormetan (100 ml). Det resulterende organiske sjiktet ble vasket med saltvann (100 ml), tørket (MgSC>4) og fordampet som ga undertittelforbindelsen som et hvitt skum (2,4 g). d) 3-metyl-7-(4-fluorfenylsulfonyl)-9-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin En blanding av 3-metyl-7-(4-fluorfenylsulfonyl)-9-jod-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin (0,9 g, 2 mmol), fenylborsyre (0,4 g, 3 mmol), kaliumkarbonat (1,6 g, 12 mmol), etanol (6 ml), vann (6 ml) og toluen (25 ml) ble avgasset, og deretter ble tetra-kis(trifenylfosfin)palladium(0) (100 mg) tilsatt og blandingen varmet til 60°C i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen heilt over i vann (50 ml) og ekstrahert med mer etylacetat (50 ml). Det resulterende organiske sjiktet ble vasket med saltvann (100 ml), tørket (MgSCU) og fordampet. Isolering ved anvendelse av SCX-kolonne og etterfølgende kromatografi på silika med 0 til 10% metanol i diklormetan som inneholder 0,1M ammoniakk, ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0,6 g). 'H NMR 8 (d6-DMSO) 2,2 (3H, s), 2,5 (4H, m), 2,8 (2H, m), 3,1 (2H, m), 7,2 (2H, m), 7,4 (5H, m), 7,6 (1H, s), 7,8 (1H, s), og 8,1 (2H, m). Eksempel 1 7-metoksy-8-(3-fenoksy-benzensulfonyl)-2,3j4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hydroklorid (El) En løsning av 3-fenoksy-brombenzen (1,5 g, 6 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble ved -78°C behandlet med tert-butyllitium (6 ml, 1,7M i pentan, 10,2 mmol). Etter 20 minutter ved -78°C ble en løsning av D2 (0,53 g, 1,5 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt, og etter ytterligere 30 minutter med røring uten kjøling, ble vann (50 ml) og etylacetat (50 ml) tilsatt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket (MgSC^) og fordampet. Kromatografi på silika, eluert med 6% metanol i diklormetan som inneholder 0,5% ammoniakk, ga tittelforbindelsen El (0,2 g) isolert som hydrokloridsaltet fra eter. MH<+>409. 'H NMR 8 (CDC13) 2,93 (8H, s), 3,70 (3H, s), 6,45 (1H, s), 7,02 (2H, d), 7,20 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,64 (2H, m), 7,80 (1H, s). Eksempel 2 7-metoksy-3-metyl-8-(3-fenoksy-benzensulfonyl)-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hydroklorid (E2)
En blanding av El hydrokloridsaltet (0,2 g, 0,5 mmol), natirumtriacetoksyborhydrid (400 mg), vandig formaldehyd (0,5 ml, 37%) og 1,2-dikloretan (10 ml som inneholder 0,5 ml trietylamin) ble rørt i 18 timer og deretter fortynnet med diklormetan (50 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (100 ml), tørket (MgSCU) og fordampet som ga tittelforbindelsen E2 isolert som hydrokloridsaltet fra eter (0,3 g). MH+ 423.
<*>H NMR 8 (CDCI3) 2,39 (3H, s), 2,60 (4H, m), 2,97 (4H, m), 3,70 (3H, s), 6,65 (1H, s), 6,99 (2H, d), 7,20 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,63 (2H, m), 7,81 (1H, s).
Eksempel 3
7-(3-benzyloksyfenylsulfonyl)-2,3>4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hydroklorid
(E3)
a) 7-(3-benzyloksyfenylsulfonyl)-3-(t-butoksykarbonyl)-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
En løsning av D3 (270 mg, 0,67 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble behandlet med 60% natriumhydrid (40 mg) ved 0°C og deretter varmet til romtemperatur. Benzylbro-mid (137 mg, 0,8 mmol) i dimetylformamid (2 ml) ble tilsatt og løsningen rørt over natten. Blandingen ble heilt over i vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket og fordampet. Kromatografi på silika, eluert med 40% etylacetat i heksan ga produktet (200 mg).
MH<+>494. b) 7-(3-benzyloksyfenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hydroklorid En løsning av E3a (200 mg) i eter (1 ml) ble behandlet med HC1 i dioksan (12 ml; 4M). Etter 2 timer, ble eter tilsatt og presipitatet filtrert og tørket som ga tittelforbindelsen E3 (186 mg).
MH<+>394.
Eksempel 4-30 ble fremstilt ved anvendelse av analoge fremgangsmåter med eksempel 1,2 og 3. Produktene ble isolert som enten de frie basene eller hydrokloridsaltene. Alle fH NMR er i overensstemmelse med de viste strukturer.
Eksempel 31
7-[4-(4-klor-benzyloksy)-benzensulfonyl]-8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hydroklorid (E31)
Natriumhydrid (60% i olje) (2,52 g, 63 mmol) ble suspendert i tørr dimetylsulfoksid (30 ml) og 4-klorbenzylalkohol (12 g, 84 mmol) i tørr dimetylsulfoksid (30 ml) ble tilsatt i løpet av 15 minutter med sprøyte mens temperaturen ble holdt under 30°C (indre). Den ne løsningen ble rørt i 15 minutter som ga en grå klar løsning. Fluorsulfonet D5 (15 g) ble deretter tilsatt som et faststoff porsjonsvis i løpet av 10 minutter mens temperaturen ble holdt under 35°C og løsningen ble rørt til temperaturen begynte å falle (ca. 10 minutter). Løsningen ble varmet til 40°C og rørt ved denne temperatur i 1,5 timer med overvåking med LC og MS. Reaksjonsblandingen ble deretter heilt over i 2M HC1 (600 ml) og ekstrahert med etylacetat (400 ml x 1 og 250 ml x 2) [denne ekstraksjonen blir gjort ved dekantering i en skilletrakt som ga oljen som presipiterte i den koniske kolben sammen med noe vann]. Etylacetatekstraktene ble vasket med en blanding av vann 200 ml, saltvann 20 ml og 2M HC1 10 ml. De kombinerte vandige sjiktene ble avkjølt og gjort basisk med 12,5M natriumhydroksid og ekstrahert med etylacetat (400 ml x 1 og 250 ml x 2), vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet som ga tittelforbindelsen E31 (fri base) som en kremfarvet fast stoff (18,24 g). En kombinert batch av 35,6 g av den frie basen ble krystallisert fra etanol (etterfølgende tilsetning av eterhydrogenklorid) som ga tittelforbindelsen E31 som hydrokloridsaltet, 30,6 g-
MH<+>471.
'H NMR 8 (DMSO) 2,78 (3H, s), 2,9-3,2 (4H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 3,73 (3H, s), 5,19 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,18 (2H, d), 7,47 (4H, s), 7,79-7,83 (3H, m).
Eksempel 32-74,161 og 162 ble fremstilt fra D5 (eller passende R<4->substituert D5) og passende alkohol ved anvendelse av analog fremgangsmåte med eksempel 31. Produktene ble isolert som enten de frie basene eller hydrokloridsaltene. Alle<*>H NMR er i overensstemmelse med de viste strukturer.
Eksempel 75-80 ble fremstilt fra D8 og passende alkohol ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med eksempel 31. Produktene ble isolert som enten de frie basene eller hydrokloridsaltene. Alle<*>H NMR er i overensstemmelse med vist struktur.
Eksempel 81-84 og 163-181 ble fremstilt fra D14 og passende alkohol ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med eksempel 31. Produktene ble isolert som enten de frie basene eller hydrokloridsaltene. Alle 'H NMR er i overensstemmelse med vist struktur.
Eksempel 85-87 ble fremstilt fra D15 og passende alkohol ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med eksempel 31. Produktene ble isolert som enten de frie basene eller hydrokloridsaltene. Alle<*>H NMR er i overensstemmelse med vist struktur.
Eksempel 144-149 ble fremstilt fra D29 og passende alkohol ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med eksempel 31. Produktene ble isolert som enten de frie basene eller hydrokloridsaltene. Alle<*>H NMR er i overensstemmelse med viste strukturer.
Eksempel 150-160 ble fremstilt fra D30 og passende alkohol ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med eksempel31. Produktene ble isolert som enten de frie basene eller hydrokloridsaltene. Alle<!>H NMR er i overensstemmelse med de viste strukturene.
Eksempel 88
(4-fluor-benzyl)-[4-(8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-fenyl]-amin hydroklorid (E88)
Anilinet D10 (0,867 mmol, 300 mg) ble løst i 1,2-dikloretan (15 ml) og 4-fluorbenzaldehyd (7,6 ekv., 6,6 mmol, 0,818 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og natriumtriacetoksyborhydrid (3,2 ekv., 2,77 mmol, 0,588 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt over i NaH-CO3(mettet løsning) (50 ml), rørt kraftig i 10 minutter og de organiske fraksjonene ble separert fra de vandige, tørket over Na2SC>4, filtrert og løsemidlet ble fordampet som ga 450 mg urent produkt som et matt gult faststoff. Kromatografi på silika eluert med 0-10%MeOH-NH3-DCM ga 300 mg av tittelforbindelsen E88 (76%), som ble omdannet til hydrokloirdsaltet og isolert som et hvitt fast stoff.
MH<+>455.
Eksempel 89-103 og 185 ble fremstilt fra anilinet D10 og passende aldehyd ved anvendelse av analog fremgangsmåte med eksempel 88. Produktene ble isolert som enten de frie baser eller hydrokloridsalter. Alle fH NMR er i overensstemmelse med de viste strukturene.
Eksempel 104
[4-(8-metoksy-3-metyl-2,3>4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-fenyl]-fenyl-amin hydroklorid (El04)
n-butyllitium (1,0 ml, 1,6M i heksan, 1,6 mmol) ble tilsatt til en løsning av anilin (185 mg, 2,0 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ved -70°C. Etter at fluorsulfonet D5 (180 mg, 0,5 mmol) var tilsatt, ble løsningen rørt uten kjøling i 18 timer. Vann (20 ml) og etylacetat (20 ml) ble tilsatt og det organiske sjiktet tørket (MgS04) og fordampet. Den resulterende resten ble kromatografert på silikagel eluert med 0 til 10% metanol i diklormetan som ga tittelforbindelsen, isolert som hydrokloirdsaltet fra dietyleter (55 mg, 24%).
MH+ 423.
Eksempel 105-106 og 197 ble fremstilt fra fluorsulfonet D5 og passende anilin ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med eksempel 104, og eventuelt utføre en etterfølgende reduktiv metylering ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 2 eller ved acylering (leks. ved anvendelse av maursyre) fulgt av reduksjon (f.eks. ved anvendelse av boran-THF).
Eksempel 198 ble fremstilt fra fluorsulfonet D14 og passende anilin ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med eksempel 104 og utføre en etterfølgende reduktiv metylering ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 2 eller ved acylering (f.eks. ved anvendelse av maursyre) fulgt av reduksjon (f.eks. ved anvendelse av boran-THF).
Eksempel 199 og 201-203 ble fremstilt fra fluorsulfonet D29 og passende anilin ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med eksempel 104 og utføre en etterføl-gende reduktiv metylering ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 2 eller ved acylering (f.eks. ved anvendelse av maursyre) fulgt av reduksjon (f.eks. ved anvendelse av boran-THF).
Eksempel 200 ble fremstilt fra fluorsulfonet D30 og passende anilin ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med eksempel 104 og utføre en etterfølgende reduktiv metylering ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 2 eller ved acylering (f.eks. ved anvendelse av maursyre) fulgt av reduksjon (f.eks. ved anvendelse av boran-THF).
Produktene ble isolert som enten frie baser eller hydrokloridsalter. Alle<*>H NMR var i overensstemmelse med de viste strukturer.
Eksempel 107
7-[4-(4-klor-fenoksymetyl)-benzensulfonyl]-8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazapin hydroklorid (El07)
En løsning av [4-(8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-fenyl]-metanol D12 (0,12 g), 4-klorfenol (0,042 g), trifenylfosfin (0,087 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble behandlet med diisopropylazodikarboksylat (0,066 g). Løsningen ble rørt i 18 timer og deretter ble løsemidlet fordampet og resten renset med kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av 0-10% metanol (som inneholder 0,5% vandig ammoniakk)-diklormetan som ga tittelforbindelsen El07, som ble omdannet til hydrokloridsaltet.
'H NMR 8 (CDC13) 2,36 (3H, s), 2,55 (4H, m), 2,94 (4H, m), 3,73 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,64 (1H, s), 6,87 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,84 (1H, s), 7,98 (2H, d). Massespektrum MH<+>472.
Eksempel 108 og 110 ble fremstilt fra D12 og passende fenol ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med eksempel 107. Produktene ble isolert som enten de frie basene eller hydrokloridsaltene. Alle<*>H NMR er i overensstemmelse med viste strukturer.
Eksempel 109
4-(klor-fenyl)-[4-(8-metoksy-3-metyl-2,3j4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-benzyl]-amin hydroklorid (109)
En løsning av 4-(8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-benzaldehyd Dl 1 (0,12 g), 4-kloranilin (0,050 g) i 1,2-dikloretan (5 ml) ble behandlet med natriumtriacetoksyborhydrid (0,25 g). Løsningen ble rørt i 18 timer og deretter ble fortynnet natriumhydroksid tilsatt. Det organiske sjiktet ble separert og løsemidlet fordampet og resten renset med kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av 0-10% metanol (som inneholder 0,5% vandig ammoniakk)-diklormetan. Produktet ble deretter behandlet med hydrogenklorid i eter for å gi tittelforbindelsen El09 som et hvitt fast stoff.
<*>H NMR 8 (DMSO) 2,6 (3H, d), 3,0-3,3 (6H, m), 3,56 (2H, m), 3,58 (H, s), 4,35 (2H, s), 6,51 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,08 (1H, s), 7,53 (3H, m), 7,84 (3H, m), 10,95 (1H, br). Massespektrum MH<+>471.
Eksempel 111
7-[4-(4-fluorbenzyl)benzensulfonyl]-8-metoksy-3-meryl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (El 11)
Til en rørt løsning av bromid Dl3 (98 mg, 0,239 mmol, 1,0 ekv.) i tørr tetrahydrofuran (1 ml) ble det tilsatt 4-fluorbenzylsinkklorid (0,72 ml, 0,5M løsning i tetrahydrofuran, 0,358 mmol, 1,5 ekv.). Blandingen ble avgasset med argon i 5 minutter og deretter ble Pd(PPh3)4(14 mg, 0,012 mmol, 0,05 ekv.) tilsatt. Blandingen ble varmet til 50°C under argon i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NH4Cl-løsning (1 ml), fortynnet med vann (10 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (2x10 ml). Den kombinerte organiske fasen ble vasket sekvensielt med vann (10 ml) og saltvann (10 ml) og deretter tørket over MgSC«4 og fordampet til tørrhet. Rensing med Biotage-kromatografi, eluert med 1-5% MeOH-Ct^Cb som inneholder 0,5% NH3ga ønsket produkt som et fast stoff, 63 mg (60%).
MH<+>440.
<*>H NMR 8 (CDCI3) 2,36 (3H, s), 2,55 (4H, m), 2,93 (4H, m), 3,73 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,63 (1H, s), 6,95 (2H, t), 7,08 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,87 (3H, m).
Eksempel 213 ble fremstilt ved anvendelse av analoge fremgangsmåter med eksempel 111 ved anvendelse av passende benzylsinkreagens og D13.
Eksempel 212 ble fremstilt ved anvendelse av D14c ved å følge fremgangsmåtene tilsvarende beskrivelsene D4 og D13 og eksempel El 11.
Eksempel 207 ble fremstilt ved anvendelse av analoge fremgangsmåter med eksempel 111 ved anvendelse av passende benzylsinkreagens og D28.
Eksempel 115
7-[4-(3-fluor-benzyloksy)-benzensulfonyl]-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin hydroklorid (E115)
Til en løsning av D21 (174 mg, 0,33 mmol) i 1,4 dioksan (2 ml) ble det tilsatt saltsyre (2 ml, 4M i 1,4-dioksan). Blandingen ble rørt over natten. Fordamping til tørrhet fulgt av triturering med eter ga tittelforbindelsen El 15 som et fast stoff (105 mg).
MH<+>428.
'H NMR 8 (DMSO) 3,00-3,05 (2H, t), 3,31-3,37 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,29 (2H, s), 5,22 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,12-7,33 (5H, m), 7,38-7,52 (1H, m), 7,75-7,82 (2H, d), 7,88 (1H, s), 9,30 (1H, br.s).
Eksempel 112-114 og eksempel 116-127 ble fremstilt fra D20 og passende alkohol ved anvendelse av analoge fremgangsmåter med beskrivelse D21 og eksempel 115. Produktene ble isolert som enten frie baser eller hydrokloridsalter. Alle<*>H NMR er i overensstemmelse med viste strukturer.
Eksempel 131
5-metoksy-2-metyl-6-[4-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-benzensulfonyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol hydroklorid (E131)
Til en løsning av 3-(trifluormetyl)benzylalkohol (109 mg, 0,62 mmol) i tørr dimetylsulfoksid (2 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (17 mg, 0,43 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time før tilsetning av D27 (100 mg, 0,31 mmol). Den resulterende blandingen ble varmet til 60°C i 3 timer før avkjøling og fordeling mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble fjernet og tørket (MgS04), renset med SCX, fulgt av kromatografi på silika eluert med diklormetan opp til 10% MeOH/NH3/diklormetan som ga tittelforbindelsen som et fast stoff (75 mg). Tittelforbindelsen ble løst i diklormetan og behandlet med IM HC1 i eter, løsemidlene ble fjernet og resten triturert med eter som ga hydrokloirdsaltet.
MH<+>478.
<l>H NMR 8 (CDCU) 2,57 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,89 (4H, s), 5,14 (2H, s), 6,74 (1H, s), 6,95-7,05 (2H, d), 7,45-7,70 (4H, m), 7,85-7,96 (3H, m).
Eksempel 128-130 og eksempel 132-143 ble fremstilt fra D27 og passende alkohol ved anvendelse av analog fremgangsmåte fra eksempel 131. Produktene ble isolert som enten frie baser eller hydrokloridsalter. Alle<*>H NMR var i overensstemmelse med viste strukturer.
Eksempel 182
(2-metoksy-benzyl)-[4-(8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-fenyl]-amin (E182)
Tittelforbindelsen El 82 ble fremstilt fra D14 på en måte tilsvarende beskrivelsene for D9, D10 og eksempel E88 ved anvendelse av 2-metoksybenzaldehyd for den siste koblingen.
MH<+>481.
Eksempel E183 og 184 ble fremstilt fra fluorforbindelsen Dl 4 ved anvendelse av analoge fremgangsmåter med eksempel E182.
Eksempel E187 ble fremstilt fra E182 ved å utføre en etterfølgende reduktiv metylering ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 2 eller ved acylering (f.eks. ved anvendelse av maursyre) fulgt av reduksjon (f.eks. ved anvendelse av boran-THF).
Eksempel E186-E196 ble fremstilt fra passende 8-substituert benzazepin, f.eks. D10, og passende benzaldehyd fulgt av reduktiv alkylering på en måte tilsvarende eksempel El82 og El87.
Eksempel 204
7-[4-(4-klor-fenoksymetyl)-benzensulfonyl]-8-etoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (E204)
Tittelforbindelsen E204 ble fremstilt fra Dl4c på en måte tilsvarende beskrivelsene for D4, Dl 1 og Dl2 og eksempel El09 ved anvendelse av 4-klorfenol for den endelige koblingen.
MH<+>487.
Eksempel 110 og 205 ble fremstilt ved anvendelse av analoge fremgangsmåter med eksempel 183 ved anvendelse av passende fenol. Produktene ble isolert som enten frie baser eller hydrokloridsalter. Alle<*>H NMR er i overensstemmelse med viste strukturer.
Eksempel 206
[4-(8-etoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-benzyl]-(2-metoksy-fenyl)-amin (E206)
Tittelforbindelsen E206 ble fremstilt fra Dl4c på en måte tilsvarende beskrivelsene for D4 og Dl 1 og eksempel El09 ved anvendelse av 2-metoksyanilin for den endelige koblingen.
MH<+>481.
Eksempel 214 og 215 ble fremstilt ved anvendelse av analoge fremgangsmåter med eksempel 206 ved anvendelse av passende anilin og ble metylert ved utføring av en etterfølgende reduktiv metylering ved anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåte med eksempel 2 eller ved acylering (f.eks. ved anvendelse av maursyre) fulgt av reduksjon (f.eks. ved anvendelse av boran-THF). Produktene ble isolert som enten frie baser eller hydrokloridsalter. Alle<*>H NMR er i overensstemmelse med viste strukturer.
Eksempel 208
{8-[4-(4-lfuor-fenoksymetyl)-benzensulfonyl]-3-metyl-2,3)4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl}-dimetyl-amin (E208)
a) 4-(dimerylamino-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-benzaldehyd
[8-(4-brom-benzensulfonyl)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl]-dimetyl-amin (D28) (1,4 g, 3,4 mmol) ble avkjølt til -78°C i tetrahydrofuran (20 ml) under en argonatmosfære. n-butyllitium (1,6 ml, 2,5M) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt i 2 minutter. Dimetylformamid (300 mg) ble tilsatt og blandingen ble varmet til romtemperatur og deretter ble mettet ammoniumkloridløsning (50 ml) tilsatt og produktet ekstrahert med etylacetat (2x50 ml). Det organiske sjiktet ble fordampet og kromatografi på silika eluert med 0-20% metanol/etylacetat ga undertittelforbindelsen.
MH<+>373.
b) [4-(dimetylamino-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-fenyl]-metanol
4-(8-dimetylamino-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-benzaldehyd (880 mg) ble løst i metanol (10 ml) og natriumborhydrid (98 mg) ble tilsatt og blandingen rørt i 20 minutter. Vandig opparbeiding med diklormetan (30 ml) og vann (30 ml) og kromatografi på silika eluert med 0-10% metanol/diklormetan ga undertittelforbindelsen (423 mg).
MH<+>375.
c) {8-[4-(4-fluor-fenoksymetyl)-benzensulfonyl]-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl}-dimetylamin
[4-(dimetylamino-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-fenyl]-metanol ble omdannet til tittelforbindelsen ved anvendelse av 4-fluorfenol og en analog fremgangsmåte med eksempel El07 for å gi tittelforbindelsen E208.
MH<+>469.
Eksempel 209-211 ble fremstilt ved anvendelse av analoge fremgangsmåter med eksempel 208 ved anvendelse av passende fenol. Produktene ble isolert som enten frie baser eller hydrokloridsalter. Alle<*>H NMR var i overensstemmelse med viste strukturer.
Eksempel E216-E229 ble fremstilt på samme måte som E109 og ble eventuelt metylert ved utføring av en etterfølgende reduktiv metylering ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåte som eksempel 2 eller ved acylering (f.eks. ved anvendelse av maursyre) fulgt av reduksjon (f.eks. ved anvendelse av boran-THF). Produktene ble isolert som enten frie baser eller hydrokloridsalter. Alle 'H NMR var i overensstemmelse med viste strukturer.
Eksempel 230
6-etoksy-7-[4-(4-fluor-benzyloksy)-benzensulfonyl]-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin hydroklorid (E230)
Til en løsning av 4-fluorbenzylalkohol (169 mg, 1,34 mmol) i tørr DMSO (1,2 ml) ble det tilsatt NaH (45 mg, 1,12 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter før tilsetning av D31 (150 mg, 0,45 mmol). Blandingen ble rørt ved 60°C i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Rensing med SCX fulgt av kromatografi på silika, eluert med 1 til 10% MeOH/NH3i diklormetan. Omdannelse av den frie basen til hydrokloirdsaltet ble utført ved å løse opp forbindelsene i diklormetan og tilsetning av 1,05 ekvivalenter HC1 i eter. Fordamping til tørr-het ga tittelforbindelsen som et matt farvet fast stoff (52 mg).
MH<+>442.
'H NMR 8 (CDC13)1,25-1,37 (3H, t), 2,71-2,85 (2H, t), 3,07-3,17 (2H, t), 3,88-4,07 (4H, m), 5,06 (2H, s), 6,53 (1H, s), 6,95-7,15 (6H, m), 7,34-7,45 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,85-7,95 (2H, d).
Eksempel 231 og 232 ble fremstilt ved anvendelse av analoge fremgangsmåter med eksempel 230 ved anvendelse av passende alkohol. Produktene ble isolert som enten frie baser eller hydrokloridsalter. Alle<*>H NMR var i overensstemmelse med viste strukturer.
Eksempel 233
(3-metoksy-benzyl)-[4-(6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-sulfonyl)-fenyl]-metyl-amin hydroklorid (E233)
Til en rørt løsning av D32 (300 mg, 0,98 mmol) i THF (1,7 ml) ble det ved -78°C tilsatt dråpevis n-butyllitium (2,5M, 0,4 ml, 1 mmol). Blandingen ble rørt i 30 minutter ved --78°C hvoretter D18 (112 mg, 0,33 mmol) i THF (0,5 ml) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved -78°C i 2 timer før reaksjonen ble stoppet med eddiksyre ved -78°C. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann og pH ble justert til pH 7 ved anvendelse av mettet natriumbikarbonat. Ekstraksjon med etylacetat fulgt av rensing ved anvendelse av kromatografi på silika eluert med 3 til 15% MeOH/NH3i diklormetan. Omdannelse av den frie basen til hydrokloirdsaltet ble utført ved å løse opp forbindelsen i diklormetan og tilsette 1,05 ekvivalenter HC1 i eter. Fordamping til tørrhet ga tittelforbindelsen E233 som et matt farvet fast stoff (70 mg).
MH<+>453.
<*>H NMR 8 (CDC13) 2,73-2,83 (2H, t), 3,06-3,17 (5H, m), 3,70-3,75 (6H, m), 4,00 (2H, s), 4,56 (2H, s), 6,55-6,83 (6H, m), 7,17-7,22 (1H, d), 7,73-7,81 (3H, m).
Eksempel 234-238 ble fremstilt ved anvendelse av analoge fremgangsmåter med eksempel 233 ved anvendelse av passende aldehyd i D32. Produktene ble isolert som enten frie baser eller hydrokloridsalter. Alle 'H NMR var i overensstemmelse med de viste strukturer.
Eksempel 239-242 ble fremstilt ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med eksempel 233 ved anvendelse av passende arylbromid fremstilt i henhold til D32. Produktene ble isolert som enten frie baser eller hydrokloridsalter. Alle 'H NMR var i overensstemmelse de viste strukturer.
Eksempel 243
7-[4-(4-ldorfenoksymetyl)benzensulfonyl]-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin hydrokloridsalt (E243)
Til en rørt løsning av D36 i tørr 1,4-dioksan (3 ml) ble det under argon ved romtemperatur tilsatt 4M HC11,4-dioksan (2 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter fordampet til tørrhet, som ga ønsket produkt E243 som et hvitt fast stoff (0,146 g, 100%).
MH<+>444.
'H NMR 8 (DMSO-d<6>) 3,04 (2H, t), 3,34 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5,22 (2H, s), 7,03 (3H, m), 7,33 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,89 (3H, m), 9,49 (2H, br.s).
Eksempel 244-247 ble fremstilt ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med eksempel 243 ved anvendelse av passende fenoler i beskrivelse D36. Produktene ble isolert som enten frie baser eller hydrokloridsalter. Alle<*>H NMR var i overensstemmelse med de viste strukturer.
Eksempel 248
3-metyl-7-{(4-(2-metoksybenzyloksy)-fenylsulfonyl}-9-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin (E248)
En løsning av 2-metoksybenzylalkohol (140 mg, 1 mmol) i DMSO (2 ml) ble behandlet med natriumhydrid (30 mg, 60% i olje, 0,75 mmol) og deretter 3-metyl-7-(4-fluorfenylsulfonyl)-9-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin (D37) (100 mg, 0,25 mmol) i mer DMSO (lml). Etter oppvarming i 1 time til 40°C ble løsningen avkjølt og produktet isolert ved anvendelse av en SCX-kolonne og deretter ble blandingen kromatografert på silika eluert med 0 til 10% metanol i diklormetan som inneholder 0,1M ammoniakk. Tittelforbindelsen E248 ble samlet opp som hydrokloridsaltet fra dietyleter som ga et hvitt fast stoff (65 mg).
MH<+>514.
'H NMR 5 (dVDMSO) 2,8 (3H, d), 3,0-3,6 (8H, m), 3,7 (3H, s), 3,9 (3H, s), 5,2 (2H, s), 6,9 (1H, t), 7,0 (1H, d), 7,2 (2H, d), 7,3-7,5 (7H, m), 7,6 (1H, s), 7,9 (1H, s) og 8,1 (2H,
d).
Eksempel 249-265 ble fremstilt ved anvendelse av en analog fremgangsmåte med
eksempel 248 ved anvendelse av passende alkoholer, fenoler, aminer og aniliner og omsetning med en passende substituert D37 analog. Produktene ble isolert som enten frie baser eller hydrokloridsalter. Alle 'H NMR var i overensstemmelse med de viste strukturer.
Alle forbindelsene listet nedenfor i tabell 1 angår forbindelser med formel (IA), (IB), (ID), (IJ), (IK) og (IM) hvori Z representerer -(CH2)rO-;
Alle forbindelsene listet nedenfor i tabell 2 angår forbindelser med formel (IA), (IC), (IE), (IJ), (IL) og (IM) hvori Z representerer -(CH2)rO-;
Alle forbindelsene listet nedenfor i tabell 3 angår forbindelser med formel (IA), (IC), (IE), (IJ) og (IL) hvori Z representerer -(CH2)rNR<7>; Alle forbindelsene listet nedenfor i tabell 4 angår forbindelser med formel (IA), (IC), (IE), (IJ) og (IL) hvori Z representerer -X(CH2)r;
Alle forbindelsene listet nedenfor i tabell 5 angår forbindelser med formel (IA), (IC), (IE), (IG) og (IM) hvori Z representerer -(CH2)rO-;
Alle forbindelsene listet nedenfor i tabell 6 angår forbindelser med formel (IA), (IC), (IE), (IF) og (IM) hvori Z representerer -(CH2)rO-;
Alle forbindelsene listet nedenfor i tabell 7 angår forbindelser med formel (IA), (IC), (IE) og (IG) hvori Z representerer -(CH2)rNR<7>;
Alle forbindelsene listet nedenfor i tabell 8 angår forbindelser med formel (IA), (IC), (IE) og (IG) hvori Z representerer -X(CH2)r-;
Alle forbindelsene listet nedenfor i tabell 9 angår forbindelser med formel (IC), (IJ) og (IN):

Claims (11)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (I):
hvori A og B representerer gruppene -(CH2)m- og -(CH2)n- respektivt; R<1>representerer hydrogen eller Cj^alkyl; R2 representerer hydrogen, halogen, hydroksy, cyano, nitro, hydroksyCi-6alkyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, Ci-6fluoralkoksy, -(CH2)PC3.6cykloalkyl, -(CH2)pOC3-6cykloalkyl, -COCi.6alkyl, -S02Ci.6alkyl, -SOCi.6alkyl, -S-Ci.6alkyl, -C02Ci.6alkyl, -C02NR<5>R<6>, -S02NR<5>R<6>, -(CH2)PNR<5>R<6>, -(CH2)pNR<5>COR<6>, arylring, heteroarylring eller heterocyklylring, hvori hver av nevnte aryl, heteroaryl og hete-rocyklylringer eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, Ci^alkoksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano, -S-Ci_6alkyl, - CONR<5R6>og-NR<5>COR<6>; hvori begrepet "aryl" viser til en fenyl- eller naftylring; begrepet "heteroaryl" viser til en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk ring eller et sammensmeltet bicyklisk heteroaromatisk ringsystem; og begrepet "heterocyklyl" viser til en 3- til 7-leddet monocyklisk mettet ring som inneholder minst ett heteroatom uavhengig utvalgt fra oksygen, nitrogen og svovel; R<3>representerer en arylring eller heteroarylring, hvor hver av disse eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci.6alkyl, Ci^alkoksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano, -S-Ci-6alkyl, di(Ci.6alkyl)amino, Ci.6alkanoyl og C i ^alkoksyC i ^alkyl; R<4>representerer hydrogen, hydroksy, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, -OS02CF3, -(CH2)pC3.6cykloalkyl, -(CH2)qOCi.6alkyl eller -(CH2)pOC3.6cykloalkyl; R<5>og R6 representerer hver uavhengig hydrogen, Ci^alkyl eller, sammen med nitrogenet eller andre atomer til hvilke de er bundet, danner en azacykloalkylring eller en oksosubstituert azacykloalkylring; Z representerer -(CH2)rX-, hvori -(CH2)r-gruppen er bundet til R<3>, eller -X(CH2),-, hvori X er bundet til R<3>, og hvori en hvilken som helst av -CH2-gruppene eventuelt kan være substituert med en eller flere Ci-6alkylgrupper; X representerer oksygen, -NR7 eller -CH2-, hvori -CH2-gruppen eventuelt kan være substituert med en eller flere Ci.6alkylgrupper; R7 representerer hydrogen eller Ci^alkyl; m og n representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 1 og 2; p representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 0,1, 2 og 3; q representerer uavhengig et heltall utvalgt fra 1, 2 og 3; r representerer uavhengig et heltall uavhengig utvalgt fra 0,1 og 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisertved at R1 representerer hydrogen eller Ci^alkyl.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller krav 2,karakterisert vedat R2 representerer hydrogen, halogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci^alkyltio eller diCi-6alkylamino.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat R3 representerer fenyl.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat R<4>representerer hydrogen, C|.4alkyl eller Ci-4alkoksy.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisertv e d at den er utvalgt fra 7-metoksy-8-(3-fenoksy-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin; 7-metoksy-3-metyl-8-(3-fenoksy-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin; 7-(3-benzyloksyfenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepin; 7-[4-(4-klor-benzyloksy)-benzensulfonyl]-8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin; (4-fluor-benzyl)-[4-(8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-fenyl]-amin; [4-(8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-fenyl]-fenyl-amin; 7-[4-(4-klor-fenoksymetyl)-benzensulfonyl]-8-metoksy-3-metyl-23,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin; (4-klor-fenyl)-[4-(8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-benzyl]-amino; 7-[4-(4-fluorbenzyl)benzensulfonyl]-8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin; 7-[4-(3-fluor-benzyloksy)-benzensulfonyl]-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin, og
5- metoksy-2-metyl-6-[4-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-benzensulfonyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol; (2-metoksy-benzyl)-[4-(8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-fenyl] -amin; 7-[4-(4-klor-fenoksymetyl)-benzensulfonyl]-8-etoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin; [4-(8-etoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl)-benzyl]-(2-metoksy-fenyl)-amin; {8-[4-(4-fluor-fenoksymetyl)-benzensulfonyl]-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl} -dimetyl-amin;
6- etoksy-7-[4-(4-fiuor-benzyloksy)-benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin hydroklorid; (3-metoksy-benzyl)-[4-(6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-sulfonyl)-fenyl]-metyl-amin hydroklond;
7- [4-(4-klorfenoksymetyl)benzensulfonyl]-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin hydrokloridsalt; og 3-metyl-7-{(4-(2-metoksybenzyloksy)-fenylsulfonyl}-9-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisertved atdener7-[(4-{[(4-klorfenyl)metyl]oksy}fenyl)sulfonyl]-3-metyl-8-(metyloksy)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabelt bærer derfor.
9. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7,karakterisertv e d at den anvendes ved behandling.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av et medika-ment for behandling av en tilstand som krever modulering av en dopaminreseptor.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av et medika-ment for behandling av psykotiske forstyrrelser, schizofreni, Parkinson's sykdom, substansmisbruk, dyskinetiske forstyrrelser, depressjon, bipolar forstyrrelse, angst og kognitiv svekkelse.
NO20045659A 2002-05-29 2004-12-27 Nye forbindelser, farmasoytisk sammensetning, anvendelse NO330118B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0212401A GB0212401D0 (en) 2002-05-29 2002-05-29 Compounds
GB0230053A GB0230053D0 (en) 2002-12-23 2002-12-23 Compounds
PCT/EP2003/005727 WO2003099786A2 (en) 2002-05-29 2003-05-28 Aromatic sulfones and their medical use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20045659L NO20045659L (no) 2004-12-27
NO330118B1 true NO330118B1 (no) 2011-02-21

Family

ID=29585827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20045659A NO330118B1 (no) 2002-05-29 2004-12-27 Nye forbindelser, farmasoytisk sammensetning, anvendelse

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7504392B2 (no)
EP (1) EP1511727B1 (no)
JP (1) JP4268126B2 (no)
KR (1) KR20050013196A (no)
AR (1) AR040126A1 (no)
AT (1) ATE354566T1 (no)
AU (1) AU2003232846B9 (no)
BR (1) BR0311315A (no)
CA (1) CA2486962A1 (no)
CY (1) CY1107053T1 (no)
DE (1) DE60311986T2 (no)
DK (1) DK1511727T3 (no)
ES (1) ES2279965T3 (no)
HK (1) HK1075050A1 (no)
IL (1) IL165330A0 (no)
IS (1) IS2482B (no)
MX (1) MXPA04011945A (no)
MY (1) MY133587A (no)
NO (1) NO330118B1 (no)
NZ (1) NZ536694A (no)
PL (1) PL374081A1 (no)
PT (1) PT1511727E (no)
RU (1) RU2327690C2 (no)
SI (1) SI1511727T1 (no)
TW (1) TWI281914B (no)
WO (1) WO2003099786A2 (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY133587A (en) 2002-05-29 2007-11-30 Glaxo Group Ltd Aromatic sulfones and their medical use
AU2003243637A1 (en) * 2002-06-19 2004-01-06 Schering Corporation Cannabinoid receptor agonists
GB0319235D0 (en) * 2003-08-15 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0327738D0 (en) * 2003-11-28 2003-12-31 Glaxo Group Ltd Novel compound
GB0327741D0 (en) * 2003-11-28 2003-12-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0327737D0 (en) * 2003-11-28 2003-12-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0327740D0 (en) * 2003-11-28 2003-12-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0505437D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0505725D0 (en) * 2005-03-19 2005-04-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE480255T1 (de) * 2005-03-31 2010-09-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Zusammensetzungen und verfahren zur kontrolle, prävention und behandlung von essstörungen
GB0510599D0 (en) * 2005-05-24 2005-06-29 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
WO2007149728A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Alcon Research, Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
WO2010054215A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesis of benzazepine derivatives
WO2016094876A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Gdnf induction for the treatment of retinal disorders
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988003137A1 (en) 1986-10-28 1988-05-05 Smith Kline & French Laboratories Limited Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists
EP0282287B2 (en) * 1987-03-10 1996-04-24 Lion Corporation Deodorizer
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
GB8717374D0 (en) 1987-07-22 1987-08-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
US5032604A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
GB9127041D0 (en) 1991-12-20 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
GB9212308D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
CA2184101C (en) 1994-02-25 2005-11-22 Susumu Nakagawa Carbapenem derivatives
US5684195A (en) * 1994-07-14 1997-11-04 G. D. Searle & Co. Method of preparing sulfmonamides from sulfones
ATE288444T1 (de) 1995-05-29 2005-02-15 Pfizer Dipeptide, die die ausschüttung von wachstumshormonen stimulieren
DE19548785A1 (de) 1995-12-27 1997-07-03 Basf Ag Saure Polyazofarbstoffe
WO1997043262A1 (en) 1996-05-11 1997-11-20 Smithkline Beecham P.L.C. Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
DE69704060T2 (de) 1996-08-14 2001-08-02 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisochinolinderivate und ihre pharmazeutische anwendung
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
JP2001526648A (ja) 1997-04-22 2001-12-18 コセンシス・インコーポレイテッド 炭素環及びヘテロ環で置換されたセミカルバゾン及びチオセミカルバゾン、及びその使用
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP0937723A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
GB9804734D0 (en) * 1998-03-05 1998-04-29 Pfizer Ltd Compounds
US6344486B1 (en) 1998-04-03 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
ES2216579T3 (es) 1998-10-09 2004-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 4,5-dihidro-isoxazol y su uso farmaceutico.
AR022228A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para la preparar dicha composicion
JP2002538136A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤
CA2374793A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Penglie Zhang Inhibitors of factor xa
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
ES2252230T3 (es) 2000-05-11 2006-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Analogos de tetrahidroisoquinolina utiles como secretores de la hormona del crecimiento.
US6416458B1 (en) * 2000-07-12 2002-07-09 Therion Research Inc. Therapeutic flexible magnetic sheet and method
CA2390535C (en) 2000-09-14 2008-12-02 Edmund Gene Butts Curling garment brush retainer
DE10053799A1 (de) 2000-10-30 2002-05-08 Bayer Ag Verwendung von Tetrahydroisochinolinsulfonamiden
PL362992A1 (en) * 2000-11-14 2004-11-15 Smithkline Beecham P.L.C. Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
JP2004515494A (ja) 2000-12-07 2004-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療剤
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2005518414A (ja) 2001-12-21 2005-06-23 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ドーパミン受容体のモジュレーターとしての７−スルホニル−３−ベンゾアゼピン誘導体およびｃｎｓ障害の治療のためのその使用
DE60304695T2 (de) 2002-02-13 2006-09-21 Glaxo Group Ltd., Greenford 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepin-derivate mit 5-hat-6-rezeptor affinität zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems
EP1495004A2 (en) 2002-02-13 2005-01-12 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor ligands
WO2003068752A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives as antipsychotic agents
GB0210762D0 (en) 2002-05-10 2002-06-19 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0212399D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
MY133587A (en) 2002-05-29 2007-11-30 Glaxo Group Ltd Aromatic sulfones and their medical use

Also Published As

Publication number Publication date
NO20045659L (no) 2004-12-27
CY1107053T1 (el) 2012-10-24
DE60311986T2 (de) 2007-10-31
MY133587A (en) 2007-11-30
KR20050013196A (ko) 2005-02-03
ES2279965T3 (es) 2007-09-01
PL374081A1 (en) 2005-09-19
TWI281914B (en) 2007-06-01
JP2005531579A (ja) 2005-10-20
WO2003099786A3 (en) 2004-09-02
HK1075050A1 (en) 2005-12-02
IL165330A0 (en) 2006-01-15
US20080269197A1 (en) 2008-10-30
US20050261279A1 (en) 2005-11-24
RU2004138588A (ru) 2005-06-27
DK1511727T3 (da) 2007-06-11
EP1511727A2 (en) 2005-03-09
JP4268126B2 (ja) 2009-05-27
NZ536694A (en) 2006-11-30
ATE354566T1 (de) 2007-03-15
EP1511727B1 (en) 2007-02-21
RU2327690C2 (ru) 2008-06-27
AU2003232846B9 (en) 2007-04-19
US7504392B2 (en) 2009-03-17
MXPA04011945A (es) 2005-03-31
AU2003232846A1 (en) 2003-12-12
TW200406381A (en) 2004-05-01
SI1511727T1 (sl) 2007-06-30
AU2003232846B2 (en) 2007-02-22
IS2482B (is) 2008-12-15
CA2486962A1 (en) 2003-12-04
DE60311986D1 (de) 2007-04-05
AR040126A1 (es) 2005-03-16
PT1511727E (pt) 2007-05-31
WO2003099786A2 (en) 2003-12-04
BR0311315A (pt) 2005-03-01
IS7577A (is) 2004-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080269197A1 (en) Aromatic sulfones and their medical use
JP2005518414A (ja) ドーパミン受容体のモジュレーターとしての７−スルホニル−３−ベンゾアゼピン誘導体およびｃｎｓ障害の治療のためのその使用
WO2003068752A1 (en) Benzenesulfonamide derivatives as antipsychotic agents
KR20030094384A (ko) 술폰아미드
US20070043026A1 (en) Dopamine receptor modulators as antipsychotic agents
WO2003068732A2 (en) Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor liga ds
EP1549639B1 (en) Sulphonamide derivatives as antipsychotic agents
WO2003099792A1 (en) 7-phenylsulfonyl-tetrahydro-3-benzazepine derivatives as antipsychotic agents
ZA200409417B (en) Compounds.
ZA200405804B (en) Benzenesulfonamide derivatives as antipsychotic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees