KR20050013196A - 방향족 술폰 및 그의 의학적 용도 - Google Patents

방향족 술폰 및 그의 의학적 용도

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KR20050013196A
KR20050013196A KR10-2004-7019172A KR20047019172A KR20050013196A KR 20050013196 A KR20050013196 A KR 20050013196A KR 20047019172 A KR20047019172 A KR 20047019172A KR 20050013196 A KR20050013196 A KR 20050013196A
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methoxy
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앤드류 데릭 그리블
이안 톰슨 포르베스
앤드류 라이트푸트
앤드류 에이치 파인
그라함 워커
빈센조 가르지아
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
<화학식 I>
상기 식에서,
A 및 B는 각각 -(CH2)m- 및 -(CH2)n-기를 나타내고;
R1은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 히드록시C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6플루오로알콕시, -(CH2)pC3-6시클로알킬, -(CH2)pOC3-6시클로알킬, -COC1-6알킬, -SO2C1-6알킬, -SOC1-6알킬, -S-C1-6알킬, -CO2C1-6알킬, -CO2NR5R6, -SO2NR5R6, -(CH2)pNR5R6, -(CH2)pNR5COR6, 임의로 치환된 아릴 고리, 임의로 치환된 헤테로아릴 고리 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 나타내고;
R3은 임의로 치환된 아릴 고리 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R4는 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, -OSO2CF3, -(CH2)pC3-6시클로알킬, -(CH2)qOC1-6알킬 또는 -(CH2)pOC3-6시클로알킬을 나타내고;
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬을 나타내거나, 또는 이들이 결합된 질소 또는 다른 원자와 함께 아자시클로알킬 고리 또는 옥소-치환된 아자시클로알킬 고리를 형성하고;
Z는 -(CH2)rX- (이때는 -(CH2)r기가 R3에 결합함) 또는 -X(CH2)r- (이때는 X가 R3에 결합함)를 나타내며, 여기서 -CH2-기는 1개 이상의 C1-6알킬기로 임의로 치환될 수 있고;
X는 산소, -NR7또는 -CH2-를 나타내며, 여기서 -CH2-기는 1개 이상의 C1-6알킬기로 임의로 치환될 수 있고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
m 및 n은 독립적으로 1 및 2로부터 선택된 정수를 나타내고;
p는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수를 나타내고;
q는 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수를 나타내며;
r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된 정수를 나타낸다.
상기 화합물들은 치료법에 있어서, 특히 항정신병제로서 유용하다.

Description

방향족 술폰 및 그의 의학적 용도 {Aromatic Sulfones and Their Medical Use}
본 발명은 신규 화합물, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 치료법에 있어서의 그의 용도, 특히 항정신병제로서의 용도에 관한 것이다.
국제 특허 출원 공개 WO 01/62737은, 신경펩티드 Y 아형 5 수용체에 대한 리간드이며 무엇보다도 비만증, 불안증, 우울증, 동통 및 정신분열증 등을 비롯하여 상기 수용체와 관련이 있는 장애 및 질환의 치료에 유용하다고 알려져 있는 아미노 피라졸 유도체에 관해 개시하고 있다.
국제 특허 출원 공개 WO 01/85695는 성장 호르몬 분비촉진제로서 유용한 테트라히드로이소퀴놀린 유사체를 기술하고 있다. 이러한 유사체는 무엇보다도 비만증, 정신분열증, 우울증 및 알쯔하이머병 등을 비롯한 장애의 치료에도 유용하다고 알려져 있다.
본 발명자들은 특히 항정신병제로서 유용한 페닐술포닐 화합물의 신규 군을 발견하였다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
상기 식에서,
A 및 B는 각각 -(CH2)m- 및 -(CH2)n-기를 나타내고;
R1은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 히드록시C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6플루오로알콕시, -(CH2)pC3-6시클로알킬, -(CH2)pOC3-6시클로알킬, -COC1-6알킬, -SO2C1-6알킬, -SOC1-6알킬, -S-C1-6알킬, -CO2C1-6알킬, -CO2NR5R6, -SO2NR5R6, -(CH2)pNR5R6, -(CH2)pNR5COR6, 임의로 치환된 아릴 고리, 임의로 치환된 헤테로아릴 고리 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 나타내고;
R3은 임의로 치환된 아릴 고리 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R4는 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, -OSO2CF3, -(CH2)pC3-6시클로알킬, -(CH2)qOC1-6알킬 또는 -(CH2)pOC3-6시클로알킬을 나타내고;
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬을 나타내거나, 또는 이들이 결합된 질소 또는 다른 원자와 함께 아자시클로알킬 고리 또는 옥소-치환된 아자시클로알킬 고리를 형성하고;
Z는 -(CH2)rX- (이때는 -(CH2)r기가 R3에 결합함) 또는 -X(CH2)r- (이때는 X가 R3에 결합함)를 나타내며, 여기서 -CH2-기는 1개 이상의 C1-6알킬기로 임의로 치환될 수 있고;
X는 산소, -NR7또는 -CH2-를 나타내며, 여기서 -CH2-기는 1개 이상의 C1-6알킬기로 임의로 치환될 수 있고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
m 및 n은 독립적으로 1 및 2로부터 선택된 정수를 나타내고;
p는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수를 나타내고;
q는 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수를 나타내며;
r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된 정수를 나타낸다.
본 발명은 본원에서 상기에 기재한 특별하고 바람직한 기들의 모든 조합을포함한다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 명시한 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-6알킬은 탄소 원자를 1개 이상 내지 6개 이하로 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소부틸, 이소프로필, t-부틸 및 1,1-디메틸프로필 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 명시한 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, C1-6알콕시는 탄소 원자를 1개 이상 내지 6개 이하로 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 또는 헥실옥시 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-6플루오로알콕시"는 명시한 수의 탄소 원자를 함유하며 그의 임의의 탄소 원자가 1개 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 명시한 수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 예를 들어, C3-7시클로알킬은 고리 탄소 원자를 3개 이상 내지 7개 이하로 함유하는 비방향족 고리를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "시클로알킬"의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. C6-7시클로알킬기가 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원소를 지칭한다. 바람직한 할로겐은 불소, 염소 및 브롬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 고리를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리 또는 융합된 비시클릭 헤테로방향족 고리계를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하는 3원 내지 7원 모노시클릭 포화 고리를 지칭한다. 적합한 헤테로시클릭 고리의 예로는 피페리딘 및 모르폴린 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리"는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하는 모노시클릭 불포화 고리를 지칭한다. 적합한 5원 및 6원 헤테로시클릭 방향족 고리의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴 및 이속사졸릴 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "융합된 비시클릭 헤테로방향족 고리계"는 1개의 6원 불포화 고리 및 1개의 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리가 함께 융합되어 있으며, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하는 고리계를 지칭한다. 적합한 융합된 비시클릭 헤테로방향족 고리계의 예로는 인돌릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴 및 벤조티에닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 추가의 예로는 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 메틸렌디옥시페닐, 디히드로벤조디옥시닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아자시클로알킬 고리"는 1개의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 고리를 지칭한다. 적합한 아자시클로알킬 고리의 예로는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제핀 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "옥소-치환된 아자시클로알킬 고리"는 1개의 옥소기로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 아자시클로알킬 고리를 지칭한다. 적합한 옥소-치환된 아자시클로알킬 고리의 예로는 아제티디논, 피롤리디논, 피페리디논 및 아제피논 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
Z가 -(CH2)rX- (이때는 -(CH2)r-기가 R3에 결합함)를 나타내는 경우, 이러한 Z의 예로는 -O-, -CH2O-, -(CH2)2O-, -NR7-, -CH2NR7, -(CH2)2NR7-, -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -NH-, -CH2NH-, -(CH2)2NH, -CH2N(C1-6알킬) 및 -(CH2)2N(C1-6알킬) 등이 있다.
Z가 -X(CH2)r- (이때는 X가 R3에 결합함)를 나타내는 경우, 이러한 Z의 예로는 -0-, -OCH2, -O(CH2)2, -NR7-, -NR7CH2, -NR7(CH2)2, -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2, -N(C1-6알킬)-, -N(C1-6알킬)CH2- 및 -N(C1-6알킬)(CH2)2- 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 일명 치환체(들)에 의한 치환을 지칭하며, 달리 언급하지 않는다면 다양한 정도의 치환이 허용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학양론의 착물을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해할 수 없다. 적합한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산 등이 있다. 사용되는 용매로 가장 바람직한 것은 물이고, 이때의 용매화물은 수화물이라 지칭될 수도 있다.
화학식 (I)의 염을 의학적으로 사용하기 위해서는 이것이 생리적으로 허용가능 (즉, 제약상 허용가능)해야 함을 인지할 것이다. 적합한 생리적으로 허용가능한 염은 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산 및 유기산, 예를 들어 숙신산, 말레산, 말산, 만델산, 아세트산, 푸마르산, 글루탐산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산으로 형성된 산부가염 등이 있다. 기타 생리적으로 허용가능하지 않은 염, 예를 들어 옥살레이트는 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 단리에 사용될 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물 및 수화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 1 당량 이상의 산과 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 이들의 모든 가능한 화학양론적 및 비화학양론적 형태를 본 발명의 범위에 포함한다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다 (예를 들어, 이들은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있음). 개개의 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 개개의 이성질체를 1개 이상의 키랄 중심이 역위된 그의 이성질체들과의 혼합물로서 포함한다. 마찬가지로, 화학식 (I)의 화합물은 화학식에서 나타낸 형태와는 다른 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들도 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
R2, R3-Z- 및 R4기는 그들 각각의 페닐 고리상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
R2가 임의로 치환된 아릴 고리, 임의로 치환된 헤테로아릴 고리 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 나타내는 경우, 상기 임의의 치환체는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, -S-C1-6알킬, -CONR5R6및 -NR5COR6(이때의 R5및 R6은 앞서 기재한 임의의 의미를 가짐)로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R3이 임의로 치환된 아릴 고리 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 나타내는 경우, 상기 임의의 치환체는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, -S-C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알카노일 및 C1-4알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
바람직하게는, R1은 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타낸다. 훨씬 더욱 바람직하게는, R1은 메틸을 나타낸다.
바람직하게는, R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 또는디C1-6알킬아미노를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R2는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 디C1-6알킬아미노를 나타낸다. 훨씬 더욱 바람직하게는, R2는 메틸, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노 또는 이소프로폭시를 나타낸다.
동등하게 바람직하게는, R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R2는 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시를 나타낸다. 훨씬 더욱 바람직하게는, R2는 수소, 메톡시 또는 브로모를 나타낸다.
바람직하게는, R2가 임의로 치환된 아릴 고리, 임의로 치환된 헤테로아릴 고리 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 나타내는 경우, 상기 임의의 치환체는 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, -S-메틸, -CONH2및 -NHCOMe로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, R3이 페닐, 피리딜 (예컨대 2-, 4- 또는 5-피리딜), 이속사졸릴 (예컨대 이속사졸-3-일), 티에닐 (예컨대 2-티에닐), 푸릴 (예컨대 2- 또는 3-푸릴), 티아졸릴 (예컨대 2-티아졸릴), 벤조푸라닐 (예컨대 1-벤조푸라닐, 2-벤조푸라닐 또는 5-(2,3-디히드로벤조푸라닐)), 벤조티에닐 (예컨대 2- 또는 3-벤조티에닐), 나프틸 (예컨대 2-나프틸), 벤조디옥시닐 (예컨대 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일 또는 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-일) 또는 벤조디옥솔라닐 (예컨대1,4-벤조디옥솔라닐) 또는 메틸렌디옥시페닐 (예컨대 3,4-메틸렌디옥시페닐)을 나타내는 경우, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. 가장 바람직하게는, R3이 페닐 또는 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
바람직하게는, R3이 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우, 상기 임의의 치환체는 클로로 (예컨대 4-클로로), 플루오로 (예컨대 4-플루오로), 브로모, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 -S-메틸로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 임의의 치환체는 클로로 및 플루오로로부터 선택된다.
동등하게 바람직하게는, R3이 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우, 상기 임의의 치환체는 클로로 (예컨대 4-클로로, 2,4-, 3,4-, 2,6-디클로로), 플루오로 (예컨대 3- 또는 4-플루오로, 2,3-, 2,4- 또는 3,4-디플루오로), 메틸 (예컨대 4-메틸), 메톡시 (예컨대 2-, 3- 또는 4-메톡시, 3,4-디메톡시 또는 3,4,5-트리메톡시), 브로모 (예컨대 4-브로모), 트리플루오로메틸 (예컨대 3- 또는 4-트리플루오로메틸), i-프로필 (예컨대 4-i-프로필), 시아노 (예컨대 5-시아노), 디메틸아미노 (예컨대 3-디메틸아미노), 메톡시메틸렌 (예컨대 4-메톡시메틸렌), 아세틸 (예컨대 4-아세틸) 또는 이들의 임의의 조합 (예컨대 2-클로로-4-플루오로)으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, R3이 임의로 치환된 피리딜을 나타내는 경우, 상기 임의의 치환체는 메틸 (예컨대 6-메틸)이다.
바람직하게는, R3이 임의로 치환된 이속사졸릴을 나타내는 경우, 상기 임의의 치환체는 메틸 (예컨대 5-메틸)이다.
바람직하게는, R3이 임의로 치환된 티에닐을 나타내는 경우, 상기 임의의 치환체는 메틸 (예컨대 5-메틸) 또는 클로로 (예컨대 5-클로로)로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, R3이 임의로 치환된 푸릴을 나타내는 경우, 상기 임의의 치환체는 메틸 (예컨대 5-메틸 또는 4,5-디메틸), 트리플루오로메틸 (예컨대 2-트리플루오로메틸 또는 에틸 (예컨대 2-에틸)로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, R3이 임의로 치환된 벤조티에닐을 나타내는 경우, 상기 임의의 치환체는 메틸 (예컨대 3-메틸) 또는 클로로 (예컨대 5-클로로)로부터 독립적으로 선택된다.
Z가 -(CH2)rX- 또는 -X(CH2)r-를 나타내는 경우, 바람직하게는 X는 -0- 또는 -NR7이다. 더욱 바람직하게는, X는 -O- 또는 -N(Me)-이다.
Z가 -(CH2)rX- 또는 -X(CH2)r-를 나타내는 경우, 바람직하게는 r은 0 또는 1이다.
Z가 -(CH2)rO-를 나타내는 경우, 바람직하게는 r은 0 또는 1이다.
더욱 바람직하게는, Z가 -(CH2)rX- 또는 -X(CH2)r-를 나타내는 경우, X는 -0- 또는 -NR7이고 r은 0 또는 1이다. 훨씬 더욱 바람직하게는, Z가 -(CH2)rX- 또는 -X(CH2)r-를 나타내는 경우, X는 -0- 또는 -N(Me)-이고 r은 0 또는 1이다.
바람직하게는, Z는 -CH2O-, -OCH2-, -NHCH2-, CH2NH-, -0- 또는 -N(Me)-를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, Z는 -0- 또는 -CH2O-를 나타낸다. 훨씬 더욱 바람직하게는, Z는 -CH2O-를 나타낸다.
바람직하게는, r이 0 또는 1을 나타내는 경우, R3은 페닐 또는 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
바람직하게는, r이 0 또는 1을 나타내고 R3이 페닐 또는 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우, 페닐 고리상의 임의의 치환체는 클로로, 플루오로, 브로모, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, R4는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R4는 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다. 훨씬 더욱 바람직하게는, R4는 수소를 나타낸다.
바람직하게는, R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
바람직하게는, R7은 수소 또는 C1-4알킬을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R7은 수소를 나타낸다.
바람직하게는, p는 0을 나타낸다.
본 발명의 제1 실시양태는, R2기가 B기에 대해 파라-위치에 존재하는 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서, A, B, Z 및 R1내지 R4기는 앞서 기재한 임의의 의미를 갖는다.
R2가 파라-위치에 존재하는 화학식 (IA)의 화합물인 경우에, R2는 바람직하게는 수소, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 디메틸아미노이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, Z가 술폰기에 대해 메타-위치에 존재하는 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서, A, B, Z 및 R1내지 R4기는 앞서 기재한 임의의 의미를 갖는다.
R3-Z-기가 메타-위치에 존재하는 화학식 (IB)의 화합물이며 Z가 -(CH2)rX- 또는 -X(CH2)r-를 나타내는 경우, r은 바람직하게는 0 또는 1이고 R3은 바람직하게는 페닐 또는 임의로 치환된 페닐이다. R3-Z-기가 메타-위치에 존재하고 Z가 -(CH2)rX- 또는 -X(CH2)r-을 나타내고 r이 0 또는 1이고 R3이 페닐 또는 임의로 치환된 페닐인 경우, 페닐 고리상의 임의의 치환체는 바람직하게는 클로로 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된다.
R3-(CH2)rO-이 메타-위치에 존재하고 Z가 -(CH2)rO-인 경우, r은 바람직하게는 0 또는 1이고 R3은 바람직하게는 페닐 또는 임의로 치환된 페닐이다. R3-(CH2)rO-가 메타-위치에 존재하고 r이 0 또는 1이며 R3이 페닐 또는 임의로 치환된 페닐인경우, 페닐 고리상의 임의의 치환체는 바람직하게는 클로로 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R3-Z-기가 술폰기에 대해 파라-위치에 존재하는 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서, A, B, Z 및 R1내지 R4기는 앞서 기재한 임의의 의미를 갖는다.
R3-Z-기가 파라-위치에 존재하는 화학식 (IC)의 화합물에서 Z가 -(CH2)rX- 또는 -X(CH2)r-를 나타내는 경우, r은 바람직하게는 0 또는 1이고 R3은 바람직하게는 페닐 또는 임의로 치환된 페닐이다. R3-Z-기가 파라-위치에 존재하고 Z가 -(CH2)rX- 또는 -X(CH2)r-을 나타내는 경우, r은 바람직하게는 0 또는 1이고 R3은 바람직하게는 페닐 또는 임의로 치환된 페닐이며, 페닐 고리상의 임의의 치환체는 바람직하게는 클로로 또는 플루오로이다.
R3-(CH2)rO-이 파라-위치에 존재하고 Z가 -(CH2)rO-인 경우, r은 바람직하게는 0 또는 1이고 R3은 바람직하게는 페닐 또는 임의로 치환된 페닐이다. R3-(CH2)rO-이 메타-위치에 존재하고 r이 0 또는 1이며 R3이 페닐 또는 임의로 치환된 페닐인 경우, 페닐 고리상의 임의의 치환체는 바람직하게는 클로로 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R3-Z-기가 술폰기에 대해 메타-위치에 존재하고 R2기가 B기에 대해 파라-위치에 존재하는 하기 화학식 (ID)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서, A, B, Z 및 R1내지 R4기는 앞서 기재한 임의의 의미를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R3-Z-기가 술폰기에 대해 파라-위치에 존재하고 R2기가 B기에 대해 파라-위치에 존재하는 하기 화학식 (IE)의 화합물 또는 그의제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서, A, B, Z 및 R1내지 R4기는 앞서 기재한 임의의 의미를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시양태는, m이 1이고 n이 1인 하기 화학식 (IF)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서, Z 및 R1내지 R4기는 앞서 기재한 임의의 의미를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시양태는, m이 2이고 n이 1인 화학식 (IG)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서, Z 및 R1내지 R4기는 앞서 기재한 임의의 의미를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시양태는, m이 1이고 n이 2인 하기 화학식 (IH)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서, Z 및 R1내지 R4기는 앞서 기재한 임의의 의미를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시양태는, m이 2이고 n이 2인 하기 화학식 (IJ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서, Z 및 R1내지 R4기는 앞서 기재한 임의의 의미를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시양태는, m이 2이고 n이 2이고 R2기가 B기에 대해 파라-위치에 존재하며 R3-Z-기가 술폰기에 대해 메타-위치에 존재하는 하기 화학식 (IK)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서, Z 및 R1내지 R4기는 앞서 기재한 임의의 의미를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시양태는, m이 2이고 n이 2이고 R2기가 B기에 대해 파라-위치에 존재하며 R3-Z-기가 술폰기에 대해 파라-위치에 존재하는 하기 화학식 (IL)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서, Z 및 R1내지 R4기는 앞서 기재한 임의의 의미를 갖는다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 및 (IL)의 화합물 중 임의의 화합물에 있어서 Z는 -(CH2)rO-이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, Z가 -(CH2)rX-이고 이때의 X는 산소인 하기 화학식 (IM)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
상기 식에서,
A 및 B는 각각 -(CH2)m- 및 -(CH2)n-기를 나타내고;
R1은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 히드록시C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)pC3-6시클로알킬, -(CH2)pOC3-6시클로알킬, -COC1-6알킬, -SO2C1-6알킬, -SOC1-6알킬, -S-C1-6알킬, -CO2C1-6알킬, -CO2NR5R6, -SO2NR5R6, -(CH2)pNR5R6, -(CH2)pNR5COR6, 임의로 치환된 아릴 고리, 임의로 치환된 헤테로아릴 고리 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 나타내고;
R3은 임의로 치환된 아릴 고리 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R4는 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, -OSO2CF3, -(CH2)pC3-6시클로알킬, -(CH2)qOC1-6알킬 또는 -(CH2)pOC3-6시클로알킬을 나타내고;
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬을 나타내거나, 또는 이들이 결합된 질소 또는 다른 원자와 함께 아자시클로알킬 고리 또는 옥소-치환된 아자시클로알킬 고리를 형성하고;
m 및 n은 독립적으로 1 및 2로부터 선택된 정수를 나타내고;
p는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수를 나타내고;
q는 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수를 나타내며;
r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된 정수를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R2기가 B기에 대해 메타-위치에 존재하는 하기 화학식 (IN)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서, Z, A, B 및 R1내지 R4기는 앞서 기재한 임의의 의미를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 하기 화학식 (IP)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
상기 식에서,
A 및 B는 각각 -(CH2)m- 및 -(CH2)n-기를 나타내고;
R1은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 히드록시C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)pC3-6시클로알킬, -(CH2)pOC3-6시클로알킬, -COC1-6알킬, -SO2C1-6알킬, -SOC1-6알킬, -S-C1-6알킬, -CO2C1-6알킬, -CO2NR5R6, -SO2NR5R6, -(CH2)pNR5R6, -(CH2)pNR5COR6, 임의로 치환된 아릴 고리, 임의로 치환된 헤테로아릴 고리 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 나타내고;
R3은 임의로 치환된 아릴 고리 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R4는 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, -OSO2CF3, -(CH2)pC3-6시클로알킬, -(CH2)qOC1-6알킬 또는 -(CH2)pOC3-6시클로알킬을 나타내고;
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬을 나타내거나, 또는 이들이 결합된 질소 또는 다른 원자와 함께 아자시클로알킬 고리 또는 옥소-치환된 아자시클로알킬 고리를 형성하고;
Z는 -(CH2)rX- (이때는 -(CH2)r기가 R3에 결합함) 또는 -X(CH2)r- (이때는 X가 R3에 결합함)를 나타내며, 여기서 -CH2-기는 1개 이상의 C1-6알킬기로 임의로 치환될 수 있고;
X는 산소, -NR7또는 -CH2-를 나타내며, 여기서 -CH2-기는 1개 이상의 C1-6알킬기로 임의로 치환될 수 있고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
m 및 n은 독립적으로 1 및 2로부터 선택된 정수를 나타내고;
p는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수를 나타내고;
q는 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수를 나타내며;
r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된 정수를 나타낸다.
본 발명에 따른 특별한 화합물은 표 1 내지 표 7에 기재한 화합물들 및 하기에 구체적으로 예시하여 명명한 화합물들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
7-메톡시-8-(3-페녹시-벤젠술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-메톡시-3-메틸-8-(3-페녹시-벤젠술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-(3-벤질옥시페닐술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀;
7-[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
(4-플루오로-벤질)-[4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐]-아민;
[4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐]-페닐-아민;
7-[4-(4-클로로-페녹시메틸)-벤젠술포닐]-8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
4-클로로-페닐-[4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-벤질]-아민;
7-[4-(4-플루오로벤질)벤젠술포닐]-8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 및
5-메톡시-2-메틸-6-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌;
(2-메톡시-벤질)-[4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐]-아민;
7-[4-(4-클로로-페녹시메틸)-벤젠술포닐]-8-에톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
[4-(8-에톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-벤질]-(2-메톡시-페닐)-아민;
{8-[4-(4-플루오로-페녹시메틸)-벤젠술포닐]-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일}-디메틸-아민;
6-에톡시-7-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
(3-메톡시-벤질)-[4-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-술포닐)-페닐]-메틸-아민 히드로클로라이드;
7-[4-(4-클로로페녹시메틸)벤젠술포닐]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 염 및
3-메틸-7-{4-(2-메톡시벤질옥시)-페닐술포닐}-9-페닐-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀.
본 발명의 화합물은 그의 유리 염기 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염 형태, 특히 그의 모노히드로클로라이드 또는 모노메실레이트 염 또는 제약상 허용가능한 유도체일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 통상의 방법 (A)를 제공한다:
상기 식에서,
L은 이탈기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 알콕시 또는 아릴옥시이고;
M은 금속, 예를 들어 리튬 또는 마그네슘이고;
R1'내지 R4'는 앞서 정의한 바와 같은 R1내지 R4를 나타내거나, 또는 R1내지 R4로 쉽게 전환될 수 있는 기이며,
Z, A 및 B는 앞서 정의한 바와 같다.
이러한 통상의 방법 (A)는 상기한 2가지 성분들을 바람직하게는 -70℃ 내지 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 에테르 중에서 10분 내지 18시간 동안 혼합하여 편리하게 수행될 수 있다. 특정 R1'보호기, 예를 들어 트리플루오로아세틸의 제거 역시 상기 공정 동안 동시에 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 통상의 방법 (B)를 제공한다:
상기 식에서,
W는 OH 또는 NHR7이고; Y는 이탈기, 예를 들어 브로모, 요오도, 클로로, 플루오로, 히드록시, 메실레이트 또는 트리플레이트이거나; 또는
Y는 OH, NHR7, CHO, MgBr 또는 ZnCl이고; W는 이탈기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플레이트이며;
r, A, B 및 R7은 앞서 정의한 바와 같고;
R1'내지 R4'는 앞서 정의한 바와 같은 R1내지 R4를 나타내거나, 또는 R1내지 R4로 쉽게 전환될 수 있는 기를 나타낸다.
통상의 방법 (B)의 예로는 다음을 들 수 있다:
a) W가 OH이고 Y가 Br이며 r이 1인 경우,
이는 상기한 2가지 반응물들을 불활성 용매, 예를 들어 메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서 염기성 조건, 예를 들어 탄산칼륨 또는 수소화나트륨하에서 임의로는 승온, 예를 들어 100℃에서 혼합하여 편리하게 수행될 수 있다.
b) W가 OH이고 Y가 OH이며 r이 1인 경우,
이는 미쯔노부(Mitsunobu) 조건을 이용하여 테트라히드로푸란 중 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 존재하에 실온에서 편리하게 수행될 수 있다.
c) W이 NHR7이고 Y가 CHO이며 r이 0인 경우,
이는 환원적 알킬화 조건, 예를 들어 디클로로에탄 중 트리아세톡시수소화붕소나트륨을 이용하여 실온에서 편리하게 수행될 수 있다.
d) W가 F이고 Y가 OH이며 r이 1인 경우,
이는 염기성 조건, 예를 들어 디메틸술폭시드 중 수소화나트륨의 존재하에 임의로는 승온에서 편리하게 수행될 수 있다.
e) W가 F이고 Y가 OH이며 r이 0인 경우,
이는 염기성 조건, 예를 들어 디메틸술폭시드 중 수소화나트륨의 존재하에 임의로는 승온에서 편리하게 수행될 수 있다.
f) W가 F이고 Y가 NHR7이며 r이 1인 경우,
이는 상기 반응물들을 불활성 용매, 예를 들어 디메틸술폭시드 중에 승온에서 가열하여 편리하게 수행될 수 있다.
g) W가 F이고 Y가 NHR7이며 r이 0인 경우,
이는 염기성 조건, 예를 들어 불활성 용매 중 수소화나트륨 또는 리튬 헥사메틸디실아지드의 존재하에 실온에서 편리하게 수행될 수 있다.
h) W가 Br이고 Y가 ZnCl이며 r이 1인 경우,
이는 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)의 존재하에 임의로는 승온, 예를 들어 60℃에서 편리하게 수행될 수 있다.
i) W가 NHR7이고 Y가 Br이며 r가 0인 경우,
이는 부흐발트(Buchwald)의 문헌 [J. Org. Chem. 1997, 1264]에서 공개된 바와 같은 팔라듐 촉매된 조건을 이용하여 불활성 용매 중에서 편리하게 수행될 수 있다.
j) W가 OTf이고 Y가 NHR7이며 r이 0인 경우,
이는 부흐발트의 문헌 [J. Org. Chem. 1997, 1264]에서 공개된 바와 같은 팔라듐 촉매된 조건을 이용하여 불활성 용매 중에서 편리하게 수행될 수 있다.
k) W가 NHR7이고 Y가 Br이며 r이 1인 경우,
이는 상기 2가지 반응물들을 불활성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는디메틸술폭시드 중에서 염기성 조건, 예를 들어 탄산칼륨 또는 수소화나트륨하에 임의로는 승온, 예를 들어 100℃에서 가열하여 편리하게 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 통상의 방법 (C)를 제공한다:
상기 식에서,
W는 OH, NHR7또는 CHO이고;
Y는 이탈기, 예를 들어 브로모, 요오도, 클로로, 플루오로, 히드록시, 메실레이트 또는 트리플레이트이거나, 또는 Y는 OH 또는 NHR7이고;
r, A, B 및 R7은 앞서 정의한 바와 같고;
R1'내지 R4'는 앞서 정의한 바와 같은 R1내지 R4를 나타내거나, 또는 R1내지 R4로 쉽게 전환될 수 있는 기를 나타낸다.
통상의 방법 (C)의 예로는 다음을 들 수 있다:
a) W가 OH이고 r이 1이며 Y가 OH인 경우,
이는 미쯔노부 조건을 이용하여 테트라히드로푸란 중 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 존재하에 실온에서 편리하게 수행될 수 있다.
b) W가 OH이고 r이 1이며 Y가 F인 경우,
이는 표준 방향족 친핵 치환 조건을 이용하여, 예를 들어 불활성 용매 중에서 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다.
c) W가 CHO이고 r이 0이며 Y가 NHR7인 경우,
이는 환원적 알킬화 조건을 이용하여, 예를 들어 디클로로에탄 중 트리아세톡시수소화붕소나트륨 중에 실온에서 편리하게 수행될 수 있다.
d) W가 Br이고 r이 1이며 Y가 OH인 경우,
이는 상기한 2가지 반응물들을 불활성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중에 염기성 조건, 예를 들어 탄산칼륨 또는 수소화나트륨하에 임의로는 승온, 예를 들어 100℃에서 가열하여 편리하게 수행될 수 있다.
e) W가 Br이고 r이 1이며 Y가 NHR7인 경우,
이는 상기한 2가지 반응물들을 불활성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중에 염기성 조건, 예를 들어 탄산칼륨 또는 수소화나트륨하에 임의로는 승온, 예를 들어 100℃에서 가열하여 편리하게 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 통상의 방법 (D)를 제공한다:
상기 식에서,
L은 이탈기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 알콕시 또는 아릴옥시이고;
M은 금속, 예를 들어 리튬 또는 마그네슘이거나, 또는 M은 수소이고;
Z, A 및 B는 앞서 정의한 바와 같고;
R1'내지 R4'는 앞서 정의한 바와 같은 R1내지 R4를 나타내거나, 또는 R1내지 R4로 쉽게 전환될 수 있는 기를 나타낸다.
이러한 통상의 방법 (D)는 상기한 2가지 성분들을 바람직하게는 -70℃ 내지 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 에테르 중에서 10분 내지 18시간 동안 혼합하여 편리하게 수행될 수 있다. 별법으로, M이 H인 경우, 상기 통상의 방법은 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 조건하에 승온에서 적합한 용매 중에서 화합물 (VIII) 및 화합물 (IX)를 루이스 산으로 처리하여 편리하게 수행될수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (XI)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 통상의 방법 (E)를 제공한다:
상기 식에서,
L은 이탈기, 예를 들어 할로겐 (예컨대 플루오로 또는 브로모 또는 요오도) 또는 트리플레이트이고;
j는 0, 1 또는 2이고;
Z, A 및 B는 앞서 정의한 바와 같고;
R1'내지 R4'는 앞서 정의한 바와 같은 R1내지 R4를 나타내거나, 또는 R1내지 R4로 쉽게 전환될 수 있는 기를 나타낸다.
이러한 통상의 방법 (E)는 상기한 2가지 성분들을 적합한 용매, 예를 들어디메틸포름아미드 중에서 염기, 예를 들어 수소화나트륨 및 요오드화구리의 존재하에 승온, 예를 들어 120℃에서 혼합하거나, 또는 문헌 [Tetrahedron 2001, 3069]에 기재된 바와 같이 팔라듐 촉매된 교차 커플링시키고, 필요한 경우에는 중간체 술피드 또는 술폭시드를 산화시켜 편리하게 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 (XII)의 화합물을 하기 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 통상의 방법 (F)를 제공한다:
상기 식에서,
L은 이탈기, 예를 들어 할로겐 (예컨대 브로모 또는 요오도) 또는 트리플레이트이고;
j는 0, 1 또는 2이고;
Z, A 및 B는 앞서 정의한 바와 같고;
R1'내지 R4'는 앞서 정의한 바와 같은 R1내지 R4를 나타내거나, 또는 R1내지 R4로 쉽게 전환될 수 있는 기를 나타낸다.
이러한 통상의 방법 (F)는 문헌 [Tetrahedron 2001, 3069]에 기재된 바와 같이 팔라듐 촉매된 교차 커플링시키고, 필요한 경우에는 중간체 술피드 또는 술폭시드를 산화시켜 편리하게 수행될 수 있다.
전형적으로, R1'내지 R5'기 중 하나를 상응하는 R1내지 R4기로 상호전환시키는 것은, 화학식 (I)의 한 화합물을 화학식 (I)의 또다른 화합물의 직전 전구체로서 사용하는 경우 또는 더욱 복잡하거나 더욱 반응성인 치환체를 합성 순서의 마지막에 도입하는 것이 더 쉬울 경우에 수행한다.
예를 들면, R1'을 t-부톡시카르보닐 (BOC)기에서 수소로 전환시키는 것은 상기 N-BOC 보호된 화합물을 에탄올 또는 디옥산 중에서 실온에서 염화수소로 처리하여 수행한다.
R1'을 수소에서 알킬기로 전환시키는 것은 상기 NH 화합물을 트리아세톡시수소화붕소나트륨과 같은 환원제의 존재하에 디클로로에탄 중의 적절한 알데히드로 처리하거나, 또는 상기 NH 화합물을 표준 알킬화 조건 (60℃에서 DMF 중의 탄산칼륨)하에 요오도메탄과 같은 적절한 알킬 할라이드로 처리하여 수행한다.
화학식 (II)의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 공지된 방법, 예를 들어 클로로술폰산을 사용한 방향족 고리의 클로로술폰화를 통해 제조할 수 있다. 필요에 따라서는, 아세토니트릴 중에서 불화칼륨과 실온에서 반응시킴으로써 술포닐 플루오라이드로 전환시킬 수 있다. R1'보호기의 적합한 예는 트리플루오로아세틸 또는 t-부톡시카르보닐 (BOC)기이다.
화학식 (III)의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 확립된 절차, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 예를 들어 t-부틸 리튬을 사용하여 상응하는 브로모벤젠을 저온에서 리튬화시키거나, 또는 적절한 브로모벤젠으로부터 그리냐드(Grignard) 시약을 형성시켜 제조할 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 적합하게 관능화된 그리냐드 또는 유기리튬 시약을 사용하고 필요한 경우에는 관능기 W의 보호 또는 상호전환을 이용하고 통상의 방법 (A)와 유사한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, W가 4-NH2인 화학식 (IV)의 화합물은 트리플루오로아세트아미드의 음이온으로 치환한 후에 가수분해하거나, 또는 별법으로는 보호된 아민 관능기, 예를 들어 비스(트리메틸실릴)N을 가수분해함으로써 상응하는 4-플루오로 유사체로부터 제조할 수 있다. W가 OH인 화학식 (IV)의 화합물은 상응하는 t-부틸디메틸실릴 에테르의 가수분해를 통해 제조할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 시판되는 출발 물질로부터 쉽게 제조된다.
화학식 (VI)의 화합물은 적합하게 관능화된 그리냐드 또는 유기리튬 시약을 사용하고 필요한 경우에는 관능기 W의 보호 또는 상호전환을 이용하고 통상의 방법 (A)와 유사한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, W가 CHO이고 r이 0인화학식 (VI)의 화합물은 상응하는 디에틸 아세탈의 가수분해를 통해 제조할 수 있다. r이 1이고 W가 OH인 화학식 (VI)의 화합물은 상응하는 알데히드의 NaBH4환원으로 제조할 수 있다. r이 1이고 W가 Br인 화학식 (VI)의 화합물은 상응하는 알콜을 CBr4및 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 시판되는 출발 물질로부터 쉽게 제조된다.
화학식 (VIII)의 화합물은 M이 H인 화학식 (VIII)의 화합물을 할로겐화 (예컨대 요오드화 또는 브롬화)시킨 후에 리튬 또는 그리냐드 시약을 형성시켜 제조할 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물은 방향족 고리의 클로로술포닐화 또는 상응하는 티올 또는 디술피드의 산화를 통해 제조할 수 있다. 필요에 따라서는 아세토니트릴 중에서 불화칼륨과 실온에서 반응시켜 술포닐 플루오라이드로 전환시킬 수 있다.
화학식 (X)의 화합물은 예를 들어 테트라히드로푸란 중 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 티올을 수득하거나, 테트라히드로푸란/물 중 중아황산나트륨 및 중탄산나트륨을 사용하여 술핀산을 수득하여 화학식 (II)의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 시판되는 출발 물질로부터 쉽게 제조된다.
화학식 (XII)의 화합물은 L이 H인 화학식 (XII)의 화합물을 할로겐화 (예컨대 요오드화 또는 브롬화)시키거나, 또는 표준 방법을 이용하여 L이 OH인 화학식 (XII)의 화합물을 트리플레이트로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (XIII)의 화합물은 예를 들어 테트라히드로푸란 중 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 티올을 수득하거나, 테트라히드로푸란/물 중 중아황산나트륨 및 중탄산나트륨을 사용하여 술핀산을 수득하여 화학식 (IX)의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 세로토닌 5-HT2C, 5-HT2A및 5-HT6수용체에 대한 길항제 친화성을 갖는다. 이러한 성질은 추체외로 부작용 (eps; extrapyramidal side effect) 감소 및(또는) 항불안/항우울 활성과 더불어 항-정신병 활성을 일으킬 수 있다 (예컨대 인지 기능장애에 대한 효과 개선). 이는 5-HT6수용체 차단을 통한 인지 증상의 약화 (문헌 [Reavill, C. and Rogers, D. C., 2001, Investigational Drugs 2, 104-109] 참조), 및 5-HT2C수용체 차단을 통한 불안증 감소 (예를 들어 문헌 [Kennett et al., Neuropharmacology 1997 Apr-May; 36(4-5): 609-20] 참조), EPS에 대한 보호 [Reavill et al., Brit. J. Pharmacol., 1999; 126: 572-574] 및 항우울 활성 [Bristow et al., Neuropharmacology 39: 2000; 1222-1236] 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 화학식 (I)의 특정 화합물은 도파민 수용체, 특히 D3및 D2수용체에 대한 친화성을 발휘하는 것으로 밝혀졌고, 이러한 수용체의 조정이 필요한 질환 상태, 예를 들어 정신병적 상태의 치료에 유용하다. 또한, 화학식 (I)의 많은 화합물들은 D2수용체보다는 도파민 D3수용체에 대해 친화성이 더 높다는 것이 밝혀졌다. 통상적으로, 현재 이용가능한 항정신병제 (신경이완제)에 의한 치료 효과는 D2수용체의 차단을 통해 발휘된다고 여겨지고 있으나, 상기 메카니즘은 또한 다수의 신경이완제와 관련된 바람직하지 못한 eps의 원인이 되기도 한다고 여겨진다. 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 도파민 D3수용체의 차단은 유의한 eps 없이 유익한 항정신병 활성을 일으킬 수 있다고 제안되어 왔다 (예를 들어 문헌 [Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146-151] 및 [Schwartz et al, Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No. 4, 295-314, 1993] 참조).
화학식 (I)의 화합물은 앞서 언급하지 않은 다른 수용체에도 친화성을 발휘하여 유익한 항정신병 활성을 나타낼 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형(schizophreniform) 질환, 정신병적 우울증, 조증, 급성 조증, 편집증 및 망상 장애의 치료시에 항정신병제로 사용된다. 추가로, 이들은 파킨슨병에 있어서, 특히 L-DOPA 및 가능하게는 도파민성 아고니스트와 같은 화합물을 장기 사용하는 경우에 이러한 처치로 인해 발생하는 부작용 (예컨대 문헌 [Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998,26, 236-242] 참조)을 감소시키기 위한 보조 치료법으로서 유용성을 가질 수 있다. 또한, D3수용체를 국소화시킨다는 점에서, 상기 화합물은 D3수용체가 관여한다고 제안되었던 물질 남용 (예컨대 문헌 [Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252] 참조)의 치료에도 유용성을 가질 수 있음을 알아낼 수 있었다.이러한 물질 남용의 예로는 알콜, 코카인, 헤로인 및 니코틴 남용 등이 있다. 상기 화합물로 치료될 수 있는 기타 상태로는 운동이상 장애, 예를 들어 파킨슨병, 신경이완제-유도된 파킨슨증 및 지발성 운동이상증; 우울증; 불안증; 초조; 긴장; 정신병 환자에서의 사회적 또는 감정적 도피; 기억 장애, 예를 들어 알쯔하이머병 등을 비롯한 인지 장해; 신경퇴행성 장애, 예를 들어 알쯔하이머병과 관련된 정신병적 상태; 식사 장애; 비만증; 성 기능장애; 수면 장애; 구토; 운동 장애; 강박 장애; 건망증; 공격성; 자폐; 현기; 치매; 일주기성 리듬 장애(circadian rhythm disorder); 경련; 간질 및 위 운동 장애, 예를 들어 IBS 등이 있다.
따라서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한, 앞서 기재한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 도파민 수용체의 조정이 필요한 상태의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 정신병적 장애, 정신분열증, 파킨슨병, 물질 남용, 운동이상 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안증, 인지 장해, 식사 장애, 비만증, 성 기능장애, 수면 장애, 구토, 운동 장애, 강박 장애, 건망증, 공격성, 자폐, 현기, 치매, 일주기성 리듬 장애 및 위 운동 장애의 치료에 사용하기 위한, 앞서 기재한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 도파민 수용체의 조정이 필요한 상태의 치료를 위한 약제의제조에 있어서, 앞서 기재한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 정신병적 장애, 정신분열증, 파킨슨병, 물질 남용, 운동이상 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안증, 인지 장해, 식사 장애, 비만증, 성 기능장애, 수면 장애, 구토, 운동 장애, 강박 장애, 건망증, 공격성, 자폐, 현기, 치매, 일주기성 리듬 장애 및 위 운동 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 앞서 기재한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 도파민 수용체의 조정이 필요한 상태를 치료할 필요가 있는 포유동물에게 앞서 기재한 바와 같은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 도파민 수용체의 조정이 필요한 상태의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 정신병적 장애, 정신분열증, 파킨슨병, 물질 남용, 운동이상 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안증, 인지 장해, 식사 장애, 비만증, 성 기능장애, 수면 장애, 구토, 운동 장애, 강박 장애, 건망증, 공격성, 자폐, 현기, 치매, 일주기성 리듬 장애 및 위 운동 장애를 치료할 필요가 있는 포유동물에게 앞서 기재한 바와 같은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 정신병적 장애, 정신분열증, 파킨슨병, 물질 남용, 운동이상 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안증, 인지 장해, 식사 장애, 비만증, 성 기능장애, 수면 장애, 구토, 운동 장애, 강박 장애, 건망증, 공격성,자폐, 현기, 치매, 일주기성 리듬 장애 및 위 운동 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 도파민 길항제의 바람직한 용도는 정신병적 장애, 정신분열증, 파킨슨병, 물질 남용, 운동이상 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안증 및 인지 장해의 치료에 있다.
"치료"는 관련 상태(들)에 대해 적절한 경우에는 예방을 포함한다.
당업자는 본 발명에 따른 화합물이 유리하게는 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들어 여러가지 항우울제, 예를 들어 5HT3길항제, 세로토닌 아고니스트, NK-1 길항제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 트리시클릭 항우울제, 도파민성 항우울제, H3길항제, 5HT1A길항제, 5HT1B길항제, 5HT1D길항제, D1아고니스트, M1아고니스트 및(또는) 항경련제와 병용될 수 있음을 알 것이다.
본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 적합한 5HT3길항제의 예로는 온단세트론, 그라니세트론, 메토클로프라미드 등이 있다. 본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 적합한 세로토닌 아고니스트로는 수마트립탄, 라우월신, 요힘빈, 메토클로프라미드 등이 있다.
본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 적합한 SSRI로는 플루옥세틴, 시탈로프람, 페목세틴, 플루복스아민, 파록세틴, 인달핀, 세르트랄린, 지멜딘 등이 있다.
본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 적합한 SNRI로는 벤라팍신 및 레복세틴 등이 있다.
본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 적합한 트리시클릭 항우울제로는 이미프라민, 아미트립틸린, 클로미프라민 및 노르트립틸린 등이 있다. 본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 적합한 도파민성 항우울제로는 부프로피온 및 아미넵틴 등이 있다.
본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 적합한 항경련제의 예로는 디발프로엑스, 카르바마제핀 및 디아제팜 등이 있다.
배합물 또는 조성물 중의 화합물들은 동시에 (동일하거나 상이한 제약 제제로), 따로 또는 순차적으로 투여할 수 있음을 알 것이다.
의학에 이용하기 위해서는, 본 발명의 화합물을 일반적으로 표준 제약 조성물로 투여한다. 따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 앞서 기재한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 (즉, 생리적으로) 허용가능한 염 및 제약상 (즉, 생리적으로) 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 제약 조성물은 본원에 기재한 상태 중 임의의 상태의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 임의의 편리한 방법, 예를 들어 경구, 비경구 (예컨대 정맥내), 협측(頰側), 설하, 비측(鼻側), 직장 또는 경피 투여에 의해 그에 알맞는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 경구 투여시에 활성인 앞서 기재한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 액체 또는 고체, 예를 들어 시럽제, 현탁액제 또는 에멀젼제, 정제, 캡슐제 및 로젠지제로서 제형화될 수 있다.
액체 제제는 일반적으로 적합한 액체 담체(들), 예를 들어 물, 에탄올 또는 글리세린과 같은 수성 용매 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 비-수성 용매 중의 상기 화합물 또는 제약상 허용가능한 염의 현탁액 또는 용액으로 구성될 것이다. 상기 제제는 현탁화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수도 있다.
정제 형태의 조성물은 고체 제제 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 제약상 담체(들)을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 담체의 예로는 스테아르산마그네슘, 전분, 락토스, 수크로스 및 셀룰로스 등이 있다.
캡슐제 형태의 조성물은 통상적인 캡슐화 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분을 함유하는 펠렛을 표준 담체를 사용하여 제조한 후에 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있고, 별법으로는 분산액 또는 현탁액을 임의의 적합한 제약상 담체(들), 예를 들어 수성 고무, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조한 후에 상기 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구로 허용가능한 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 낙화생유 또는 참기름 중 상기 화합물 또는 제약상 허용가능한 염의 용액 또는 현탁액으로 구성된다. 별법으로, 용액을 동결건조시켰다가 투여 직전에 적합한 용매로 재구성할 수 있다.
비측 투여용 조성물은 에어로졸제, 점적제(點滴劑)(drop), 겔제 및 산제로서 편리하게 제형화될 수 있다. 에어로졸 제제는 전형적으로 제약상 허용가능한 수성 또는 비-수성 용매 중 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하고, 일반적으로는 밀폐 용기에 멸균 형태로 단일용량 또는 다중용량의 양으로 제공되며, 이는 분무화 장치와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 리필 형태를 취할 수 있다. 별법으로, 밀폐 용기는 일단 용기의 내용물이 소비되면 처분하기 위한 계량 밸브가 장착된 단일 투여량 비측 흡입기 또는 에어로졸 투약기와 같은 단위 투약 장치일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 투약기를 포함하는 경우, 이는 압착 공기와 같은 압착 기체 또는 플루오로클로로-탄화수소와 같은 유기 추진제일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기의 형태를 취할 수도 있다.
협측 또는 설하 투여용으로 적합한 조성물로는 정제, 로젠지제 및 파스틸제 등이 있으며, 여기서 활성 성분은 당 및 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체와 함께 제형화될 수 있다. 직장 투여용 조성물은 코코아 버터와 같은 통상적인 좌제 기재를 함유하는 좌제 형태인 것이 편리하다.
경피 투여용으로 적합한 조성물로는 연고제, 겔제 및 패취제 등이 있다. 조성물은 정제, 캡슐제 또는 앰퓰제와 같은 단위 투여량 형태인 것이 바람직하다.
경구 투여를 위한 각각의 투여량 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 유리 염기로서 계산할 때 1 내지 250 mg을 함유하는 것이 바람직하다 (비경구 투여를 위한 투여량 형태는 0.1 내지 25 mg을 함유하는 것이 바람직함).
본 발명의 제약상 허용가능한 화합물은 일반적으로 1일 투여량 섭생시에 (성인 환자의 경우), 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 유리 염기로서 계산할 때 예를 들어 1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 400 mg, 예컨대 10 내지 250 mg의 경구 투여량 또는 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1mg 내지 50 mg, 예컨대 1 내지 25 mg의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량으로 1일 1 내지 4회 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물을 연속적인 치료 기간 동안, 예를 들어 1주 이상 동안 투여한다.
본 발명의 화합물을 상기 언급한 투여량 범위로 투여하는 경우에 독성 효과가 없는 것으로 나타나며, 그렇게 예측된다.
생물학적 시험 방법
클로닝된 도파민 (예컨대 D2 및 D3) 수용체에 대한 결합 실험
인간 D2/D3 도파민 수용체에 선택적으로 결합하는 상기 화합물의 능력은, 클로닝된 수용체에 대한 그의 결합을 측정함으로써 입증할 수 있다. CHO 세포에서 발현된 인간 D2/D3 수용체에 대한 [125I]-요오도술프리드 결합의 치환과 관련하여 시험 화합물의 억제 상수 (Ki)를 하기와 같이 결정하였다. 세포주는 세균, 진균 및 마이코플라스마 오염물이 없는 것으로 나타났고, 각각의 스톡(stock)을 액체 질소 중에 동결 상태로 저장하였다. 배양물은 표준 세포 배양 배지 중에서 단층 또는 현탁액으로 성장하였다. 세포를 긁어내거나 (단층인 경우) 또는 원심분리 (현탁 배양물인 경우)하여 회수하고, 인산염 완충 염수 중에 현탁시켜 2 또는 3회 세척한 후에 원심분리로 수집하였다. 세포 펠렛을 -80℃에 동결 상태로 저장하였다. 균질화시킨 후에 고속 원심분리를 수행하여 조 세포막을 프렙(preparation)하고, 방사능리간드 결합을 통하여 클로닝된 수용체를 특징규명하였다.
CHO 세포막의 제조:
세포 펠렛을 실온에서 완만하게 해동시키고, 약 20배 부피의 빙냉 추출 완충액 (5 mM EDTA, 50 mM 트리즈마 프리-세트(Trizma pre-set) 결정 (37℃에서 pH 7.4), 1 mM MgCl2, 5 mM KCl 및 120 mM NaCl) 중에 재현탁시켰다. 현탁액을 울트라-투락스(Ultra-Turrax)를 이용하여 15초 동안 최고 속도로 균질화시켰다. 균질액을 소르발(Sorvall) RC5C 원심분리기로 4℃에서 15분 동안 18,000 r.p.m으로 원심분리하였다. 상등액을 버리고, 균질액을 추출 완충액 중에 재현탁시킨 후에 원심분리를 반복하였다. 최종 펠렛을 50 mM 트리즈마 프리-세트 결정 (37℃에서 pH 7.4)에 재현탁시키고, -80℃에서 1 ㎖ 분취 튜브에 저장하였다 (D2 = 3.0E + 08개 세포, D3 = 7.0E + 07개 세포 및 D4 = 1.0E + 08개 세포). BCA 프로토콜 및 표준물로서의 소 혈청 알부민을 사용하여 단백질 함량을 측정하였다 [Smith, P. K., et al., Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)].
결합 실험:
조 D2/D3 세포막을 50 mM 트리즈마 프리-세트 결정 (37℃에서 pH 7.4), 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.3％ (w/v) 소 혈청 알부민을 함유하는 완충액 중에서 0.03 nM [125I]-요오도술프리드 (약 2000 Ci/mmol; 영국에 소재하는 아머샴(Amersham) 제품) 및 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 총 부피는 0.2 ㎖였고, 이를 37℃의 수조에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 샘플을 칸베라 팩커드 필터메이트(Canberra Packard Filtermate)를 사용한 GF/B 유니필터스(Unifilters)상에서 여과하고, 빙냉된 50 mM 트리즈마 프리-세트 결정 (37℃에서 pH 7.4)으로 4회 세척하였다. 칸베라 팩커드 탑카운트 섬광 계수기를 사용하여 필터상의 방사능을 측정하였다. 비-특이적 결합은 10 μM SKF-102161 (YM-09151)을 사용하여 규정하였다. 경쟁 곡선의 경우에는 냉각시킨 경쟁 약물의 10가지 일련의 로그 농도를 사용하였다 (희석 범위: 10 μM 내지 10 pM). 엑셀의 반복적인 곡선 작도 프로그램인 인플렉션(Inflexion)을 이용하여 경쟁 곡선을 분석하였다. 결과를 pKi값 (여기서, pKi= -log 10[Ki]임)으로 표현하였다.
예시한 화합물들의 pKi값은 도파민 D3수용체에서 6.3 내지 8.9의 범위 내였다.
예시한 화합물들의 pKi값은 도파민 D2수용체에서 5.6 내지 8.5의 범위 내였다.
클로닝된 5-HT 6 수용체에서의 결합 실험
WO 98/27081에 요약된 절차에 따라 화합물을 시험할 수 있었다. 예시한 화합물들의 pKi값은 세로토닌 5-HT6수용체에서 7.2 내지 10.0의 범위 내였다.
클로닝된 5-HT 2A 및 5-HT 2C 수용체에서의 결합 실험
WO 94/04533에 요약된 절차에 따라 화합물을 시험할 수 있었다. 예시한 화합물들의 pKi값은 세로토닌 5-HT2C수용체에서 7.0 내지 9.9의 범위 내였고, 세로토닌 5-HT2A수용체에서는 7.5 내지 9.9의 범위 내였다.
하기하는 비제한적인 실시예를 통해 본 발명을 추가로 예시한다:
기재 1
3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐 플루오라이드 (D1)
a) 3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐 클로라이드
디클로로메탄 (50 ㎖) 중 3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (W0 02/40471 참조) (20 g, 80 mmol)의 용액을 0℃에서 추가의 디클로로메탄 (200 ㎖) 중 클로로술폰산 (33 ㎖, 240 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 냉각시키지 않은 채로 18시간 동안 교반한 후에 얼음 (250 g)에 부었다. 생성된 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 부제 화합물을 백색 고체 (23 g)로서 수득하였다.
b) 3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐 플루오라이드
3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐 클로라이드 (23 g, 67 mmol), 불화칼륨 (12 g, 200 mmol), 18-크라운-6 (0.1 g) 및 아세토니트릴 (100 ㎖)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 (200 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (200 ㎖)를 첨가하고, 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 표제 화합물 D1을 백색 고체 (21 g)로서 수득하였다.
기재 2
3-트리플루오로아세틸-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐 플루오라이드 (D2)
a) 3-트리플루오로아세틸-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (EP 285287 참조) (5.1 g, 25 mmol), 트리에틸아민 (8.4 ㎖, 60 mmol) 및 디클로로메탄 (100 ㎖)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 무수물 (3.5 ㎖, 26 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 용액을 냉각시키지 않은 채로 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 ㎖) 및 물 (100 ㎖)로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (5.5 g)로서 수득하였다.
b) 3-트리플루오로아세틸-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐 클로라이드
3-트리플루오로아세틸-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 기재 1 (a)의 방법을 이용하여 85％의 수율로 제조하였다.
c) 3-트리플루오로아세틸-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐 플루오라이드
3-트리플루오로아세틸-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐 클로라이드로부터 기재 1 (b)의 방법을 이용하여 80％의 수율로 제조하였다.
기재 3
7-(3-히드록시페닐술포닐)-3-(t-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (D3)
a) 7-(3-t-부틸디메틸실릴옥시페닐술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐 플루오라이드 및 3-t-부틸디메틸실릴옥시브로모벤젠으로부터 실시예 1의 방법을 이용하여 80％의 수율로 제조하였다.
b) 7-(3-t-부틸디메틸실릴옥시페닐술포닐)-3-(t-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (100 ㎖) 중 7-(3-t-부틸디메틸실릴옥시페닐술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (5.0 g, 12 mmol)의 용액을 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.7 g, 12 mmol)로 처리하였다. 30분 후, 용액을 증발시키고 헥산 중 10 내지50％ 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카상 크로마토그래피하여 부제 화합물 (5.4 g)을 수득하였다.
c) 7-(3-히드록시페닐술포닐)-3-(t-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
7-(3-t-부틸디메틸실릴옥시페닐술포닐)-3-(t-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (5.4 g, 10.5 mmol)을 테트라히드로푸란 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (15 ㎖, 1M, 15 mmol)에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하고 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하여 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 0.1 M 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ 메탄올로 용출시키면서 실리카상 크로마토그래피하여 표제 화합물 D3 (3.5 g)을 수득하였다.
기재 4
8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐 플루오라이드 (D4)
a) 7-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로에탄 (250 ㎖) 중 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (EP 285287 참조) (25 g, 125 mmol) 및 37％ 포르말린 (25 ㎖)의혼합물을 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하며 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (30 g, 250 mmol)으로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후에 물을 가하고, 50％ 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 10으로 조정하였다. 유기 층을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 생성물 (23 g)을 수득하였다.
b) 8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술폰산
상기 (a)로부터의 생성물 (23 g)을 트리플루오로아세트산 (125 ㎖) 중에 용해시킨 후에 빙욕조 중에서 교반하며 클로로술폰산 (16.5 ㎖, 250 mmol)을 적가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 후에 건조될 때까지 증발시켜 표제 술폰산을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다.
c) 8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐 클로라이드
상기 (b)로부터의 술폰산을 염화티오닐 (75 ㎖) 중에 용해시키고, 용액을 30분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에 용액을 건조될 때까지 증발시켜 표제 술포닐 클로라이드를 수득하였고, 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다.
d) 8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐 플루오라이드
상기 (c)로부터의 술포닐 클로라이드를 아세토니트릴 (500 ㎖) 중에 용해시키고, 불화칼륨 (37 g, 625 mmol) 및 18-크라운-6 (1 결정)을 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후에 pH가 8이 될 때까지 차가운 중탄산나트륨 수용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 중탄산 용액으로 세척한 후에 염수로 세척하여 건조 및 증발시켜 술포닐 플루오라이드 D4 (25 g)를 수득하였다.
기재 5
7-(4-플루오로-벤젠술포닐)-8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (D5)
기재 4로부터의 술포닐 플루오라이드 D4 (25 g)를 무수 테트라히드로푸란 (250 ㎖) 중에 용해시키고, 빙욕조를 냉각시키면서 테트라히드로푸란 중 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (2.5 당량)을 15분에 걸쳐 가하였고, 이때 발열은 단지 첫번째 분획의 첨가 동안에만 나타났다. 냉각시키지 않은 채로 밤새 교반한 후에 물 (450 ㎖) 중 타르타르산 나트륨 칼륨 사수화물 (250 g)에 10분에 걸쳐 교반하며 가하였다. 디에틸 에테르를 가하고 (400 ㎖), 유기 층을 분리하여 건조 및 증발시키고, 디에틸 에테르로부터 결정화하여 결정성 플루오로페닐 술폰 D5 17 g (51％)을 수득하였다.
기재 6
8-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올 히드로브로마이드 염 (D6)
수성 48％ HBr (10 ㎖) 중 화합물 D5 (300 mg, 0.86 mmol)의 용액을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 톨루엔과 공비혼합(azeotroping)된 용매를 제거하였다. 잔류물에 디에틸 에테르를 가하여 표제 화합물 D6을 히드로브로마이드 염 (340 mg)으로서 수득하였다.
기재 7
1,1,1-트리플루오로-메탄술폰산 8-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일 에스테르 (D7)
아세톤 (10 ㎖) 중 화합물 D6 (340 mg, 0.82 mmol)의 빙욕조 냉각 용액에 트리에틸아민 (0.29 ㎖, 2.1 mmol)을 가한 후에 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (0.13 ㎖, 1.2 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 층을 제거하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 표제 화합물 D7을 고체 (270 mg)로서 수득하였다.
기재 8
7-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (D8)
무수 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중 화합물 D7 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 상기 용액에 Pd(PPh3)4(30 mg)을 가한 후에 메틸아연 클로라이드 (0.22 ㎖, 0.43 mmol)을 30분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 급냉시켰다. 디클로로메탄으로 추출한 후에 SCX 및 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D8을 고무 (56 mg)로서 수득하였다. MH+334.
기재 9
2,2,2-트리플루오로-N-[4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐]-아세트아미드 (D9)
2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (9 당량, 51.6 mmol, 5.83 g)를 무수 디메틸술폭시드 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (1.01 당량, 52.1 mmol, 2.1g)을 0℃에서 서서히 가하고, 상기 혼합물을 버블링이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 무수 디메틸술폭시드 (20 ㎖) 중에 미리 용해시킨 4-플루오로술폰 D5 (2 g, 5.73 mmol)를 실온에서 트리플루오로아세트아미드 혼합물에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 30시간 동안 145℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물 (400 ㎖)에 붓고, 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖ ×3)로 추출하였다. 유기물을 물 (300 ㎖ ×2) 및 염수 (200 ㎖ ×2)로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시켜 여과하고, 용매를 증발시켜 조 생성물 D9 3.5 g을 수득하였다. MH+444.
기재 10
4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐아민 (D10)
조 트리플루오로아세트아미드 중간체 D9 (3.5 g)를 메탄올 (25 ㎖) 중에 용해시키고, NaOH (2 N 용액) (28.5 mmol, 14.3 ㎖)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후에 염수-물에 붓고, 수성물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖ ×3)로 세척하고, 유기물을 Na2SO4상에서 건조시켜 여과하고, 용매를 증발시켜 조 생성물 2.6 g을 황색 고체로서 수득하였다. 0 내지 10％ MeOH-NH3-DCM으로 용출시키면서 실리카상 크로마토그래피하여 표제 화합물 D10 1.3 g (66％)을 담황색 고체로서 수득하였다. MH+347.
기재 11
4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-벤즈알데히드 (D11)
테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 마그네슘 터닝(turning) (1.4 g)을 아르곤 대기하에 교반하고, 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 중 4-브로모벤즈알데히드 디에틸 아세탈 (15.5 g)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후에 술포닐 플루오라이드 D4 (5.46 g)를 가하고, 혼합물을 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중 타르타르산 칼륨 나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔류물을 0 내지 10％ 메탄올 (0.5％ 수성 암모니아 함유)-디클로로메탄으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 염산 (10 ㎖)으로 18시간 동안 처리하였다. 용액을 염기성화하여 디클로로메탄으로 추출하고 용매를 증발시켜 표제 화합물 D11을 백색 고체로서 수득하였다.
기재 12
[4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐]-메탄올 (D12)
화합물 D11 (2.7 g), 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 및 메탄올 (25 ㎖)의 용액을 수소화붕소나트륨 (0.76 g)으로 처리하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후에 묽은 염산 (20 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 0 내지 10％ 메탄올 (0.5％ 수성 암모니아 함유)-디클로로메탄으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D12를 백색 고체 (1.13 g)로서 수득하였다.
기재 13
7-(4-브로모벤젠술포닐)-8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (D13)
무수 테트라히드로푸란 (7 ㎖) 중 1,4-디브로모벤젠 (0.665 g, 2.82 mmol, 2.0 당량)의 교반 용액에 부틸리튬 (1.25 ㎖, 헥산 중 2.5 M, 3.10 mmol, 2.2 당량)을 아르곤하에 -78℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 30분이 더 지난 후에는 술포닐 플루오라이드 D4 (0.385 g, 1.41 mmol, 1.0 당량)의 현탁액을 조금씩 가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시킨 후에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (40 ㎖)로 급냉시킨 후에 에틸 아세테이트로 2회 (2 ×40 ㎖) 추출하였다. 유기 층을 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 차례로 세척한 후에 MgSO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 0.5％ NH3를 함유하는 1 내지 6％ MeOH-CH2Cl2로 용출시키면서 바이오티지(Biotage) 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물 D13 0.289 g을 고체 (50％)로서 수득하였다.
기재 14
7-에톡시-8-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (D14)
a) 7-에톡시-3-(t-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디메틸포름아미드 (70 ㎖) 중 7-히드록시-3-(t-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (10 g, 38 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 1.5 g)을 가하고, 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 요오드화에틸 (3.6 ㎖, 45 mmol)을 가하고, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 디에틸 에테르 (200 ㎖) 및 물 (200 ㎖)로 희석하여 층들을 분리하고, 수성 분획을 디에틸 에테르 (200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수 (200 ㎖) 및 수산화나트륨 용액 (2 N, 200 ㎖)으로 세척한 후에 증발시켜 황색 오일을 수득하였다.
b) 7-에톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드
상기 (a)로부터의 물질을 에탄올 (100 ㎖) 중에 슬러리화하여 진한 염산 (10 ㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 잔류물을 메탄올 (10 ㎖)로 처리한 후에 디에틸 에테르 (300 ㎖)로 처리하고, 생성된 침전물을 여과 및 건조시켰다 (6.7 g).
c) 7-에톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
상기 (b)로부터의 물질을 포르말린 수용액 (37％, 60 ㎖) 중에 용해시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (10 g)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에 포화 중탄산나트륨 용액 (100 ㎖)을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2 ×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 증발시키고, 잔류물을 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. MH+206.
d) 7-에톡시-8-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
기재 4 및 5와 유사한 방식으로 상기 (c)로부터 표제 화합물 D14를 제조하였다.
기재 15
7-에틸술파닐-8-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (D15)
1,4-디옥산 (4.0 ㎖) 중 아세트산팔라듐 (22 mg, 0.1 mmol), BINAP (92 mg, 0.15 mmol) 및 인산칼륨 (312 mg, 1.5 mmol)의 현탁액을 30분 동안 초음파처리하여, 암적색 착물을 얻었다.
기재 7로부터의 아릴 트리플레이트 D7 (458 mg, 1.O mmol) 및 에탄-티올 (0.25 ㎖, xs)을 가하고, 마이크로파 기술 (엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer))을 이용하여 혼합물을 160℃에서 30분 동안 가열하였다.
생성물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 분별 깔때기로 옮겨 물 (50 ㎖)로 희석한 후에 중탄산나트륨 포화 수용액 (50 ㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후에 진공하에 증발시켜 조 황색 고무를 수득하였다.
잔류 고무를 실리카 40S 바이오티지 컬럼을 사용하고 에틸 아세테이트 내지 20％ 메탄올/에틸 아세테이트로 구배 용출시켜 정제하여, 표제 화합물 D15를 황색 오일 (265 mg)로서 수득하였다. MH+380.
기재 16
2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄온 (D16)
a) 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 염
물 (40 ㎖) 중 3-메톡시페네틸아민 (50.4 g, 0.33 mol, 1.0 당량)의 교반 현탁액에 37％ 수성 포름알데히드 용액 (27.5 ㎖, 1.1 당량)을 가하고, 20분 동안 계속 교반하였다. 진한 HCl (80 ㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 아세톤으로부터 재결정화여 원하는 생성물을 백색 고체 (60.1 g, 90％)로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MH+164.
b) 2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄온
디클로로메탄 (400 ㎖) 중 상기 (a)로부터의 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 염 (23 g, 115.2 mmol) 및 트리에틸아민 (48 ㎖)의 빙욕조 냉각 혼합물에 트리플루오로아세트산 무수물 (19.5 ㎖)을 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 포화 중탄산나트륨으로 급냉시켰다. 유기 층을 제거하여 건조시키고 (MgSO4), 10％ EtOAc/헥산 내지 30％ EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D16을 투명한 오일 (7.75g)로서 수득하였다. MH+260.
기재 17
6-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-술포닐 클로라이드 (D17)
디클로로메탄 (7.7 ㎖) 중 클로로술폰산 (1.3 ㎖)의 빙욕조 냉각 용액에 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 중 화합물 D16 (0.5 g, 1.39 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기 층을 제거하고 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 표제 화합물 D17 (0.62 g)을 수득하였다. MH-356.
기재 18
6-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-술포닐 플루오라이드 (D18)
무수 아세토니트릴 (46 ㎖) 중 화합물 D17 (4.06 g, 11.3 mmol)의 용액에 불화칼륨 (3.45 g, 59.4 mmol) 및 1 결정의 18-크라운-6을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 포화 중탄산나트륨 (46 ㎖)을 가하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기 추출물을 합하고, 포화 중탄산나트륨으로 재세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 표제 화합물 D18을 갈색 고체로서 수득하였다.
기재 19
7-(4-플루오로-벤젠술포닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (D19)
무수 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 화합물 D18 (2.8 g, 8.4 mmol)의 빙욕조 냉각 용액에 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (42 ㎖, 테트라히드로푸란 중 1 M)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 칼륨-나트륨-1-타르트레이트 사수화물 (물 93 ㎖ 중 35 g)를 적가하여 급냉시켰다. 디에틸 에테르 (60 ㎖)를 가하고, 혼합물을 온화하게 진탕시켰다. 수성물을 디에틸 에테르로 재추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 조 혼합물을 디클로로메탄 내지 10％ MeOH/NH3/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D19를 고체 (0.94 g)로서 수득하였다.
기재 20
7-(4-플루오로-벤젠술포닐)-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D20)
무수 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 디-tert 부틸 디카르보네이트 (0.64 g, 2.93 mmol)의 빙욕조 냉각 용액에 무수 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 화합물 D19 (0.94 g, 2.93 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 건조될 때까지 증발시키고, 디클로로메탄과 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 제거하고 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 표제 화합물 D20을 고체 (0.9 g)로서 수득하였다.
기재 21
7-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D21)
무수 디메틸술폭시드 (2 ㎖) 중 3-플루오로벤질 알콜 (150 mg, 1.18 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (34 mg, 0.83 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 화합물 D20 (250 mg, 0.59 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 후에 냉각시켜 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 제거하여 건조시키고 (MgSO4), 헥산 내지 50％ EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D21을 오일 (174 mg)로서 수득하였다.
기재 22
4-메톡시프탈산 (D22)
디메틸 4-메톡시프탈레이트 (20 g, 89 mmol)의 용액을 10％ 수성 수산화나트륨 (85 ㎖) 중에서 1시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과해 내어 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 D22 (13.61 g)를 수득하였다.
기재 23
5-메톡시-이소인돌-1,3-디온 (D23)
화합물 D22 (13.61 g, 69 mmol) 및 우레아 (8.3 g, 139 mmol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 (150 ㎖) 중에서 180℃에서 3시간 동안 함께 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과해 내어 물로 세척한 후에 건조시켜 표제 화합물 D23 (6.78 g)을 수득하였다.
기재 24
5-메톡시-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (D24)
무수 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 중 화합물 D23 (6.14 g, 35 mmol)의 현탁액에 BH3-THF (100 ㎖, 테트라히드로푸란 중 1 M)를 적가한 후에 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 메탄올 (10 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에 5 M HCl (10 ㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 M NaOH (58 ㎖)를 가하여 pH를 10으로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. SCX로 정제한 후 증발시켜, 표제 화합물 D24를 오일 (1.76 g)로서 수득하였다.
기재 25
5-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (D25)
1,2-디클로로에탄 (60 ㎖) 중 화합물 D24 (1.76 g, 11.8 mmol)의 용액에 37％ 수성 포름알데히드 (20 ㎖, 과량)를 실온에서 가하였다. 5분 동안 격렬하게 교반한 후에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (7 g, 과량)을 5분에 걸쳐 조금씩 가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시켰다. 용액을 건조될 때까지 증발시키고, SCX로 정제하여 표제 화합물 D25를 오일(1.69 g)로서 수득하였다.
기재 26
6-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-술포닐 플루오라이드 (D26)
트리플루오로아세트산 (0.8 ㎖) 중 화합물 D25 (0.12 g, 0.74 mmol)의 빙욕조 냉각 용액에 클로로술폰산 (0.11 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거한 후에 염화티오닐 (1 ㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 아세토니트릴 (6 ㎖) 중에서 KF (1 g)을 가하면서 재용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트를 가하고, 유기 층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물 D26을 고체 (110 mg)로서 수득하였다.
기재 27
5-(4-플루오로-벤젠술포닐)-6-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (D27)
무수 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 화합물 D26 (2.36 g, 9.6 mmol)의 빙욕조 냉각 현탁액에 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (27 ㎖, 테트라히드로푸란 중 1 M)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 칼륨-나트륨-1-타르트레이트 사수화물 (물 93 ㎖ 중 35 g)을 적가하여 급냉시켰다. 디에틸 에테르 (60 ㎖)를 가하고, 혼합물을 온화하게 진탕시켰다. 수성물을 디에틸 에테르로 재추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 조 혼합물을 EtOAc 내지 5％ MeOH/NH3/EtOAc로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D27을 고체 (720 mg)로서 수득하였다.
기재 28
[8-(4-브로모-벤젠술포닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-디메틸-아민 (D28)
a) 7-아미노-8-요오도-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-카르복실산 tert-부틸에스테르
디클로로메탄/메탄올 (300/150 ㎖) 중 7-아미노-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5 g, 3.8 mmol) (W0 98/30560 참조)의 용액에 벤질 트리메틸암모늄 요오드 디클로라이드 (6.6 g, 3.8 mmol) 및 탄산칼슘 (2.9 g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (100 ㎖)와 5％ 아황산나트륨 용액 (200 ㎖) 사이에 분배시켜 층들을 분리하고, 유기 분획을 증발시켜 부제 화합물 (6.2 g)을 수득하였다. MH+389.
b) 7-디메틸아미노-8-요오도-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 E2와 유사한 절차를 이용하여 7-아미노-8-요오도-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 디메틸화하여 부제 화합물을 수득하였다. MH+417.
c) (4-브로모-페닐술파닐)-디메틸아미노-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
7-디메틸아미노-8-요오도-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.24 mmol), 요오드화구리(I) (2.3 mg) 및 인산칼륨 (102 mg)을 아르곤 대기하에 에틸렌 글리콜 (3 ㎖) 중에서 교반하였다. 4-브로모페닐티올 (68 mg)을 가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기 중에서 160℃에서 30분동안 가열하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 처리하여 디클로로메탄 (2 ×50 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 디-tert 부틸 디카르보네이트 및 트리에틸아민으로 처리하여 임의의 탈보호된 물질을 보호된 형태로 다시 전환시켰다. 중탄산나트륨/디클로로메탄으로 후처리하여 원하는 생성물 (125 mg)을 수득하였다. MH+478.
d) (4-브로모-벤젠술포닐)-디메틸아미노-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-카르복실산 디메틸-에틸 에스테르
디클로로메탄 (5 ㎖) 중 (4-브로모-페닐술파닐)-디메틸아미노-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.8 g, 6.0 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 메탄올 (3 ㎖) 중 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 육수화물 (MMPP) (7.4 g, 80％)에 적가하였다. 첨가 후에는 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후에 추가 분획의 MMPP (1 g)을 가하고, 1시간 동안 더 교반하였다. 아황산나트륨 용액 (10％, 300 ㎖)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 철저하게 교반하였다. 이어서, 물 (3 ℓ) 및 디클로로메탄 (400 ㎖)을 가하고, 유기 층을 분리하여 중탄산나트륨 용액 (500 ㎖), 물 (2 ×1 ℓ) 및 염수 (500 ㎖)로 세척한 후에 진공하에 증발시켰다. 0 내지 20％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카상 크로마토그래피하여 부제 화합물 3.22 g을 수득하였다. MH+510.
e) [8-(4-브로모-벤젠술포닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-디메틸-아민 (D28)
기재 D14b 및 D14c와 유사한 절차를 이용하여 (4-브로모-벤젠술포닐)-디메틸아미노-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-카르복실산 디메틸-에틸 에스테르를 표제 화합물로 전환시켜, 부제 화합물 D28을 수득하였다. MH+424.
기재 29
7-(4-플루오로-벤젠술포닐)-8-이소프로폭시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (D29)
페놀 (D6) (1.1 g), 트리페닐포스핀 (1.7 g) 및 이소프로판올 (0.5 ㎖)을 테트라히드로푸란 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.3 ㎖)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SCX 컬럼에 통과시킨 후에 4％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카상 크로마토그래피하여 표제 화합물 D29 (870 mg)를 수득하였다. MH+365.
기재 30
[8-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-디메틸-아민 (D30)
a) 7-디메틸아미노-8-(4-플루오로-벤젠술포닐)-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-카르복실산 디메틸-에틸 에스테르
요오드화물 (D28b) (7 g) 및 4-플루오로페닐술포닐플루오라이드 (6 g)을 테트라히드로푸란 (80 ㎖) 중에서 아르곤 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (2.5 M, 14 ㎖)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에 물 (20 ㎖) 및 디클로로메탄 (30 ㎖)으로 급냉시켰다. 유기 층을 분리 및 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 7 내지 20％ 에틸 아세테이트/펜탄으로 용출시키면서 실리카상 크로마토그래피하여 부제 화합물 (5.6 g)을 수득하였다. MH+449.
b) [8-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-디메틸-아민
기재 D14b 및 D14c와 유사한 절차를 이용하여 7-디메틸아미노-8-(4-플루오로-벤젠술포닐)-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-카르복실산 디메틸-에틸 에스테르를 표제 화합물로 전환시켜 표제 화합물 D30을 수득하였다. MH+349.
기재 31
6-에톡시-7-(4-플루오로-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (D31)
a) 3-에톡시-벤즈알데히드
아세톤 (250 ㎖) 중 2-히드록시벤즈알데히드 (20 g, 163 mmol)의 용액에 무수 탄산칼륨 (33 g, 239 mmol)을 가한 후에 요오드화에틸 (17 ㎖, 211 mmol)를 가하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기 층을 제거하여 MgSO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 부제 화합물을 황색 오일 (22.10 g)로서 수득하였다.
b) 1-에톡시-3-(2-니트로-에틸)-벤젠
메탄올 (1.4 ㎖) 중 니트로메탄 (0.36 ㎖, 6.7 mmol) 및 3-에톡시-벤즈알데히드 (1 g, 6.7 mmol)의 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 수산화나트륨 (물 1 ㎖ 중 0.28 g)을 적가하였다. 첨가 동안에는 온도를 약 10℃로 유지시켰다. 1시간 후에는 황색 침전물이 형성되었고, 여기에 물 (5 ㎖)을 가하였다. 생성된 용액을 HCl (4 M, 3 ㎖)에 가하였다. 생성된 침전물을 여과해 내어 물로 세척하였다. 헥산 중 1 내지 15％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 황색 고체 (0.49 g)로서 수득하였다.
c) 2-(3-에톡시-페닐)-에틸아민
LiALH4(THF 중 1 M, 13 ㎖)의 용액에 THF (8 ㎖) 중 1-에톡시-3-(2-니트로-에틸)-벤젠 (0.5 g, 2.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후에 냉각시켜 로셸(Rochelle) 염에 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 황색오일을 디클로로메탄 중 3 내지 15％ MeOH/NH3로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 황색 오일 (0.23 g)로서 수득하였다.
d) 6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린
2-(3-에톡시-페닐)-에틸아민 (7.0 g, 42 mmol) 및 37％ 포름알데히드 수용액 (3.5 ㎖)의 교반 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 교반을 중단하고, 상부 물 층을 피펫으로 제거하였다. 생성된 혼합물에 물 (5.25 ㎖) 및 진한 HCl (10.5 ㎖)을 가한 후에 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 아세톤으로부터 재결정화하여 부제 화합물을 크림형 고체 (2.73 g)로서 수득하였다. MH+178.
e) 1-(6-에톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온
디클로로메탄 (50 ㎖) 중 6-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (2.52 g, 14.2 mmol) 및 트리에틸아민 (6 ㎖)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (2.4 ㎖, 17 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 제거하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 오일을 헥산 중 10 내지 30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을투명한 오일 (2.50 g)로서 수득하였다.
f) 6-에톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-술포닐 클로라이드
디클로로메탄 (5 ㎖) 중 클로로술폰산 (0.48 ㎖)의 용액에 1-(6-에톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (0.39 g, 1.43 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기 층을 제거하여 황산나트륨상에서 건조시켜 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 부제 화합물을 투명한 오일 (0.34 g)로서 수득하였다.
g) 6-에톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-술포닐 플루오라이드
아세토니트릴 (3.8 ㎖) 중 6-에톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-술포닐 클로라이드 (0.34 g, 0.92 mmol)의 용액에 불화칼륨 (0.28 g, 4.8 mmol) 및 18-크라운-16 (1 결정)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 수성 중탄산나트륨을 가하여 pH를 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 부제 화합물을 백색 고체 (0.29 g)로서 수득하였다.
h) 6-에톡시-7-(4-플루오로-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린
THF (13 ㎖) 중 6-에톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-술포닐 플루오라이드 (1.30 g, 3.66 mmol)의 빙욕조 냉각 용액에 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (18.3 ㎖, 18.3 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 수성 타르타르산 나트륨 칼륨 사수화물 (13 g)로 급냉시켰다. 수성물을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 유기물을 합하여 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중 1 내지 10％ MeOH/NH3로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 D31을 고체 (700 mg)로서 수득하였다.
기재 32
(4-브로모-페닐)-(3-메톡시-벤질)-메틸-아민 (D32)
a) N-(4-브로모-페닐)-포름아미드
포름산 (7 ㎖, 186 mmol) 및 아세트산 무수물 (14.1 ㎖, 150 mmol)을 55℃에서 2시간 동안 함께 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 THF (110 ㎖)를 가한 후에 THF (20 ㎖) 중 4-브로모아닐린 (10 g, 58 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 건조될 때까지 증발시켰다. 고체를 연화처리하여 부제 화합물을 밝은 갈색 고체 (8.22 g)로서 수득하였다.
b) (4-브로모-페닐)-메틸-아민
무수 THF (100 ㎖) 중 N-(4-브로모-페닐)-포름아미드 D32a (8.2 g, 41 mmol)의 용액에 BF3·Et2O (8.2 ㎖, 61 mmol)을 가하였다. 혼합물을 환류 가열하여 BF3·THF (103 ㎖, 103 mmol)을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 더 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 진한 HCl (100 ㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 진한 NaOH를 사용하여 혼합물의 pH를 13으로 조정하였다. 에테르로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 부제 화합물을 밝은 갈색 오일 (7.58 g)로서 수득하였다.
c) (4-브로모-페닐)-(3-메톡시-벤질)-메틸-아민
1,2-디클로로에탄 (10 ㎖) 중 화합물 D32b (300 mg, 1.6 mmol)의 용액에 m-아니스알데히드 (0.39 ㎖, 3.2 mmol)를 가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (678 mg, 3.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 포화 중탄산나트륨으로 급냉시켰다. 조 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후에 헥산 중 0 내지 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카상 크로마토그래피하여 표제 화합물 (D32)을 투명한 오일 (300 mg)로서 수득하였다.
기재 33
7-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)벤젠술포닐]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D33)
THF (50 ㎖) 중 (4-브로모벤질옥시) tert-부틸디메틸실란 (8.74 g, 29.0 mmol, 5.0 당량) [문헌 [Boaz et al, J. Org. Chem.; 1993, 58, 3042-3045]에 기재된 절차에 따라 제조]의 교반 용액에 부틸리튬 (12.0 ㎖, 헥산 중 2.5 M, 30.2 mmol, 5.2 당량)을 아르곤하에 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 30분이 지난 후에는 THF (15 ㎖) 중 술포닐 플루오라이드 D18 (1.98 g, 5.80 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 적색 용액을 1시간 동안 더 교반한 후에 -78℃에서 빙냉 아세트산 (4 ㎖)을 가한 후에 물 (50 ㎖)을 가하여 급냉시키고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 포화 NaHCO3용액을 사용하여 pH를 7로 조정한 후에 에틸 아세테이트 (2 ×100 ㎖)로 추출하였다. 유기 용액을 물 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로세척하여 MgSO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 0.2％ NH3를 함유하는 5 내지 10％ MeOH-CH2Cl2로 용출시키는 바이오티지 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체 (2.46 g, 84％)로서 수득하였다.
기재 34
7-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)벤젠술포닐]-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D34)
디클로로메탄 (45 ㎖) 중 아민 D33 (2.21 g, 4.94 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (0.70 g, 6.92 mmol, 1.4 당량) 및 고체 (Boc)2O (1.29 g, 5.92 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 가하였다. 실온에서 16시간이 지난 후에는 물 (100 ㎖)을 가하여 층들을 분리시켰다. 수성 층을 추가의 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 30 내지 50％ EtOAc-헥산으로 용출시키는 바이오티지 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 D34를 백색 고체 (2.56 g, 95％)로서 수득하였다. MH+는 관찰되지 않았다.
기재 35
7-(4-히드록시메틸-벤젠술포닐)-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D35)
THF (30 ㎖) 중 실릴 에테르 D34 (2.49 g, 4.55 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 Bu4NF (5.0 ㎖, THF 중 1 M 용액, 5.00 mmol, 1.1 당량)를 가하였다. 실온에서 30분이 지난 후에는 물 (50 ㎖) 및 EtOAc (50 ㎖)를 가하여 층들을 분리시켰다. 유기 용액을 염수 (50 ㎖)로 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류 고체를 헥산으로 3회 연화처리하고 tert-부틸디메틸실릴 플루오라이드를 제거한 후에 진공하에 건조시켜 백색 고체 (1.90 g, 96％)를 수득하였는데, 이것은 더 이상의 정제가 필요없었다. MH+는 관찰되지 않았다.
기재 36
7-[4-(4-클로로페녹시메틸)벤젠술포닐]-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D36)
THF (3 ㎖) 중 알콜 D35 (0.177 g, 0.408 mmol, 1.0 당량), 트리페닐포스핀 (0.118 g, 0.449 mmol, 1.1 당량) 및 4-클로로페놀 (0.058 g, 0.449 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (88 ㎕, 0.449 mmol, 1.1 당량)를 아르곤하에 0℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후에 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 물 (20 ㎖) 및 EtOAc (20 ㎖)를 가하여 층들을 분리시켰다. 수성 층을 추가의 EtOAc (20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (40 ㎖)로 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 30 내지 50％ EtOAc-헥산으로 용출시키는 바이오티지 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일 (0.179 g, 81％)로서 수득하였다.
기재 37
3-메틸-7-(4-플루오로페닐술포닐)-9-페닐-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀 (D37)
a) 3-트리플루오로아세틸-9-요오도-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-7-술포닐 플루오라이드
트리플루오로메탄술폰산 (30 ㎖) 중 3-트리플루오로아세틸-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-7-술포닐 플루오라이드 (D1) (5.3 g, 17 mmo1)의 용액에 N-요오도숙신이미드 (5.9 g, 25 mmol)을 0℃에서 조금씩 가하였다. 생성된 용액을 냉각시키지 않은 채로 1시간 동안 교반한 후에 아황산나트륨 (1 g)을 함유하는 포화 수성 탄산수소나트륨 (200 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 추출하고, 생성된 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 세척하여 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카상 크로마토그래피하여 부제 화합물을 백색 고체 (5.2 g)로서 수득하였다.
b) 7-(4-플루오로페닐술포닐)-9-요오도-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀
테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 3-트리플루오로아세틸-9-요오도-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-7-술포닐 플루오라이드 (5.2 g, 11.5 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐마그네슘 클로라이드 (50 ㎖, 테트라히드로푸란 중 1 M, 50 mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 냉각시키지 않은 채로 18시간 동안 교반한 후에 포화 수성 타르타르산 나트륨 칼륨 (150 ㎖)에 붓고 디에틸 에테르 (100 ㎖)로 추출하였다. 생성된 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 세척하여 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. SCX 컬럼을 사용하여 단리하고, 디에틸 에테르로부터 결정화하여 부제 화합물을 백색 고체 (2.4 g)로서 수득하였다.
c) 3-메틸-7-(4-플루오로페닐술포닐)-9-요오도-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (20 ㎖) 중 7-(4-플루오로페닐술포닐)-9-요오도-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀 (2.4 g, 5.5 mmol)의 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.8 g, 8.5 mmol) 및 포르말린 (1 ㎖, 37％, 12 mmol)을 가하였다. 혼합물을 냉각시키지 않은 채로 2시간 동안 교반한 후에 물 (100 ㎖)에 붓고 추가의 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 추출하였다. 생성된 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 세척하여 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 부제 화합물을 백색 발포체 (2.4 g)로서 수득하였다.
d) 3-메틸-7-(4-플루오로페닐술포닐)-9-페닐-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀
3-메틸-7-(4-플루오로페닐술포닐)-9-요오도-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀 (0.9 g, 2 mmol), 페닐보론산 (0.4 g, 3 mmol), 탄산칼륨 (1.6 g, 12 mmol), 에탄올 (6 ㎖), 물 (6 ㎖) 및 톨루엔 (25 ㎖)의 혼합물을 탈기시킨 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (100 mg)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에 물 (50 ㎖)에 붓고 추가의 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 추출하였다. 생성된 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 세척하여 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. SCX 컬럼을 사용한 후에 0.1 M 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중 0 내지 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 단리하여, 표제 화합물을 백색 발포체 (0.6 g)로서 수득하였다.
실시예 1
7-메톡시-8-(3-페녹시-벤젠술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (E1)
테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 3-페녹시-브로모벤젠 (1.5 g, 6 mmol)의 용액을 -78℃에서 tert-부틸리튬 (6 ㎖, 펜탄 중 1.7 M, 10.2 mmol)으로 처리하였다. -78℃에서 20분이 지난 후에는 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 화합물 D2 (0.53 g, 1.5 mmol)의 용액을 가하고, 냉각시키지 않은 채로 30분 동안 더 교반한 후에 물 (50 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (50 ㎖)를 가하였다. 유기 층을 염수로 세척하여 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 0.5％ 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중 6％ 메탄올로 용출시키면서 실리카상 크로마토그래피하고, 에테르로부터 히드로클로라이드 염으로서 단리된 표제 화합물 E1 (0.2 g)을 수득하였다.
실시예 2
7-메톡시-3-메틸-8-(3-페녹시-벤젠술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀히드로클로라이드 (E2)
화합물 E1 히드로클로라이드 염 (0.2 g, 0.5 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (400 mg), 수성 포름알데히드 (0.5 ㎖, 37％) 및 1,2-디클로로에탄 (0.5 ㎖ 트리에틸아민을 함유하는 10 ㎖)의 혼합물을 18시간 동안 교반한 후에 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 ㎖)으로 세척하여 건조 (MgSO4) 및 증발시켜, 에테르로부터 히드로클로라이드 염으로서 단리된 표제 화합물 E2 (0.3 g)을 수득하였다.
실시예 3
7-(3-벤질옥시페닐술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (E3)
a) 7-(3-벤질옥시페닐술포닐)-3-(t-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중 화합물 D3 (270 mg, 0.67 mmol)의 용액을 0℃에서 60％ 수소화나트륨 (40 mg)으로 처리한 후에 실온으로 가온시켰다. 디메틸포름아미드 (2 ㎖) 중 벤질 브로마이드 (137 mg, 0.8 mmol)를 가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 건조 및 증발시켰다. 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카상 크로마토그래피하여 생성물 (200 mg)을 수득하였다. MH+494.
b) 7-(3-벤질옥시페닐술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드
에테르 (1 ㎖) 중 화합물 E3a (200 mg)의 용액을 디옥산 중 HCl (12 ㎖; 4 M)로 처리하였다. 2시간 후에는 에테르를 가하여 침전물을 여과 및 건조시켜 표제 화합물 E3 (186 mg)을 수득하였다. MH+394.
실시예 4 내지 30
이들 화합물은 실시예 1, 2 및 3과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 31
7-[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (E31)
수소화나트륨 (오일 중 60％) (2.52 g, 63 mmol)을 무수 디메틸술폭시드 (30 ㎖) 중에 현탁시키고, 온도를 30℃ 미만 (내부)으로 유지하며 무수 디메틸술폭시드 (30 ㎖) 중 4-클로로벤질 알콜 (12 g, 84 mmol)을 15분에 걸쳐 주사기로 가하였다. 상기 용액을 15분 동안 교반하여 투명한 회색 용액을 수득하였다. 이어서, 온도를 35℃ 미만으로 유지하며 플루오로술폰 D5 (15 g)을 10분에 걸쳐 고체로서 조금씩 가하고, 용액을 온도가 떨어지기 시작할 때까지 (대략 10분 동안) 교반하였다. 이어서, 용액을 40℃로 가열하고, LC 및 MS로 모니터링하며 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2 M HCl (600 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트 (400 ㎖ ×1 및 250 ㎖ ×2)로 추출 [이 추출은 삼각 플라스크에서 일부의 수성물과 함께 침전된 오일을 분별 깔때기에 기울여 따라냄으로써 수행하였음]하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 200 ㎖, 염수 20 ㎖ 및 2 M HCl 10 ㎖의 혼합물로 세척하였다. 합한 수성 층을 냉각시켜 12.5 M 수산화나트륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (400 ㎖ ×1 및 250 ㎖ ×2)로 추출하여 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물 E31 (유리 염기)을 크림색 고체 (18.24 g)로서 수득하였다. 유리 염기 35.6 g의 합한 배치(batch)를 (에테르성 염화수소를 첨가한 후에) 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 E31을 히드로클로라이드 염 (30.6 g)으로서 수득하였다.
실시예 32 내지 74, 161 및 162
이들 화합물은 화합물 D5 (또는 적절하게 R4치환된 D5) 및 적절한 알콜로부터 실시예 31과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 75 내지 80
이들 화합물은 화합물 D8 및 적절한 알콜로부터 실시예 31과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 81 내지 84 및 163 내지 181
이들 화합물은 화합물 D14 및 적절한 알콜로부터 실시예 31과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 85 내지 87
이들 화합물은 화합물 D15 및 적절한 알콜로부터 실시예 31과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 144 내지 149
이들 화합물은 화합물 D29 및 적절한 알콜로부터 실시예 31과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 150 내지 160
이들 화합물은 화합물 D30 및 적절한 알콜로부터 실시예 31과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 88
(4-플루오로-벤질)-[4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐]-아민 히드로클로라이드 (E88)
아닐린 D10 (0.867 mmol, 300 mg)을 1,2-디클로로에탄 (15 ㎖) 중에 용해시키고, 4-플루오로벤즈알데히드 (7.6 당량, 6.6 mmol, 0.818 g)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (3.2 당량, 2.77 mmol, 0.588 g)을 가하여 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(포화 용액) (50 ㎖)에 붓고 10분 동안 격렬하게 교반하고, 수성물로부터 유기물을 분리하여 Na2SO4상에서 건조시켜 여과하고, 용매를 증발시켜 조 생성물 450 mg을 담황색 고체로서 수득하였다. 0 내지 10％ MeOH-NH3-DCM으로 용출시키면서 실리카상 크로마토그래피하여 표제 화합물 E88 300 mg (76％)을 수득하였고, 이것을 히드로클로라이드 염으로 전환시키고 백색 고체로서 단리하였다. MH+455.
실시예 89 내지 103 및 185
이들 화합물은 실시예 88과 유사한 절차를 이용하여 아닐린 D10 및 적절한 알데히드로부터 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 104
[4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐]-페닐-아민 히드로클로라이드 (E104)
n-부틸리튬 (1.0 ㎖, 헥산 중 1.6 M, 1.6 mmol)을 -70℃에서 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중 아닐린 (185 mg, 2.0 mmol)의 용액에 가하였다. 플루오로술폰 D5 (180 mg, 0.5 mmol)를 가한 후에 용액을 냉각시키지 않은 채로 18시간 동안 교반하였다. 물 (20 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (20 ㎖)를 가하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)및 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 10％ 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피하여 디에틸 에테르로부터 히드로클로라이드 염으로서 단리된 표제 화합물 (55 mg, 24％)을 수득하였다. MH+423.
실시예 105 내지 106 및 197
이들 화합물은 플루오로술폰 D5 및 적절한 아닐린으로부터 실시예 104와 유사한 절차를 이용하여 제조하였고, 임의로는 이후에 실시예 2와 유사한 절차를 이용하여 환원성 메틸화시키거나, 또는 아실화 (예컨대 포름산 사용) 후 환원 (예컨대 보란-THF 사용)시켰다.
실시예 198
상기 화합물은 플루오로술폰 D14 및 적절한 아닐린으로부터 실시예 104와 유사한 절차를 이용하여 제조하였고, 이후에는 실시예 2와 유사한 절차를 이용하여 환원성 메틸화시키거나, 또는 아실화 (예컨대 포름산 사용) 후 환원 (예컨대 보란-THF 사용)시켰다.
실시예 199 및 201 내지 203
이들 화합물은 플루오로술폰 D29 및 적절한 아닐린으로부터 실시예 104와 유사한 절차를 이용하여 제조하였고, 이후에는 실시예 2와 유사한 절차를 이용하여 환원성 메틸화시키거나, 또는 아실화 (예컨대 포름산 사용) 후 환원 (예컨대 보란-THF 사용)시켰다.
실시예 200
상기 화합물은 플루오로술폰 D30 및 적절한 아닐린으로부터 실시예 104와 유사한 절차를 이용하여 제조하였고, 이후에는 실시예 2와 유사한 절차를 이용하여 환원성 메틸화시키거나, 또는 아실화 (예컨대 포름산 사용) 후 환원 (예컨대 보란-THF 사용)시켰다.
생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 107
7-[4-(4-클로로-페녹시메틸)-벤젠술포닐]-8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (E107)
[4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐]-메탄올 D12 (0.12 g), 4-클로로페놀 (0.042 g), 트리페닐 포스핀 (테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중 0.087 g)의 용액을 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.066 g)로 처리하였다. 용액을 18시간 동안 교반한 후에 용매를 증발시키고, 잔류물을 0 내지 10％ 메탄올 (0.5％ 수성 암모니아 함유)-디클로로메탄을 사용한 실리카상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 E107을 수득하였으며, 이것을 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 108 및 110
이들 화합물은 화합물 D12 및 적절한 페놀로부터 실시예 107과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 109
4-클로로-페닐-[4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-벤질]-아민 히드로클로라이드 (109)
1,2-디클로로에탄 (5 ㎖) 중 4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-벤즈알데히드 D11 (0.12 g), 4-클로로아닐린 (0.050 g)의 용액을 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.25 g)으로 처리하였다. 용액을 18시간 동안 교반한 후에 묽은 수산화나트륨을 가하였다. 유기 층을 분리하여 용매를 증발시키고, 잔류물을 0 내지 10％ 메탄올 (0.5％ 수성 암모니아 함유)-디클로로메탄을 사용한 실리카상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 생성물을 에테르중 염화수소로 처리하여 표제 화합물 E109를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 111
7-[4-(4-플루오로벤질)벤젠술포닐]-8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E111)
무수 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 중 브로마이드 D13 (98 mg, 0.239 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 4-플루오로벤질아연 클로라이드 (0.72 ㎖, 테트라히드로푸란 중 0.5 M 용액, 0.358 mmol, 1.5 당량)를 가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시킨 후에 Pd(PPh3)4(14 mg, 0.012 mmol, 0.05 당량)를 가하였다. 혼합물을 아르곤하에 50℃에서 2시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (1 ㎖)으로 급냉시키고, 물 (10 ㎖)로 희석한 후에 에틸 아세테이트 (2 ×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 차례로 세척한 후에 MgSO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 0.5％ NH3를 함유하는 1 내지 5％ MeOH-CH2Cl2로 용출시키는 바이오티지 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 고체 (63 mg, 60％)로서 수득하였다.
실시예 213
상기 화합물은 적절한 벤질아연 시약 및 화합물 D13을 사용하고 실시예 111과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 212
상기 화합물은 화합물 D14c를 사용하고 기재 D4 및 D13 및 실시예 E111과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 207
상기 화합물은 적절한 벤질아연 시약 및 화합물 D28을 사용하고 실시예 111과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 115
7-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E115)
1,4-디옥산 (2 ㎖) 중 화합물 D21 (174 mg, 0.33 mmol)의 용액에 염산 (2 ㎖, 1,4-디옥산 중 4 M)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후에 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 E115를 고체 (105 mg)로서 수득하였다.
실시예 112 내지 114 및 실시예 116 내지 127
이들 화합물은 기재 D21 및 실시예 115와 유사한 절차를 이용하여 화합물 D20 및 적절한 알콜로부터 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 131
5-메톡시-2-메틸-6-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌 히드로클로라이드 (E131)
무수 디메틸술폭시드 (2 ㎖) 중 3-(트리플루오로메틸) 벤질 알콜 (109 mg, 0.62 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (17 mg, 0.43 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 화합물 D27 (100 mg, 0.31 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 후에 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 제거하여 건조시키고 (MgSO4), SCX로 정제한 후에 디클로로메탄 내지 10％ MeOH/NH3/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체 (75 mg)로서 수득하였다. 표제 화합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 에테르 중 1 M HCl로 처리하여 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르로 연화처리하여 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 128 내지 130 및 실시예 132 내지 143
이들 화합물은 실시예 131과 유사한 절차를 이용하여 화합물 D27 및 적절한 알콜로부터 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 182
(2-메톡시-벤질)-[4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐]-아민 (E182)
표제 화합물 E182는 기재 D9, D10 및 실시예 E88과 유사한 방식으로 화합물 D14로부터 제조하였고, 최종 커플링을 위해서는 2-메톡시벤즈알데히드를 사용하였다. MH+481.
실시예 E183 및 184
이들 화합물은 실시예 E182와 유사한 절차를 이용하여 플루오로 화합물 D14로부터 제조하였다.
실시예 E187
상기 화합물은 화합물 E182를 제조한 후에 실시예 2와 유사한 절차를 이용하여 환원성 메틸화시키거나, 또는 아실화 (예컨대 포름산 사용) 후 환원 (예컨대 보란-THF 사용)시킴으로써 제조하였다.
실시예 E186 내지 E196
이들 화합물은 적절한 8-치환된 벤즈아제핀 (예컨대 화합물 D10) 및 적절한 벤즈알데히드로부터 제조한 후에 E182 및 E187의 경우와 유사한 방식으로 환원성 알킬화시켰다.
실시예 204
7-[4-(4-클로로-페녹시메틸)-벤젠술포닐]-8-에톡시-3-메틸-2,3,4,5테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E204)
표제 화합물 E204는 기재 D4, D11 및 D12 및 실시예 E109와 유사한 방식으로 화합물 D14c로부터 제조하였고, 최종 커플링을 위해서는 4-클로로페놀을 사용하였다. MH+487.
실시예 110 및 205
이들 화합물은 적절한 페놀을 사용하고 실시예 183과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 206
[4-(8-에톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-벤질]-(2-메톡시-페닐)-아민 (E206)
표제 화합물 E206은 기재 D4 및 D11 및 실시예 E109와 유사한 방식으로 화합물 D14c로부터 제조하였고, 최종 커플링을 위해서는 2-메톡시아닐린을 사용하였다. MH+481.
실시예 214 및 215
이들 화합물은 적절한 아닐린을 사용하고 실시예 206과 유사한 절차를 이용하여 제조하였고, 이후에는 실시예 2와 유사한 절차를 이용하여 환원성 메틸화시키거나, 또는 아실화 (예컨대 포름산 사용) 후 환원 (예컨대 보란-THF 사용)시켜 메틸화시켰다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 208
{8-[4-(4-플루오로-페녹시메틸)-벤젠술포닐]-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일}-디메틸-아민 (E208)
a) 4-(디메틸아미노-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-벤즈알데히드
[8-(4-브로모-벤젠술포닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-디메틸-아민 (D28) (1.4 g, 3.4 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중에서 아르곤 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (1.6 ㎖, 2.5 M)을 적가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 (300 mg)를 가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후에 포화 염화암모늄 용액 (50 ㎖)을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 ×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 증발시키고, 0 내지 20％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카상 크로마토그래피하여 부제 화합물을 수득하였다. MH+373.
b) [4-(디메틸아미노-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐]-메탄올
4-(8-디메틸아미노-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-벤즈알데히드 (880 mg)를 메탄올 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (98 mg)을 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 물 (30 ㎖)로 수성 후처리하고, 0 내지 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카상 크로마토그래피하여 부제 화합물 (423 mg)을 수득하였다. MH+375.
c) {8-[4-(4-플루오로-페녹시메틸)-벤젠술포닐]-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일}-디메틸-아민
4-플루오로페놀을 사용하고 실시예 E107과 유사한 절차를 이용하여 [4-(디메틸아미노-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐]-메탄올을 표제 화합물로 전환시켜 표제 화합물 E208을 수득하였다. MH+469.
실시예 209 내지 211
이들 화합물은 적절한 페놀을 사용하고 실시예 208과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 E216 내지 E229
이들 화합물은 E109와 동일한 방식으로 제조하였고, 임의로는 이후에 실시예 2와 유사한 절차를 이용하여 환원성 메틸화시키거나, 또는 아실화 (예컨대 포름산 사용) 후 환원 (예컨대 보란-THF 사용)시킴으로써 메틸화시켰다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 230
6-에톡시-7-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E230)
무수 DMSO (1.2 ㎖) 중 4-플루오로벤질 알콜 (169 mg, 1.34 mmol)의 용액에 NaH (45 mg, 1.12 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 화합물 D31 (150 mg, 0.45 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. SCX로 정제한 후에 디클로로메탄 중 1 내지 10％ MeOH/NH3로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 에테르 중 HCl 1.05 당량을 가함으로써 유리 염기를 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물을 담색 고체 (52 mg)로서 수득하였다.
실시예 231 및 232
이들 화합물은 적절한 알콜을 사용하고 실시예 230과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 233
(3-메톡시-벤질)-[4-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-술포닐)-페닐]-메틸-아민 히드로클로라이드 (E233)
THF (1.7 ㎖) 중 화합물 D32 (300 mg, 0.98 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (2.5 M, 0.4 ㎖, 1 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후에 THF (0.5 ㎖) 중 화합물 D18 (112 mg, 0.33 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에 -78℃에서 아세트산으로 급냉시켰다. 급냉 혼합물에 물을 가하고, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에 디클로로메탄 중 3 내지 15％ MeOH/NH3로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 에테르 중 HCl 1.05 당량을 가함으로써 유리 염기를 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물 E233을 담색 고체 (70 mg)로서 수득하였다.
실시예 234 내지 238
이들 화합물은 기재 D32의 적절한 알데히드를 사용하고 실시예 233과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 239 내지 242
이들 화합물은 기재 D32에 따라 제조된 적절한 아릴브로마이드를 사용하고 실시예 233과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 243
7-[4-(4-클로로페녹시메틸)벤젠술포닐]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 염 (E243)
무수 1,4-디옥산 (3 ㎖) 중 화합물 D36의 교반 용액에 1,4-디옥산 (2 ㎖) 중 4 M HCl을 아르곤하에 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에 건조될 때까지 증발시켜, 원하는 생성물 E243를 백색 고체 (0.146 g, 100％)로서 수득하였다.
실시예 244 내지 247
이들 화합물은 기재 D36의 적절한 페놀을 사용하고 실시예 243과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
실시예 248
3-메틸-7-{(4-(2-메톡시벤질옥시)-페닐술포닐}-9-페닐-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀 (E248)
DMSO (2 ㎖) 중 2-메톡시벤질 알콜 (140 mg, 1 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (30 mg, 오일 중 60％, 0.75 mmol)을 처리한 후에 추가의 DMSO (1 ㎖) 중 3-메틸-7-(4-플루오로페닐술포닐)-9-페닐-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀 (D37) (100 mg, 0.25 mmol)을 처리하였다. 1시간 동안 40℃에서 가열한 후에 용액을 냉각시키고, SCX 컬럼을 사용한 후에 0.1 M 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중 0 내지 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 단리하였다. 표제 화합물 (E248)을 디에틸 에테르로부터 히드로클로라이드 염으로서 수집하여 백색 고체 (65 mg)를 수득하였다. MH+514.
실시예 249 내지 265
이들 화합물은 적절한 알콜, 페놀, 아민 및 아닐린을 사용하고 적절하게 치환된 D37 유사체와 반응시킴으로써 실시예 248과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물을 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. 모든1H NMR은 나타낸 구조와 일치하였다.
하기 표 1에서 나열한 모든 화합물들은 Z가 -(CH2)rO-를 나타내는 화학식 (IA), (IB), (ID), (IJ), (IK) 및 (IM)의 화합물에 관한 것이다:
하기 표 2에서 나열한 모든 화합물들은 Z가 -(CH2)rO-를 나타내는 화학식(IA), (IC), (IE), (IJ), (IL) 및 (IM)의 화합물에 관한 것이다:
하기 표 3에서 나열한 모든 화합물들은 Z가 -(CH2)rNR7을 나타내는 화학식 (IA), (IC), (IE), (IJ) 및 (IL)의 화합물에 관한 것이다:
하기 표 4에서 나열한 모든 화합물들은 Z가 -X(CH2)r-을 나타내는 화학식 (IA), (IC), (IE), (IJ) 및 (IL)의 화합물에 관한 것이다:
하기 표 5에서 나열한 모든 화합물들은 Z가 -(CH2)rO-을 나타내는 화학식 (IA), (IC), (IE), (IG) 및 (IM)의 화합물에 관한 것이다:
하기 표 6에서 나열한 모든 화합물들은 Z가 -(CH2)rO-을 나타내는 화학식 (IA), (IC), (IE), (IF) 및 (IM)의 화합물에 관한 것이다:
하기 표 7에서 나열한 모든 화합물들은 Z가 -(CH2)rNR7을 나타내는 화학식 (IA), (IC), (IE) 및 (IG)의 화합물에 관한 것이다:
하기 표 8에서 나열한 모든 화합물들은 Z가 -X(CH2)r-을 나타내는 화학식(IA), (IC), (IE) 및 (IG)의 화합물에 관한 것이다:
하기 표 9에서 나열한 모든 화합물들은 화학식 (IC), (IJ) 및 (IN)의 화합물에 관한 것이다:
특허 및 특허 출원 등을 비롯하여 본 명세서에서 인용한 모든 간행물은 각 개개의 간행물의 전문을 구체적이고 개별적으로 본원에서 참고로 도입한 것과 같이 본원에 참고로 도입된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A 및 B는 각각 -(CH2)m- 및 -(CH2)n-기를 나타내고;
    R1은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    R2는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 히드록시C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6플루오로알콕시, -(CH2)pC3-6시클로알킬, -(CH2)pOC3-6시클로알킬, -COC1-6알킬, -SO2C1-6알킬, -SOC1-6알킬, -S-C1-6알킬, -CO2C1-6알킬, -CO2NR5R6, -SO2NR5R6, -(CH2)pNR5R6, -(CH2)pNR5COR6, 임의로 치환된 아릴 고리, 임의로 치환된 헤테로아릴 고리 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 나타내고;
    R3은 임의로 치환된 아릴 고리 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    R4는 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, -OSO2CF3, -(CH2)pC3-6시클로알킬, -(CH2)qOC1-6알킬 또는 -(CH2)pOC3-6시클로알킬을 나타내고;
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬을 나타내거나, 또는 이들이 결합된 질소 또는 다른 원자와 함께 아자시클로알킬 고리 또는 옥소-치환된 아자시클로알킬 고리를 형성하고;
    Z는 -(CH2)rX- (이때는 -(CH2)r기가 R3에 결합함) 또는 -X(CH2)r- (이때는 X가 R3에 결합함)를 나타내며, 여기서 -CH2-기는 1개 이상의 C1-6알킬기로 임의로 치환될 수 있고;
    X는 산소, -NR7또는 -CH2-를 나타내며, 여기서 -CH2-기는 1개 이상의 C1-6알킬기로 임의로 치환될 수 있고;
    R7은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    m 및 n은 독립적으로 1 및 2로부터 선택된 정수를 나타내고;
    p는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수를 나타내고;
    q는 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수를 나타내며;
    r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 또는 디C1-6알킬아미노를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5및 R6이 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  7. 7-메톡시-8-(3-페녹시-벤젠술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-메톡시-3-메틸-8-(3-페녹시-벤젠술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(3-벤질옥시페닐술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀;
    7-[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    (4-플루오로-벤질)-[4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐]-아민;
    [4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐]-페닐-아민;
    7-[4-(4-클로로-페녹시메틸)-벤젠술포닐]-8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    4-클로로-페닐-[4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-벤질]-아민;
    7-[4-(4-플루오로벤질)벤젠술포닐]-8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 및
    5-메톡시-2-메틸-6-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌;
    (2-메톡시-벤질)-[4-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-페닐]-아민;
    7-[4-(4-클로로-페녹시메틸)-벤젠술포닐]-8-에톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    [4-(8-에톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-술포닐)-벤질]-(2-메톡시-페닐)-아민;
    {8-[4-(4-플루오로-페녹시메틸)-벤젠술포닐]-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일}-디메틸-아민;
    6-에톡시-7-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    (3-메톡시-벤질)-[4-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-술포닐)-페닐]-메틸-아민 히드로클로라이드;
    7-[4-(4-클로로페녹시메틸)벤젠술포닐]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 염 및
    3-메틸-7-{4-(2-메톡시벤질옥시)-페닐술포닐}-9-페닐-1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈아제핀인 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 그를 위한 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 치료법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  10. 도파민 수용체의 조정이 필요한 상태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  11. 정신병적 장애, 파킨슨병, 물질 남용, 운동이상 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안증, 인지 장해, 식사 장애, 비만증, 성 기능장애, 수면 장애, 구토, 운동 장애, 강박 장애, 건망증, 공격성, 자폐, 현기, 치매, 일주기성 리듬 장애(circadian rhythm disorder), 경련, 간질 및 위 운동 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  12. 도파민 수용체의 조정이 필요한 상태의 치료용 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  13. 정신병적 장애, 파킨슨병, 물질 남용, 운동이상 장애, 우울증, 양극성 장애,불안증, 인지 장해, 식사 장애, 비만증, 성 기능장애, 수면 장애, 구토, 운동 장애, 강박 장애, 건망증, 공격성, 자폐, 현기, 치매, 일주기성 리듬 장애, 경련, 간질 및 위 운동 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  14. 도파민 수용체의 조정이 필요한 상태를 치료할 필요가 있는 포유동물에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 도파민 수용체의 조정이 필요한 상태의 치료 방법.
  15. 정신병적 장애, 파킨슨병, 물질 남용, 운동이상 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안증, 인지 장해, 식사 장애, 비만증, 성 기능장애, 수면 장애, 구토, 운동 장애, 강박 장애, 건망증, 공격성, 자폐, 현기, 치매, 일주기성 리듬 장애, 경련, 간질 및 위 운동 장애를 치료할 필요가 있는 포유동물에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 정신병적 장애, 파킨슨병, 물질 남용, 운동이상 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안증, 인지 장해, 식사 장애, 비만증, 성 기능장애, 수면 장애, 구토, 운동 장애, 강박 장애, 건망증, 공격성, 자폐, 현기, 치매, 일주기성 리듬 장애, 경련, 간질 및 위 운동 장애의 치료 방법.
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