PT1511727E - Sulfonas aromáticas e a sua utilização em medicina. - Google Patents

Sulfonas aromáticas e a sua utilização em medicina. Download PDF

Info

Publication number
PT1511727E
PT1511727E PT03755153T PT03755153T PT1511727E PT 1511727 E PT1511727 E PT 1511727E PT 03755153 T PT03755153 T PT 03755153T PT 03755153 T PT03755153 T PT 03755153T PT 1511727 E PT1511727 E PT 1511727E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
tetrahydro
methoxy
methyl
alkyl
benzazepine
Prior art date
Application number
PT03755153T
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Derrick Gribble
Ian Thomson Forbes
Andrew Lightfoot
Andrew H Payne
Graham Walker
Vincenzo Garzya
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0212401A external-priority patent/GB0212401D0/en
Priority claimed from GB0230053A external-priority patent/GB0230053D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PT1511727E publication Critical patent/PT1511727E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

ΡΕ1511727 1 DESCRIÇÃO "SULFONAS AROMÁTICAS E A SUA UTILIZAÇÃO EM MEDICINA"
Esta invenção relaciona-se com compostos novos, com composições farmacêuticas que os contêm e com a sua utilização em terapia, em particular como agentes anti-psicóticos. 0 pedido de patente internacional WO 01/62737 descreve derivados de amino pirazole que são ligandos em relação ao receptor subtipo 5 do neuropeptideo Y e que são considerados úteis no tratamento de patologias e doenças associadas com o receptor incluindo, entre outras, obesidade, ansiedade, depressão, dor e esquizofrenia. O pedido de patente internacional WO 01/85695 descreve análogos de tetra-hidroisoquinolina úteis como hormona de crescimento secretagogues. Estes análogos também se consideram úteis no tratamento de doenças incluindo entre outras, obesidade, esquizofrenia, depressão e doença de Alzheimer.
Encontrou-se agora um grupo novo de compostos de fenilsulfonilo que são úteis particularmente como anti-psicóticos. 2 ΡΕ1511727
De acordo com a invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I)
em que A e B representam os grupos -(CH2)m- e -(CH2)n-respectivamente; R1 representa hidrogénio ou Ci-6alquilo; R2 representa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, ciano, azoto, hidroxiCi-6alquilo, trifluorometilo, trifluo-rometoxi, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, Ci-6fluoroalcoxi, - (CH2)PC3-6CÍ-cloalquilo, - (CH2) pOC3-6CÍcloalquilo, COCi-6alquilo, S02Ci-6al-quilo, -SOCi-6alquilo, -S-Ci-6alquilo, -C02Ci-6alquilo, -C02NR5R6, -S02NR5R6, - (CH2)PNR5R6, - (CH2) pNR5COR6, um anel arilo, um anel heteroarilo ou um anel heterociclilo, em que cada um dos referidos anéis arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados independentemente de Ci-6alquilo, Ci_6alcoxi, halogéneo, trifluorometilo, trifluo-rometoxi, ciano, -S-Ci-6alquilo, -CONR5R6 e -NR5COR6; R3 representa um anel arilo ou um anel heteroarilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substi- 3 ΡΕ1511727 tuído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente de Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, halogéneo, trifluoro-metilo, trifluorometoxi, ciano, -S-Ci-6alquilo, di(Ci-6al-quil)amino, Ci-6alcanoílo e Ci-4alcoxi Ci-4alquilo; R4 representa hidrogénio, hidroxilo, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, halogéneo, -OSO2CF3, - (CH2)pC3-6CÍcloalquilo, - (CH2) qOCi-6alquilo ou - (CH2) pOC3-6CÍcloalquilo; R5 e R6 cada um independentemente representam hidrogénio, Ci-6alquilo ou, conjuntamente com o azoto ou outros átomos a que estão ligados, formam um anel azaci-cloalquilo ou um anel azacicloalquilo oxo-substituído; Z representa -(CH2)rX- em que o grupo -(CH2)r está ligado a R3, ou a -X(CH2)r- em que X está ligado a R3, e em que qualquer dos grupos -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci-6alquilo; X representa oxigénio, -NR7 ou -CH2- em que o grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci-6alquilo; R7 representa hidrogénio ou Ci-6alquilo; m e n representam independentemente um número inteiro seleccionado de 1 e 2; 4 ΡΕ1511727 p representa independentemente um número inteiro seleccionado de 0, 1, 2 e 3; q representa independentemente um número inteiro seleccionado de 1, 2 e 3; r representa independentemente um número inteiro seleccionado de 0, 1 e 2; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Entender-se-á que a presente invenção cobre todas as combinações de qrupos particulares e preferidos descritos aqui acima.
Como utilizado aqui, o termo "alquilo" refere-se a cadeias de hidrocarboneto lineares ou ramificadas com o número determinado de átomos de carbono. Por exemplo, Ci-6alquilo significa um alquilo linear ou ramificado com pelo menos 1, e no máximo 6, átomos de carbono. Exemplos de "alquilo" como utilizado aqui incluem, mas não estão limitados a metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo e 1,1-dime-tilpropilo.
Como utilizado aqui, o termo "alcoxi" refere-se a um grupo alcoxi linear ou ramificado com o número determinado de átomos de carbono. Por exemplo, Ci-6alcoxi significa grupo alcoxi linear ou ramificado com pelo menos 5 ΡΕ1511727 1, e no máximo 6 átomos de carbono. Exemplos de "alcoxi" como utilizado aqui incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-l-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi ou hexiloxi.
Como utilizado aqui, o termo "Ci-6fluoroalcoxi" refere-se a um grupo alcoxi linear ou ramificado com o número determinado de átomos de carbono em que um qualquer dos átomos de carbono pode ser substituído por um ou mais átomos de flúor.
Como utilizado aqui, o termo "cicloalquilo" refere-se a um anel hidrocarboneto não aromático com o número determinado de átomos de carbono. Por exemplo, C3_ 7CÍcloalquilo significa um anel não aromático com pelo menos três, e no máximo sete, átomos de carbono de anel. Exemplos de "cicloalquilo" como utilizado aqui incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilo, ciclopropilo, ciclo-butilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. É preferido um grupo C6-7CÍcloalquilo.
Como utilizado aqui, o termo "halogéneo" refere-se aos elementos flúor, cloro, bromo e iodo. Os halogéneos preferidos são flúor, cloro e bromo.
Como utilizado aqui, o termo "arilo" refere-se a um anel fenilo ou naftilo.
Como utilizado aqui, o termo "heteroarilo" refe- 6 ΡΕ1511727 re-se a um anel aromático heterocíclico com de 5 a 6 membros ou a um sistema anelar heteroaromático biciclico fundido.
Como utilizado aqui, o termo "heterociclilo" refere-se a um anel saturado monociclico com de 3 a 7 membros com pelo menos um heteroátomo seleccionado independentemente de oxigénio, azoto e enxofre. Exemplos de anéis heterociclicos adequados incluem, mas não estão limitados a, piperidina e morfolina.
Como utilizado aqui, o termo "anel aromático heterocíclico com 5 ou 6 membros" refere-se a um anel insaturado monociclico com pelo menos um heteroátomo seleccionado independentemente de oxigénio, azoto e enxofre. Exemplos de anéis aromáticos heterociclicos com 5 e 6 membros adequados incluem, mas não estão limitados a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imida-zolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, iso-tiazolilo e isoxazolilo.
Como utilizado aqui, o termo "sistema anelar heteroaromático biciclico fundido" refere-se a um sistema anelar com um anel insaturado com seis membros e um anel saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros fundidos conjuntamente, em que este sistema anelar contém pelo menos um heteroátomo seleccionado independentemente de oxigénio, azoto e enxofre. Exemplos de sistemas anelares hetero- 7 ΡΕ1511727 aromáticos bicíclicos fundidos adequados incluem, mas não estão limitados a, indolilo, benzofuranilo, quinolilo e benzotienilo. Exemplos adicionais incluem mas não estão limitados a, isoquinolilo, quinolizinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinotinilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzimidazo-lilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, ben-zisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, di-hidrobenzotienilo, di-hidrobenzo-furanilo, benzodioxola-nilo, metilenodioxifenilo, di-hidrobenzodioxinilo e outros semelhantes.
Como utilizado aqui, o termo "anel azacicloal-quilo" refere-se a um anel saturado monociclico de 4 a 7 membros com um átomo de azoto. Exemplos de anéis azaci-cloalquilo adequados são azetidina, pirrolidina, piperidina e azepina.
Como utilizado aqui, o termo "anel azaciclo-alquilo oxo-substituído" refere-se a um anel azaciclo-alquilo como definido acima substituído por um grupo oxo. Exemplos de anéis azacicloalquilo oxo-substituidos adequados incluem, mas não estão limitados a, azetidona, pirro-lidinona, piperidinona e azepinona.
Quando Z representa -(CH2)rX- em que o grupo — (CH2) r está ligado a RJ, exemplos de Z incluem -0-, -CH20-, -(CH2)20-, -NR7-, -CH2NR7-, -(CH2)2NR7-, -CH2-, - (CH2) 3-, -NH-, CH2NH-, -(CH2)2NH-, -CH2N(Ci-6alquilo) e - (CH2) 2N (Ci-6alquilo) . ΡΕ1511727
Quando Z representa -X(CH2)r em que X está ligado a R3, exemplos de Z incluem -0-, -OCH2-, -0(CH2)2, -NR7-, -NR7CH2-, -NR7(CH2)2, -CH2-, - (CH2) 2, - (CH2) 3-, -NH-, NHCH2-, -NH (CH2) 2, -N (Ci-6alquilo)-N (Ci-6alquilo) CH2- e -N (Ci-6âl-quilo) (CH2) 2-.
Como utilizado aqui, o termo "substituído" refere-se a substituição com o substituinte ou substituintes designados, sendo permitidos graus múltiplos de substituição salvo indicação em contrário.
Como utilizado aqui, o termo "solvato" refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto de fórmula (I) ou um seu sal) e um solvente. Estes solventes para os fins da invenção podem não interferir com a actividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem água, metanol, etanol e ácido acético. Mais preferencialmente o solvente utilizado é água e o solvato também pode ser referido como um hidrato.
Considerar-se-á que para utilizar em medicina os sais de fórmula (I) devem ser fisiologicamente (í.e. farmaceuticamente) aceitáveis. Sais fisiologicamente aceitáveis adequados serão evidentes para os especialistas na arte e incluem por exemplo sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos e.g. ácido succínico, maleico, málico, mandélico, acético, fumárico, glutâmico, láctico, 9 ΡΕ1511727 cítrico, tartárico, benzóico, benzenossulfónico, p-tolue-nossulfónico, metanossulfónico ou naftalenossul-fónico. Outros sais não fisiologicamente aceitáveis e.g. oxalatos, podem ser utilizados, por exemplo no isolamento de compostos de fórmula (I) e estão incluídos no âmbito desta invenção. Também estão incluídos no âmbito da invenção solvatos e hidratos dos compostos de fórmula (I).
Determinados compostos de fórmula (I) podem existir em formas estereoisoméricas (e.g. podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos). Os estereoisómeros individuais (enantiómeros e diastereómeros) e misturas destes estão incluídos no âmbito da presente invenção. A presente invenção também cobre os isómeros individuais dos compostos representados pela fórmula (I) como misturas com os seus isómeros em que um ou mais centros quirais estão invertidos. Do mesmo modo, entende-se que compostos de fórmula (I) podem existir em formas tautoméricas diferentes da ilustrada na fórmula e estas também estão incluídas no âmbito da presente invenção.
Os grupos R2, R3-Z- e R4 podem estar localizados em qualquer posição nos seus anéis de fenilo respectivos.
Preferencialmente, R1 representa hidrogénio ou Ci-4alquilo. Mais preferencialmente, R1 representa hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo. Ainda mais preferencialmente, R1 representa metilo. 10 ΡΕ1511727
Preferencialmente, R1 representa hidrogénio ou Ci-4alquilo. Mais preferencialmente, R1 representa hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo. Ainda mais preferencialmente, R1 representa metilo.
Preferencialmente, R2 representa hidrogénio, halogéneo, Ci_6alquilo ou Ci-6alcoxi, Ci-6alquiltio ou diCi-6alquilamino. Mais preferencialmente, R2 representa hidrogénio, halogéneo, Ci_4alquilo ou Ci-4alcoxi ou diCi-6alquil-amino. Ainda mais preferencialmente, R2 representa metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino ou isopropoxi.
Igualmente preferencialmente, R2 representa hidrogénio, halogéneo, Ci-6alquilo ou Ci-6alcoxi. Mais preferencialmente, R2 representa hidrogénio, halogéneo, Ci-4al-quilo ou Ci-4alcoxi. Ainda mais preferencialmente, R2 representa hidrogénio, metoxi ou bromo.
Preferencialmente, quando R2 representa um anel opcionalmente substituído, um anel heteroarilo opcionalmente substituído, ou um anel heterociclilo opcionalmente substituído, os substituintes opcionais são seleccionados independentemente de cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, t-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxio, ciano, -S-metilo, -CONH2 e -NHCOMe.
Preferencialmente, R3 representa fenilo, piridilo (e.g. 2-, 4- ou 5-piridilo), isoxazolilo (e.g. isoxazol-3-ilo) , tienilo (e.g. 2-tienilo), furilo (e.g. 2- ou 3- 11 ΡΕ1511727 furilo), tiazolilo (e.g. 2-tiazolilo), benzofuranilo (e.g. 1-benzofuranilo, 2-benzofuranilo ou 5-(2,3-di-hidrobenzo-furanilo), benzotienilo (e.g. 2- ou 3-benzotienilo), nafti-lo (e.g. 2-naftilo), benzodioxinilo (e.g. 2,3-di-hidroben-zo[1,4]dioxin-6-ilo ou 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilo] ou benzodioxolanilo (e.g. 1,4-benzodioxolanilo) ou metile-nodioxifenilo (e.g. 3, 4-metilenodioxifenilo), todos dos quais podem ser opcionalmente substituídos. 0 mais preferencialmente, R3 representa fenilo ou opcionalmente fenilo substituído.
Preferencialmente, quando R3 representa opcionalmente fenilo substituído, os substituintes opcionais são seleccionados independentemente de cloro (e.g. 4-cloro), flúor (e.g. 4-flúor) , bromo, metilo, etilo, t-butilo, meto-xi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano e -S-metilo. Mais preferencialmente, os substituintes opcionais são seleccionados de cloro e flúor.
Igualmente preferencialmente quando R3 representa fenilo opcionalmente substituído, os substituintes opcionais são seleccionados independentemente de cloro (e.g. 4-cloro, 2,4-, 3,4-, 2,6-dicloro), flúor (e.g. 3- ou 4-flúor, 2,3-, 2,4- ou 3,4-diflúor), metilo (e.g. 4-metilo), metoxi (e.g. 2-, 3- ou 4-metoxi, 3,4dimetoxi ou 3,4,5-trimetoxi), bromo (e.g. 4-bromo), trifluorometilo (e.g. 3- ou 4-trifluorometilo), i-propilo (e.g. 4-i-propilo), ciano (e.g. 5-ciano), dimetilamino (e.g. 3-dimetilamino), metoxime-tileno (e.g. 4-metoximetileno), acetilo (e.g. 4-acetilo) ou sua combinação (e.g. 2-cloro-4-fluoro). 12 ΡΕ1511727
Preferencialmente, quando R3 representa opcionalmente piridilo substituído, o substituinte opcional é metilo (e.g. 6-metilo).
Preferencialmente, quando R3 representa isoxazo-lilo opcionalmente substituído, o substituinte opcional é metilo (e.g. 5-metilo).
Preferencialmente, quando R3 representa tienilo opcionalmente substituído, os substituintes opcionais são seleccionados independentemente de metilo (e.g. 5-metilo) ou cloro (e.g. 5-cloro).
Preferencialmente, quando R3 representa furilo opcionalmente substituído, os substituintes opcionais são seleccionados independentemente de metilo (e.g. 5-metilo) ou 4,5-dimetilo), trifluorometilo (e.g. 2-trifluorometilo ou etilo (e.g. 2-etilo).
Preferencialmente, quando R3 representa benzo-tienilo opcionalmente substituído, os substituintes opcionais são seleccionados independentemente de metilo (e.g. 3-metilo) ou cloro (e.g. 5-cloro).
Quando Z representa -(CH2)rX ou -X(CH2)r-, X é preferencialmente -0- ou -NR7-. Mais preferencialmente, X é -0- ou -N-(Me)-. ΡΕ1511727 13
Quando Z representa -(CH2)rX ou -X(CH2)r-, r é 0 ou 1.
Quando Z representa -(CH2)rO, r é preferencialmente 0 ou 1.
Mais preferencialmente, quando Z representa -(CH2)rX ou -X(CH2)r-, X é -0- ou -NR7- e r é 0 ou 1. Ainda mais preferencialmente, quando Z é -(CH2)rX ou X(CH2)r-, X é -0- ou -N(Me)- e r é 0 ou 1.
Preferencialmente, Z representa -CH20-, -0CH2-, -NHCH2-, CH2NH-, -0- ou -N(Me)-. Mais preferencialmente, Z representa -0- ou -CH20-. Ainda mais preferencialmente, Z representa -CH20-.
Preferencialmente, quando r representa 0 ou 1, R3 representa fenilo ou fenilo opcionalmente substituído.
Preferencialmente, quando r representa 0 ou 1 e R3 representa fenilo ou fenilo opcionalmente substituído, os substituintes opcionais no anel fenilo são independentemente seleccionados de cloro, flúor, bromo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi e ciano.
Preferencialmente, R4 representa hidrogénio, Ci-4alquilo ou Ci-4alcoxi. Mais preferencialmente, R4 representa hidrogénio, metilo ou metoxi. Ainda mais preferencialmente, R4 representa hidrogénio. 14 ΡΕ1511727
Preferencialmente, R5 e R6 representam independentemente hidrogénio ou Ci-4alquilo. Mais preferencialmente, R5 e R6 representam independentemente hidrogénio ou metilo.
Preferencialmente, R7 representa hidrogénio ou Ci_ 4alquilo. Mais preferencialmente, R7 representa hidrogénio.
Preferencialmente, p representa 0.
Numa primeira forma de realização da invenção, o grupo R2 está localizado na posição para relativa ao grupo B i.e. um composto de fórmula (IA)
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável em que os grupos A, B, Z e de R1 a R4 têm um qualquer dos significados dados aqui anteriormente.
Quando R2 está localizado na posição para i.e. compostos de fórmula (IA), R2 é preferencialmente hidrogénio, metoxi, etoxi, isopropoxi ou dimetilamino.
Numa outra forma de realização da invenção, Z 15 ΡΕ1511727 está localizado na posição meta relativa ao grupo sulfona i.e. um composto de fórmula (IB)
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável em que os grupos A, B, Z e de R1 a R4 têm um qualquer dos significados dados aqui anteriormente.
Quando o grupo R3-Z- está localizado na posição meta i.e. compostos de fórmula (IB), e Z representa -(CH2)rX- ou —X (CH2) r—, r é preferencialmente 0 ou 1 e R3 é preferencialmente fenilo ou fenilo opcionalmente substi tuído. Quando o grupo R3-Z está localizado na posição meta, e Z representa -(CH2)rX- ou -X(CH2)r-, r é 0 ou 1 e R3 é fenilo ou fenilo opcionalmente substituído, os substi-tuintes opcionais no anel de fenilo são preferencialmente seleccionados independentemente de cloro ou flúor.
Quando o grupo R3-Z está localizado na posição meta e Z é -(CH2)rO-, r é preferencialmenteO ou 1 e R3 é preferencialmente fenilo ou fenilo opcionalmente substi tuído. Quando R3-(CH2)rO- está localizado na posição meta, r é 0 ou 1 e R3 é fenilo ou fenilo opcionalmente substituído, os substituintes no anel de fenilo são preferencialmente seleccionados independentemente de cloro ou flúor. 16 ΡΕ1511727
Numa outra forma de realização da invenção, o grupo R3-Z- está localizado na posição para relativa ao grupo sulfona i.e. um composto de fórmula (IC)
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável em que os grupos A, B, Z e R1 a R4 têm um qualquer dos significados dados aqui anteriormente.
Quando o grupo R3-Z- está localizado na posição para i.e. compostos de fórmula (IC), e Z representa — (CH2) rZ— ou —X (CH2) r— r r é preferencialmente 0 ou 1 e R3 é preferencialmente fenilo ou fenilo opcionalmente substituído. Quando o grupo R3-Z- está localizado na posição para, e Z representa -(CH2)rX- ou -X(CH2)r-f r é preferencialmente 0 ou 1 e R3 é preferencialmente fenilo ou fenilo opcionalmente substituído, os substituintes opcionais no anel fenilo são preferencialmente cloro ou flúor.
Quando o grupo R3-Z está localizado na posição para e Z é -(0¾) r0-, r é preferencialmente 0 ou 1 e R3 é preferencialmente fenilo ou fenilo substituído opcional. Quando R3-(CH2)rO- está localizado na posição para, r é 0 ou 1 e R3 é fenilo ou fenilo opcionalmente substituído, os 17 ΡΕ1511727 substituintes opcionais no anel fenilo são preferencialmente seleccionados independentemente de cloro ou flúor.
Numa outra forma de realização da invenção, o grupo R3-Z- está localizado na posição meta relativa ao grupo sulfona e o grupo R2 está localizado na posição para relativa ao grupo B i.e. um composto de fórmula (ID)
I
m ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável em que os grpos A, B, Z e de R1 a R4 têm um qualquer dos significados dados aqui anteriormente.
Numa outra forma de realização da invenção, o grupo R3-Z- está localizado na posição para relativa ao grupo sulfona e o grupo R2 está localizado na posição para relativa ao grupo B i.e. um composto de fórmula (IE)
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável em que os grupos A, B, Z e R1 a R4 têm um qualquer dos significados dados aqui anteriormente. 18 ΡΕ1511727
Numa outra forma de realização da invenção, m é 1 e a invenção é um composto de fórmula (IF):
Õ 0 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável em que os grupos Z e R1 a R4 têm um qualquer dos significados dados aqui anteriormente.
Numa outra forma de realização da invenção, m é 2 e n é 1 e a invenção é um composto de fórmula (IG):
O 0 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável em que os grupos Z e R1 a R4 têm um qualquer dos significados como dado aqui anteriormente.
Numa outra forma de realização da invenção, m é 1 e n é 2 e a invenção é um composto de fórmula (IH):
O 0 19 ΡΕ1511727 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável em que os grupos Z e R1 a R4 têm um qualquer dos significados como dado aqui anteriormente.
Numa outra forma de realização da invenção, m é 2 e n é 2 e a invenção é um composto de fórmula (IJ):
ím ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável em que os grupo Z e de R1 a R4 têm um qualquer dos significados como dado aqui anteriormente.
Numa outra forma de realização da invenção, m é 2 e n é 2 o grupo R2 está localizado na posição para relativa ao grupo B, o grupo R3-Z está localizado na posição meta relativa ao grupo sulfona e a invenção é um composto de fórmula (IK):
m ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável em que os grupo Z e de R1 a R4 têm um qualquer dos significados como dado aqui anteriormente. 20 ΡΕ1511727
Numa outra forma de realização da invenção, m é 2 e n é 2 o grupo R2 está localizado na posição para relativa ao grupo B, o grupo R3-Z está localizado na posição para relativa ao grupo sulfona e a invenção é um composto de fórmula (IL):
O O m ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável em que os grupo Z e de R1 a R4 têm um qualquer dos significados como dado aqui anteriormente.
Numa forma de realização preferida da invenção, para um qualquer dos compostos de fórmulas (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), e (IL), Z é -(CH2)rO-.
Numa outra forma de realização da invenção, Z é -(0¾) rX- em que X é oxigénio e é proporcionado um composto de fórmula (IM):
em que 21 ΡΕ1511727 A e B representam os grupos -(CH2)m- e -(CH2)n-respectivamente; R1 representa hidrogénio ou Ci-6alquilo; R2 representa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, hidroxiCi-6alquilo, trifluorometilo, trifluo-rometoxi, Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi, -(CH2)pC3-6 cicloalquilo, - (CH2) pOC3-6 cicloalquilo, C0Ci-6alquilo, S02Ci_6alquilo, -S0Ci-6alquilo, -S-Ci-6alquilo, -C02Ci-6alquilo, -C02NR5R6, -S02NR5R6, - (CH2)pNR5R6, - (CH2)pNR5COR6, um anel arilo, um anel heteroarilo opcionalmente substituído ou um anel heterociclilo opcionalmente substituído; R3 representa um anel arilo opcionalmente substituído ou anel heteroarilo opcionalmente substituído; R4 representa hidrogénio, hidroxilo, Ci_6alquilo, Ci-6alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, halogéneo, -0S02CF3, - (CH2) pC3-6CÍcloalquilo, - (CH2) qOCi-6alquilo ou - (CH2) pOC3-6CÍcloalquilo; R5 e R6 cada um independentemente representa hidrogénio, Ci_6alquilo, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ou outros átomos a que estão ligados, formam um anel azacicloalquilo ou um anel azacicloalquilo oxo-substituído: m e n representam independentemente um número inteiro seleccionado de 1 e 2; p representa independentemente um número inteiro seleccionado de 0, 1, 2 e 3; q representa independentemente um número inteiro seleccionado de 1, 2 e 3; r representa independentemente um número inteiro seleccionado de 0, 1 e 2; 22 ΡΕ1511727 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Noutra forma de realização da invenção, o grupo R2 está localizado na posição meta em relação ao grupo B e a invenção é um composto de fórmula (IN):
em que os grupos Z, A, B e de R1 a R4 têm os significados dados aqui anteriormente.
Numa outra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (IP):
em que A e B representam grupos -(CH2)m- e -(CH2)n-respectivamente; R1 representa hidrogénio ou Ci-6alquilo; p R representa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, hidroxiCi_6alquilo, trifluorometilo, trifluo- 23 ΡΕ1511727 rometoxi, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, -(CH2)pC3-6 cicloalquilo, - (CH2) pOC3-6 cicloalquilo, COCi-6alquilo, S02Ci-6alquilo, -S0Ci-6alquilo, -S-Ci-6alquilo, -C02Ci-6alquilo, -C02NR5R6, -S02NR5R6, - (CH2)pNR5R6, - (CH2)pNR5COR6, um anel arilo opcionalmente substituído, um anel heteroarilo opcionalmente substituído ou um anel heterociclilo opcionalmente substituído; R3 representa um anel arilo opcionalmente substituído ou um anel heteroarilo opcionalmente substituído; R4 representa hidrogénio, hidroxilo, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, halogéneo, -0S02CF3, - (CH2) pC3-6CÍcloalquilo, - (CH2) q0Ci-6alquilo ou - (CH2)pOC3-6Cicloalquilo; R5 e R6 representa cada um independentemente hidrogénio, Ci_6alquilo ou, conjuntamente com o azoto ou outros átomos a que estão ligados, formam um anel azaci-cloalquilo ou um anel azacicloalquilo oxo-substituído; Z representa -(CH2)rX_ em que o grupo -(CH2)r está ligado a R3, ou a -X(CH2)r- em que X está ligado a R3, e em que qualquer dos grupos -CH2- pode opcionlmente ser substituído por um ou mais grupos Ci-6alquilo; X representa oxigénio, -NR7 ou -CH2- em que o grupo —CH2- pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci-6alquilo; 24 ΡΕ1511727 R7 representa hidrogénio ou Ci-6alquilo; m e n representam independentemente um número inteiro seleccionado de 1 e 2; p representa independentemente um número inteiro seleccionado de 0, 1, 2 e 3; q representa independentemente um número inteiro seleccionado de 1, 2 e 3; r representa independentemente um número inteiro seleccionado de 0, 1 e 2; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Compostos particulares de acordo com a invenção incluem os incorporados nas Tabelas de 1 a 7 e os espe-cificamente exemplificados e descritos aqui anteriormente incluindo, sem estarem limitados a: 7-Metoxi-8-(3-fenoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepina; 7-Metoxi-3-metil-8-(3-fenoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepina; 7- (3-Benziloxifenilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina; 7- [4- (4-Cloro-benziloxi)-benzenossulfonil] -8-metoxi-3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-li7-3-benzazepina; 25 ΡΕ1511727 (4-Fluoro-benzil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-fenil]-amina; [4- (8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-3-benzazepina-7-sulfonil)-fenil]-fenil-amina; 7-[4-(4-Cloro-fenoximetil)-benzenossulfonil]-8-metoxi-3-metil-2, 3, 4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepina; (4-Cloro-fenil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-l/í-3-benzazepina-7-sulfonil) -benzil] -amina; 7- [4- (4-Fluorobenzil)benzenossulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-3-benzazepina; 7-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-benzenossulfonil]-6-metoxi-1,2,3, 4-tetra-hidro-isoquinolina; e 5-Metoxi-2-metil-6-[4-trifluorometil-benziloxi)-benzenossulfonil]-2,3-di-hidro-lH-isoindole; (2-Metoxi-benzil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-fenil]-amina; 7-[4-(4-Cloro-fenoximetil)-benzenossulfonil]-8-etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina; [4- (8-Etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-benzil]-(2-metoxi-fenil)-amina; {8-[4-(4-Fluoro-fenoximetil)-benzenossulfonil]-3 metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)-dimetil-amina;
Cloridrato de 6-etoxi-7-[4-(4-fluoro-benziloxi) benzenos-sulfonil]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina;
Cloridrato de (3-metoxi-benzil)-[4-(6-metoxi 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-sulfonil)-fenil]-metil-amina; 26 ΡΕ1511727
Sal cloridrato de 7-[4-(4-Clorofenoximetil)-benzenossulfonil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; e 3-Metil-7-{(4-(2-metoxibenziloxi)-fenilsulfonil}-9-fenil-l, 2,4,5-tetra-hidro-3-benzapina.
Os compostos da presente invenção podem estar na forma da sua base livre ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, particularmente dos sais monocloridrato ou monomesilato ou dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também proporciona um processo geral (A) para a preparação de compostos de fórmula (I) cujo processo compreende: reacçâo de um composto de fórmula (II)
com um composto de fórmula (III)
W 2
U <M> 27 ΡΕ1511727 em que L é um grupo de saída, tal como flúor, cloro, alcoxi ou ariloxi, M é um metal, tal como lítio ou magnésio, e R1'-R4' representam R1 a R4 como definido aqui anteriormente ou são grupos que podem ser rapidamente convertíveis para R1 a R4, e Z, A e B são como definidos aqui anteriormente.
Este método geral (A) pode ser convenientemente realizado por mistura dos dois componentes a -70°C preferencialmente até à temperatura ambiente num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano ou éter durante 10 minutos a 18 horas. A remoção de certos grupos protectores R1' e.g. trifluoroacetilo, também pode ter lugar simultaneamente durante este processo. A presente invenção também proporciona um processo geral (B) para a preparação de compostos de fórmula (I), cujo processo compreende: reacção de um composto de fórmula (IV)
com um compopsto de fórmula (V) R3'- (CH2) r-Y (V) em que W é OH ou NHR7, e Y é um grupo de saída, tal como bromo, iodo, cloro, flúor, hidroxilo, mesilato ou triflato; 28 ΡΕ1511727 ou Y é OH, NHR7, CHO, MgBr ou ZnCl e W é um grupo de saída, tal como flúor, cloro, bromo ou triflato e r, A, B e R7 são como definidos aqui anteriormente e R1'-R4' representam R1 a R4 como definido aqui anteriormente ou são grupos que podem ser rapidamente convertidos para R1 até R4.
Exemplos do processo geral (B) incluem: a) W é OH, Y é Br e r é 1 que pode ser realizado convenientemente por aquecimento de dois reagentes num solvente inerte e.g. dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, em condições básicas e.g. carbonato de potássio ou hidreto de sódio, opcionalmente a temperatura elevada e.g. 100°C. b) W é OH, Y é OH e r é 1 que pode ser convenientemente realizado com condições
Mitsunobu na presença de trifenilfosfina e azodicarboxilato de diisopropilo à temperatura ambiente. c) W é NHR7, Y é CHO e r é 0 que pode ser convenientemente realizado com alquilação redutora condições e.g. triacetoxiboro-hidreto de sódio em dicloroetano à temperatura ambiente. d) W é F, Y é OH e r é 1 que pode ser convenientemente realizado em condições básicas e.g. na presença de hidreto de sódio em dimetilsulfóxido, opcionalmente a temperatura elevada. 29 ΡΕ1511727 e) w é F, Y é OH e r é 0 que podem ser convenientemente realizados em condições básicas e.g. na presença de hidreto de sódio em dimetil-sulfóxido, opcionalmente a temperatura elevada. f) W é F, Y é NHR7 e r é 1 que podem ser convenientemente realizados por aquecimento dos reagentes num solvente inerte e.g. dimetilsulfóxido a temperatura elevada. g) W é F, Y é NHR7 e r é 0 que podem ser convenientemente realizados em condições básicas e.g. na presença de hidreto de sódio ou de hexame- tildissilazida num solvente inerte, à temperatura ambiente. h) W é Br, Y é ZnCl e r é 1 que podem ser convenientemente realizados num solvente inerte e.g. tetra-hidrofurano na presença de paládio tetraquis(trifenilfosfina) opcionalmente a temperatura elevada e.g. 60°C. i) W é NHRR7, Y é Br e r é 0 que podem ser convenientemente realizados num solvente inerte com catalisador paládio como publicado por Buchwald (J. Org. Chem. 1997, 1264) . j) W é OTf, Y é NHR7 e r é 0 que podem ser convenientemente realizados num solvente 30 ΡΕ1511727 inerte com catalisador paládio como publicado por Buchwald (J. Org. Chem. 1997, 1264) . k) W é NHR7, Y é Br e r é 1 que podem ser convenientemente realizados por aquecimento de 2 reagentes num solvente inerte e.g. dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, em condições básicas e.g. carbonato de potássio ou hidreto de sódio, opcionalmente a temperatura elevada e.g. 100°C. A presente invenção também proporciona um processo geral (C) para a preparação de compostos de fórmula (I), cujo processo compreende: reacção de um composto de fórmula (VI)
m com um composto de fórmula (VII) R3'-Y (VII) em que W é OH, NHR7 ou CHO e Y é um grupo de saida, tal como bromo, iodo, cloro, flúor, hidroxilo, mesilato ou triflato, ou Y é OH ou NHR7 e r, A, B e R7 são como definidos aqui anteriormente e R1'-R4' representam R1 a R4 31 ΡΕ1511727 como definidos aqui anteriormente ou são grupos que podem ser rapidamente convertiveis para R1 a R4.
Exemplos de processo geral (C) incluem:
a) W é OH, r é 1 e Y é OH que podem ser convenientemente realizados com condições Mitsunobu na presença de trifenilfosfina e de azodicarbo-xilato de diisopropilo em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente.
b) W é OH, r é 1 e Y é F que podem ser convenientemente realizados com condições de substituição nucleofilica aromáticas correntes e.g. num solvente inerte na presença de base tal como hidreto de sódio c) W é CHO, r é 0 e Y é NHR7 que podem ser convenientemente realizados com condições de alquilação redutora e.g. triacetoxiboro-hidreto de sódio em dicloroetano à temperatura ambiente
d) W é Br, r é 1 e Y é OH que podem ser convenientemente realizados por aquecimento de dois reagentes num solvente inerte e.g. dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, em condições básicas e.g. carbonato de potássio ou hidreto de sódio, opcionalmente a temperatura elevada e.g. a 100°C. 32 ΡΕ1511727 e) W é Br, r é 1 e Y é NHR7 que podem ser convenientemente realizados por aquecimento de dois reagentes num solvente inerte e.g. dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, em condições básicas e.g. carbonato de potássio ou hidreto de sódio, opcionalmente a temperatura elevada e.g. a 100°C. A presente invenção proporciona um processo geral (D) para a preparação de compostos de fórmula (I) cujo processo compreende: reacção de um composto de fórmula (VIII)
com um composto de fórmula (IX)
em que L é um grupo de saida, tal como flúor, cloro, alcoxi ou ariloxi, M é um metal, tal como litio ou magnésio, ou M é hidrogénio, Z, A e B são como definidos aqui anterior-mente e R1 a R4 representam R1 a R4 como definidos aqui 33 ΡΕ1511727 anteriormente ou são grupos que podem rapidamente ser convertíveis para R1 a R4. Este método geral (D) pode ser convenientemente realizado por mistura dos dois componentes a preferencialmente -70°C até à temperatura ambiente num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano ou éter durante de 10 minutos a 18 horas. Alternativamente, quando M é H, este método geral pode ser convenientemente realizado por tratamento de (VIII) e de (IX) com um ácido de Lewis em condições Friedel-Crafts a temperatura elevada num solvente adequado. A presente invenção também proporciona um processo geral (E) para a preparação de compostos de fórmula (I) cujo processo compreende: reacção de um composto de fórmula (X)
m com um composto de fórmula (XI)
em que L é um grupo de saída, tal como halogéneo (e.g. flúor ou bromo ou iodo) ou triflato, j é 0, 1 ou 2, e Z, A 34 ΡΕ1511727 e B são como definidos aqui anteriormente e R1' a R4 representam desde R1 até R4 como definidos aqui anteriormente ou são grupos que podem rapidamente ser convertiveis para R1 a R4. Este método geral (E) pode ser convenientemente realizado por mistura de dois componentes num solvente adequado tal como dimetilformamida, na presença de base e.g. hidreto de sódio, na presença de iodeto de cobre a temperatura elevada e.g. 120°C ou acoplamento cruzado de catalisador paládio como descrito em Tetrahedron 2001, 3069, e quando necessário oxidação, do intermediário sulfureto ou sulfóxido. A presente invenção também proporciona um processo geral (F) para a preparação de compostos de fórmula (I) cujo processo compreende: reacção de um composto de fórmula (XII)
com um composto de fórmula (XIII)
35 ΡΕ1511727 em que L é um grupo de saída, tal como halogéneo e.g. (bromo ou iodo) ou triflato, j é 0, 1 ou 2, e Z, A e B são como definidos aqui anteriormente e R1' a R4' representam desde R1 até R4 como definidos aqui anteriormente ou são grupos que podem ser rapidamente convertíveis para R1 a R4. Este método geral (F) pode ser conveneientemente realizado por acoplamento cruzado catalisado por paládio como descrito em Tetrahedron 2001, 3069, e quando necessário oxidação, do intermediário sulfureto ou sulfóxido. A interconversão de um dos grupos R1' a R4' para os grupos de R1 a R4 correspondentes ocorre tipicamente quando um composto de fórmula (I) é utilizado como precursor imediato de outro composto de fórmula (I), ou quando é mais fácil introduzir um substituinte mais complexo ou reactivo no fim da sequência sintética.
Por exemplo, a conversão de R1' de um grupo t-butoxicarbonilo (BOC) para hidrogénio é realizada pelo tratamento do composto protegido por N-BOC com cloreto de hidrogénio em etanol ou dioxano à temperatura ambiente. A conversão de R1' de hidrogénio para um grupo alquilo é realizada pelo tratamento do composto NH com o aldeído apropriado em dicloroetano na presença de um agente redutor, tal como triacetoxicarbo-hidreto de sódio, ou pelo tratamento do composto NH com o halogeneto de alquilo apropriado, tal como iodometano, em condições de alquilação correntes (carbonato de potássio em DMF a 60°C). 36 ΡΕ1511727
Os compostos de fórmula (II) são conhecidos na literatura ou podem ser preparados por processos conhecidos, por exemplo, clorossulfonação do anel aromático com ácido clorossulfónico. A conversão do fluoreto de sulfonilo pode ser realizada, se desejado, por reacção com fluoreto de potássio em acetonitrilo à temperatura ambiente. Exemplos adequados de grupos protectores R1' são o grupo trifluoroacetilo ou o grupo t-butoxicarbonilo (BOC).
Os compostos de fórmula (III) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos estabelecidos, por exemplo litiação do bromobenzeno correspondente em tetra-hidrofurano a baixa temperatura, com por exemplo t-butil-lítio ou formação do reagente de Grignard a partir do bromobenzeno apropriado.
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados com um processo semelhante ao processo geral A, com um reagente de Grignard adequadamente funcionalizado ou organolítio, quando necessário com protecção ou inter-conversão do grupo W funcional. Por exemplo, os compostos de fórmula (IV) em que W é 4-NH2 pode ser preparado a partir do análogo 4-fluoro correspondente por deslocamento com o anião de trifluoroacetamida seguido por hidrólise, ou alternativamente por hidrólise de uma função amina protegida e.g. bis(trimetilsilil)N. Podem ser preparados compostos de fórmula (IV) em que W é OH por hidrólise do éter t-butildimetilsilílico correspondente. 37 ΡΕ1511727
Os compostos de fórmula (V) estão comercialmente disponíveis ou são rapidamente preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis.
Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados através de um processo semelhante ao do processo geral A, com reagente de Grignard adequadamente funcionalizado ou organolítio, quando necessário com protecção ou intercon-versão do grupo W funcional. Por exemplo, compostos de fórmula (VI) em que W é CHO e r é 0 podem ser preparados por hidrólise do dietil acetal correspondente. Os compostos de fórmula (VI) em que r é 1 e W é OH podem ser preparados por redução com NaBH4 do aldeído correspondente. Os compostos de fórmula (VI) em que r é 1 e W é Br podem ser preparados a partir do álcool correspondente por tratamento com CBr4 e trifenilfosfina.
Os compostos de fórmula (VII) estão comercialmente disponíveis ou são rapidamente preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis.
Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados por halogenação (e.g. iodação ou bromação) de compostos de fórmula (VIII) quando M é H, seguida por formação de litio ou do reagente de Grignard.
Os compostos de fórmula (IX) podem ser preparados por clorossulfonilação do anel aromático, ou por oxidação 38 ΡΕ1511727 do tiol ou dissulfureto correspondente. A conversão do fluoreto de sulfonilo pode ser conseguida, se desejado, por reacção com fluoreto de potássio em acetonitrilo à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (X) podem ser preparados por redução de compostos de fórmula (II) com por exemplo hidreto de alumínio e litio em tetra-hidrofurano para dar o tiol, ou com bissulfito de sódio e bicarbonato de sódio em tetra-hidrofurano/água para dar o ácido sulfinico.
Os compostos de fórmula (XI) estão comercialmente disponíveis ou são rapidamente preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis.
Os compostos de fórmula (XII) podem ser preparados por halogenação (e.g. iodação ou bromação) de compostos de fórmula (XII) quando L é H, ou conversão de L quando é OH para triflato com metodologia corrente.
Os compostos de fórmula (XIII) podem ser preparados por redução de compostos de fórmula (IX) com por exemplo hidreto de alumínio e litio em tetra-hidrofurano para dar o tiol, ou com bissulfito de sódio e bicarbonato de sódio em tetra-hidrofurano/água para dar ácido sulfinico.
Os compostos de fórmula (I) têm afinidade antagonista em relação aos receptores de serotonina 5-HT2C, 5-HT2A e 5-HT6. Estas propriedades podem dar origem a actividade 39 ΡΕ1511727 anti-psicótica (e.g. efeitos melhorados na disfunção cognitiva) actividade com efeitos laterais extrapiramidais reduzidos (eps), e/ou actividade ansiolítica/antidepres-siva. Estas podem incluir, mas não estão limitadas a, atenuação de sintomas cognitivos através de bloqueio do receptor de 5-ΗΤδ (veja-se Reavill, C. and Rogers, D.C., 2001, Investigational Drugs 2, 104-109), e ansiedade reduzida (veja-se por exemplo Kennett et al., Neurophar-macology 1997 Apr-May; 36 (4-5): 609-20), protecção contra EPS (Reavill et al., Brit. J. Pharmacol., 1999; 126: 572-574) e actividade antidepressiva (Bristow et al., Neuro-pharmacology 39:2000; 1222-1236) através de bloqueio de 5-HT2C.
Também se constatou que determinados compostos de fórmula (I) apresentam afinidade relativamente aos recepto-res de dopamina, em particular aos receptores D3 e D2, e são úteis no tratamento de tipos de doença que necessitam de modulação destes receptores, tais como doenças psicóticas. Também se constatou que muitos dos compostos de fórmula (I) têm maior afinidade relativamente à dopamina D3 do que relativamente aos receptores de D2. Crê-se que o efeito terapêutico de agentes antipsicóticos correntemente disponíveis (neurolépticos) é exercido através do bloqueio dos receptores de D2; contudo também se crê que este mecanismo é responsável por eps indesejáveis associados com muitos agentes neurolépticos. Sem se desejar estar vinculado pela teoria, tem sido sugerido que o bloqueio do receptor de dopamina D3 pode dar lugar a actividade 40 ΡΕ1511727 antipsicótica benéfica sem eps significativos (veja-se por exemplo Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146-151; e Schwarz et al, Clinicai Neuropharmacology, Vol 16, No. 4, 295-314, 1993) .
Os compostos de fórmula (I) também podem apresentar afinidade relativamente a outros receptores não mencionados acima, que resulta em actividade antipsicótica.
Os compostos de fórmula (I) são para utilização como agentes antipsicóticos por exemplo no tratamento de esquizofrenia, distúrbios esquizo-afectivos, doenças esquizofreniformes, depressão psicótica, mania, mania aguda, distúrbios paranóides e delírio. Adicionalmente, podem ter utilidade como terapêutica adjuvante na Doença de Parkinson, particularmente com compostos tais como L-DOPA e possivelmente agonistas dopaminérgicos, para reduzir os efeitos laterais experimentados com estes tratamentos de utilização prolongada (e.g. veja-se Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242). A partir da localização de receptores de D3, pode também prever-se que os compostos também podem ter utilidade no tratamento de abuso da droga quando tenha sido sugerido que os receptores de D3 estão envolvidos (e.g. veja-se Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Exemplos de abuso da droga incluem abuso de álcool, cocaína, heroína e nicotina. Outras doenças que podem ser tratadas pelos compostos incluem doenças discinéticas tais como doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos e discinesias tardias; depres- 41 ΡΕ1511727 são; ansiedade; agitação; tensão; afastamento social ou emocional em doentes psicóticos; deficiência cognitiva incluindo distúrbios da memória tais como doença de Alzheimer; estados psicóticos associados com doenças neurodegenerativas, e.g. doença de Alzheimer; distúrbios alimentares; obesidade; disfunção sexual; distúrbios do sono; vómitos; problemas motores; doenças obsessivo-compulsivas; amnésia; agressão; autismo; vertigens, demência; transtorno do ritmo circadiano; convulsões; epilepsia; e distúrbios da motilidade gástrica e.g. IBS.
Por isso, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) como descrito aqui anteriormente ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para utilização em terapia. A invenção também proporciona um composto de fórmula (I) como descrito aqui anteriormente ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de doenças psicóticas, esquizofrenia, doença de Parkinson, abuso de drogas, doenças discinéticas, depressão, doença bipolar, ansiedade, deficiência cognitiva, distúrbios alimentares, obesidade, disfunção sexual, distúrbios do sono, vómitos, distúrbios motores, doenças obsessivo-compulsivas, amnésia, agressão, autismo, vertigens, demência, transtorno do ritmo circadiano e distúrbios da motilidade gástrica. A invenção também proporciona a utilização de um 42 ΡΕ1511727 composto de fórmula (I) como descrito aqui anteriormente ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença que requer modulação de um receptor de dopamina. A invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) como descrito aqui anteriormente ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbios psicóticos, esquizofrenia, doença de Parkinson, abuso de drogas, doenças discinéticas, depressão, doença bipolar, ansiedade, deficiência cognitiva, distúrbios alimentares, obesidade, disfunção sexual, distúrbios do sono, vómitos, distúrbios motores, doenças obsessivo-compulsivas, amnésia, agressão, autismo, vertigens, demência, transtorno do ritmo circadiano e distúrbios da motilidade gástrica. A invenção também proporciona um método de tratamento de uma doença que exija modulação de um receptor de dopamina, que compreende a administração a um mamífero com esta necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como descrito aqui anteriormente ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente eficaz. disfunção sexual, A invenção também proporciona um método de tratamento de doenças psicóticas, esquizofrenia, doença de Parkinson, abuso de drogas, doenças discinéticas, depressão, doença bipolar, ansiedade, deficiência cognitiva, distúrbios alimentares, obesidade, 43 ΡΕ1511727 distúrbios do sono, vómitos, distúrbios motores, doenças obsessivo-compulsivas, amnésia, agressão, autismo, vertigens, demência, transtorno do ritmo circadiano e distúrbios da motilidade gástrica que compreende a administração a um mamifero com esta necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como descrito aqui anteriormente ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Uma utilização preferida relativamente a antagonistas de dopamina de acordo com a presente invenção está no tratamento de distúrbios psicóticos, esquizofrenia, doença de Parkinson, abuso de drogas, doenças discinéticas, depressão, doença bipolar, ansiedade ou deficiência cognitiva. "Tratamento" inclui profilaxia, quando isto for apropriado em relação a doença(s) relevante(s).
Será entendido pelos especialistas na arte que os compostos de acordo com a invenção podem vantajosamente ser utilizados em conjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, diferentes antidepressivos tais como antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1, inibidores de reutilização de serotonina selectivos (SSRI), inibidores de reutilização de noradrena-lina (SNRI), antidepressivos triciclicos, antidepressivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HTiA, antagonistas de 5HTiB, antagonistas de 5HTiD, agonistas de Di, agonistas de Μχ e/ou anticonvulsivos. 44 ΡΕ1511727
Antagonistas de 5HT3 adequados que podem ser utilizados em combinação dos compostos das invenções incluem por exemplo ondansetron, granisetron, metoclopra-mida. Agonistas de serotonina adequados que podem ser utilizados em combinação com os compostos da invenção incluem sumatriptano, rauwolscina, ioimbina, metoclopra-mide.
Os SSRIs que podem ser utilizados em combinação com os compostos da invenção incluem fluoxetina, citalo-pram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Os SNRIs que podem ser utilizados em combinação com os compostos da invenção incluem venlafixina e reboxetina.
Antidepressivos triciclicos adequados que podem ser utilizados em combinação com um composto da invenção incluem imipramina, amitriplina, clomipramina e nortri-ptilina. Antidepressivos dopaminérgicos adequados que podem ser utilizados em combinação com um composto da invenção incluem bupropion e amineptina.
Agentes anticonvulsivos adequados que podem ser utilizados em combinação dos compostos da invenção incluem por exemplo divalproex, carbamazepina e diazepam. 45 ΡΕ1511727
Entender-se-á que os compostos da combinação ou composição podem ser administrados simultaneamente (quer nas mesmas ou em diferentes formulações) , separadamente ou sequencialmente.
Para utilização em medicina, os compostos da presente invenção são geralmente administrados como uma composição farmacêutica corrente. A presente invenção por isso proporciona num aspecto adicional uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) como descrito aqui anteriormente ou um seu sal farmaceuticamente (i.e. fisiologicamente) aceitável e um veiculo farmaceuticamente (i.e. fisiologicamente) aceitável. A composição farmacêutica pode ser para utilização no tratamento de uma qualquer das doenças descritas aqui.
Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados por qualquer método conveniente, por exemplo por administração oral, parentérica (e.g. intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal ou transdérmica e as composições farmacêuticas adaptadas em conformidade.
Os compostos de fórmula (I) como descritos aqui anteriormente e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando dados oralmente podem ser formulados como líquidos ou sólidos, por exemplo xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas. 46 ΡΕ1511727
Uma formulação líquida consiste em geral numa suspensão ou solução do composto ou sal farmaceuticamente aceitável num/nuns veículo(s) líquido(s) adequado(s) por exemplo num solvente aquoso tal como água, etanol ou glicerina, ou num solvente não aquoso, tal como polietileno glicol ou um óleo. A formulação também pode conter um agente de suspensão, conservante, aromatizante ou corante.
Uma composição na forma de comprimidos pode ser preparada através de processos de encapsulamento correntes. Por exemplo, granulados com o componente activo podem ser preparados com veículos correntes e então preenchidos numa cápsula de gelatina dura; alternativamente, uma dispersão ou suspensão pode ser preparada com qualquer veiculo (s) farmacêutico adequado(s), por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão então preenche uma cápsula de gelatina mole.
Composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável num veículo aquoso estéril ou óleo parentericamente aceitável, por exemplo polietileno glicol, polivinil pirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Alternativamente, a solução pode ser liofilisada e então reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração.
Composições para administração oral podem ser 47 ΡΕ1511727 convenientemente formuladas como aerossóis, gotas, geles e pós. As formulações de aerossol compreendem tipicamente uma solução ou suspensão fina da substância activa num solvente aquoso ou não aquoso farmaceuticamente aceitável e são geralmente apresentadas em quantidades multidose ou para dose única em recipiente selado estéril, ou em recarga para utilizar com um dispositivo de pulverização. Alternativamente o recipiente selado pode ser um dispositivo de doseamento unitário tal como um inalador nasal de dose única ou um gerador de aerossol equipado com uma válvula doseadora que é destinada a não ser reutilizada quando o conteúdo do recipiente se tiver esgotado. Quando a forma de dosagem compreende um doseador de aerossol, contém um agente propulsor que pode ser um gás comprimido tal como ar comprimido ou um propulsor orgânico tal como flúor-cloro-hidrocarbonetos. As formas de dosagem de aerossol também podem tomar a forma de bomba de pulverização.
As composições adequadas para administração bucal ou sublingual incluem comprimidos, e pastilhas em que o componente activo é formulado com um veiculo tal como açúcar e goma arábica, tragacanto, ou gelatina e glicerina.
As composições adequadas para administração rectal estão convenientemente na forma de supositórios com uma base de supositório corrente tal como manteiga de cacau. 48 ΡΕ1511727
As composições adequadas para administração transdérmica incluem pomadas, geles e pensos. Preferencialmente a composição está na forma de dosagem unitária tal como comprimido, cápsula ou ampola.
Cada unidade de dosagem para administração oral contém preferencialmente desde 1 até 250 mg (e para administração parentérica contém preferencialmente desde 0,1 até 25 mg) de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como base livre.
Os compostos farmaceuticamente aceitáveis da invenção serão normalmente administrados num regime de dosagem diária (relativamente a um doente adulto) de, por exemplo, uma dose oral de entre 1 mg a 500 mg, preferencialmente de um valor compreendido entre 10 mg e 400 mg, e.g. entre 10 e 250 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea, ou intramuscular de entre 0,1 mg e 100 mg, preferencialmente de entre 0,1 mg e 50 mg, e.g. entre 1 e 25 mg do composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como base livre, sendo o composto administrado de 1 a 4 vezes por dia. Adequadamente os compostos serão administrados durante um período de terapia contínua, por exemplo durante uma semana ou mais. Não estão indicados/esperados nenhuns efeitos toxicológicos quando um composto da invenção é administrado na gama de dosagem acima referida. 49 ΡΕ1511727 Métodos de Ensaio Biológico
Experiências de Ligação aos receptores de dopamina (e.q. D2 e D3) clonados A capacidade dos compostos de se ligarem selec-tivamente aos receptores de dopamina D2/D3 humanos pode ser demonstrada pela medida das suas ligações aos receptores clonados. As constantes de inibição (Ki) dos compostos de teste relativamente ao deslocamento da ligação de [125]-Iodosulpride aos receptores D2/D3 humanos expressos em células de CHO foram determinados como se segue. As linhas celulares mostraram estar isentas de contaminantes bacterianos, fúngicos e micoplasmáticos, e foram armazenados estoques de cada uma congelados em azoto liquido. As culturas cresceram na forma de monocamadas ou em suspensão em meio de cultura celular corrente. As células foram recuperadas por raspagem (das monocamadas) ou por centrifugação (das culturas de suspensão), e foram lavadas duas ou três vezes por suspensão em solução-tampão salina de fosfato seguida por recolha por centrifugação. Os aglomerados de células eram armazenados congelados a -80°C. As membranas celulares em bruto eram preparadas por homoge-nização seguida por centrifugação a alta velocidade, e a caracterização de receptores clonados conseguida por ligação por radioligação.
Preparação de membranas celulares de CHO: Os aglomerados de células foram descongelados com precaução à 50 ΡΕ1511727 temperatura ambiente, e ressuspensos em cerca de 20 volumes de solução-tampão de extracção arrefecidos com gelo; 5 mM de EDTA, 50 mM de cristais pré-seleccionados de Trizma (pH7,@37°C), 1 mM de MgCl2, 5 mM de KC1 e 120 mM de NaCl. A suspensão foi homogeneizada com um dispositivo Ultra-Turrax à velocidade máxima durante 15 segundos. A suspensão homogeneizada foi centrifugada a 18,000 r.p.m durante 15 min a 4°C numa centrifugadora Sorvall RC5C. A parte sobre-nadante foi rejeitada, e a parte homogeneizada ressuspensa em solução-tampão de extracção então foi repetida a centrifugação. O aglomerado final foi ressuspenso em 50 mM de cristais pré-seleccionados Trizma (pH7,@37°C) e armazenado em tubos de aliquota de 1 mL a -80°C (células D2=3,0E+08, células D3=7,0E+07 e células D4=l,0E+08). O conteúdo de proteínas foi determinado através de um protocolo BCA e albumina de soro bovino corrente (Smith, P.K., et al.r Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)).
Experiências de ligação: As membranas celulares D2/D3 em bruto foram incubadas com 0,03nM de [125]-Iodo- sulpride (~ 2000Ci/mmol; Amersham, U.K., e o composto de teste numa solução tampão com 50 mM de cristais pré- seleccionados Trizma (pH7, @37°C), 120 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 2 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 0,3% (p/V) de albumina de soro bovino. O volume total é de 0,2 mL e incubou-se num banho de água a 37°C durante 40 minutos. A seguir à incubação, as amostras foram filtradas em GF/B Unifilters através de um dispositivo Canberra Packard Filtermate, e 51 ΡΕ1511727 lavadas quatro vezes com 50 mM de cristais pré-selec-cionados Trizma arrefecidos com gelo (pH7,@37°C). A radioactividade nos filtros era medida com um dispositivo de contagem por cintilação Canberra Packard Topcount Scintillation. Ligações não especificas foram definidas com 10 pM de SKF-102161 (YM-09151). Relativamente às curvas de competição, utilizou-se 10 séries de concentrações logarítmicas de fármaco frio (Gama de diluição: 10 pM a 10 pM) . As curvas de competição foram analisadas através de Inflexão, um programa de ajuste da curva iterativo no Excel. Os resultados foram expressos como valores pKi onde pKi = -loglO[Ki].
Os compostos exemplificados têm valores de pKi na gama de valores compreendidos entre 6,3 e 8,9 no receptor D3 de dopamina.
Os compostos exemplificados têm valores de pKi na gama de valores compreendidos entre 5,6 e 8,5 no receptor D2 de dopamina.
Experiências de ligação em receptores 5-HT6 clonados
Os compostos podem ser ensaiados de acordo com os processos descritos em WO 98/2/27081.
Os compostos exemplificados têm valores de pKi na gama de valores compreendidos entre 7,2 e 10,0 no receptor 5-HT6 de serotonina. 52 ΡΕ1511727
Experiências de ligação em receptores 5-HT2a e 5-HT2C clo-nados
Os compostos podem ser ensaiados de acordo com os processos descritos em WO 94/2/04533.
Os compostos exemplificados têm valores de pKi na gama de valores compreendidos entre 7,0 e 9,9 no receptor 5-HT2c de serotonina e entre 7,5 e 9,9 no receptor 5-HT2a de serotonina. A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos.
Descrição 1
Fluoreto de 3-trifluoroacetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benza-zepina-7-sulfonilo (Dl)
F a) Cloreto de 3-trifluoroacetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina-7-sulfonilo
Uma solução de 3-trifluoroacetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina (veja-se WO02/40471) (20 g, 80 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de ácido clorossulfónico (33 mL, 240 mmol) em mais 53 ΡΕ1511727 diclorometano (200 mL) a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 18 h sem arrefecimento então vertida para gelo. (250 g). A camada orgânica resultante foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca (MgS04), e evaporada para dar o composto em subepígrafe como um sólido branco (23 g). b) Fluoreto de 3-trifluoroacetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonilo
Uma mistura de cloreto de 3-trifluoroacetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonilo (23 g, 67 mmol), fluoreto de potássio (12 g, 200 mmol), 18-coroa-6 (0,1 g) e acetonitrilo (100 mL) foi agitada de um dia para o outro. Adicionou-se água (200 mL) e acetato de etilo (200 mL) e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , seca (MgS04) , e evaporada para dar o composto Dl em epígrafe como um sólido branco (21 g) . NMR δ (d6-DMSO) 3,2 (4H, m), 3,7 (4H, m) , 7,6 (1H, m) , e 8,0(2H, m) .
Descrição 2
Fluoreto de 3-trifluoroacetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonilo (D2)
54 ΡΕ1511727 a) 3-Trifluoroacetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina A uma mistura de cloridrato de 7-metoxi-2,3,4,6-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (veja-se EP 285287) (5,1 g, 25 mmol), trietilamina (8,4 mL, 60 mmol), e diclorometano (100 mL) a 0°C, foi adicionado gota a gota anidrido trifluoro-acético (3,5 mL, 26 mmol). A solução foi agitada durante 2 h sem arrefecimento então lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL), e água (100 mL) , seca (MgSCM, e evaporada para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (5,5 g). b) Cloreto de 3-trifluoroacetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepina-7-sulfonilo
Preparado a partir de 3-trifluoroacetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-3-benzazepina através do método da Descrição 1 (a), rendimento 85%. c) Fluoreto de 3-trifluoroacetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina-7-sulfonilo
Preparado a partir de cloreto de 3-trifluoro-acetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzaze-pina-7-sulfonilo através do método da Descrição 1 (b), rendimento 80%. 55 ΡΕ1511727 XH NMR δ (de-DMSO) 3,1 (4Η, m) , 3,7 (4H, m) , 4,0 (3H, s) , e 7,3 (1H, 2s, rotâmeros), e 7,8 (1H, 2s, rotâmeros).
Descrição 3 7-(3-Hidroxifenilsulfonil)-3-(t-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepina (D3)
a) 7-(3-t-Butildimetilsililoxifenilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina
Preparado a partir de fluoreto de 3-trifluo-roacetil-2,3,4,5-tetra-hidro-l/í-3-benzazepina-7-sulfonilo e 3-t-butildimetil-sililoxibromobenzeno através do método do
Exemplo 1, rendimento 80%. b) 7-(3-t-Butildimetilsililoxifenilsulfonil)-3-(t-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina
Uma solução de 7-(3-t-butildimetilsililoxifenil-sulfonil)2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (5,0 g, 12 mmol) em diclorometano (100 mL) foi tratada com bicarbonato de di-t-butilo (2,7 g, 12 mmol). Passados 30 min a solução foi evaporada, e a cromatografia em sílica, eluição com 50% 56 ΡΕ1511727 de acetato de etilo em hexano, deu o composto em subepí-grafe (5,4 g) . c) T-(3-Hidroxifenilsulfonil)-3-(t-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina
Dissolveu-se 7-(3-t-butildimetilsililoxifenil-sulfonil)-3- (t-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (5,4 g, 10,5 mmol) numa solução de fluoreto de tetra-n-butilamónio em tetra-hidrofurano (15 mL, 1M, 15 mmol). A solução foi agitada durante 1 h então diluída com acetato de etilo (100 mL) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (100 mL) , e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca (MgS04) , e evaporada. A cromatografia em silica, eluição com de 0 a 10% de metanol em diclorometano com amónia 0,1 M, deu o composto em epígrafe D3 (3,5 g) .
Descrição 4
Fluoreto de 8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonilo (D4)
57 ΡΕ1511727 a) 7-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina
Uma mistura de cloridrato de 7-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (veja-se EP 285287) (25 g, 125 mmol) e 37% de formalina (25 mL) em dicloroetano (250 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (30 g, 250 mmol) mantendo a temperatura interna abaixo de 20°C. Após agitação durante 2 h, adicionou-se água e o pH foi ajustado até 10 com solução de hidróxido de sódio a 50%. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura para dar o produto (23 g). b) Ácido 8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-ben-zazepina-7-sulfónico O produto da parte (a) (23 g) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (125 mL), e então foi agitado num banho de gelo enquanto era adicionado ácido clorossulfónico (16,5 mL, 250 mmol). A solução foi agitada durante 30 min, evaporada até à secura para dar o ácido sulfónico em epígrafe que foi utilizado directamente no passo seguinte. c) Cloreto de 8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonilo O ácido sulfónico da parte (b) foi dissolvido em cloreto de tionilo (75 mL) e a solução ficou em refluxo durante 30 min. Após arrefecimento, a solução foi evaporada até à secura para dar o cloreto de sulfonilo em epígrafe que foi utilizado directamente no passo seguinte. 58 ΡΕ1511727 d) Fluoreto de 8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonilo 0 cloreto de sulfonilo da parte (c) foi dissolvido em acetonitrilo (500 mL) e adicionado fluoreto de potássio (37 g, 625 mmol) e 18-coroa-6 (1 cristal) . A mistura foi agitada durante 18 h, então desactivada com solução de bicarbonato de sódio aquosa fria até pH = 8. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etilo, lavada com solução de bicarbonato então solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e avaporada até dar fluoreto de sulfonilo D4 (25 g) .
Descrição 5 7-(4-Fluoro-benzenossulfonil)-8-metoxi-3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (D5)
O fluoreto de sulfonilo D4 da Descrição 4 (25 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (250 mL) e adicionou-se brometo de 4-fluorofenilmagnésio em tetra-hidrofurano (2,5 equivalentes) durante 15 min com arrefecimento em banho de gelo, exotermia apenas observada durante a 59 ΡΕ1511727 primeira parte da adição. Agitado durante a noite sem arrefecimento então adicionou-se durante 10 min a uma solução de L-tartarato de sódio e potássio tetra-hidratado (250 g) em água (450 mL) com agitação. Adicionou-se éter dietilico (400 mL) e a camada orgânica foi separada, seca, evaporada, e cristalizada a partir de éter dietilico para dar fluorfenil sulfona cristalina D5 17 g (51%).
Descrição 6
Sal bromidrato de 8-(4-fluoro-benzenossulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-l H-3-benzazepin-7-ol (D6)
Uma solução de D5 (300 mg, 0,86 mmol) em HBr aquoso a 48% (10 mL) foi aquecida a 120°C de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido, método azeotrópico com tolueno. Adicionou-se éter dietilico ao resíduo para se obter o composto em epígrafe D6 como sal bromidrato (34 0 mg) . MH+ 336. ΧΗ NMR δ (DMSO-de) 2,75 (3H, d), 2,88-3,25 (6H, m) , 3, 50-3,66 (2H, m) , 7,35-7,50 (2H, t), 7,76 (1H, s), 7,90 — 8,03 (2H, m) , 9,85(1H, br, s) , 10,80(lH,br, s). 60 ΡΕ1511727
Descrição 7 Éster 8-(4-fluoro-benzenossulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-3-benzazepin-7-ílico do ácido 1,1,1-trifluoro-metanossulfónico (D7)
0--3 ™ o f * A uma solução arrefecida com banho de gelo de D6 (340 mg, 0,82 mmol) em acetona (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,29 mL, 2,1 mmol) seguido por cloreto de trifluorometanossulfonilo (0,13 mL, 1,2 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido e o residuo repartido entre diclo-rometano e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi removida, seca (MgS04) e evaporada para dar o composto em epigrafe D7 como um sólido (270 mg). MH+ 468. ΧΗ NMR δ (CDC13) 2,42 (3H, s) , 2,55-2,70 (4H, m) , 2,95-3,15 (4H, m) , 7,09 (1H, s), 7,15-7,24 (2H, t) , 7,93-8,04 (3H, m) .
Descrição 8 7-(4-Fluoro-benzenossulfonil)-3,8-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 Η-3-benzazepina (D8) 61 ΡΕ1511727
Uma solução de D7 (100 mg, 0,21 mmol) em tetra-hidrofurano seco (2 mL) foi desgasifiçada com árgon durante 10 minutos. À solução adicionou-se Pd(PPh3)4 (30 mg) seguido por cloreto de metilzinco (0,22 mL, 0,43 mmol) então aquecido a refluxo durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e desactivada com água. A extracção com diclorometano seguida por purificação por SCX e cromatografia em sílica deu o composto D8 em epígrafe como uma goma (56 mg). MH+ 334. 1H NMR δ (CDCI3) 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s) , 2,47-2, 66 (4H, m), 2,90-3,05 (4H, m), 6,96 (1H, s) , 7,10-7,20 (2H, t) , 7,83-7, 92 (3H, m) .
Descrição 9 2,2,2-Trifluoro-N-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-fenil]-acetamida (D9)
Dissolveu-se 2,2,2-trifluoroacetamida (9 eq., 51,6 mmol, 5,83 g) em dimetilsulfóxido seco (50 mL) e adicionou-se lentamente hidreto de sódio (1,01 eq., 52,1 mmol, 2,1 g) a 0°C; a mistura foi agitada à temperatura ambiente até deixar de se observar formação de espuma. A 4- 62 ΡΕ1511727 fluorossulfona D5 (2 g, 5,73 mmol), previamente dissolvida em dimetilsulfóxido (20 mL), foi adicionada à mistura de trifluoroacetamida à temperatura ambiente; a mistura reaccional resultante foi aquecida até 145°C durante 30 horas. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente e foi vertida para água (400 mL) ; a mistura aquosa resultante foi extraída com acetato de etilo (300 mL x 3). A parte orgânica foi lavada com água (300 mL x 2) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL x 2) , foram secos sobre Na2S04, filtrados e o solvente foi evaporado para dar o produto em bruto D9, 3,5 g. MH+ 444.
Descrição 10 4-(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-fenilamina (D!=)
O intermediário trifluoroacetamida em bruto D9 (3,5 g) foi dissolovido em metanol (25 mL) e adicionou-se NaOH (solução 2N) (28,5 mmol, 14,3 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas e foi em seguida vertida para solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a parte aquosa foi extraída com acetato de etilo (200 mL x 3); a 63 ΡΕ1511727 parte orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente foi evaporado para dar 2,6 g do produto em bruto como um sólido amarelo. A cromatografia em sílica eluição com de 0 a 10% de MeOH-NH3 -DCM deu 1,3 g do composto em epígrafe (66%), como um sólido amarelo pálido D10. MH+ 347.
Descrição 11 4-(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-benzaldeído (Dll)
Aparas de magnésio (1,4 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foram agitadas numa atmosfera de árgon e tratadas com uma solução de 4-bromobenzaldeído dietil acetal (15,5 g) em tetra-hidrofurano (60 mL) . A mistura foi agitada durante 4 horas então adicionou-se o fluoreto de sulfonilo D4 (5,46 g) e a mistura foi agitada durante 60 horas. A mistura foi vertida para uma solução de L-tartarato de sódio e potássio em água e extraída com acetato de etilo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com de 0 a 10% de metanol (com 0,5% de solução aquosa de amónia)-diclorometano. O produto foi tratado com ácido clorídrico (10 mL) em tetra-hidrofurano (100 mL) durante 18 horas. A solução foi basificada e extraída com diclorometano, e a 64 ΡΕ1511727 evaporação do solvente deu o composto em epígrafe Dll como um sólido branco. 1H NMR δ C0C13 2,38 (3H, s), 2,6 (4H, m), 2,9 (4H, m), 3,73 (3H, s) , 6,65 (1H, s) , 7,86 (1H, s) , 8,02 (2H, d), 8,12 (2H, d), 10,12 (1H, s).
Descrição 12 [4-(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-fenil]-metanol (D12)
Uma solução de Dll (2,7 g), tetra-hidrofurano (50 mL) e metanol (25 mL) foi tratada com boro-hidreto de sódio (0,76 g). A solução foi agitada durante 1 hora então tratada com ácido clorídrico diluído (20 mL) . A mistura foi basifiçada e extraída com diclorometano. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com metanol a de 0 a 10% (com solução aquosa de amónia a 0,5%)-diclorometano para dar o composto em epígrafe D12 como um sólido branco (1,13 g) . 1H NMR: δ (CDCls) 2,36 (3H, s) , 2,55 (4H, m) , 2,93 (4H, m) , 3,73 (3H, s), 4,77 (2H, s), 6,63 (1H, s) , 7,47 (2H, d), 7,84 (1H, s) , 7,94 (2H, d). 65 ΡΕ1511727
Descrição 13 7-(4-Bromobenzenossulfonil)-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (D13)
A uma solução com agitação de 1,4-dibromobenzeno (0, 665 g, 2,82 mmol, 2,0 eq) em tetra-hidrofurano seco (7 mL) em árgon a -78°C adicionou-se butil-lítio (1,25 mL, 2,5 M em hexanos, 3,10 mmol, 2,2 eq) gota a gota durante 10 min. Depois de 30 min adicionais adicionou-se em porções fluoreto de sulfonilo D4 (0,385 g, 1,41 mmol, 1,0 eq) . A mistura resultante foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente então agitou-se durante 2 h. A mistura foi desactivada com água (40 mL) então extraída duas vezes com acetato de etilo (2 x 40 mL). A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) então seca sobre MgS04 e evaporada até à secura. A purificação por cromatografia Biotage, eluição com MeOH-CH2-Cl2 a de 1 a 6% com 0,5% de NH3 deu o produto D13 desejado como um sólido, 0,289 g (50%). MH+ 411. ΧΗ NMR δ (CDC13) 2,37 (3H, s) , 2,55 (4H, m) , 2,93 (4H, m) , 3,75 (3H, s) , 6,65 (1H, s) , 7,60 (2H, d), 7,80 (3H, m). 66 ΡΕ1511727
Descrição 14 7-Etoxi-8-(4-fluoro-benzenossulfonil)-3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (D14) h
O 0 a) 7-Etoxi-3-(t-butoxicarbonil)-2,3,4,6-tetra-hidro-lH-3-benzazepina A uma solução de 7-hidroxi-3-(t-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (10 g, 38 mmol) em dimetilformamida (70 mL) adicionou-se hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 5 g) e a mistura resultante foi agitada durante 0,5 h. Adicionou-se iodeto de etilo (3,6 mL, 45 mmol) e a mistura foi agitada durante 12 h a 70°C. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com éter dietílico (200 mL) e água (200 mL) . As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com éter dietílico (200 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) e solução de hidróxido de sódio (2N, 200 mL) e então evaporada para dar um óleo amarelo. b) cloridrato de 7-etoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benza-zepina O material da parte (a) foi suspenso em etanol (100 mL) e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (10 67 ΡΕ1511727 ml) e a mistura foi agitada durante 1 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi tratado com metanol (10 mL) e então éter dietílico (300 mL) e o precipitado resultante foi filtrado e seco (6,7 g) . c) 7-Etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lff-3-benzazepina O material da parte (b) foi dissolvido em solução aquosa de formalina (37%, 60 mL) e adicionou-se triacetoxi-boro-hidreto de sódio (10 g), a mistura foi agitada durante 2h e então adicionou-se solução de bicarbonato de sódio saturada (100 mL) e a mistura extraída com diclorometano (2 x 100 mL) . As camadas orgânicas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluição com 10% de metanol/diclorometano. MH+ 206. d) 7-Etoxi-8-(4-fluoro-benzenossulfonil)-3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lJf-3-benzazepina O composto D14 em epígrafe foi preparado a partir da parte (c) de um modo semelhante ao da descrição 4 e 5
Descrição 15 7-Etilsulfani-8-(4-fluoro-benzenossulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (D15)
68 ΡΕ1511727
Uma suspensão de acetato de paládio (22 mg, 0,1 mmol) , BINAP (92 mg, 0,15 mmol) e fosfato de potássio (312 mg, 1,5 mmol) em 1,4-dioxan (4,0 mL) foi submetida a ultra-sons durante 30 minutos formando um complexo vermelho vivo.
Adicionou-se o triflato de arilo D7 da Descrição 7 (458 mg, 1,0 mmol) e o etano-tiol (0,25 mL, xs) e a mistura foi aquecida a 160°C durante 30 minutos com tecnologia de microondas (Emrys Optimizer). O que se obteve foi diluído com acetato de etilo (50 mL) e transferido para um funil de separação e lavado com água (50 mL) , então solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) . A camada orgânica foi então seca sobre sulfato de sódio e então evaporada em vácuo para dar uma goma amarela em bruto. A goma residual foi aplicada a uma coluna biotage 40S em sílica e purificada eluindo com acetato de etilo até 20% de metanol/acetato de etilo num modo gradiente para dar o composto em epígrafe D15 como um óleo amarelo (265 mg) . MH+ 380.
Descrição 16 2,2,2-Trifluoro-1-(6-metoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etanona (Dl6) 69 ΡΕ1511727
a) Sal cloridrato de 6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoqui-nolina A uma suspensão com agitação de 3-metoxifenetil-amina (50,4 g, 33 mol, 1,0 eq) em água (40 mL) adicionou-se 37% de solução de formaldeido aquoso (27,5 mL, 1,1 eq) e a agitação continuou durante 20 min. Adicionou-se HC1 concentrado (80 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 1 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente a mistura foi evaporada até à secura. O resíduo foi recristalizado de acetona, dando o produto desejado como um sólido branco (60,1 g, 90%) que foi utilizado sem purificação adicional no passo seguinte. MH+ 164. b) 2,2,2-Trifluoro-1-(6-metoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etanona A uma mistura arrefecida com banho de gelo de sal cloridrato de 6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina da parte a) (23 g, 115,2 mmol) e trietilamina (48 mL) em di-clorometano (400 mL) foi adicionado anidrido trifluoro-acético (19,5 mL). A solução foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente antes de ser desactivada com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi removida, 70 ΡΕ1511727 seca (MgSCU) e purificada por cromatografia em sílica eluição com 10% de EtOAc/Hexano até 30% de EtOAc/Hexano dando o composto D16 em epígrafe como um óleo transparente (7,75 g) . MH+ 260. NMR δ (CDC13) 2,88-2,98 (2H, t) , 3,74-
7,10 (1H, m).
Descrição 17
Cloreto de 6-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etanol)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-di-hidro-sulfonilo (D17)
A uma solução arrefecida com banho de gelo de ácido clorossulfónico (1,3 mL) em diclorometano (7,7 mL) adicionou-se D16 (0,5 g, 1,39 mmol) em diclorometano (1,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas antes da repartição entre água e diclorometano. A camada orgânica foi removida, seca (MgS04) e evaporada para dar o composto em epígrafe D17 (0,62 g) . MH-356. 1H. NMR δ (CDC13) 2,97-3, 07 (2H, m) , 3, 80-3, 94 (2H, m) , 4,70-4,80 (2 H, d), 5,29 (3H, s) , 6, 85-6, 95 (1H, d), 7,70-7,80 (1H, d) . 71 ΡΕ1511727
Descrição 18
Fluoreto de 6-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etanol)-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-sulfonilo (Dl8)
A uma solução de D17 (4,06 g, 11,3 mmol) em acetonitrilo seco (46 mL) adicionou-se fluoreto de potássio (3,45 g, 59,4 mmol) e 1 cristal de 18-coroa-6. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro antes de ser adicionado bicarbonato de sódio saturado (46 mL), fazendo o pH 8. A mistura foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram combinados e lavados outra vez com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca (MgS04) e evaporada para dar o composto em epígrafe D18 como um sólido castanho. ΜΕΓ34 0. 1H NMR δ (CDC13) 2,97-3, 08 (2H, m) , 3, 82-3, 95 (2H, m) , 4,01 (3H, s) , 4,74-4,78 (2H, d), 6,88-6,90 (1H, d), 7,71-7,74 (lH,d).
Descrição 19 7-(4-Fluoro-benzenossulfonil)-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (Dl9)
72 ΡΕ1511727 A uma solução arrefecida em banho de gelo de D18 (2,8 g, 8,4 mmol) em tetra-hidrofurano seco (30 mL) foi adicionado gota a gota brometo de fluorofenilmagnésio (42 mL, 1M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro antes de desactivação por adição gota a gota de tartarato de sódio e potássio tetra-hidratado (35 g em 93 mL de água) . Adicionou-se éter dietilico (60 mL) e a mistura foi cuida dosamente agitada. A parte aquosa foi reextraida com éter dietilico e os extractos orgânicos combinados lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio então secos (MgSCt) e evaporados. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia em silica eluição com diclorometano até 10% de MeOH/NH3/diclorometano para dar o composto em epígrafe D19 como um sólido (0,94 g) . MH+ 322. NMR δ (CDC13) 2,73-2,84 (2H, t), 3,08-3,17 (2H, t) , 3,72 (3H, s) , 4,01 (2H, s), 6,61 (1H, s) 7,05-7,18 (2H, t), 7,80 (1H, s), 7,92-8,03 (2H, m).
Descrição 20 Éster terc-butílico do ácido 7-(4-Fluoro-benzenossulfonil)-6-metoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico (D20)
A uma solução arrefecida em banho de gelo de 73 ΡΕ1511727 bicarbonato di-terc butílico (0,64 g, 2,93 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 mL) foi adicionada uma solução gota a gota uma solução de D19 (0,94 g, 2,93 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas antes de evaporar até à secura e repartição entre diclorometano e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi removida, seca (MgS04), e evaporada dando o composto em epígrafe D20 como um sólido (0,9 g) . MH+ 322. 1H NMR δ (CDC13) 1,53 (9H, s) , 2, 76-2, 87 (2H, t) , 5,57-3, 66 (2H, m) , 3,74 (3H, s), 4,57 (2H, s) 6,65 (1H, s), 7,10-7,19 (2H, t) , 7,87 (1H, s), 7,94-8,02 (2H, m).
Descrição 21 Éster terc-butílico do ácido 7-[4-(3-fluoro-benziloxi)-benzenossulfonil]-6-metoxi-3, 4-di-hidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico (D21)
A uma solução de álcool 3-fluorobenzílico (150 mg, 1,18 mmol) em dimetilsulfóxido seco (2 mL) adicionou-se hidreto de sódio (34 mg, 0,83 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de D20 (250 mg, 0,59 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80°C de um dia para o outro antes de ser deixada a 74 ΡΕ1511727 arrefecer e de ser repartida entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi removida, seca (MgSCt) e purificada por cromatografia em sílica gel eluição com hexano até 50% de EtOAc/hexano deu o composto em epígrafe D21 como um óleo (174 mg). MH+ 428. ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,49 (9H, s) , 2,79-2,84 (2H, t), 3,60-3,65 (2H, t) , 3,74 (3H, s) , 4,56 (2H, s) 5,05-5,10 (2H, d), 6,94-7,19 (5H, m) , 7,30-7,43 (1H, m) , 7,83-7,94 (3H, m).
Descrição 22 Ácido 4-metoxiftálico (D22)
Uma solução de 4-metoxiftalato de dimetilo (20 g, 89 mmol) foi aquecida a refluxo em 10% de hidróxido de sódio aquoso (85 mL) durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente então acidificada até pH 1 com ácido clorídrico concentrado. O precipitado que se formou foi separado por filtração, lavado com água e seco em vácuo para dar o composto em epígrafe D22 (13,61 g) . MH" 195. NMR δ (DMSO-d6) 3,83 (3H, s) , 7,05-7,10 (3H, m) , 7,72 (1H, d). 75 ΡΕ1511727
Descrição 23 5-Metoxi-isoindolo-l,3-diona (D23)
Uma mistura de D22 (13,61 g, 69 mmol) e ureia (8,3 g, 139 mmol) foram aquecidos conjuntamente em etileno glicol (150 mL) a 180°C durante 3 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado que seformou foi separado por filtração, lavado com água então seco para dar o composto em epigrafe D23 (6, 78 g) . MH-176. NMR δ (DMSO-de) 3,92 (3H, s) , 7,27-7, 38 (2H, m) , 7,71-7,76 (1H, d).
Descrição 24 5-Metoxi-2,3-di-hidro-iH-isoindolo (D24)
—H A uma suspensão de D23 (6,14 g, 35 mmol) em tetra-hidrofurano seco (25 mL) adicionou-se gota a gota BH3-THF (100 mL, 1 M em tetra-hidrofurano) e aqueceu-se a refluxo de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida 76 ΡΕ1511727
até 0°C então foi desactivada por adição de metanol gota a gota (10 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos adicionou-se HC1 5M (10 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, o pH ajustado até pH 10 pela adição de NaOH 2M (58 mL) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca (MgS04), e evaporada. A purificação por SCX seguida por evaporação deu o composto em epígrafe D24 como um óleo (1,76 g) . MH+ 150. 1H NMR δ (CDC13) 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, s) , 4,20 (2H, s), 6,75-6,83 (2H, m), 7,13 (1H, d).
Descrição 25 5-Metoxi-2-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindolo (D25)
A uma solução de D24 (1,76 g, 11,8 mmol), em 1,2-dicloroetano (60 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 37% de formaldeído aquoso (20 mL, excesso). Após agitação vigorosa durante 5 minutos, adicionou-se em porções triacetoxiboro-hidreto de sódio (7 g, excesso) durante um período de 5 minutos, a solução resultante agitada durante mais 2 horas. A reacção foi repartida entre bicarbonato de sódio saturado e diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e 77 ΡΕ1511727 seca (MgSC>4) . A solução foi evaporada até à secura e purificada por SCX para dar o composto em epígrafe D25 como um óleo (1,69 g) . MH+ 164. NMR δ (CDC13) 2,57 (3H, s) , 3,78 (3H, s), 3,84 (2H, s) , 3,87 (2H, s) , 6,71-6,74 (2H, m) , 7,07 (1H, d) .
Descrição 26
Fluoreto de 6-metoxi-2-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindolo-5-sulfonilo (D26)
A uma solução arrefecida em banho de gelo de D25 (0,12 g, 0,74 mmol) em ácido trif luoroacético (0,8 mL) adicionou-se ácido clorossulfónico (0,11 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os sol ventes foram removidos por evaporação antes de ser removido o cloreto de tionilo (1 mL) e a mistura ser aquecida a refluxo durante 1 hora. A mistura resultante foi evaporada e redissolvida em acetonitrilo (6 mL) com adição de KF (1 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se bicarbonato de sódio e acetato de etilo, a camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e evaporada até à secura dando o composto em epígrafe D26 como um sólido (110 mg). MH+ 246. 1H NMR δ (CDCI3) 2,59 (3H, s), 3,89 (2 H, s), 3,95 (2H, s) , 3,99 (3H, s) , 6,94 (1H, s) , 7,73 (1H, s) . 78 ΡΕ1511727
Descrição 27 5-(4-Fluoro-benzenossulfonil)-6-metoxi-2-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindolo (D27)
A uma solução arrefecida em banho de gelo de D26 (2,36 g, 9,6 mmol) em tetra-hidrofurano seco (30 mL) foi adicionado brometo de 4-fluorofenilmagnésio (27 mL, 1M em tetra-hidrofurano) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro antes de desactivação pela adição gota a gota de L-tartarato de sódio e de potássio tetra-hidratado (35 g em 93 mL de água) . Adicionou-se éter dietilico (60 mL) e a mistura foi cuidadosamente agitada. A parte aquosa foi reextraida com éter dietilico e os extractos orgânicos combinados lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (MgS04) e evaporados. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia em sílica gel com EtOAc até 5% de MeOH/NHs/EtOAc dando o composto D27 em epígrafe como um sólido (720 mg). MH+ 322. ^ NMR δ (CDCls) 2,57 (3H, s) , 3,74 (3H, s) , 3,89 (4H, s) , 6,75 (1H, s), 7,10-7,20 (2H, t), 7,90-8,03 (3H, m). 79 ΡΕ1511727
Descrição 28 [8-(4-Bromo-benzenossulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il]-dimetil-amina (D28)
a) Éster terc-butílico do ácido 7-amino-8-iodo-l,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina-3-carboxílico A uma solução de éster terc-butílico do ácido 7-amino-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina-3-carboxílico (5 g, 3,9 mmol) (veja-se WO98/30560) em diclorometano/metanol (300/150 mL) adicionou-se dicloreto de iodo benzil trimetilamónio (6,6 g, 3,8 mmol) e carbonato de cálcio (2,9 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e então evaporada em vácuo. O resíduo foi repartido entre éter dietílico (100 mL) e 5% de solução de sulfito de sódio (200 mL) e as camadas separadas e a porção orgânica evaporada para dar o composto em subepígrafe (6,2 g) MH+ 389. b) Éster terc-butílico do ácido 7-dimetilamino-8-iodo- 1.2.4.5- tetra-hidro-3-benzazepina-3-carboxílico Éster terc-butílico do ácido 7-amino-8-iodo- 1.2.4.5- tetra-hidro-3-benzazepina-3-carboxílico foi dimeti- 80 ΡΕ1511727 lado com um processo análogo ao do Exemplo E2 para dar o composto em subepígrafe. MH+ 417. c) Éster terc-butílico do ácido (4-bromo-fenilsulfanil)-dimetilamino-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina-3-carboxílico Éster terc-butílico do ácido 7-dimetilamino-8-iodo-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina-3-carboxílico (100 mg, 0,24 mmol), iodeto de cobre (I) (2,3 mg) e fosfato de potássio (102 mg) foram agitados sob atmosfera de árgon em etileno glicol (3 mL). Adicionou-se 4-bromofeniltiol (68 mg) e a mistura foi aquecida a 160°C durante 30 minutos num reactor de microondas. A mistura foi tratada com solução de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (2 x 50 mL) e os extractos orgânicos combinados foram tratados com bicarbonato di-terc butílico e trietilamina para converter qualquer material desprotegido para a forma protegida. O tratamento final de bicarbonato de sódio/diclorometano deu o produto desejado (125 mg) MH+ 478. d) Éster dimetil-etílico do ácido (4-bromo-benzenos-sulfonil)-dimetilamino-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina-3-carboxílico Éster terc-butílico do ácido (4-bromo-fenil-sulfanil)-dimetilamino-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina-3-carboxílico (2,8 g, 6,0 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado a monoperoxiftalato de magnésio hexa-hidratado (MMPP) (7,4 g, 80%) em diclorometano (20 mL) e metanol (3 81 ΡΕ1511727 mL) a 0°C gota a gota. A seguir à adição a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h então adicionou-se uma porção adicional de MMPP (1 g) e agitou-se durante lh adicional. Adicionou-se solução de sulfito de sódio (10%, 300 mL) e a mistura foi completamente agitada durante 30 min. Adicionou-se água (3 L) e diclorometano (400 mL) e a camada orgânica foi separada e lavada com solução de bicarbonato de sódio (500 mL) , água (2 x 1 L) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (500 ml) então evaporou-se em vácuo. A cromatografia em sílica eluição com de 0 a 20% de acetato de etilo/hexano deu 3,22 g do composto em subepígrafe- MH+ 510. e) [8-(4-Bromo-benzenossulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il]-dimetil-amina (D28) O éster dimetiletílico do ácido (4-bromo-benzenossulfonil)-dimetilamino-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina-3-carboxílico foi convertido no composto em epígrafe através de um processo análogo ao processo das descrições D14b e D14c para dar o composto D28 em subepígrafe. MH+ 424.
Descrição 29 7-(4-Fluoro-benzenossulfoni)-8-isopropoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (D29)
82 ΡΕ1511727 0 fenol (D6) (1,1 g), a trifenilfosfina (1,7 g) e o isopropanol (0,5 mL) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano e arrefecidos até 0°C. Adicionou-se gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1,3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi passada através de uma coluna SCX e então cromatografia em coluna eluição com 4% de metanol/diclorometano deu o composto em epígrafe D29 (870 mg) MH+ 365
Descrição 30 [8-(4-Fluoro-benzenossulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il]-dimetil-amina (D30)
a) éster dimetil-etílico do ácido 7-dimetilamino-8-(4-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina-3-carboxílico
Arrefeceu-se iodeto (D28b) (7 g) e 4-fluorofenil-sulfonilfluoreto (6 g) a -78°C em tetra-hidrofurano (80 ml) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se n-butil-lítio (2,5M, 14 mL) gota a gota e a mistura foi agitada durante 1 h a -78°C e então desactivou-se com água (20 mL) e diclorometano (30 mL) . A camada orgânica foi separada e evaporada para 83 ΡΕ1511727 dar o produto em bruto. A cromatografia em sílica eluiçâo com de 7 a 20% de acetato de etilo/pentano deu o composto em subepígrafe (5,6 g) MH+ 449 b) [8-(4-Fluoro-benzenossulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il]-dimetil-amina O éster dimetil-etílico do ácido 7-dimetilamino-8-(4-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benza-zepina-3-carboxílico foi convertido no composto em epígrafe através de um processo análogo ao das descrições Dl4b e D14c para dar o composto em epígrafe D30, MH+ 349.
Descrição 31 6-Etoxi-7-(4-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (D31)
a) 3-Etoxi-benzaldeído A uma solução de 2-hidroxibenzaldeído (20 g, 163 mmol) em acetona (250 mL) foi adicionado carbonato de potássio anidro (33 g, 239 mmol) seguido por iodeto de etilo (17 mL, 211 mmol) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 12 horas. Depois de arrefecimento à temperatura ambiente adicionou-se água e acetato de etilo. A camada orgânica foi removida, seca sobre MgS04 e evaporada até à 84 ΡΕ1511727 secura dando o composto em subepígrafe como um óleo amarelo (22,10 g) . NMR δ (CDCls) 1,40-1,50 (3H, t) , 4,02-4,14 (2 H, q), 7,13-7,22 (1H, m) , 7,36-7,48 (3H, m) , 9,97 (1 H, s) . b) l-Etoxi-3-(2-nitro-etil)-benzeno
Uma mistura de nitrometano (0,36 mL, 6,7 mmol) e 3-etoxi-benzaldeído (1 g, 6,7 mmol) em metanol (1,4 mL) foi arrefecida até -10°C. A esta mistura adicionou-se gota a gota hidróxido de sódio (0,28 g em 1 mL de água). A temperatura durante a adição foi mantida a cerca de 10°C. Passada 1 hora formou-se um precipitado amarelo e adicionou-se água (5 mL) . A solução resultante foi adicionada a HC1 (4 M, 3 mL) . O precipitado que se formou foi separado por filtração e lavado com água. A purificação por cromatografia em silica, eluição com de 1 a 15% de acetato de etilo em hexano, deu o composto em subepígrafe como um sólido amarelo (0,49 g) . 1R NMR δ (CDCI3) 1,40-1,48 (3H, t) , 4,01-4,13 (2 H, q) , 6, 97-7, 06 (2H, m) , 7,09-7,15 (1H, d), 7,30-7,40 (1 H, t), 7,53-7,62 (1H, d), 7,91-8,00 (1H, d) . c) 2-(3-Etoxi-fenil)-etilamina
A uma solução de LiAlH4 (1M em THF, 13 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de l-etoxi-3-(2-nitro-etil) -benzeno (0,5 g, 2,6 mmol) em THF (8 mL) . A mistura esteve a refluxo durante duas horas antes de ser deixada a arrefecer e adicionou-se gota a gota sal de Seignette. A 85 ΡΕ1511727 mistura foi extraída com acetato de etilo, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 óleo amarelo resultante foi purificado por cromatografia em sílica, eluição com de 3 a 15% de MeOH/NH3 em diclorometano, dando 0 composto em subepígrafe como um óleo amarelo (0 ,23 g) . MH+ NMR δ (CDC13) 1,31-1,43 (3H, t), 2,66-2,7 6 (2H, t) , 2, 90-3,00 (2H, t), 3,96-4,10 (2H, q), 6,70-6,80 (3 H, m) , 7, 15-7,26 (1H, m). d) 6-Etoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Uma mistura com agitação de 2-(3-etoxi-fenil)-etilamina (7,0 g, 42 mmol) e 37% de solução de formaldeído aquosa (3,5 mL) foi aquecida a 100°C durante 30 minutos. A agitação parou e a camada de água superior foi removida com uma pipeta. À mistura resultante adicionou-se água (5,25 mL) e HCl concentrado (10,5 mL) seguida por aquecimento a 100°C durante 30 minutos. Depois de deixada a arrefecer até à temperatura ambiente a mistura foi evaporada até à secura e recristalizada a partir de acetona dando o composto em subepígrafe como um sólido creme (2,73 g). MH+ 178. 1H NMR δ (DMSO) 1,27-1,35 (3H, t) , 2,88-3, 03 (2H, t) , 3,18-3,40 (2H, br t), 3,95-4,08 (2H, q), 4,10-4,22 (2H, m), 6,74-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (1H, m) , 9, 33-9, 55 (2H, br, s) . e) 1-(6-Etoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona A uma solução de 6-etoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (2,52 g, 14,2 mmol) e trietilamina (6 mL) em 86 ΡΕ1511727 diclorometano (50 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota anidrido trifluoroacético (2,4 mL, 17 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi removida, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em sílica, eluição com de 10 a 30% de acetato de etilo em hexano para dar o composto em subepígrafe como um óleo transparente (2,50 g). MH+ 1R NMR δ (CDCls) 1,35-1,45 (3H, t) , 2,84-2,95 (2H, m) , 3,75-3,89 (2H, m), 3,96-4,10 (2H, q) , 3, 65-3, 77 (2H, d), 3,65-3,83 (2H, m), 6, 97-7,08 (1H, t) . f) Cloreto de 6-etoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etanol)-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-sulfonilo(3-Etoxi-fenil)-etilamina A uma solução de ácido clorossulfónico (0,48 mL) em diclorometano (5 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota uma solução de 1-(6-etoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoroetano (0,39 g, 1,43 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro antes de ser repartida entre água e diclorometano. A camada orgânica foi removida, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até à secura dando o composto em subepígrafe como um óleo transparente (0,34 g) . 1H NMR δ (CDCls) 1,46-1,63 (3H, t) , 2, 95-3, 06 (2H, m) , 3,80-3,95 (2 H, m) , 4,18-4,32 (2H, m) , 4, 69-4,80 (2H, d), 6,84-6,93 (1H, d), 7,70-7,79 (1H, d) . 87 ΡΕ1511727 g) Fluoreto de 6-etoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etanol)-1,2, 3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-sulfonilo A uma solução de cloreto de 6-etoxi-2-(2,2,2- trifluoro-etanol)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-sulfonilo (0,34 g, 0,92 mmol) em acetonitrilo (3,8 mL) adicionou-se fluoreto de potássio (0,28 g, 4,8 mmol) e 18-coroa-16 (1 cristal) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro antes da adição de bicarbonato de sódio aquoso até pH 8. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo, seca sobre MgS04 e evaporada até à secura dando o composto em subepígrafe como um sólido branco (0,29 g) . MH7354 . NMR δ (CDCI3) 1,43- 1,53 (3H, t), 2,95-3,07 (2H, m), 3,80-3,93 (2H, m), 4,14- 4,26 (2H, m), 4,70-4,80 (2H, d), 6,82-6,90 (1H, d), 7,68- 7,75 (1H, d). h) 6-Etoxi-7-(4-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina A uma solução arrefecida com banho de gelo de fluoreto de 6-etoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etanol)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonilo (1,30 g, 3,66 mmol) em THF (13 mL) adicionou-se gota a gota brometo de 4-fluorofenilmagnésio (18,3 mL, 18,3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro antes de ser desactivada com tartarato de sódio e potássio aquoso tetra-hidratado (13 g) . A parte aquosa foi extraída duas 88 ΡΕ1511727 vezes com éter dietílico. As partes orgânicas foram combinadas, secas e evaporadas até à secura. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia em sílica, eluição com de 1 a 10% de MeOH/NH3 em diclorometano para dar o composto D31 como um sólido (700 mg). MH+ 336. NMR δ (CDC13) 1,22-1,37 (3H, t) , 2,74-2,91 (2H, m) , 3,08-3,19 (2H, t), 4,01 (2H, s), 4,13-4,25 (2H, m) , 6,58 (1H, s) , 7,06-7,20 (2H, m), 7,83 (1H, ), 7,91-8,01 (2H, m) .
Descrição 32 (4-Bromo-fenil)-(3-metoxi-benzil)-metil-amina (D32)
a) N-(4-Bromo-fenil)-formamida O ácido fórmico (7 mL, 186 mmol) e o anidrido acético (14,1 mL, 150 mmol) foram aquecidos conjuntamente a 55°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se THF (110 mL) seguido por 4-bromoanilina (10 g, 58 mmol) em THF (20 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas antes de ser evaporada até à secura. A trituração do sólido deu o composto em subepígrafe como um sólido castanho transparente (8,22 g) . MH“ 198/200. NMR δ (CDCI3) 6,93-7,04 (2H, d), 7,24 (2H,s) 8,59-8,70 (1H, d). 89 ΡΕ1511727 b) (4-Bromo-fenil)-metil-amina A uma solução de N-(4-Bromo-fenil)-formamida D32a (8,2 g, 41 mmol) em THF seco (100 ml) adicionou-se BF3.Et20 (8,2 mL, 61 mmol). A mistura foi aquecida até refluxo e foi adicionado gota a gota BH3.THF (103 mL, 103 mmol), a mistura foi aquecida durante 2 horas adicionais. Após arrefecimento até à temperatura ambiente adicionou-se HC1 concentrado (100 mL) e a mistura foi agitada durante uma hora. O pH da mistura foi ajustado até pH 13 com NaOH concentrado. A extracção com éter, secagem sobre MgSCU e evaporação até à secura deu o composto em subepigrafe como um óleo castanho transparente (7,58 g) . MH+ 186/188. 1H NMR δ (CDC13) 2,81 (3H, s) , 3, 63-3, 78 (1H, br,s), 6,43-6,52 (2H, d) 7,22-7,30 (2H, d) . c) (4-Bromo-fenil)-(3-metoxi-benzil)metil-amina A uma solução de D32b (300 mg, 1,6 mmol) em 1,2 diclorometano (10 mL) adicionou-se m-anisaldeído (0,39 mL, 3,2 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (678 mg, 3,2 mmol) A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro antes de ser desactivada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A extracção da mistura em bruto com diclorometano seguida por cromatografia em sílica, eluição com de 0 a 20% de acetato de etilo em hexano deu o composto em epígrafe (D32) como um óleo 90 ΡΕ1511727 transparente (300 mg) . MH+ 308/306. NMR δ (CDCI3) 3,00 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,47 (2H, s) 6, 53-6, 64 (2H, d), 6, 72-6,84 (3H, m) , 7,18-7,32 (3H, m) .
Descrição 33 7-[4-(terc-Butildimetilsililoximetil)benzenossulfonil]-6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (D33)
A uma solução com agitação de (4-bromobenzilo-xi)terc-butildimetilsilano (8,74 g, 29,0 mmol, 5,0 eq) [preparada de acordo com o processo por Boaz et al. J. Org. Chem. : 1993, 58, 3042-3045] em THF (50 mL) sob árgon a -78°C foi adicionado gota a gota butil-litio (12,0 mL) 2,5 M em hexanos, 30,2 mmol, 5,2 eq) . Passados 30 min a -78°C adicionou-se gota a gota uma solução de fluoreto de sulfonilo D18 (1,98 g, 5,80 mmol, 1,0 eq) em THF (15 mL). A solução vermelha resultante foi agitada durante 1 h adicional então desactivada a -78°C pela adição de ácido acético glacial (4 mL) seguida por água (50 mL) e a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. O pH foi ajustado até 7 com solução de NaHC03 então extraída com acetato de etilo (2 x 100 mL) . A solução orgânica foi lavada com água (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca sobre MgS04 e concentrada 91 ΡΕ1511727 até à secura. A purificação por cromatografia biotage, eluição com de 5 a 10% de MeOH-CH2Cl2 com 0,2% de NH3 deu o produto desejado como um sólido branco (2,46 g, 84%). MH+ 448. NMR δ CDC13 0,10 (6H, s), 0,94 (9H,s) 2,79 (2H, t) , 3,12 (2H, t), 3,71 (3H, s) , 4,02 (2H, s) , 4,78 (2H, s) , 6,60 (1H, s), 7,42 (2H, d), 7,81 (1H, s) , 7,91 (2H, d).
Descrição 34 Éster terc-butílico do ácido 7-[4-(terc-(butildimetil-sililoximetil)benzenossulfonil]-6-metoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico (D34)
A uma solução da amina D32 (2,21 g, 4,94 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (45 mL) à temperatura ambiente foi adicionada trietilamina (0,70 g, 6,92 mmol, 1,4 eq) e (Boc)2O sólido (1,29 g, 5,92 mmol, 1,2 eq). Passadas 16 h à temperatura ambiente foi adicionada água (100 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com mais diclorometano (50 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca sobre MgS04 e evaporada até à secura. A purificação por cromatografia biotage, eluição com de 30 a 50% de EtOAc-hexano deu o produto desejado D34 como um 92 ΡΕ1511727 sólido branco (2,56 g, 95%). MH+ não observado. 1H NMR: δ (CDC13) 0,10 (6H, s), 0,94 (9H,s) 1,50 (9H, s), 2,82 (2H, t), 3,63 (2 H, t), 3,73 (3H, s) , 4,58 (2H, s) , 4,79 (2H, s) , 6,64 (1H, s), 7,43 (2H, d), 7,90 (1H, s) , 7,92 (2H, d).
Descrição 35 Éster terc-butílico do ácido 7-(4-hidroximetil-benzenossul-fonil) -6-metoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico (D35)
A uma solução com agitação de éter silílico D34 (2,49 g, 4,55 mmol, 1,0 eq) em THF (30 mL) foi adicionado Bu4NF (5,0 mL de solução 1M em THF, 5,00 mmol, 1,1 eq) . Passados 30 min à temperatura ambiente, adicionou-se água (50 mL) e EtOAc (50 mL) e as camadas foram separadas. A solução orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), seca sobre MgS04 e concentrada até à secura. O sólido residual foi triturado três vezes com hexano para remover o fluoreto de tercbutildimetil-sililo então seco em vácuo, dando um sólido branco que não necessitou de nenhuma purificação adicional (1,90 g, 96%). MH+ não observado. NMR: δ (CDCI3) 1,50 (9H, s) , 2,82 (2H,t) 3,63 (2H, t) , 3,73 (3H, s), 4,58 (2h, s), 4,78 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,47 (2h, d), 7,88 (lh, s) , 7,94 (2H, d). 93 ΡΕ1511727
Descrição 36 Éster terc-butílico do ácido 7-[4-(4-clorofenoximetil)-benzenossulfonil]-6-metoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico (D36)
YV A uma solução com agitação do álcool D35 (0,177 g, 0,408 mmol, 1,0 eq), trifenilfosfina (0,118 g, 0,449 mmol, 1,1 eq) e , 00, 449 mmol, 1,0 eq) em THF (3 mL) sob árgon a 0°C adicionou-se gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (88 ul, 0,449 mmol, 1,1 eq). Quando a adição ficou completa, a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Adicionou-se água (20 mL) e EtOAc (20 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com mais EtOAc (20 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (40 mL), seca sobre MgS04 e concentrada até à secura. A purificação por cromatografia biotage, eluição com de 30 a 50% de EtOAc-hexano deu o produto desejado como um óleo incolor (0,179 g, 81%). M-
Boc+ 444 . Y NMR: δ (CDC13) 1, 50 ( 9H, s) , 2, 83 (2H,t) 3, 63 (2 H, t) , 3,73 (3H, s), 4,58 (2 H, s) , 5,09 (2 H, s), 6, 65 (1H, S) , 6,87 (2 H, d), 7,24 (2 H, d) , 7,52 (2 H, d), 7,89 (1H, s) , 7, 98 (2H, d) . 94 ΡΕ1511727
Descrição 37 3-Metil-7-(4-fluorofenilsulfonil)-9-fenil-l,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina (D37)
a) Fluoreto de 3-trifluoroacetil-9-iodo-l,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina-7-sulfonilo A uma solução de fluoreto de 3-trifluoroacetil-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina-7-sulfonilo (Dl) (5,3 g, 17 mmol) em ácido trifluorometanossulfónico (30 mL) a 0°C adicionou-se em porções N-iodossuccinimida (5,9 g, 25 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 h sem arrefecimento então vertida para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) com sulfito de sódio (1 g), extraído com acetato de etilo (100 mL), e a camada orgânica resultante foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca (MgSCM, e evaporada. A cromatografia em sílica gel, eluição com hexano:acetato de etilo 3:1 deu o composto em subepígrafe como um sólido branco (5,2 g). b) 7-(4-Fluorofenilsulfonil)-9-iodo-l,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina A uma solução de fluoreto de 3-trifluoroacetil-9-iodo-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina-7-sulfonilo (5,2 g, 95 ΡΕ1511727 11,5 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) adicionou-se cloreto de 4-fluorofenilmagnésio (50 mL, 1 M em tetra-hidrofurano, 50 mmol). A solução resultante foi agitada durante 18 h sem arrefecimento então vertida para solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio (150 mL), e extraída com éter dietílico (100 mL) . A camada orgânica resultante foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , seca (MgS04) , e evaporada. 0 isolamento utilizando uma coluna SCX e cristalização a partir de éter dietílico deu o composto em subepígrafe como um sólido branco (2,4 g). c) 3-Metil-7-(4-fluorofenilsulfonil)-9-iodo-l,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina A uma solução de 7-(4-fluorofenilsulfonil)-9-iodo-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina (2,4 g, 5,5 mmol) em diclorometano (20 ml) foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sóduo (1,8 g, 8,5 mmol) e formalina (1 ml, 37%, 12 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h sem arrefecimento, es seguida vertida dentro de água (100 ml) e extraída com mais diclorometano (100 ml). A camada orgânica resultante foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca (MgS04) , e evaporada para dar o composto em subepígrafe como uma espuma branca (2,4 g). d) 3-Metil-7-(4-fluorofenilsulfonil)-9-fenil-l, 2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina
Uma mistura de 3-metil-7-(4-fluorofenilsulfonil)- 96 ΡΕ1511727 9-iodo-l,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina (0,9 g, 2 mmol), ácido fenilbórico (0,4 g, 3 mmol), carbonato de potássio (1,6 g, 12 mmol), etanol (6 mL), água (6 mL), e tolueno (25 mL) foi desgaseifiçada, então adicionou-se tetraquis(tri-fenilfosfina)paládio (0) (100 mg) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 18 h. Após arrefecimento a mistura foi vertida para água (50 mL) e extraída com mais acetato de etilo (50 mL9. A camada orgânica resultante foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , seca (MgS04) , e evaporada. O isolamento em coluna SCX e subsequente cromatografia em coluna em sílica eluição com de 0 a 10% de metanol em diclorometano com amónia 0,1 M, deu o composto em epígrafe como uma espuma branca (0,6 g). ^ NMR δ (d6-DMSO) 2,2 (3H, s) , 2,5 (4H, m), 2,8 (2H, m), 3,1 (2H, m) , 7,2 (2H, m) , 7,4 (5H, m) , 7,6 (1H, s) , e 8,1 (2H, m) .
Exemplo 1
Cloridrato de 7-metoxi-8-(3-fenoxi-benzenossulfonil)-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina (El)
o o
Uma solução de 3-fenoxi-bromobenzeno (1,5 g, 6 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a -78°C foi tratada com terc-butil-lítio (6 mL, 1,7 M em pentano, 10,2 mmol). 97 ΡΕ1511727
Passados 20 min a -78°C, adicionou-se uma solução de D2 (0,53 g, 1,5 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL), e depois de 30 min adicionais de agitação sem arrefecimento, adicionou-se água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04), e evaporada. A cromatografia em silica, eluição com 6% de metanol em diclorometano com 0,5% de amónia, deu o composto EI em epígrafe (0,2 g) isolado como o sal cloridrato a partir de éter. MH+ 409. ΧΗ NMR: δ (CDC13) 2,93 (8H, s), 3,70 (3H,s) 6,45 (1H, s) , 7,02 (2H, d), 7,20 (2H, m) , 3,78 (3H, m), 7,64 (2H, m), 7,80 (1H, s).
Exemplo 2
Cloridrato de 7-metoxi-3-metil-8-(3-fenoxi-benzenossul-fonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (E2)
Uma mistura de sal cloridrato EI (0,2 g, 0,5 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (400 mg), formal-deído aquoso (0,5 mL, 37%), e 1,2-dicloroetano (10 mL, com 0,5 mL de trietilamina) foi agitada durante 18 h então diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com 98 ΡΕ1511727 hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL), seca (MgS04) , e evaporada para dar o composto E2 em epígrafe isolado como o sal cloridrato a partir de éter (0,3 g). MH+ 423. NMR: δ (CDC13) 2,39 (3H, s) , 2,60 (4H, m) 2,97 (4H, m), 3,70 (3H, s), 6,65 (1H, s), 6,99 (2H, d), 7,20 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,63 (2H, m) , 7,81 (1H, s) .
Exemplo 3
Cloridrato de 7-(3-benziloxifenilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (E3)
a) 7-(3-Benziloxifenilsulfonil)-3-(t-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepina
Uma solução de D3 (270 mg, 0,67 mmol) em dimetilformamida (5 mL) foi tratada com 60% de hidreto de sódio (40 mg) a 0°C, então deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se brometo de benzilo (137 mg, 0,8 mmol) em dimetilformamida (2 mL) , e a solução foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi então vertida para água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e evaporadas. A cromatografia em sílica, eluição com 40% de acetato de etilo em hexano deu o produto (200 mg) . MH+ 494 . 99 ΡΕ1511727 b) Cloridrato de 7-(3-benziloxifenilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina
Uma solução de E3a (200 mg) em éter (1 mL) foi tratada com HC1 em dioxano (12 mL, 4M) . Passadas 2 h, adicionou-se éter e o precipitado foi filtrado e seco para dar o composto em epígrafe E3 (186 mg). MH+ 394.
Os exemplos de 4 a 30 foram preparados através de processos análogos aos dos exemplos 1,2 e 3. Os produtos foram isolados quer como bases livres ou sais cloridratos. Todas as 1H NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplo 31
Cloridrato de 7[4-(4-cloro-benziloxi)-benzenossulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (E31)
Suspendeu-se hidreto de sódio (60% em óleo) (2,52 g, 63 mmol) em dimetilsulfóxido seco (30 mL) e adicionou-se álcool 4-clorobenzílico (12 g, 84 mmol) em dimetilsulfóxido seco (30 mL) durante 15 minutos com uma seringa mantendo a 100 ΡΕ1511727 temperatura abaixo de 30°C (interna). Esta solução foi agitada durante 15 minutos para dar uma solução cinzenta transparente. A fluorossulfona D5 (15 g) foi então adicionada como um sólido em porções durante 10 minutos mantendo a temperatura abaixo de 35°C e a solução foi agitada até a temperatura começar a descer, (aproximada-mente 10 minutos). A solução foi então aquecida até 40°C e agitada a esta temperatura durante 1,5 horas com monitorização por LC e MS. A mistura reaccional foi então vertida para HC1 2M (600 mL) e extraída com acetato de etilo (400 mL x 1 e 250 mL x 2) [esta extracção foi realizada por decantação num funil de decantação deixando sair o óleo que tinha precipitado no recipiente cónico conjuntamente com alguma parte aquosa]. Os extractos de acetato de etilo foram lavados com uma mistura de água 200 mL, solução aquosa saturada de cloreto de sódio 20 mL e HC1 2M 10 mL. As camadas aquosas combinadas foram arrefecidas e basificadas com hidróxido de sódio 12,5 M e extraídas com acetato de etilo (400 mL x 1 e 250 mL x 2), lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido para dar o composto em epígrafe E31 (base livre) como um sólido de cor creme (18,24 g). Um banho combinado de 35,6 g da base livre foi recristalizado de etanol (seguindo-se a adição do cloreto de hidrogénio etéreo) que deu o composto em epígrafe E31 como o sal cloridrato 30,6 g. MH+ 471. 1H NMR: δ (DMSO) 2,78 (3H, s), 2,9-3,2 (4H,m) 3,2-3,6 (4H, m) , 3,73 (3H, s), 5,19 (2 H, s), 7,08 (1H, s) , 7,18 (2H, d), 7,47 (4H, s), 7,79-7,83 (3H, m). 101 ΡΕ1511727
Os exemplos de 32 a 74 161 e 162 foram preparados a partir de D5 (ou o R4 apropriado substituía D5) e do álcool apropriado através de um processo análogo ao do Exemplo 31. Os produtos eram isolados quer como bases livres ou sais cloridrato. Todas as NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplos 75 a 80 eram preparados a partir de D8 e do álcool apropriado através de processo análogo ao do Exemplo 31. Os produtos eram isolados quer como bases livres ou sais cloridrato. Todas as 1H NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplos 81 a 84 e 163 a 181 eram preparados a partir de D14 e do álcool apropriado através de um processo análogo ao do Exemplo 31. Os produtos eram isolados quer como bases livres ou sais cloridrato. Todas as 1H NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplos de 85 a 87 eram preparados a partir de D15 e do álcool apropriado através de um processo análogo ao do Exemplo 31. Os produtos eram isolados quer como bases livres ou sais cloridrato. Todas as 1H NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplos de 144 a 149 eram preparados a partir de D29 e do álcool apropriado através de um processo análogo ao do Exemplo 31. Os produtos eram isolados quer como bases 102 ΡΕ1511727 livres ou sais cloridrato. Todas as 1R NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplos de 150 a 160 eram preparados a partir de D30 e do álcool apropriado através de um processo análogo ao do Exemplo 31. Os produtos eram isolados quer como bases livres ou sais cloridrato. Todas as 1H NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplo 88
Cloridrato de (4-fluoro-benzil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-fenil]-amina (E88)
A anilina D10 (0,867 mmol, 300 mg) foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (15 mL) e adicionou-se 4-fluorobenzal-deído (7,6 eq., 6,6 mmol, 0,818 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,2 eq., 2,77 mmol, 0,588 g) e agitou-se durante 14 horas. A mistura reaccional foi vertida para NaHCCb (solução saturada) (50 mL), fortemente agitada durante 10 minutos e as partes orgânicas foram separadas da parte aquosa, seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente foi evaporado para dar 450 mg de produto em bruto como um sólido amarelo pálido. A cromatografia em sílica 103 ΡΕ1511727 eluição com de 0 a 10% de MeOH-NH3-DCM deu 300 mg do composto E88 (76%) em epígrafe, que foi convertido no sal cloridrato e isolado como um sólido branco.
Exemplos 89 a 103 e 185 eram preparados a partir da anilina D10 e do aldeído apropriado através de um processo análogo ao do Exenqplo 88. Os produtos eram isolados quer como bases livres ou sais cloridrato. Todas as 1R NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplo 104
Cloridrato de [4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-fenil]-fenil-amina (E104)
Adicionou-se n-butil-lítio (1,0 mL, 1,6 M em hexano, 1,6 mmol) a uma solução de anilina (185 mg, 2,0 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) a -70°C. Depois procedeu-se à adição de fluorossulfona D5 (180 mg, 0,5 mmol) e a agitação da solução sem arrefecimento durante 18 h. Adicionou-se água (20 mL) e acetato de etilo (20 mL) e a camada orgânica foi seca (MgS04) e evaporada. O resíduo resultante foi cromatografado em sílica gel eluição com de 0 a 10% de metanol em diclorometano para dar o composto, 104 ΡΕ1511727 isolado como o sal cloridrato a partir de éter dietilico (55 mg, 24%). MH+ 423.
Os exemplos de 105 a 106 e 197 foram preparados a partir de fluorossulfona D5 e da anilina apropriada através de um processão análogo ao do Exemplo 104, e opcionalmente realização de uma metilação redutora subsequente através de um processo semelhante ao do Exemplo 2 ou por acilação (e.g. com ácido fórmico) seguida por redução (e.g. com boro-THF). O exemplo 198 foi preparado a partir de fluorossulfona D14 e da anilina apropriada através de um processo análogo ao do Exemplo 104, e opcionalmente realização de uma metilação redutora subsequente através de um processo semelhante ao do Exemplo 2 ou por acilação (e.g. com ácido fórmico) seguida por redução (e.g. com boro-THF).
Os exemplos 199 e de 201 a 203 foram preparados a partir de fluorossulfona D29 e da anilina apropriada através de um processão análogo ao do Exemplo 104, e opcionalmente realização de uma metilação redutora subsequente através de um processo semelhante ao do Exemplo 2 ou por acilação (e.g. com ácido fórmico) seguida por redução (e.g. com boro-THF). O exemplo 200 foi preparado a partir de fluorossulfona D30 e da anilina apropriada através de um processão análogo ao do Exemplo 104, e opcionalmente realização de 105 ΡΕ1511727 uma metilação redutora subsequente através de um processo semelhante ao do Exemplo 2 ou por acilação (e.g. com ácido fórmico) seguida por redução (e.g. com boro-THF).
Os produtos eram isolados quer como bases livres ou sais cloridratos. Todas as 1H NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplo 107
Cloridrato de 7-[4-(4-cloro-fenoximetil)-benzenossulfonil]-3-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepina (E107)
Tratou-se uma solução de[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-l-H-3-benzazepina-7-sulfonil)-fenil] -metanol D12 (0,12 g) , 4-clorofenol (0,042 g) , trifenil fosfina (0,087 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) com azodicar-boxilato de diisopropilo (0,066 g) . A solução foi agitada durante 18 horas então o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica com de 0 a 10% de metanol (com solução aquosa de amónia a 0,5%)-diclorometano para dar o composto em epígrafe E107, que foi convertido no sal cloridrato. 1H NMR: δ (CDCI3) 2,36 (3H, s), 2,55 (4H,m) 2,94 (4H, m), 3,73 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,64 (1H, s), 6,87 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,84 (1H, s), 7,98 (2H, d). Espectro de Massa MH+ 472. 106 ΡΕ1511727
Os exemplos 108 e 110 foram preparados a partir de D12 e do fenol apropriado através de um processão análogo ao do Exemplo 107. Os produtos eram isolados quer como bases livres ou como sais cloridratos. Todas as 1H NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplo 109
Cloridrato de (4-cloro-fenil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-benzil]-amina (109)
Tratou-se uma solução de 4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-l-H-3-benzazepina-7-sulfonil)-benzal-deído Dll (0,12 g) , 4-cloroanilina (0,050 g) , em 1,2-diclo-roetano (5 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,25 g). A solução foi agitada durante 18 horas então adicionou-se hidróxido de sódio diluido. A camada orgânica foi separada, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica com de 0 a 10% de metanol (com solução aquosa de amónia a 0,5%)-diclorome-tano. O produto foi então tratado com cloreto de hidrogénio em éter para dar o composto em epígrafe E109 como um sólido branco. NMR: δ (DMSO) 2,6 (3H, d), 3,0-3,3 (6H, m) 3,56 (2H, m), 3,58 (H, s), 4,35 (2H, s), 6,51 (2H, d), 7,04 (2H, 107 ΡΕ1511727 d), 7,08 (1H, s), 7,53 (3H, m) , 7,84 (3H, m) , 10,95 (1H, br). Espectro de Massa MH+ 471.
Exemplo 111 7-[4-(4-Fluorobenzil)benzenossulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (Elll)
o o A uma solução com agitação de brometo D13 (98 mg, 0,239 mmol, 1,0 eq) em tetra-hidrofurano seco (1 mL) adicionou-se cloreto de 4-fluorobenzilzinco (0,72 mL solução 0,5 M, em tetra-hidrofurano, 0,358 mmol, 1,5 eq). A mistura foi desgaseificada com árgon durante 5 min, então adicionou-se Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,012 mmol, 0,05 eq) . A mistura foi aquecida a 50°C sob árgon durante 2 h então deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi desac-tivada com solução de NH4C1 aquosa saturada (1 mL), diluida com água (10 mL) então extraída com acetato de etilo (2 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada sequencialmente com água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) então seca sobre MgS04 e evaporada até à secura. A purificação por cromatografia Biotage, eluição com de 1 a 5% de MeOH-CH2Cl2 com 0,5% de NH3 deu o produto desejado como um sólido, 63 mg (60%). MH+ 440. 1E NMR: δ (CDCls) 2,36 (3H, s) , 2,55 (4H,m) 2,93 (4H, m) , 3,73 (3H, 108 ΡΕ1511727 s), 3,99 (2H, s), 6,63 (1H, s) , 6,95 (2H, t) , 7,08 (2H, m) , 7,23 (2H, m), 7,87 (3H, m). O exemplo 213 foi preparado através de processos análogos aos do exemplo 111 com o reagente benzilzinco apropriado e D13. O exemplo 212 foi preparado com Dl4c através de processos análogos aos das descrições D4 e Dl3 e do exemplo Elll. O exemplo 207 foi preparado através de processos análogos aos do exemplo 111 com o reagente benzilzinco apropriado e D28.
Exemplo 115
Cloridrato de 7-[4-(3-fluoro-benziloxi)-benzenossulfonil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (E115)
Í5 A uma solução de D21 (174 mg, 0,33 mmol) em 1,4-dioxan (2 mL) adicionou-se ácido clorídrico (2 mL, 4M em 1,4-dioxano). A mistura foi agitada de um dia para o outro. A evaporação até à secura seguida por trituração com éter deu o composto em epígrafe E115 como um sólido (105 mg) . 109 ΡΕ1511727 ΜΗ+ 428. 1Η NMR: δ (DMSO) 3,00-3,05 (2Η, t), 3,31-3,37 (2Η, t) 3,72 (3Η, s), 4,29 (2Η, s), 5,22 (2Η, s), 7,03 (1Η, s), 7,12-7,33 (5Η, m) , 7,38-7,52 (1Η, m) , 7,75-7,82 (2Η, d), 7,88 (1Η, s), 9,30 (1Η, br.s).
Os exemplos de 112 a 114 e os exemplos de 116 a 127 foram preparados a partir de D20 e do álcool apropriado através de processos análogos aos da descrição D21 e do Exemplo 115. Os produtos eram isolados quer como bases livres ou como sais cloridrato. Todas as 1H NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplo 131
Cloridrato de 5-metoxi-2-metil-6-[4-(3-trifluorometil-ben-ziloxi)-benzenossulfonil]-2,3-di-hidro-lH-isoindole (E131)
A uma solução de álcool 3-(trifluorometil benzí-lico (109 mg, 0,62 mmol) em dimetilsulfóxido seco (2 mL) adicionou-se hidreto de sódio (17 mg, 0,43 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de D27 (100 mg, 0,31 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 3 horas antes de ser deixada a arrefecer e repartida entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi removida e seca (MgS04) , purificação 110 ΡΕ1511727 por SCX, seguida por cromatografia em coluna eluição com diclorometano até 10% de MeOH/NHs/diclorometano deu o composto em epígrafe como um sólido (75 mg). O composto em epígrafe foi dissolvido em diclorometano e tratado com HC1 1M em éter, os solventes foram removidos e o resíduo triturado com éter para dar o sal cloridrato. MH+ 478. 1H NMR: δ (CDC13) 2,57 (3H, s) , 3,73 (3H, s) 3,89 (4H, s) , 5,14 (2H, s), 6,74 (1H, s) , 6, 95-7,05 (2H, d), 7,45-7,70 (4H, m), 7,85-7,96 (3H, m).
Os exemplos de 128 a 130 e os exemplos de 132 a 143 foram preparados a partir de D27 e do álcool apropriado através de processos análogos aos do Exemplo 131. Os produtos eram isolados quer como bases livres ou como sais cloridrato. Todas as 1H nmr são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplo 182 (2-Metoxi-benzil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-fenil]-amina (E182)
O composto em epígrafe E182 foi preparado a partir de D14 de um modo semelhante ao das descrições D9, D10 e exemplos E88 2-metoxibenzaldeído para o acoplamento final. MH+ 481 111 ΡΕ1511727
Os exemplos de E183 e 184 foram preparados a partir do composto de flúor D14 através de processos análogos aos do Exemplo 182. 0 exemplo E187 foi preparado a partir de E182 por realização de uma metilação redutora subsequente através de processos semelhantes aos do Exemplo 2 ou por acilação (e.g. com ácido fórmico) seguida por redução (e.g. com boro-THF).
Os exemplos de E186 a E196 foram preparados a partir da benzazepina 8-substituída apropriada e.g. D10 e do benzaldeído apropriado seguido por alquilação redutora de modo semelhante a E183 e E187.
Exemplo 204 7-[4-(4-Cloro-fenoximetil)-benzenossulfonil]-8-etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (E204)
O composto em epígrafe E204 foi preparado a partir de D14c de um modo semelhante ao das descrições relativas a D4, Dll e D12 e exemplos E109 com clorofenol para o acoplamento final. MH+ 487 112 ΡΕ1511727
Os exemplos de 110 e 205 foram preparados com processos análogos aos do Exemplo 183 com fenol apropriado. Os produtos foram isolados quer como bases livres ou como sais cloridrato. Todas as 1H nmr são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplo 206 [4-(8-Etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-benzil]-(2-metoxi-fenil)-amina (E206)
0 composto em epígrafe E206 foi preparado a partir de D14c de um modo semelhante ao das descrições relativas a D4 e Dll e exemplo E109 com 2-metoxianilina para o acoplamento final. MH+ 481
Os exemplos 214 e 215 foram preparados através de processos análogos aos do Exemplo 206 com a anilina apropriada e foram metilados por realização de uma metilação redutora subsequente com um processo semelhante ao do exemplo 2 ou por acilação (e.g. com ácido fórmico) seguida por redução (e.g. com boro-THF). Os produtos foram isolados quer como bases livres ou como sais cloridrato. Todas as 1H NMR são consistentes com as estruturas ilustradas. 113 ΡΕ1511727
Exemplo 208 {8-[4-(4-Fluoro-fenoximetil)-benzenossulfonil]-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il}-dimetil-amina (E208)
a) 4-(Dimetilamino-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lh-3-benzazepina-7-sulfonil)-benzaldeído
Arrefeceu-se [8-(4-Bromo-benzenossulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il]-dimetil-amina (D28) (1,4 g, 3,4 mmol) até -78°C em tetra-hidro- furano (20 mL) em atmosfera de árgon. Adicionou-se n-butil-lítio gota a gota (1,6 mL, 2,5 M) e a mistura foi agitada durante 2 min. A dimetilformamida (300 mg) foi agitada e a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente então adicionou-se solução saturada de cloreto de amónio (50 mL) e o produto foi extraído com acetato de etilo (2 x 50 mL) . A camada orgânica foi evaporada e a cromatografia em sílica eluição com de 0 a 20% de metanol/acetato de etilo deu o composto em subepígrafe. MH+ 373. b) [4- (Dimetilamino-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-fenil]-metanol
Dissolveu-se 4-(8-Dimetilamino-3-metil-2,3,4,5- 114 ΡΕ1511727 tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-benzaldeído (880 mg) em metanol (10 mL) e adicionou-se boro-hidreto de sódio (98 mg) e a mistura foi agitada durante 20 min. Tratamento em meio aquoso com diclorometano (30 mL) e água (30 mL) e cromatografia em silica eluição com de 0 a 10% de metanol/diclorometano deu o composto em subepigrafe (423 mg) MH+ 375. c) {8-[4-(4-Fluoro-fenoximetil)-benzenossulfonil]-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il}-dimetil-amina
Converteu-se [4-(dimetilamino-metil-2,3,4,5-te-tra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-fenil]-metanol para o composto em epígrafe através da utilização de 4-fluorofenol e de um processo análogo ao processo do exemplo E107 para dar o composto em epígrafe e208. MH+ 469.
Os exemplos de 209 e 211 foram preparados com processos análogos aos do Exemplo 208 com o fenol apropriado. Os produtos foram isolados quer como bases livres ou como sais cloridrato. Todas as ΧΗ NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Os exemplos de E216 a E229 foram preparados com processos análogos aos do Exemplo E109 e foram opcionalmente metilados através da metilação redutora subsequente com um processo semelhante ao do exemplo 2 ou por acilação (e.g. com ácido fórmico) seguida por redução (e.gr. com 115 ΡΕ1511727 boro-THF) . Os produtos foram isolados quer como bases livres ou como sais cloridrato. Todas as 1H NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplo 230
Cloridrato de 6-etoxi-7-[4-(4-fluoro-benziloxi)-benzenos-sulfonil]-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (E230)
ΰ t A uma solução de álcool 4-fluorobenzílico (169 mg, 1,34 mmol) em DMSO seco (1,2 mL) adicionou-se NaH (45 mg, 1,12 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de D31 (150 mg, 0,45 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante uma hora. A mistura foi desactivada com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e evaporados até à secura. Purificação por SCX seguida por cromatografia em sílica, eluição com de 1 a 10% de MeOH/NH3 em diclorometano. A conversão da base livre para o sal cloridrato foi realizada por dissolução do composto em diclorometano e adição de 1,05 equivalentes de HC1 em éter. A evaporação até à secura deu o composto em epígrafe como um sólido de cor pálida (52 mg). MH+ 442. 1H NMR: δ (CDCls) 1,25-1,37 (3H, t), 2,71-2,85 (2H, t) 3,07-3,17 (2H, t), 3, 88-4,07 (4H, m) , 5,06 (2H, s) , 6,53 (1H, 116 ΡΕ1511727 s), 6,95-7,15 (6H, m) , 7,37-7,45 (2H, m) , 7,77 (1H, s) , 7,85-7, 95 (2H, d) .
Os exemplos 231 e 232 foram preparados através de processos análogos aos do Exemplo 230 com o álcool apropriado. Os produtos foram isolados quer como bases livres ou como sais cloridrato. Todas as 1H NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplo 233
Cloridrato de (3-metoxi-benzil)-[4-(6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-sulfonil)-fenil]-metil-amina (E233)
A uma solução com agitação de D32 (300 mg, 0,98 mmol) em THF (1,7 mL) a -78°C adicionou-se gota a gota n-butil-lítio (2,5 M, 0,4 mL, 1 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos a -78°C depois do que se adicionou D18 (112 mg, 0,33 mmol) em THF (0,5 mL). A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 2 horas antes de ser desacti-vada com ácido acético a -78°C. À mistura desactivada adicionou-se água e o pH foi ajustado até 7 com solução de bicarbonato de sódio saturada. A extracção com acetato de etilo seguida por purificação com cromatografia em sílica, eluiçâo com de 3 a 15% de MeOH/NH3 em diclorometano. A conversão da base livre para o sal cloridrato foi realizada por dissolução do composto em diclorometano e adição de 117 ΡΕ1511727 1,05 equivalentes de HC1 em éter. A evaporação até à secura deu o composto em epígrafe E233 como um sólido de cor pálida (70 mg). MH+ 453. 2Η NMR: δ (CDC13) 2,73-2,83 (2H, t), 3,06-3,17 (5H, m) 3,70-3,75 (6H, m), 4,00 (2H, s) , 4,56 (2H, s), 6,55-6, 83 (6H, m) , 7,17-7,22 (1H, d), 7,73-7,81 (3H, m) .
Os exemplos de 234 a 238 foram preparados através de processos análogos aos do Exemplo 233 com o aldeído apropriado em D32. Os produtos foram isolados quer como bases livres ou como sais cloridrato. Todas as ^ NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Os exemplos de 239 a 242 foram preparados através de processos análogos aos do Exemplo 233 com o brometo de arilo apropriado preparado de acordo com D32. Os produtos foram isolados quer como bases livres ou como sais cloridrato. Todas as 1H NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplo 243
Sal cloridrato de 7-[4-(4-clorofenoximetil)-benzenos-sulfonil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (E243)
A uma solução com agitação de D36 em 1,4-dioxan 118 ΡΕ1511727 seco (3 mL) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se HC1 4M em 1,4-dioxan (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h então evaporada até à secura, dando o produto desejado E243 como um sólido branco (0,146 g, 100%). MH+ 444. ΧΗ NMR: δ (DMSO-d6) 3,04 (2H, t) , 3,34 (2H, m) 3,71 (3H, s) , 4,30 (2H, s), 5,22 (2H, s), 7,03 (3H, m) , 7,33 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,89 (3H, m) , 9,49 (2H, br. s) .
Os exemplos de 244 a 247 foram preparados através de processos análogos aos do Exemplo 243 com os fenóls apropriados de acordo com a descrição D36. Os produtos foram isolados quer como bases livres ou como sais clori-drato. Todas as 1H NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Exemplo 248 3-Metil-7-{(4-(2-metoxibenziloxi)-fenilsulfonil}-9-fenil-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina (E248)
Uma solução de álcool 2-metoxibenzílico (140 mg, 1 mmol) em DMSO (2 mL) foi tratada com hidreto de sódio (30 mg, 60% em óleo, 0,75 mmol), e então 3-metil-7-(4-fluorofe-nilsulfonil)-9-fenil-l,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina 119 ΡΕ1511727 (D37) (100 mg, 0,25 mmol) em mais DMSO (1 mL). Após aqueci mento durante lha 40°C, a solução foi arrefecida e o produto foi isolado através de uma coluna SCX, e subsequente cromatografia em sílica, eluição com de 0 a 10% de metanol em diclorometano com amónia 0,1 Μ. O composto em epígrafe E248 foi recolhido como sal cloridrato a partir de éter dietílico dando um sólido branco (65 mg). MH+ 514. 1H NMR: δ (de-DMSO) 2,8 (3H, d), 3,0-3,6 (8H, m) 3,7 (3H, s),
(2H, d), 7,3-7,5 (7H, m) , 7,6 (1H, s) , 7,9 (1H, s) , e 8,1 (2H, d) .
Os exemplos de 249 a 265 foram preparados através de processos análogos aos do Exemplo 248 com os álcoois, fenóis, aminas e anilinas apropriados e reacção com um análogo de D37 apropriadamente substituído. Os produtos foram isolados quer como bases livres ou como sais cloridrato. Todas as 1H NMR são consistentes com as estruturas ilustradas.
Todos os compostos listados a seguir na Tabela 1 relacionam-se com compostos de fórmula (IA), (IB), (ID), (IJ), (IK) e (IM) em que Z representa -(CH2)rO-:
O Q ΡΕ1511727 120
Tabela 1
Exemplo R1 R2 R3 R4 r MH+ 4 H H Ph H 0 380 5 Me H Ph H 0 394 6 Me H Ph H 1 408 7 H H 4-ClPh H 0 414 8 Me H 4-ClPh H 0 428 9 H MeO 4-ClPh H 0 444 10 Me H Ph H 1 408 11 H H 4-FPh H 0 398 12 Me H 4-FPh H 0 412 13 H MeO 4-FPh H 0 428 14 Me MeO 4-FPh H 0 442 15 Me MeO Ph H 1 438 16 Me MeO 4-FPh H 1 456 17 Me MeO 4-FPh H 1 472
Todos os compostos listados a seguir na Tabela 2 relacionam-se com compostos de fórmulas (IA) , (IC), (IE) , (IJ) , (IL) e (IM) em que Z representa -(CH2)rO-:
Tabela 2
Exemplo R1 R2 R3 R4 r MH+ 18 H H Ph H 0 380 19 Me H Ph H 0 394 20 H MeO Ph H 0 410 21 Me MeO Ph H 0 424 22 H H Ph H 1 394 121 ΡΕ1511727 (continuação)
Exemplo R1 R2 R3 R4 r MH+ 23 Me H Ph H 1 408 24 H MeO 4-ClPh H 0 444 25 Me MeO 4-ClPh H 0 458 25 H MeO 4-FPh H 0 437 27 Me MeO 4-FPh H 0 442 28 H MeO Ph H 1 424 29 Me MeO Ph H 1 438 30 Me MeO 4-FPh H 1 455 31 Me MeO 4-ClPh H 1 472 32 Me MeO 4-MePh H 1 452 33 Me MeO 4-CF3Ph H 1 522 34 Me MeO 4-BrPh H 1 517 35 Me MeO 4-iPrPh H 1 480 35 Me MeO 3-CF3Ph H 1 505 37 Me MeO 2,4-diClPh H 1 507 38 Me MeO 3,4-diClPh H 1 507 39 Me MeO 2-Cl-4-FPh H 1 490 40 Me MeO 2,6-diClPh H 1 507 41 Me MeO 2-MeOPh H 1 468 42 Me MeO 4-MeOPh H 1 458 43 Me MeO 3,4-diFPh H 1 474 44 Me MeO 2,4-diFPh H 1 474 45 Me MeO 2,3-diFPh H 1 474 4 5 Me MeO 3-FPh H 1 455 47 Me MeO 4-CF3Ph H 1 506 48 Me MeO 4-FPh 2-Me 1 470 49 Me MeO 4-FPh 3-Me 1 470 50 Me MeO 4-ClPh 3-Me 1 486 51 Me MeO 4-ClPh 3-F 1 490 52 Me MeO 5-metil-2-piridilo H 1 453 53 Me MeO 4-piridilo H 1 439 54 Me MeO 2-piridilo H 1 439 55 Me MeO 3-piridilo H 1 439 55 Me MeO 5-metil-isoxazol-3-ilo H 1 443 122 ΡΕ1511727 (continuação)
Exemplo R1 R2 R3 R4 r MH+ 57 Me MeO 2-tienilo H 1 444 58 Me MeO 5-metil-2-tienilo H 1 458 59 Me MeO 3-metil-2-tienilo H 1 458 50 Me MeO 5-cloro-2-tienilo H 1 479 61 Me MeO 2-furilo H 1 428 62 Me MeO 4,5-dimetil-2-furilo H 1 456 63 Me MeO 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo H 1 510 64 Me MeO 5-etil-2-furilo H 1 456 65 Me MeO 2-tiazolilo H 1 445 66 Me MeO 2-benzofurilo H 1 478 67 Me MeO 5-di-hidro-l-benzofurilo H 1 480 68 Me MeO 3-benzotienilo H 1 494 69 Me MeO 2-benzotienilo H 1 494 70 Me MeO 5-cloro-3-benzotienilo H 1 529 71 Me MeO 3-metil-2-benzotienilo H 1 508 72 Me MeO 3,4-metilenodioxi fenilo H 1 482 73 Me MeO 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo H 1 496 74 Me MeO 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilo H 1 496 75 Me Me 3-CF3Ph H 1 490 76 Me Me 3,4-diFPh H 1 458 77 Me Me 3-FPh H 1 440 78 Me Me 4-FPh H 1 440 79 Me Me 4-FPh H 0 426 80 Me Me 4-ClPh H 1 456 81 Me EtO 3-FPh H 1 470 82 Me EtO 4-FPH H 0 456 83 Me EtO 4-FPh H 1 470 84 Me EtO 4-ClPh H 1 487 85 Me EtS 4-FPh H 0 472 86 Me EtS 3-FPh H 1 486 87 Me EtS 4-ClPh H 1 503 144 Me iPrO 4-ClPh H 1 501 145 Me iPrO 4-FPh H 0 470 146 Me iPrO 4-ClPh H 0 487 123 ΡΕ1511727 (continuação)
Exemplo R1 R2 R3 R4 r MH+ 147 Me iPrO 4-MePh H 0 4 66 148 Me iPrO 3,4-FPh H 0 488 149 Me iPrO 2,4-FPh H 0 488 150 Me Me2N 4-ClPh H 1 486 151 Me Me2N 4-FPh H 0 455 152 Me Me2N 4-MePh H 0 451 153 Me Me2N 4-ClPh H 0 472 154 Me Me2N 3,4-FPh H 0 473 155 Me Me2N 2,4-FPh H 0 473 156 Me Me2N 4-ClPh H 1 469 157 Me Me2N 4-CF3Ph H 1 519 158 Me Me2N 3, 4-FPh H 1 487 159 Me Me2N 2, 4-FPh H 1 487 160 Me Me2N 2, 3-FPh H 1 487 161 Me MeO 4-FPh 3-C1 0 476 162 iPr MeO 4-ClPh H 1 501 163 Me EtO 3,4-FPh H 0 474 164 Me EtO 2,4-FPh H 0 474 165 Me EtO 4-ClPh H 0 473 166 Me EtO 4-FPh 3-C1 0 491 167 Me EtO 4-MePh H 0 452 168 Me EtO 2,5-FPh H 0 474 169 Me EtO 2,4-ClPh H 0 507 170 Me EtO 2-C1, 4-MeOPh H 0 503 171 Me EtO 2-C1, 4-FPh H 0 491 172 Me EtO 3-C1, 4-FPh H 0 491 173 Me EtO 4-C1, 3-FPh H 0 491 174 Me EtO 4-F, 2-MeOPh H 0 486 175 Me EtO 4-F, 2-MePh H 0 470 176 Me EtO 4-F, 3-MePh H 0 470 177 Me EtO 4-C1, 2-MePh H 0 487 178 Me EtO 4-C1, 3-MePh H 0 487 179 Me EtO 3,4-ClPh H 0 507 180 Me EtO 3-CF3, 4-ClPh H 0 541 181 Me EtO 2-F, 4-ClPh H 0 491 124 ΡΕ1511727
Todos os compostos listados a seguir na Tabela 3 relacionam-se com compostos de fórmulas (IA), (IC), (IE) , (IJ) e (IL) em que Z representa -(CH2) rONR7-:
Tabela 3
Exemplo R1 R2 R3 R4 r NR7 MH+ 88 Me MeO 4-FPh H 1 NH 455 89 Me MeO 4-MeOPh H 1 NH 467 90 Me MeO 3-CF3Ph H 1 NH 505 91 Me MeO 2-MeOPh H 1 NH 467 92 Me MeO 3-FPh H 1 NH 455 93 Me MeO 4-ClPh H 1 NH 471 94 Me MeO 3,4-diFPh H 1 NH 473 95 Me MeO 4-CF3Ph H 1 NH 505 96 Me MeO 4-MeOCH2Ph H 1 NH 481 97 Me MeO 4-MeCOPh H 1 NH 479 98 Me MeO 4-FPh H 1 NMe 469 99 Me MeO 5-Me-2-tienilo H 1 NH 457 100 Me MeO 5-Cl-2-tienilo H 1 NH 477 101 Me MeO 3-benzotienilo H 1 NH 493 102 Me MeO 2-benzofuranilo H 1 NH 477 103 Me MeO 2-benzotienilo H 1 NH 493 104 Me MeO Ph H 1 NH 423 105 Me MeO Ph H 1 NMe 437 106 Me MeO 4-FPh H 1 NH 441 182 Me EtO 4-FPh H 1 NH 469 183 Me EtO 2-MeOPh H 1 NH 481 184 Me EtO 4-MeOPh H 1 NH 481 185 Me MeO 4-CNPh H 1 NH 462 186 Me MeO 4-ClPh H 1 NMe 485 187 Me EtO 4-FPh H 1 NMe 483 125 ΡΕ1511727 (continuação)
Exemplo R1 R2 R3 R4 r NR7 MH+ 188 Me i-PrO 4-FPh H 1 NMe 497 189 Me Me2N 4-FPh H 1 NMe 482 190 Me Me2N 4-MeOPh H 1 NMe 494 191 Me Me2N 4-ClPh H 1 NMe 498 192 Me MeO 3,4-diCl H 1 NMe 520 193 Me MeO 4-CF3Ph H 1 NMe 519 194 Me MeO 3-Cl-4-FPh H 1 NMe 503 195 Me MeO 3-CF3Ph H 1 NMe 519 196 Me MeO 4-CF3OPh H 1 NMe 534 197 Me MeO 4-ClPh H 0 NH 457 198 Me EtO 4-FPh H 0 NMe 469 199 Me i-PrO 4-FPh H 0 NMe 483 200 Me Me20 4-FPh H 0 NMe 468 201 Me i-PrO 4-ClPh H 0 NMe 499 202 Me i-PrO 3-ClPh H 0 NMe 499 203 Me i-PrO 3,4-diFPh H 0 NMe 501
Todos os compostos listados a seguir na Tabela 4 relacionam-se com compostos de fórmulas (IA), (IC), (IE) , (IJ) e (IL) em que Z representa -X(CH2)r-:
Tabela 4
Exemplo R1 R2 R3 R4 r X MH+ 107 Me MeO 4-ClPh H 1 0 472 108 Me MeO 4-FPh H 1 0 456 109 Me MeO 4-ClPh H 1 NH 471 110 Me EtO 4-FPh H 1 O 470 111 Me MeO 4-FPh H 0 CH2 440 204 Me EtO 4-ClPh H 1 O 487 126 ΡΕ1511727 (continuação)
Exemplo R1 R2 R3 R4 r X MH+ 205 Me EtO 4-CF3Ph H 1 0 520 205 Me EtO 2-MeOPh H 1 NH 481 207 Me Me2N 4-FPh H 0 ch2 453 208 Me Me2N 4-FPh H 1 0 459 209 Me Me2N 4-ClPh H 1 0 486 210 Me Me2N 4-CF3Ph H 1 0 519 211 Me Me2N 2-C1, 4-FPh H 1 0 504 212 Me EtO 4-FPh H 0 ch2 454 213 Me MeO 3-FPh H 0 ch2 440 214 Me EtO 4-FPh H 1 NMe 483 215 Me EtO 4-ClPh H 1 NMe 500 216 Me MeO 4-FPh H 1 NH 455 217 Me MeO 4-ClPh H 1 NMe 485 218 Me MeO 3-ClPh H 1 NH 471 219 Me MeO 2-MeOPh H 1 NH 467 220 Me MeO 4-MeOPh H 1 NH 467 221 Me MeO 4-MeOPh H 1 NMe 481 222 Me MeO 4-i-PrPh H 1 NH 479 223 Me MeO 2-Me-4-ClPh H 1 NH 485 224 Me MeO 4-CF3OPh H 1 NH 521 225 Me MeO 2,4-diClPh H 1 NH 506 226 Me MeO 3,4-diClPh H 1 NH 506 227 Me MeO 2-Cl-4-FPh H 1 NH 489 228 Me MeO 4-FPh H 1 NMe 469 229 Me MeO 3-ClPh H 1 NMe 485
Todos os compostos listados a seguir na Tabela 5 relacionam-se com compostos de fórmulas (IA), (IC), (IE) , (IF) e (IM) em que Z representa -(CH2)rO-:
o o fó-jctr.ir-o ΡΕ1511727 127
Tabela 5
Exemplo R1 R2 R3 R4 r MH+ 112 H MeO 3-ClPh H 1 444 113 H MeO 4-FPh H 0 415 114 H MeO 4-FPh H 1 428 115 H MeO 3-FPh H 1 428 116 H MeO 3,4-diFPh H 1 446 117 H MeO 3-CF3Ph H 1 478 118 H MeO 4-CF3Ph H 1 477 119 H MeO 2-benzofurilo H 1 450 120 H MeO 5-Cl-2-tienilo H 1 450 121 H MeO 3-Me2NPh H 1 453 122 H MeO 2-benzotienilo H 1 4 66 123 H MeO 3-MeOPh H 1 440 124 H MeO 3-CNPh H 1 435 125 H MeO 3,4-diMeOPh H 1 470 126 H MeO 3,4,5-triMeOPh H 1 500 127 H MeO 2-naftilo H 1 4 60 231 H OEt 3-FPh H 1 442 232 H OEt 4-MeOPh H 1 454
Todos os compostos listados a seguir na Tabela 6 relacionam-se com compostos de fórmulas (IA), (IC), (IE) , (IF) e (IM) em que Z representa -(CH2)rO-: S-i
ΡΕ1511727 128
Tabela 6
Exemplo R1 R2 R3 R4 r MH+ 128 Me MeO 4-ClPh H 1 444 129 Me MeO 4-FPh H 1 414 130 Me MeO 3,4-diFPh H 1 446 131 Me MeO 3-CF3Ph H 1 478 132 Me MeO 4-FPh H 1 428 133 Me H 4-ClPh H 1 415 134 Me H 3-CF3Ph H 1 448 135 Me MeO 2-CF3Ph H 1 478 136 Me MeO 3-MeOPh H 1 440 137 Me MeO 3-ClPh H 1 444 138 Me MeO 4-CF3Ph H 1 478 139 Me MeO 3-Me2NPh H 1 453 140 Me MeO 5-Cl-2-tienilo H 1 450 141 Me MeO l-benzofuran-2 H 1 450 142 Me MeO 3-CNPh H 1 435 143 Me MeO 2-naftilo H 1 4 60
Todos os compostos listados a seguir na Tabela 7 relacionam-se com compostos de fórmulas (IA), (IC), (IE) e (IG) em que Z representa -(CH2)rNR7-:
Tabela 7
Exemplo R1 R2 R3 R4 r NR7 MH+ 234 H MeO 3-FPh H 1 NMe 441 235 H MeO 4-ClPh H 1 NMe 457 236 H MeO 4-MeOPh H 1 NMe 453 237 H MeO 5-cloro-2-tienilo H 1 NMe 463 238 H MeO 4-CF3Ph H 1 NMe 491 129 ΡΕ1511727
Todos os compostos listados a seguir na Tabela 8 relacionam-se com compostos de fórmulas (IA), (IC), (IE) e (IG) em que Z representa -X(CH2)r_:
Tabela 8 Exemplo R1 R2 R3 R4 r X MH+ 239 H MeO 4-FPh H 1 NMe 441 240 H MeO 4-ClPh H 1 NMe 457 241 H MeO 3-ClPh H 1 NMe 457 242 H MeO 4-MeOPh H 1 NMe 453 244 H MeO 4-FPh H 1 0 428 245 H MeO 4-CF3Ph H 1 0 478 246 H MeO 3-FPh H 1 0 428 247 H MeO 3-Me2NPh H 1 0 453
Todos os compostos listados a seguir na Tabela 9 relacionam-se com compostos de fórmulas (IC), (IJ) e (IN):
ΡΕ1511727 130
Tabela 9
Exemplo R1 R2 R3 R4 Z MH+ 249 Me Ph 4-ClPh H ch2o 518 250 Me Ph 3-MeOPh H ch2o 514 251 Me Ph 2-naftilo H ch2o 534 252 Me 4-MeOPh 3-MeOPh H ch2o 544 253 Me Ph 4-MeOPh H ch2o 514 254 Me 4-NH2COPh 3-MeOPh H ch2o 557 255 Me Ph 3-piridilo H ch2o 485 256 Me 4-FPh 3-MeOPh H ch2o 532 257 Me 3-tienilo 3-MeOPh H ch2o 520 258 Me 3-AcNHPh 3-MeOPh H ch2o 571 259 Me 4-FPh 3-ClPh H ch2o 537 260 Me 4-FPh 4-CF3Ph H ch2o 570 261 Me 4-FPh 4-MeOPh H ch2o 262 Me Ph 4-FPh H 0 263 Me 4-FPh 4-FPh H NMe 264 Me Ph 4-FPh H NH 265 Me 4-FPh 4-FPh H CH2NMe
Lisboa, 4 de Maio de 2007

Claims (12)

  1. ΡΕ1511727 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I)
    em que A e B representam os grupos -(CH2)m- e -(CH2)n- respectivamente; R1 representa hidrogénio ou Ci-6alquilo; R2 representa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, hidroxiCi_6alquilo, trifluorometilo, trifluo-rometoxi, Ci-6alquilo, Ci_6alcoxi, Ci-6fluoroalcoxi, - (CH2)pC3-6ci-cloalquilo, - (CH2) pOC3-6_cicloalquilo, C0Ci-6alquilo, -S02Ci-6al-quilo, -S0Ci-6alquilo, -S-Ci-6alquilo, -C02 Ci-6alquilo, -C02NR5R6, -S02NR5R6, - (CH2)pNR5R6, - (CH2)pNR5COR6, um anel arilo, um anel heteroarilo ou um anel heterociclilo, em que cada um dos referidos anéis arilo, heteroarilo e hetero ciclilo pode opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes seleccionados independentemente de Ci-6alqui-lo, Ci-6alcoxi, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -S-Ci_6alquilo, -CONR5R6 e -NR5COR6; e em que 2 ΡΕ1511727 o termo "arilo" refere-se a um anel fenilo ou naftilo; o termo "heteroarilo" refere-se a um anel aromático heterocíclico com de 5 a 6 membros ou a um sistema anelar heteroaromático biciclico fundido; e o termo "heterocíclico" refere-se a um anel saturado monocíclico com de 3 a 7 membros com pelo menos um hete-roátomo seleccionado independentemente de oxigénio, azoto e enxofre; R3 representa um anel arilo ou um anel heteroarilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente de Ci-6al-quilo, Ci-6alcoxi, halogéneo, trifluorometilo, trifluorome-toxi, ciano, -S-Ci-6alquilo, di (Ci-6alquil) amino, Ci-6alca-noílo e Ci-4alcoxiCi-4alquilo; R4 representa hidrogénio, hidroxilo, Ci_6alquilo, Ci-6alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, halogéneo, -0S02CF3, - (CH2) pC3-6Cicloalquilo, - (CH2) q0Ci-6alquilo ou - (CH2)pOC3-6Ci-cloalquilo; R5 e R6 cada um independentemente representam hidrogénio, Ci-6alquilo ou, conjuntamente com o azoto ou outros átomos a que estão ligados, formam um anel azacicloalquilo ou um anel azacicloalquilo oxo-substituído; Z representa -(CH2)rX- em que o grupo -(CH2)r está ligado a 3 ΡΕ1511727 R1 2, ou a -X (CH2) r~ em que X está ligado a R1, e em que qualquer dos grupos -CH2- pode opcionlmente ser substituído por um ou mais grupos Ci-6alquilo; X representa oxigénio, -NR7 ou -CH2- em que o grupo -CH2-pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci-6alquilo; R7 representa hidrogénio ou Ci-6alquilo; m e n representam independentemente um número inteiro seleccionado de 1 e 2; p representa independentemente um número inteiro selec cionado de 0, 1, 2 e 3; q representa independentemente um número inteiro selec cionado de 1, 2 e 3; r representa independentemente um número inteiro selec cionado de 0, 1 e 2; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 em que R1 representa hidrogénio ou Ci-4alquilo. 1 Composto de fórmula (I) de acordo com a rei 2 vindicação 1 ou reivindicação 2 em que R2 representa 4 ΡΕ1511727 hidrogénio, halogéneo, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alquiltio ou diCi-6âlquilamino.
  3. 4. Composto de fórmula (I) de acordo com as reivindicações de 1 a 3 em que R3 representa fenilo.
  4. 5. Composto de fórmula (I) de acordo com as reivindicações de 1 a 4 em que R4 representa hidrogénio, Ci-4alquilo ou Ci-4alcoxi.
  5. 6. Composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1 que é
  6. 7-Metoxi-8-(3-fenoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lR-3-benzazepina;
  7. 7-Metoxi-3-metil-8-(3-fenoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepina; 7- (3-Benziloxifenilsulfonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina; 7- [4- (4-Cloro-benziloxi)-benzenossulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lB-3-benzazepina; (4-Fluoro-benzil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lií-3-benzazepina-7-sulfonil) -fenil] -amina; [4-(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-fenil]-fenil-amina; 7-[4-(4-Cloro-fenoximetil)-benzenossulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lR-3-benzazepina; (4-Cloro-fenil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-3-benzazepina-7-sulfonil) -benzil] -amina; 5 ΡΕ1511727 7- [4- (4-Fluorobenzil)benzenossulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina; 7-[4-(3-Fluoro-benziloxi)-benzenossulfonil]-6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina; 5- Metoxi-2-metil-6-[4-(3-trifluorometil-benziloxi)-benzenossulfonil]-2,3-di-hidro-lH-isoindole; (2-Metoxi-benzil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-fenil]-amina; 7- [4- (4-Cloro-fenoximetil)-benzenossulfonil] -8-etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina; [4-(8-Etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina-7-sulfonil)-benzil]-(2-metoxi-fenil)-amina; {8-[4-(4-Fluoro-fenoximetil)-benzenossulfonil]-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)-dimetil-amina; 6- Etoxi-7-[4-(4-fluoro-benziloxi)-benzenossulfonil] -1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina; (3-Metoxi-benzil)-[4-(6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-sulfonil)-fenil]-metil-amina; 7- [4- (4-Clorofenoximetil)benzenossulfonil] -6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; ou 3-Metil-7-{(4-(2-metoxibenziloxi)-fenilsulfonil}-9-fenil-l,2,4,5-tetra-hidro-3-benzapina, ou os seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
  8. 7. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que é 7-[4-(4-cloro-benziloxi)-benzenossulfonil] -8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. 6 ΡΕ1511727
  9. 8. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) como reivindicado em qualquer das reivindicações de 1 a 7 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um seu veiculo farmaceuticamente aceitável.
  10. 9. Composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das reivindicações de 1 a 7 para utilizar em terapia.
  11. 10. Composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das reivindicações de 1 a 7 para utilizar no tratamento de uma doença que requer modulação de um receptor de dopamina.
  12. 11. Utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das reivindicações de 1 a 7 no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença que necessita de modulação de um receptor de dopamina. Lisboa, 4 de Maio de 2007
PT03755153T 2002-05-29 2003-05-28 Sulfonas aromáticas e a sua utilização em medicina. PT1511727E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0212401A GB0212401D0 (en) 2002-05-29 2002-05-29 Compounds
GB0230053A GB0230053D0 (en) 2002-12-23 2002-12-23 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1511727E true PT1511727E (pt) 2007-05-31

Family

ID=29585827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT03755153T PT1511727E (pt) 2002-05-29 2003-05-28 Sulfonas aromáticas e a sua utilização em medicina.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7504392B2 (pt)
EP (1) EP1511727B1 (pt)
JP (1) JP4268126B2 (pt)
KR (1) KR20050013196A (pt)
AR (1) AR040126A1 (pt)
AT (1) ATE354566T1 (pt)
AU (1) AU2003232846B9 (pt)
BR (1) BR0311315A (pt)
CA (1) CA2486962A1 (pt)
CY (1) CY1107053T1 (pt)
DE (1) DE60311986T2 (pt)
DK (1) DK1511727T3 (pt)
ES (1) ES2279965T3 (pt)
HK (1) HK1075050A1 (pt)
IL (1) IL165330A0 (pt)
IS (1) IS2482B (pt)
MX (1) MXPA04011945A (pt)
MY (1) MY133587A (pt)
NO (1) NO330118B1 (pt)
NZ (1) NZ536694A (pt)
PL (1) PL374081A1 (pt)
PT (1) PT1511727E (pt)
RU (1) RU2327690C2 (pt)
SI (1) SI1511727T1 (pt)
TW (1) TWI281914B (pt)
WO (1) WO2003099786A2 (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY133587A (en) 2002-05-29 2007-11-30 Glaxo Group Ltd Aromatic sulfones and their medical use
AU2003243637A1 (en) * 2002-06-19 2004-01-06 Schering Corporation Cannabinoid receptor agonists
GB0319235D0 (en) * 2003-08-15 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0327738D0 (en) * 2003-11-28 2003-12-31 Glaxo Group Ltd Novel compound
GB0327741D0 (en) * 2003-11-28 2003-12-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0327737D0 (en) * 2003-11-28 2003-12-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0327740D0 (en) * 2003-11-28 2003-12-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0505437D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0505725D0 (en) * 2005-03-19 2005-04-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE480255T1 (de) * 2005-03-31 2010-09-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Zusammensetzungen und verfahren zur kontrolle, prävention und behandlung von essstörungen
GB0510599D0 (en) * 2005-05-24 2005-06-29 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
WO2007149728A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Alcon Research, Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
WO2010054215A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesis of benzazepine derivatives
WO2016094876A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Gdnf induction for the treatment of retinal disorders
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988003137A1 (en) 1986-10-28 1988-05-05 Smith Kline & French Laboratories Limited Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists
EP0282287B2 (en) * 1987-03-10 1996-04-24 Lion Corporation Deodorizer
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
GB8717374D0 (en) 1987-07-22 1987-08-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
US5032604A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
GB9127041D0 (en) 1991-12-20 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
GB9212308D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
CA2184101C (en) 1994-02-25 2005-11-22 Susumu Nakagawa Carbapenem derivatives
US5684195A (en) * 1994-07-14 1997-11-04 G. D. Searle & Co. Method of preparing sulfmonamides from sulfones
ATE288444T1 (de) 1995-05-29 2005-02-15 Pfizer Dipeptide, die die ausschüttung von wachstumshormonen stimulieren
DE19548785A1 (de) 1995-12-27 1997-07-03 Basf Ag Saure Polyazofarbstoffe
WO1997043262A1 (en) 1996-05-11 1997-11-20 Smithkline Beecham P.L.C. Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
DE69704060T2 (de) 1996-08-14 2001-08-02 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisochinolinderivate und ihre pharmazeutische anwendung
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
JP2001526648A (ja) 1997-04-22 2001-12-18 コセンシス・インコーポレイテッド 炭素環及びヘテロ環で置換されたセミカルバゾン及びチオセミカルバゾン、及びその使用
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP0937723A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
GB9804734D0 (en) * 1998-03-05 1998-04-29 Pfizer Ltd Compounds
US6344486B1 (en) 1998-04-03 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
ES2216579T3 (es) 1998-10-09 2004-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 4,5-dihidro-isoxazol y su uso farmaceutico.
AR022228A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para la preparar dicha composicion
JP2002538136A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤
CA2374793A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Penglie Zhang Inhibitors of factor xa
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
ES2252230T3 (es) 2000-05-11 2006-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Analogos de tetrahidroisoquinolina utiles como secretores de la hormona del crecimiento.
US6416458B1 (en) * 2000-07-12 2002-07-09 Therion Research Inc. Therapeutic flexible magnetic sheet and method
CA2390535C (en) 2000-09-14 2008-12-02 Edmund Gene Butts Curling garment brush retainer
DE10053799A1 (de) 2000-10-30 2002-05-08 Bayer Ag Verwendung von Tetrahydroisochinolinsulfonamiden
PL362992A1 (en) * 2000-11-14 2004-11-15 Smithkline Beecham P.L.C. Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
JP2004515494A (ja) 2000-12-07 2004-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療剤
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2005518414A (ja) 2001-12-21 2005-06-23 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ドーパミン受容体のモジュレーターとしての７−スルホニル−３−ベンゾアゼピン誘導体およびｃｎｓ障害の治療のためのその使用
DE60304695T2 (de) 2002-02-13 2006-09-21 Glaxo Group Ltd., Greenford 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepin-derivate mit 5-hat-6-rezeptor affinität zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems
EP1495004A2 (en) 2002-02-13 2005-01-12 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor ligands
WO2003068752A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives as antipsychotic agents
GB0210762D0 (en) 2002-05-10 2002-06-19 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0212399D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
MY133587A (en) 2002-05-29 2007-11-30 Glaxo Group Ltd Aromatic sulfones and their medical use

Also Published As

Publication number Publication date
NO20045659L (no) 2004-12-27
CY1107053T1 (el) 2012-10-24
DE60311986T2 (de) 2007-10-31
MY133587A (en) 2007-11-30
KR20050013196A (ko) 2005-02-03
ES2279965T3 (es) 2007-09-01
PL374081A1 (en) 2005-09-19
TWI281914B (en) 2007-06-01
JP2005531579A (ja) 2005-10-20
WO2003099786A3 (en) 2004-09-02
HK1075050A1 (en) 2005-12-02
IL165330A0 (en) 2006-01-15
US20080269197A1 (en) 2008-10-30
US20050261279A1 (en) 2005-11-24
RU2004138588A (ru) 2005-06-27
NO330118B1 (no) 2011-02-21
DK1511727T3 (da) 2007-06-11
EP1511727A2 (en) 2005-03-09
JP4268126B2 (ja) 2009-05-27
NZ536694A (en) 2006-11-30
ATE354566T1 (de) 2007-03-15
EP1511727B1 (en) 2007-02-21
RU2327690C2 (ru) 2008-06-27
AU2003232846B9 (en) 2007-04-19
US7504392B2 (en) 2009-03-17
MXPA04011945A (es) 2005-03-31
AU2003232846A1 (en) 2003-12-12
TW200406381A (en) 2004-05-01
SI1511727T1 (sl) 2007-06-30
AU2003232846B2 (en) 2007-02-22
IS2482B (is) 2008-12-15
CA2486962A1 (en) 2003-12-04
DE60311986D1 (de) 2007-04-05
AR040126A1 (es) 2005-03-16
WO2003099786A2 (en) 2003-12-04
BR0311315A (pt) 2005-03-01
IS7577A (is) 2004-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080269197A1 (en) Aromatic sulfones and their medical use
WO2003062205A1 (en) 7-sulfonyl-3-benzazepine derivatives as modulators of the dopamine receptor and their use for the treatment of cns disorders
EP1474399A1 (en) Benzenesulfonamide derivatives as antipsychotic agents
JP2005517705A (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体ならびにドーパミンｄ３およびｄ２受容体リガンドとしてのその使用
US20070043026A1 (en) Dopamine receptor modulators as antipsychotic agents
EP1549639B1 (en) Sulphonamide derivatives as antipsychotic agents
EP1509504A1 (en) 7-phenylsulfonyl-tetrahydro-3-benzazepine derivatives as antipsychotic agents
CN100519525C (zh) 芳香砜类及其医疗用途
JP2010516795A (ja) アリール置換スルホンアミド
ZA200409417B (en) Compounds.