JP2005531579A - 芳香族スルホン類およびそれらの医薬用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：ここで、ＡおよびＢは、それぞれ、基−(ＣＨ₂)_m−および−(ＣＨ₂)_n−を表し；Ｒ¹は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し；Ｒ²は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6フルオロアルコキシ、−(ＣＨ₂)_pＣ_3-6シクロアルキル、−(ＣＨ₂)_pＯＣ_3-6シクロアルキル、−ＣＯＣ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯＣ_1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_pＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_pＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよいヘテロサイクリル環を表し；Ｒ³は、置換されていてもよいアリール環または置換されていてもよいヘテロアリール環を表し；Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、−(ＣＨ₂)_pＣ_3-6シクロアルキル、−(ＣＨ₂)_qＯＣ_1-6アルキルまたは−(ＣＨ₂)_pＯＣ_3-6シクロアルキルを表し；Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルを表すか、または、それらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換アザシクロアルキル環を形成し；Ｚは、−(ＣＨ₂)_rＸ−（ここで、−(ＣＨ₂)_r−基がＲ³に結合する）、または−Ｘ(ＣＨ₂)_r−（ここで、ＸがＲ³に結合する）を表し（ここで、いずれの−ＣＨ₂−基も１個またはそれ以上のＣ_1-6アルキル基によって置換されていてもよい）；Ｘは、酸素、−ＮＲ⁷または−ＣＨ₂−（ここで、−ＣＨ₂−基は、１個またはそれ以上のＣ_1-6アルキル基によって置換されていてもよい）を表し；Ｒ⁷は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し；ｍおよびｎは、独立して、１および２から選択される整数を表し；ｐは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を表し；ｑは、独立して、１、２および３から選択される整数を表し；ｒは、独立して、０、１、および２から選択される整数を表す。当該化合物は、治療において、特に抗精神病薬として有用である。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、新規化合物、それらを含有する医薬組成物、および治療における、特に、抗精神病薬としての、それらの使用に関する。

国際特許出願公開WO 01／62737には、ニューロペプチドＹサブタイプ５受容体に対するリガンドであるアミノピラゾール誘導体が記載されており、これらの化合物が、とりわけ、肥満症、不安、鬱病、疼痛および統合失調症を包含するこの受容体に関連する障害または疾患の治療に有用であることが記載されている。

国際特許出願公開WO 01／85695には、成長ホルモン分泌促進物質として有用なテトラヒドロイソキノリンアナログが記載されている。また、かかるアナログが、とりわけ、肥満症、統合失調症、鬱病およびアルツハイマー病を包含する障害の治療に有用であることが記載されている。

本発明者らは、この度、特に抗精神病薬として有用な新規フェニルスルホニル化合物類を見出した。

本発明によると、式（Ｉ）：

［式中、
ＡおよびＢは、それぞれ、基−(ＣＨ₂)_m−および−(ＣＨ₂)_n−を表し；
Ｒ¹は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し；
Ｒ²は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6フルオロアルコキシ、−(ＣＨ₂)_pＣ_3-6シクロアルキル、−(ＣＨ₂)_pＯＣ_3-6シクロアルキル、−ＣＯＣ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯＣ_1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_pＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_pＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよいヘテロサイクリル環を表し；
Ｒ³は、置換されていてもよいアリール環または置換されていてもよいヘテロアリール環を表し；
Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、−(ＣＨ₂)_pＣ_3-6シクロアルキル、−(ＣＨ₂)_qＯＣ_1-6アルキルまたは−(ＣＨ₂)_pＯＣ_3-6シクロアルキルを表し；
Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルを表すか、または、それらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換アザシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、−(ＣＨ₂)_rＸ−（ここで、−(ＣＨ₂)_r−基がＲ³に結合する）、または−Ｘ(ＣＨ₂)_r−（ここで、ＸがＲ³に結合する）を表し（ここで、いずれの−ＣＨ₂−基も１個またはそれ以上のＣ_1-6アルキル基によって置換されていてもよい）；
Ｘは、酸素、−ＮＲ⁷または−ＣＨ₂−（ここで、−ＣＨ₂−基は、１個またはそれ以上のＣ_1-6アルキル基によって置換されていてもよい）を表し；
Ｒ⁷は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し；
ｍおよびｎは、独立して、１および２から選択される整数を表し；
ｐは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を表し；
ｑは、独立して、１、２および３から選択される整数を表し；
ｒは、独立して、０、１、および２から選択される整数を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。

本発明は、上記した特定の基および好ましい基の全ての組み合わせを含むものと理解されるべきである。

本明細書で使用する場合、「アルキル」なる用語は所定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖を表す。例えば、Ｃ_1-6アルキルは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味する。本明細書で使用する「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１,１−ジメチルプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用する場合、「アルコキシ」なる用語は、所定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を表す。例えば、Ｃ_1-6アルコキシは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を意味する。本明細書で使用する「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_1-6フルオロアルコキシ」なる用語は、いずれかの炭素原子が１個またはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてもよい、所定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を表す。

本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」なる用語は、所定の数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環を表す。例えば、Ｃ_3-7シクロアルキルは、少なくとも３個、多くても７個の環炭素原子を含有する非芳香環を意味する。本明細書で使用する「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｃ_6-7シクロアルキル基が好ましい。

本明細書で使用する場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。好ましいハロゲンはフッ素、塩素および臭素である。

本明細書で使用する場合、「アリール」なる用語は、フェニルまたはナフチル環を表す。

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」なる用語は、５員または６員芳香族複素環または縮合二環式芳香族複素環系を表す。

本明細書で使用する場合、「ヘテロサイクリル」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３員〜７員単環式飽和環を表す。適当な複素環の例としては、ピペリジンおよびモルホリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用する場合、「５員または６員芳香族複素環」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式不飽和環を表す。適当な５員および６員芳香族複素環の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用する場合、「縮合二環式芳香族複素環系」なる用語は、１個の６員不飽和環および１個の５員または６員不飽和または飽和環を一緒に縮合して含む環系であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する該環系を表す。適当な縮合二環式芳香族複素環系の例としては、インドリル、ベンゾフラニル、キノリルおよびベンゾチエニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらなる例としては、イソキノリル、キノリジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、メチレンジオキシフェニル、およびジヒドロベンゾジオキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用する場合、「アザシクロアルキル環」なる用語は、１個の窒素原子を含有する４員〜７員単環式飽和環を表す。適当なアザシクロアルキル環の例は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼピンである。

本明細書で使用する場合、「オキソ置換アザシクロアルキル環」なる用語は、１個のオキソ基によって置換された上記にて定義したアザシクロアルキル環を表す。適当なオキソ置換アザシクロアルキル環の例としては、アゼチジノン、ピロリジノン、ピペリジノンおよびアゼピノンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

Ｚが−(ＣＨ₂)_rＸ−（ここで、−(ＣＨ₂)_r−基がＲ³に結合する）を表す場合、Ｚの例としては、−Ｏ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−ＮＲ⁷−、−ＣＨ₂ＮＲ⁷、−(ＣＨ₂)₂ＮＲ⁷−、−ＣＨ₂−、−(ＣＨ₂)₂、−(ＣＨ₂)₃−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−(ＣＨ₂)₂ＮＨ、−ＣＨ₂Ｎ(Ｃ_1-6アルキル)および−(ＣＨ₂)₂Ｎ(Ｃ_1-6アルキル)が挙げられる。

Ｚが−Ｘ(ＣＨ₂)_ｒ（ここで、ＸがＲ³に結合する）を表す場合、Ｚの例としては、−Ｏ−、−ＯＣＨ₂、−Ｏ(ＣＨ₂)₂、−ＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷ＣＨ₂、−ＮＲ⁷(ＣＨ₂)₂、−ＣＨ₂−、−(ＣＨ₂)₂、−(ＣＨ₂)₃−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂、−Ｎ(Ｃ_1-6アルキル)−、−Ｎ(Ｃ_1-6アルキル)ＣＨ₂−および−Ｎ(Ｃ_1-6アルキル)(ＣＨ₂)₂−が挙げられる。

本明細書で使用する場合、「置換された」なる用語は、挙げられた置換基（単数または複数）での置換を表し、特記しない限り複数の置換が可能である。

本明細書で使用する場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明において、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）および溶媒によって形成される可変性の化学量論の複合体を表す。本発明の目的のためのかかる溶媒は溶質の生物学的活性に干渉しないであろう。適当な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水であり、該溶媒和物は水和物として表すこともできる。

医薬において使用するための式（Ｉ）の塩は、生理学上（すなわち、医薬上）許容されるべきであると認められるであろう。適当な生理学上許容される塩は、当業者に明らかであろうし、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩が挙げられる。他の生理学上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離に使用され、本発明の範囲内に包含される。式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および水和物もまた本発明の範囲内に包含される。

式（Ｉ）で示される化合物には、１当量またはそれ以上の酸で酸付加塩を形成することができるものがある。本発明は、その起こり得る化学量論的形態および非化学量論的形態の全てをその範囲内に包含する。

式（Ｉ）で示される化合物には、立体異性体形態で存在するものがある（例えば、それらは、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、１個またはそれ以上のキラル中心を反転させたその異性体との混合物としての式（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体に及ぶ。同様に、式（Ｉ）で示される化合物は該式において示されるもの以外の互変異性体形態で存在することができ、これらもまた本発明の範囲内に包含される。

基Ｒ²、Ｒ³−Ｚ−およびＲ⁴は、それぞれのフェニル環のいずれの位置に位置していてもよい。

Ｒ²が置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよいヘテロサイクリル環を表す場合、任意の置換基は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶および−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶から選択されてよく、ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶は上記の意味のいずれかを有する。

Ｒ³が置換されていてもよいアリール環または置換されていてもよいヘテロアリール環を表す場合、任意の置換基は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルおよびＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルから選択されてよい。

好ましくは、Ｒ¹は、水素またはＣ_1-4アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ¹は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表す。さらにより好ましくは、Ｒ¹はメチルを表す。

好ましくは、Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオまたはジＣ_1-6アルキルアミノを表す。より好ましくは、Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはジＣ_1-6アルキルアミノを表す。さらにより好ましくは、Ｒ²は、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノまたはイソプロポキシを表す。

同等に好ましくは、Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシを表す。より好ましくは、Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシを表す。さらにより好ましくは、Ｒ²は、水素、メトキシまたはブロモを表す。

好ましくは、Ｒ²が置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環、または置換されていてもよいヘテロサイクリル環を表す場合、任意の置換基は、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｓ−メチル、−ＣＯＮＨ₂および−ＮＨＣＯＭｅから選択される。

好ましくは、Ｒ³は、フェニル、ピリジル（例えば、２−、４−または５−ピリジル）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル）、チエニル（例えば、２−チエニル）、フリル（例えば、２−または３−フリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ベンゾフラニル（例えば、１−ベンゾフラニル、２−ベンゾフラニルまたは５−(２,３−ジヒドロベンゾフラニル)）、ベンゾチエニル（例えば、２−または３−ベンゾチエニル）、ナフチル（例えば、２−ナフチル）、ベンゾジオキシニル（例えば、２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルまたは２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イル）またはベンゾジオキソラニル（例えば、１,４−ベンゾジオキソラニル）またはメチレンジオキシフェニル（例えば、３,４−メチレンジオキシフェニル）を表し、これらは全て置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ³は、フェニルまたは置換されていてもよいフェニルを表す。

好ましくは、Ｒ³が置換されていてもよいフェニルを表す場合、任意の置換基は、独立して、クロロ（例えば、４−クロロ）、フルオロ（例えば、４−フルオロ）、ブロモ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよび−Ｓ−メチルから選択される。より好ましくは、任意の置換基はクロロおよびフルオロから選択される。

同等に好ましくは、Ｒ³が置換されていてもよいフェニルを表す場合、任意の置換基は、独立して、クロロ（例えば、４−クロロ、２,４−、３,４−、２,６−ジクロロ）、フルオロ（例えば、３−または４−フルオロ、２,３−、２,４−または３,４−ジフルオロ）、メチル（例えば、４−メチル）、メトキシ（例えば、２−、３−または４−メトキシ、３,４−ジメトキシまたは３,４,５−トリメトキシ）、ブロモ（例えば、４−ブロモ）、トリフルオロメチル（例えば、３−または４−トリフルオロメチル）、ｉ−プロピル（例えば、４−ｉ−プロピル）、シアノ（例えば、５−シアノ）、ジメチルアミノ（例えば、３−ジメチルアミノ）、メトキシメチレン（例えば、４−メトキシメチレン）、アセチル（例えば、４−アセチル）またはその組み合わせ（例えば、２−クロロ−４−フルオロ）から選択される。

好ましくは、Ｒ³が置換されていてもよいピリジルを表す場合、任意の置換基は、メチル（例えば、６−メチル）である。

好ましくは、Ｒ³が置換されていてもよいイソオキサゾリルを表す場合、任意の置換基は、メチル（例えば、５−メチル）である。

好ましくは、Ｒ³が置換されていてもよいチエニルを表す場合、任意の置換基は、独立して、メチル（例えば、５−メチル）またはクロロ（例えば、５−クロロ）から選択される。

好ましくは、Ｒ³が置換されていてもよいフリルを表す場合、任意の置換基は、独立して、メチル（例えば、５−メチルまたは４,５−ジメチル）、トリフルオロメチル（例えば、２−トリフルオロメチル）またはエチル（例えば、２−エチル）から選択される。

好ましくは、Ｒ³が置換されていてもよいベンゾチエニルを表す場合、任意の置換基は、独立して、メチル（例えば、３−メチル）またはクロロ（例えば、５−クロロ）から選択される。

Ｚが−(ＣＨ₂)_rＸ−または−Ｘ(ＣＨ₂)_r−を表す場合、好ましくは、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ⁷−である。より好ましくは、Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ(Ｍｅ)−である。

Ｚが−(ＣＨ₂)_rＸ−または−Ｘ(ＣＨ₂)_r−を表す場合、好ましくは、ｒは０または１である。

Ｚが−(ＣＨ₂)_rＯ−を表す場合、好ましくは、ｒは０または１である。

より好ましくは、Ｚが−(ＣＨ₂)_rＸ−または−Ｘ(ＣＨ₂)_rを表す場合、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ⁷−であり、ｒは０または１である。さらにより好ましくは、Ｚが−(ＣＨ₂)_rＸ−または−Ｘ(ＣＨ₂)_r−である場合、Ｘは−Ｏ−または−Ｎ(Ｍｅ)−であり、ｒは０または１である。

好ましくは、Ｚは、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＮＨＣＨ₂−、ＣＨ₂ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｎ(Ｍｅ)−を表す。より好ましくは、Ｚは、−Ｏ−または−ＣＨ₂Ｏ−を表す。さらにより好ましくは、Ｚは−ＣＨ₂Ｏ−を表す。

好ましくは、ｒが０または１を表す場合、Ｒ³はフェニルまたは置換されていてもよいフェニルを表す。

好ましくは、ｒが０または１を表し、Ｒ³がフェニルまたは置換されていてもよいフェニルを表す場合、フェニル環の任意の置換基は、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノから選択される。

好ましくは、Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシを表す。より好ましくは、Ｒ⁴は、水素、メチルまたはメトキシを表す。さらにより好ましくは、Ｒ⁴は水素を表す。

好ましくは、Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、水素またはメチルを表す。

好ましくは、Ｒ⁷は、水素またはＣ_1-4アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ⁷は水素を表す。

好ましくは、ｐは０を表す。

本発明の第１の実施態様において、Ｒ²基は基Ｂに対してパラ位に位置する。すなわち、式（ＩＡ）：

［式中、基Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ¹〜Ｒ⁴は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。

Ｒ²がパラ位に位置する、すなわち、式（ＩＡ）で示される化合物である場合、Ｒ²は、好ましくは、水素、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはジメチルアミノである。

本発明の別の実施態様において、Ｚはスルホン基に対してメタ位に位置する。すなわち、式（ＩＢ）：

［式中、基Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ¹〜Ｒ⁴は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。

Ｒ³−Ｚ−基がメタ位に位置する、すなわち、式（ＩＢ）で示される化合物であり、Ｚが−(ＣＨ₂)_rＸ−または−Ｘ(ＣＨ₂)_r−を表す場合、ｒは、好ましくは、０または１であり、Ｒ³は、好ましくは、フェニルまたは置換されていてもよいフェニルである。Ｒ³−Ｚ基がメタ位に位置し、Ｚが−(ＣＨ₂)_rＸ−または−Ｘ(ＣＨ₂)_r−を表す場合、ｒは０または１であり、Ｒ³はフェニルまたは置換されていてもよいフェニルであり、フェニル環の任意の置換基は、好ましくは、独立して、クロロまたはフルオロから選択される。Ｒ³−(ＣＨ₂)_rＯ−がメタ位に位置し、Ｚが−(ＣＨ₂)_rＯ−である場合、ｒは、好ましくは、０または１であり、Ｒ³は、好ましくは、フェニルまたは置換されていてもよいフェニルである。Ｒ³−(ＣＨ₂)_rＯ−がメタ位に位置する場合、ｒは０または１であり、Ｒ³はフェニルまたは置換されていてもよいフェニルであり、フェニル環の任意の置換基は、好ましくは、独立して、クロロまたはフルオロから選択される。

本発明の別の実施態様において、Ｒ³−Ｚ−基は、スルホン基に対してパラ位に位置する。すなわち、式（ＩＣ）：

［式中、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ¹〜Ｒ⁴は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。

Ｒ³−Ｚ−基がパラ位に位置する、すなわち、式（ＩＣ）で示される化合物であり、Ｚが−(ＣＨ₂)_rＸ−または−Ｘ(ＣＨ₂)_r−を表す場合、ｒは、好ましくは、０または１であり、Ｒ³は、好ましくは、フェニルまたは置換されていてもよいフェニルである。Ｒ³−Ｚ−基がパラ位に位置し、Ｚが−(ＣＨ₂)_rＸ−または−Ｘ(ＣＨ₂)_r−を表す場合、ｒは、好ましくは、０または１であり、Ｒ³は、好ましくは、フェニルまたは置換されていてもよいフェニルであり、フェニル環の任意の置換基は、好ましくは、クロロまたはフルオロである。

Ｒ³−(ＣＨ₂)_rＯ−がパラ位に位置し、Ｚが−(ＣＨ₂)_rＯ−である場合、ｒは、好ましくは、０または１であり、Ｒ³は、好ましくは、フェニルまたは置換されていてもよいフェニルである。Ｒ³−(ＣＨ₂)_rＯ−がメタ位に位置する場合、ｒは０または１であり、Ｒ³はフェニルまたは置換されていてもよいフェニルであり、フェニル環の任意の置換基は、好ましくは、独立して、クロロまたはフルオロから選択される。

本発明の別の実施態様おいて、Ｒ³−Ｚ−基は、スルホン基に対してメタ位に位置し、Ｒ²基は、基Ｂに対してパラ位に位置する。すなわち、式（ＩＤ）：

［式中、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ¹〜Ｒ⁴は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。

本発明の別の実施態様において、Ｒ³−Ｚ−基は、スルホン基に対してパラ位に位置し、Ｒ²基は基Ｂに対してパラ位に位置する。すなわち、式（ＩＥ）：

［式中、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ¹〜Ｒ⁴は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。

本発明の別の実施態様において、ｍは１であり、ｎは１であり、本発明は、式（ＩＦ）：

［式中、基ＺおよびＲ¹〜Ｒ⁴は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。

本発明の別の実施態様において、ｍは２であり、ｎは１であり、本発明は、式（ＩＧ）：

［式中、基ＺおよびＲ¹〜Ｒ⁴は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。

本発明の別の実施態様において、ｍは１であり、ｎは２であり、本発明は、式（ＩＨ）：

［式中、基ＺおよびＲ¹〜Ｒ⁴は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。

本発明の別の実施態様において、ｍは２であり、ｎは２であり、本発明は、式（ＩＪ）：

［式中、基ＺおよびＲ¹〜Ｒ⁴は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。

本発明の別の実施態様において、ｍは２であり、ｎは２であり、Ｒ²基は、基Ｂに対してパラ位に位置し、Ｒ³−Ｚ−基は、スルホン基に対してメタ位に位置し、本発明は、式（ＩＫ）：

［式中、基ＺおよびＲ¹〜Ｒ⁴は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。

本発明の別の実施態様において、ｍは２であり、ｎは２であり、Ｒ²基は、基Ｂに対してパラ位に位置し、Ｒ³−Ｚ−基は、スルホン基に対してパラ位に位置し、本発明は、式（ＩＬ）：

［式中、基ＺおよびＲ¹〜Ｒ⁴は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。

本発明の好ましい実施態様において、式（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＫ）、および（ＩＬ）で示される化合物について、Ｚは−(ＣＨ₂)_rＯ−である。

本発明の別の実施態様において、Ｚは−(ＣＨ₂)_rＸ−であり、ここで、Ｘは酸素であり、式（ＩＭ）：

［式中、
ＡおよびＢは、それぞれ、基−(ＣＨ₂)_m−および−(ＣＨ₂)_ｎ−を表し；
Ｒ¹は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し；
Ｒ²は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、−(ＣＨ₂)_pＣ_3-6シクロアルキル、−(ＣＨ₂)_pＯＣ_3-6シクロアルキル、−ＣＯＣ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯＣ_1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_pＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_pＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよいヘテロサイクリル環を表し；
Ｒ³は、置換されていてもよいアリール環または置換されていてもよいヘテロアリール環を表し；
Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、−(ＣＨ₂)_pＣ_3-6シクロアルキル、−(ＣＨ₂)_qＯＣ_1-6アルキルまたは−(ＣＨ₂)_pＯＣ_3-6シクロアルキルを表し；
Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素もしくはＣ_1-6アルキルを表すか、または、それらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換アザシクロアルキル環を形成し；
ｍおよびｎは、独立して、１および２から選択される整数を表し；
ｐは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を表し；
ｑは、独立して、１、２および３から選択される整数を表し；
ｒは、独立して、０、１、および２から選択される整数を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。

本発明の別の実施態様において、Ｒ²基は、基Ｂに対してメタ位に位置し、本発明は、式（ＩＮ）：

［式中、基Ｚ、Ａ、ＢおよびＲ¹〜Ｒ⁴は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物である。

本発明の別の実施態様において、式（ＩＰ）：

［式中、
ＡおよびＢは、それぞれ、基−(ＣＨ₂)_m−および−(ＣＨ₂)_ｎ−を表し；
Ｒ¹は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し；
Ｒ²は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、−(ＣＨ₂)_pＣ_3-6シクロアルキル、−(ＣＨ₂)_pＯＣ_3-6シクロアルキル、−ＣＯＣ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯＣ_1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_pＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_pＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよいヘテロサイクリル環を表し；
Ｒ³は、置換されていてもよいアリール環または置換されていてもよいヘテロアリール環を表し；
Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、−(ＣＨ₂)_pＣ_3-6シクロアルキル、−(ＣＨ₂)_qＯＣ_1-6アルキルまたは−(ＣＨ₂)_pＯＣ_3-6シクロアルキルを表し；
Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換アザシクロアルキル環を形成し；
Ｚは、−(ＣＨ₂)_rＸ−（ここで、−(ＣＨ₂)−基がＲ³と結合する）または−Ｘ(ＣＨ₂)_r−（ここで、ＸがＲ³と結合する）を表し（ここで、いずれの−ＣＨ₂−基も１個またはそれ以上のＣ_1-6アルキル基によって置換されていてもよい）；
Ｘは、酸素、−ＮＲ⁷または−ＣＨ₂−（ここで、−ＣＨ₂−基は、１個またはそれ以上のＣ_1-6アルキル基によって置換されていてもよい）を表し；
Ｒ⁷は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し；
ｍおよびｎは、独立して、１および２から選択される整数を表し；
ｐは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を表し；
ｑは、独立して、１、２および３から選択される整数を表し；
ｒは、独立して、０、１、および２から選択される整数を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。

本発明の特定の化合物としては、表１〜７に記載する化合物、および以下に詳細に例示および列挙される化合物が挙げられるがこれらに限定されるものではない：
７−メトキシ−８−(３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−メトキシ−３−メチル−８−(３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−(３−ベンジルオキシフェニルスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン；
７−[４−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
(４−フルオロ−ベンジル)−[４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニル]−アミン；
[４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニル]−フェニル−アミン；
７−[４−(４−クロロ−フェノキシメチル)−ベンゼンスルホニル]−８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
４−クロロ−フェニル)−[４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−ベンジル]−アミン；
７−[４−(４−フルオロベンジル)ベンゼンスルホニル]−８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−[４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン、および
５−メトキシ−２−メチル−６−[４−(３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；
(２−メトキシ−ベンジル)−[４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニル]−アミン；
７−[４−(４−クロロ−フェノキシメチル)−ベンゼンスルホニル]−８−エトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
[４−(８−エトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−ベンジル]−(２−メトキシ−フェニル)−アミン；
｛８−[４−(４−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゼンスルホニル]−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−ジメチル−アミン；
６−エトキシ−７−[４−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン・塩酸塩；
(３−メトキシ−ベンジル)−[４−(６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニル)−フェニル]−メチル−アミン・塩酸塩；
７−[４−(４−クロロフェノキシメチル)ベンゼンスルホニル]−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩塩；および
３−メチル−７−｛(４−(２−メトキシベンジルオキシ)−フェニルスルホニル｝−９−フェニル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン。

本発明の化合物は、それらの遊離塩基またはそれらの生理学上許容される塩、特に、それらの一塩酸塩または一メシラート塩または医薬上許容される誘導体の形態であり得る。

本発明は、また、式（ＩＩ）：

で示される化合物を式（ＩＩＩ）：

で示される化合物と反応させること［ここで、Ｌは、フルオロ、クロロ、アルコキシまたはアリールオキシのような脱離基であり、Ｍは、リチウムまたはマグネシウムのような金属であり、Ｒ^1'〜Ｒ^4'は、上記にて定義したＲ¹〜Ｒ⁴を表すか、または、Ｒ¹〜Ｒ⁴に容易に転換できる基であり、Ｚ、ＡおよびＢは上記にて定義したとおりである］を含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ａ）を提供する。

この一般的な方法（Ａ）は、好都合には、テトラヒドロフランまたはエーテルのような適当な溶媒中にて、好ましくは−７０℃〜室温で、２つの成分を１０分〜１８時間混合することによって行うことができる。ある種のＲ^1'保護基、例えば、トリフルオロアセチルの除去は、このプロセスの間に同時に行うこともできる。

本発明は、また、式（ＩＶ）：

で示される化合物を式（Ｖ）：

で示される化合物と反応させること［ここで、Ｗは、ＯＨまたはＮＨＲ⁷であり、Ｙは、ブロモ、ヨード、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メシラートまたはトリフラートのような脱離基であるか；またはＹは、ＯＨ、ＮＨＲ⁷、ＣＨＯ、ＭｇＢｒまたはＺｎＣｌであり、Ｗは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフラートのような脱離基であり、ｒ、Ａ、ＢおよびＲ⁷は、上記にて定義したとおりであり、Ｒ^1'〜Ｒ^4'は、上記にて定義したＲ¹〜Ｒ⁴を表すか、または、Ｒ¹〜Ｒ⁴に容易に転換できる基である］を含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｂ）を提供する。

一般的な方法（Ｂ）の例としては、以下のものが挙げられる：

ａ）ＷがＯＨであり、ＹがＢｒであり、ｒが１である場合：
好都合には、所望により１００℃のような高温で、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基性条件下、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中にて２つの反応体を加熱することにより行うことができる。

ｂ）ＷがＯＨであり、ＹがＯＨであり、ｒが１である場合：
好都合には、室温で、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下にてMitsunobu条件を使用して行うことができる。

ｃ）ＷがＮＨＲ⁷であり、ＹがＣＨＯであり、ｒが０である場合：
好都合には、室温で、ジクロロエタン中でのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元アルキル化条件を使用して行うことができる。

ｄ）ＷがＦであり、ＹがＯＨであり、ｒが１である場合：
好都合には、所望により高温で、ジメチルスルホキシド中での水素化ナトリウムの存在下のような塩基性条件下にて行うことができる。

ｅ）ＷがＦであり、ＹがＯＨであり、ｒが０である場合：
好都合には、所望により高温で、ジメチルスルホキシド中での水素化ナトリウムの存在下のような塩基性条件下にて行うことができる。

ｆ）ＷがＦであり、ＹがＮＨＲ⁷であり、ｒが１である場合：
好都合には、高温でジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中にて反応体を加熱することにより行うことができる。

ｇ）ＷがＦであり、ＹがＮＨＲ⁷であり、ｒが０である場合：
好都合には、室温で、不活性溶媒中での水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下のような塩基性条件下にて行うことができる。

ｈ）ＷがＢｒであり、ＹがＺｎＣｌであり、ｒが１である場合：
好都合には、所望により６０℃のような高温で、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)の存在下、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中にて行うことができる。

ｉ）ＷがＮＨＲ⁷であり、ＹがＢｒであり、ｒが０である場合：
好都合には、Buchwald（J. Org. Chem. 1997, 1264）によって公表されたパラジウム触媒条件を使用して不活性溶媒中にて行うことができる。

ｊ）ＷがＯＴｆであり、ＹがＮＨＲ⁷であり、ｒが０である場合：
好都合には、Buchwald（J. Org. Chem. 1997, 1264）によって公表されたパラジウム触媒条件を使用して不活性溶媒中にて行うことができる。

ｋ）ＷがＮＨＲ⁷であり、ＹがＢｒであり、ｒが１である場合：
好都合には、所望により１００℃のような高温で、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基性条件下、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中にて２つの反応体を加熱することにより行うことができる。

本発明は、また、式（ＶＩ）：

で示される化合物を式（ＶＩＩ）：

で示される化合物と反応させること［式中、Ｗは、ＯＨ、ＮＨＲ⁷またはＣＨＯであり、Ｙは、ブロモ、ヨード、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メシラートまたはトリフラートのような脱離基であるか、またはＹは、ＯＨまたはＮＨＲ⁷であり、ｒ、Ａ、ＢおよびＲ⁷は、上記にて定義したとおりであり、Ｒ^1'〜Ｒ^4'は、上記にて定義したＲ¹〜Ｒ⁴を表すか、または、Ｒ¹〜Ｒ⁴に容易に転換できる基である］を含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｃ）を提供する。

一般的な方法（Ｃ）の例としては、以下のものが挙げられる：

ａ）ＷがＯＨであり、ｒが１であり、ＹがＯＨである場合：
好都合には、室温で、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下にてMitsunobu条件を使用して行うことができる。

ｂ）ＷがＯＨであり、ｒが１であり、ＹがＦである場合：
好都合には、水素化ナトリウムのような塩基の存在下での不活性溶媒中のような標準的な芳香族求核置換条件を使用して行うことができる。

ｃ）ＷがＣＨＯであり、ｒが０であり、ＹがＮＨＲ⁷である場合：
好都合には、室温で、ジクロロエタン中でのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元アルキル化条件を使用して行うことができる。

ｄ）ＷがＢｒであり、ｒが１であり、ＹがＯＨである場合：
好都合には、所望により１００℃のような高温で、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基性条件下、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中にて２つの反応体を加熱することにより行うことができる。

ｅ）ＷがＢｒであり、ｒが１であり、ＹがＮＨＲ⁷である場合：
好都合には、所望により１００℃のような高温で、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基性条件下、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中にて２つの反応体を加熱することにより行うことができる。

本発明は、また、式（ＶＩＩＩ）：

で示される化合物を式（ＩＸ）：

で示される化合物と反応させること［ここで、Ｌは、フルオロ、クロロ、アルコキシまたはアリールオキシのような脱離基であり、Ｍは、リチウムまたはマグネシウムのような金属であるか、またはＭは水素であり、Ｚ、ＡおよびＢは上記にて定義したとおりであり、Ｒ^1'〜Ｒ^4'は、上記にて定義したＲ¹〜Ｒ⁴を表すか、または、Ｒ¹〜Ｒ⁴に容易に転換できる基である］を含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｄ）を提供する。この一般的な方法（Ｄ）は、好ましくは−７０℃〜室温で、テトラヒドロフランまたはエーテルのような適当な溶媒中にて２つの成分を１０分〜１８時間混合することにより行うことがてきる。別法として、ＭがＨである場合、この一般的な方法は、適当な溶媒中、高温で、Friedel-Crafts条件下にて（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）をルイス酸で処理することにより行うことができる。

本発明は、また、式（Ｘ）：

で示される化合物を式（ＸＩ）：

で示される化合物と反応させること［ここで、Ｌは、ハロゲン（例えば、フルオロまたはブロモまたはヨード）またはトリフラートのような脱離基であり、ｊは０、１または２であり、Ｚ、ＡおよびＢは上記にて定義したとおりであり、Ｒ^1'〜Ｒ^4'は上記にて定義したＲ¹〜Ｒ⁴を表すか、または、Ｒ¹〜Ｒ⁴に容易に転換できる基である］を含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｅ）を提供する。この一般的な方法（Ｅ）は、好都合には、１２０℃のような高温で、ヨウ化銅の存在下、水素化ナトリウムのような塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で２つの成分を混合するか、または、Tetrahedron 2001, 3069 に記載されているパラジウム触媒クロスカップリング法を行い、必要な場合には、中間体スルフィドまたはスルホキシドを酸化することにより行うことができる。

本発明は、また、式（ＸＩＩ）：

で示される化合物を式（ＸＩＩＩ）：

で示される化合物と反応させること［ここで、Ｌは、ハロゲン（例えば、ブロモまたはヨード）またはトリフラートのような脱離基であり、ｊは０、１または２であり、Ｚ、ＡおよびＢは上記にて定義したとおりであり、Ｒ^1'〜Ｒ^4'は上記にて定義したＲ¹〜Ｒ⁴を表すか、または、Ｒ¹〜Ｒ⁴に容易に転換できる基である］を含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｆ）を提供する。この一般的な方法（Ｆ）は、Tetrahedron 2001, 3069 に記載されているパラジウム触媒クロスカップリング法を行い、必要な場合には、中間体スルフィドまたはスルホキシドを酸化することにより行うことができる。

Ｒ^1'〜Ｒ^5'基のうち１つの、対応するＲ¹〜Ｒ⁴基への相互転換は、典型的には、式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物の中間前駆体として使用する場合、または、合成シーケンスの最後に、より複雑なまたは反応性の置換基を導入することが容易である場合に起こる。

例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基から水素へのＲ^1'の転換は、室温でエタノールまたはジオキサン中にて、Ｎ−ＢＯＣ保護化合物を塩化水素で処理することにより行われる。

水素からアルキル基へのＲ^1'の転換は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下にてジクロロエタン中でＮＨ化合物を適当なアルデヒドで処理することにより行われるか、または、標準的なアルキル化条件（６０℃でＤＭＦ中の炭酸カリウム）下にてＮＨ化合物をヨードメタンのような適当なハロゲン化アルキルで処理することにより行われる。

式（ＩＩ）で示される化合物は文献公知であるか、または、公知の方法、例えば、クロロスルホン酸を使用する芳香環のクロロスルホン化により製造することができる。スルホニルフルオリドへの転換は、必要な場合には、室温で、アセトニトリル中フッ化カリウムとの反応により行うことができる。Ｒ^1'保護基の適当な例は、トリフルオロアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。

式（ＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手できるか、または、確立された方法、例えば、低温でテトラヒドロフラン中にて対応するブロモベンゼンを、例えば、ｔ−ブチルリチウムでリチウム化することによって、または適当なブロモベンゼンからグリニャール試薬を形成することによって製造することができる。

式（ＩＶ）で示される化合物は、一般的な方法Ａと類似の方法を使用し、適当に官能化されたグリニャールまたは有機リチウム試薬を使用し、必要な場合には、官能基Ｗの保護または相互転換を使用して製造することができる。例えば、Ｗが４−ＮＨ₂である式（ＩＶ）で示される化合物は、対応する４−フルオロアナログから、トリフルオロアセトアミドのアニオンでの置換、次いで、加水分解によって、または別法として、保護アミン官能基、例えば、ビス(トリメチルシリル)Ｎの加水分解によって製造することができる。ＷがＯＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、対応するｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの加水分解により製造することができる。

式（Ｖ）で示される化合物は、商業的に入手できるか、または商業的に入手できる出発物質から容易に製造される。

式（ＶＩ）で示される化合物は、一般的な方法Ａと類似の方法を使用し、適当に官能化されたグリニャールまたは有機リチウム試薬を使用し、必要な場合には、官能基Ｗの保護または相互転換を使用して製造することができる。例えば、ＷがＣＨＯであり、ｒが０である式（ＶＩ）で示される化合物は、対応するジエチルアセタールの加水分解によって製造することができる。ｒが１であり、ＷがＯＨである式（ＶＩ）で示される化合物は、対応するアルデヒドのＮａＢＨ₄還元によって製造することができる。ｒが１であり、ＷがＢｒである式（ＶＩ）で示される化合物は、対応するアルコールから、ＣＢｒ₄およびトリフェニルホスフィンでの処理により製造することができる。

式（ＶＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手できるか、または、商業的に入手できる出発物質から容易に製造される。

式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、ＭがＨである式（ＶＩＩＩ）で示される化合物のハロゲン化（例えば、ヨウ素化または臭素化）、次いで、リチウムまたはグリニャール試薬の形成によって製造することができる。

式（ＩＸ）で示される化合物は、芳香環のクロロスルホニル化、または、対応するチオールまたはジスルフィドの酸化によって製造することができる。スルホニルフルオリドへの転換は、必要な場合には、室温でアセトニトリル中、フッ化カリウムとの反応によって行うことができる。

式（Ｘ）で示される化合物は、例えばテトラヒドロフラン中にて水素化アルミニウムリチウムを使用して式（ＩＩ）で示される化合物を還元してチオールを得るか、または、テトラヒドロフラン／水中にて重亜硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを使用して式（ＩＩ）で示される化合物を還元してスルフィン酸を得ることによって製造することができる。

式（ＸＩ）で示される化合物は、商業的に入手できるか、または、商業的に入手できる出発物質から容易に製造される。

式（ＸＩＩ）で示される化合物は、ＬがＨである式（ＸＩＩ）で示される化合物のハロゲン化（例えば、ヨウ素化または臭素化）、または標準的な方法を使用してＬのＯＨからトリフラートへの転換によって製造することができる。

式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、例えばテトラヒドロフラン中にて水素化アルミニウムリチウムを使用して式（ＩＸ）で示される化合物を還元してチオールを得るか、またはテトラヒドロフラン／水中にて重亜硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを使用して式（ＩＸ）で示される化合物を還元してスルフィン酸を得ることによって製造することができる。

式（Ｉ）で示される化合物は、セロトニン５−ＨＴ_2C、５−ＨＴ_2Aおよび５−ＨＴ₆受容体に対するアンタゴニスト親和性を有する。これらの性質により、錐体外路性副作用（ｅｐｓ）が低減した抗精神病活性（例えば、認知機能障害に対する効果の向上）および／または不安解消／抗鬱活性がもたらされる。これらとしては、５−ＨＴ₆受容体遮断を介する認知的症状の減弱（Reavill, C. and Rogers, D.C., 2001, Investigational Drugs 2, 104-109を参照）、および不安の低減（例えば、Kennett et al., Neuropharmacology 1997 Apr-May; 36 (4-5): 609-20を参照）、ＥＰＳからの保護（Reavill et al., Brit. J. Pharmacol., 1999; 126: 572-574）および、５−ＨＴ_2C受容体遮断を介する抗鬱活性（Bristow et al., Neuropharmacology 39:2000; 1222-1236）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。

式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、また、ドーパミン受容体、特にＤ₃およびＤ₂受容体に対して親和性を示すことことも見いだされており、精神病性症状のようなかかる受容体の調節を必要とする疾患状態の治療に有用である。式（Ｉ）で示される化合物の多くはドーパミンＤ₂受容体に対してよりもドーパミンＤ₃受容体に対して高い親和性を有することも見いだされている。現在入手できる抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ₂受容体の遮断により発揮されると考えられている；しかし、このメカニズムは多くの神経弛緩薬に伴う望ましくないｅｐｓの原因であると考えられている。理論に拘束される意図はないが、ドーパミンＤ₃受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴わずに有益な抗精神病活性を生じることが示唆されている（例えば、Sokoloff et.al, Nature, 1990; 347: 146-151；およびSchwartz et.al, Clinical Neuropharmacology, Vol.16, No.4, 295-314, 1993を参照)。

式（Ｉ）で示される化合物はまた上記されていない他の受容体に対しても親和性を示し、その結果、有益な抗精神病活性を生じる。

式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、統合失調症、分裂情動性障害、統合失調症様障害、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、偏執傾向および妄想障害の治療において、抗精神病薬として有用である。さらにまた、それらはパーキンソン病において、特にＬ−ＤＯＰＡおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニストのような化合物と共に、補助的療法としての有用性を有し、長期使用によるこれらの治療で経験する副作用を低減することができる（例えば、Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242を参照）。Ｄ₃受容体の局在化から、該化合物がＤ₃受容体の関与が示唆されている薬物乱用の治療にも有用であることが認識できる（例えば、Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252を参照）。かかる薬物乱用の例としては、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチンの乱用が挙げられる。該化合物によって治療されうるその他の症状としては、パーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソン症および遅発性ジスキネジアのようなジスキネジア性障害；鬱病；不安；激越；緊張；精神病性患者における社会的または感情的な引きこもり；アルツハイマー病のような記憶障害を含む認知障害；アルツハイマー病のような神経変性障害に伴う精神病性症状；摂食障害；肥満症；性機能障害；睡眠障害；嘔吐；運動障害；強迫性障害；健忘症；攻撃性；自閉症；眩暈；認知症；概日リズム障害；痙攣；癲癇；および胃運動障害、例えば、ＩＢＳが挙げられる。

したがって、本発明は治療に使用するための、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

本発明はまたドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療に使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、ジスキネジア性障害、鬱病、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動障害の治療に使用するための上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療のための薬物の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、ジスキネジア性障害、鬱病、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動障害の治療のための薬物の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、また、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、ジスキネジア性障害、鬱病、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。

本発明によるドーパミンアンタゴニストの好ましい使用は、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、ジスキネジア性障害、鬱病、双極性障害、不安および認知障害の治療におけるものである。

「治療」には、関連する症状に適当な予防も含まれる。

当業者であれば、本発明による化合物は、有利には、１種類またはそれ以上の他の治療薬、例えば、種々の抗鬱薬、例えば、５ＨＴ₃アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗鬱薬、ドーパミン作動性抗鬱薬、Ｈ_３アンタゴニスト、５ＨＴ_1Aアンタゴニスト、５ＨＴ_1Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ_1Dアンタゴニスト、Ｄ₁アゴニスト、Ｍ₁アゴニストおよび／または抗痙攣薬と組み合わせて使用できることを理解するであろう。

本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適な５ＨＴ_３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なセロトニンアゴニストとしては、例えば、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なＳＳＲＩとしては、例えば、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なＳＮＲＩとしては、例えば、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適な三環系抗鬱薬としては、例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なドーパミン作動性抗鬱薬としては、例えば、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適な抗痙攣薬としては、例えば、ジバルプロックス、カルバムアゼピンおよびジアゼパムが挙げられる。

組合せまたは組成物の化合物は、同時に（同一のまたは異なる医薬製剤として）、別々に、または逐次に投与してもよいことが理解されよう。

医薬における使用のためには、本発明の化合物は、通常、標準的医薬組成物として投与される。したがって、本発明はさらなる態様において、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（すなわち、生理的に）許容される塩および医薬上（すなわち、生理的に）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は本明細書に記載するあらゆる症状の治療に有用であり得る。

式（Ｉ）の化合物はいずれの好都合な方法によって投与してもよく、例えば、経口、非経口(例えば、静脈内)、頬側、舌下、経鼻、直腸または経皮投与すればよく、医薬組成物はそれぞれに適するようにするとよい。

経口投与した場合に活性な上記式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は液体または固体として処方すればよく、例えば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤とすればよい。

液体製剤は一般的に好適な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンのような水性溶媒、または、ポリエチレングリコールまたは油のような非水性溶媒中の化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。製剤はまた、懸濁化剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含んでいてもよい。

錠剤の剤形の組成物は、固体製剤の調製に通常用いられる好適な医薬担体を用いて調製すればよい。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。

カプセル剤の剤形の組成物は、常套のカプセル化方法によって調製することができる。例えば、標準的担体を用いて活性成分を含むペレットを調製し、次いで、ハードゼラチンカプセルに充填すればよい；別法として、好適な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填すればよい。

典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、次いで、投与の直前に好適な溶媒で戻してもよい。

経鼻投与用組成物は、好都合には、エアゾール剤、点滴剤、ゲル剤および散剤として製剤するとよい。エアゾール製剤は典型的には医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含んでおり、通常、密封容器中にて無菌形態で単一または複数用量にて存在し、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとってもよい。別法として、密封容器は、容器の内容物がなくなりしだい捨てるための計量弁を装着した一回投与型経鼻吸入器またはエアゾール調剤器のような単位調剤装置でもよい。投与形態がエアゾール調剤器を含む場合、圧縮空気のような圧縮ガスであってもよい噴射剤、または、フルオロクロロ炭化水素のような有機噴射剤を含むであろう。エアゾール投与剤形はポンプ式噴霧器の形も取り得る。

頬側または舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、ロゼンジ剤およびトローチ剤が挙げられ、ここで、活性成分は、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体とともに処方される。

直腸投与用組成物は、好都合には、カカオ脂のような慣用の坐剤基剤を含む坐剤の剤形である。

経皮投与に好適な組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。

好ましくは、当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のような一回投与型剤形である。

経口投与用の各用量単位は、好ましくは、遊離塩基として計算して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩１〜２５０ｍｇを含む（非経口投与用は好ましくは０.１〜２５ｍｇを含む）。

本発明の医薬上許容される化合物は、通常、遊離塩基として計算して、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口用量、または０.１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０.１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下、または筋肉内用量のような毎日投与計画（成人患者用）にて投与され、当該化合物を１日１〜４回投与する。好適には、当該化合物は連続的な治療期間、例えば１週間またはそれ以上投与する。

毒物学的効果は、上記用量範囲で本発明の化合物を投与した場合には示されない／予想されない。

生物試験方法
クローン化ドーパミン（例えば、Ｄ２およびＤ３）受容体についての結合実験
化合物が選択的にヒトＤ２／Ｄ３ドーパミン受容体に結合する能力は、それらのクローン化受容体への結合を測定することによって実証できる。ＣＨＯ細胞内で発現されたヒトＤ２／Ｄ３受容体に結合している[¹²⁵Ｉ]−Ｉｏｄｏｓｕｌｐｒｉｄｅの置換についての被験化合物の阻害定数（Ｋ_i）を以下のようにして測定した。細胞系は、細菌、真菌およびマイコプラズマにより汚染されていないことが示され、各ストックは液体窒素にて凍結保存した。培養物を標準細胞培養培地中にて単層としてまたは懸濁液において増殖させた。（単層から）剥がし取ることにより、または（懸濁培養液から）遠心分離により細胞を回収し、リン酸緩衝生理食塩水に懸濁して２または３回洗浄した後、遠心分離で収集した。細胞ペレットを−８０℃で凍結保存した。均質化、次いで、高速遠心分離によって粗細胞膜を調製し、放射性リガンド結合によってクローン化受容体の特徴付けを行った。

ＣＨＯ細胞膜の調製：
細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０容量の氷冷抽出バッファー［５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７.４、３７℃）、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭ ＫＣｌおよび１２０ｍＭ ＮａＣｌ］に再懸濁した。懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて最高速度で１５秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｃ遠心分離器にて１８,０００ｒ.ｐ.ｍ.で１５分間、４℃で遠心分離した。上清を捨て、ホモジネートを抽出バッファーに再懸濁し、次いで、遠心分離を繰り返した。最終ペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７.４、３７℃）に再懸濁し、１ｍｌアリコットチューブにて−８０℃で保存した（Ｄ２ ＝ ３.０Ｅ＋０８細胞、Ｄ３ ＝ ７.０Ｅ＋０７細胞およびＤ４ ＝ １.０Ｅ＋０８細胞）。ＢＣＡプロトコールを用い、標準としてウシ血清アルブミンを用いてタンパク質含量を測定した（Smith, P. K., et al., Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)）。

結合実験:
５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７.４、３７℃）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ₂、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０.３％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中にて粗Ｄ２／Ｄ３細胞膜を０.０３ｎＭ [¹²⁵Ｉ]−Ｉｏｄｏｓｕｌｐｒｉｄｅ（〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Amersham、U.K.）および被験化合物とともにインキュベートした。総容量は０.２ｍｌであり、水浴中にて３７℃で４０分間インキュベートした。インキュベーション後、Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いてＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒでサンプルを濾過し、氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７.４、３７℃）で４回洗浄した。Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いてフィルター上の放射能を測定した。１０μＭ ＳＫＦ−１０２１６１（ＹＭ−０９１５１）を用いて非特異的結合を定義した。競合曲線を得るために、１０連続対数濃度の競合する非放射性薬剤を用いた（希釈範囲：１０μＭ〜１０ｐＭ）。競合曲線をＥｘｃｅｌにおいて反復曲線適合プログラムＩｎｆｌｅｘｉｏｎを用いて分析した。結果をｐＫ_i値として表した：ここで、
ｐＫ_i ＝ −ｌｏｇ１０[Ｋｉ]

例示した化合物はドーパミンＤ₃受容体において６.３〜８.９の範囲内のｐＫ_i値を有する。
例示した化合物はドーパミンＤ₂受容体において５.６〜８.５の範囲内のｐＫ_i値を有する。

クローン化５−ＨＴ₆受容体についての結合実験
WO 98／27081に概略記載された方法に従って化合物を試験することができる。
例示した化合物はセロトニン５−ＨＴ₆受容体において７.２〜１０.０の範囲内のｐＫｉ値を有する。

クローン化５−ＨＴ_2Aおよび５−ＨＴ_2C受容体についての結合実験
WO 94／04533に概略記載された方法に従って化合物を試験することができる。
例示した化合物は、セロトニン５−ＨＴ_2C受容体において７.０〜９.９の範囲内のｐＫｉ値、５−ＨＴ_2A受容体において７.５〜９.９の範囲内のｐＫｉ値を有する。

以下の非限定的実施例によって本発明をさらに説明する：

記載例１
３−トリフルオロアセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリド（Ｄ１）

ａ）３−トリフルオロアセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルクロリド
３−トリフルオロアセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（WO02/40471を参照）（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液をクロロスルホン酸（３３ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）の０℃でのさらなるジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に滴下した。得られた溶液を冷却せずに１８時間撹拌し、次いで、氷（２５０ｇ）上に注いだ。得られた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、白色固体として標記化合物（２３ｇ）を得た。

ｂ）３−トリフルオロアセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリド
３−トリフルオロアセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルクロリド（２３ｇ、６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１２ｇ、２００ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０.１ｇ）、およびアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物を一夜撹拌した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて白色固体として標記化合物Ｄ１（２１ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）３.２（４Ｈ，ｍ）、３.７（４Ｈ，ｍ）、７.６（１Ｈ，ｍ）、および８.０（２Ｈ，ｍ）。

記載例２
３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリド（Ｄ２）

ａ）３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩（EP 285287を参照）（５.１ｇ、２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８.４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の０℃での混合物にトリフルオロ酢酸無水物（３.５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を冷却せずに２時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて白色固体として標記化合物（５.５ｇ）を得た。

ｂ）３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルクロリド
記載例１（ａ）の方法を使用して、３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンから製造した。収率８５％。

ｃ）３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリド
記載例１（ｂ）の方法を使用して、３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルクロリドから製造した。収率８０％。
¹Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）３.１（４Ｈ，ｍ）、３.７（４Ｈ，ｍ）、４.０（３Ｈ、s）、７.３（１Ｈ，２ｓ，回転異性体）、および７.８（１Ｈ，２ｓ，回転異性体）。

記載例３
７−(３−ヒドロキシフェニルスルホニル)−３−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ３）

ａ）７−(３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
実施例１の方法を使用して、３−トリフルオロアセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリドおよび３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシブロモベンゼンから製造した。収率８０％。

ｂ）７−(３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルスルホニル)−３−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
７−(３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（５.０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液をジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（２.７ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、該溶液を蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルで溶離して標記化合物（５.４ｇ）を得た。

ｃ）７−(３−ヒドロキシフェニルスルホニル)−３−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
７−(３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルスルホニル)−３−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（５.４ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中溶液（１５ｍＬ、１Ｍ、１５ｍｍｏｌ）に溶解した。該溶液を１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。シリカ上にてクロマトグラフィー処理し、０.１Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離して標記化合物Ｄ３（３.５ｇ）を得た。

記載例４
８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリド（Ｄ４）

ａ）７−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
内部温度を２０℃以下に維持しながら、７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩（EP 285287を参照）（２５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）および３７％ホルマリン（２５ｍＬ）のジクロロエタン（２５０ｍＬ）中混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌した後、水を添加し、５０％水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１０に調整した。有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して生成物（２３ｇ）を得た。

ｂ）８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホン酸
工程（ａ）からの生成物（２３ｇ）をトリフルオロ酢酸（１２５ｍＬ）に溶解し、次いで、氷浴中にて撹拌しながらクロロスルホン酸（１６.５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を３０分間撹拌し、次いで、蒸発乾固させて標記スルホン酸を得、これを次工程にて直接使用した。

ｃ）８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルクロリド
工程（ｂ）からのスルホン酸を塩化チオニル（７５ｍＬ）に溶解し、該溶液を３０分間還流した。冷却後、該溶液を蒸発乾固させて、標記スルホニルクロリドを得、これを次工程にて直接使用した。

ｄ）８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリド
工程（ｃ）からのスルホニルクロリドをアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解し、フッ化カリウム（３７ｇ、６２５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１結晶）を添加した。該混合物を１８時間撹拌し、次いで、ｐＨが８になるまで冷重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで２回抽出し、重炭酸塩溶液で洗浄し、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させてスルホニルフルオリドＤ４（２５ｇ）を得た。

記載例５
７−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ５）

記載例４からのスルホニルフルオリドＤ４（２５ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながらテトラヒドロフラン（２.５当量）中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを１５分間にわたって添加し、最初の添加の間だけ発熱が生じた。冷却せずに一夜撹拌し、次いで、撹拌しながら、酒石酸ナトリウムカリウム・四水和物（２５０ｇ）の水（４５０ｍＬ）中溶液に１０分間にわたって添加した。ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を添加し、有機層を分取し、乾燥させ、、蒸発させ、ジエチルエーテルから結晶化させて結晶質のフルオロフェニルスルホンＤ５（１７ｇ、５１％）を得た。

記載例６
８−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−オール・臭化水素酸塩（Ｄ６）

Ｄ５（３００ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）の水性４８％ＨＢｒ（１０ｍＬ）中溶液を１２０℃で一夜加熱した。該混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、トルエンと一緒に共沸した。残留物にジエチルエーテルを添加して臭化水素酸塩として標記化合物Ｄ６（３４０ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ３３６。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２.７５（３Ｈ，ｄ）、２.８８−３.２５（６Ｈ，ｍ）、３.５０−３.６６（２Ｈ，ｍ）、７.３５−７.５０（２Ｈ，ｔ）、７.７６（１Ｈ，ｓ）、７.９０−８.０３（２Ｈ，ｍ）、９.８５（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、１０.８０（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）。

記載例７
１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸８−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イルエステル（Ｄ７）

氷浴で冷却した、Ｄ６（３４０ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０.２９ｍＬ、２.１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（０.１３ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配させた。有機層を除去し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて固体として標記化合物Ｄ７（２７０ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ４６８。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.４２（３Ｈ，ｓ）、２.５５−２.７０（４Ｈ，ｍ）、２.９５−３.１５（４Ｈ，ｍ）、７.０９（１Ｈ，ｓ）、７.１５−７.２４（２Ｈ，ｔ）、７.９３−８.０４（３Ｈ，ｍ）。

記載例８
７−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−３,８−ジメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ８）

Ｄ７（１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液をアルゴンで１０分間脱ガスした。該溶液にＰｄ(ＰＰｈ₃)₄（３０ｍｇ）を添加し、次いで、メチル亜鉛クロリド（０.２２ｍＬ、０.４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、還流下にて３０分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。ジクロロメタンで抽出し、次いで、ＳＣＸにより精製し、シリカ上にてクロマトグラフィー処理して、ガム状物として標記化合物Ｄ８（５６ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ３３４。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.３６（３Ｈ，ｓ）、２.３８（３Ｈ，ｓ）、２.４７−２.６６（４Ｈ，ｍ）、２.９０−３.０５（４Ｈ，ｍ）、６.９６（１Ｈ，ｓ）、７.１０−７.２０（２Ｈ，ｔ）、７.８３−７.９２（３Ｈ，ｍ）。

記載例９
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニル]−アセトアミド（Ｄ９）

２,２,２−トリフルオロアセトアミド（９当量、５１.６ｍｍｏｌ、５.８３ｇ）を乾燥ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１.０１当量、５２.１ｍｍｏｌ、２.１ｇ）を０℃にてゆっくり添加し；発泡が見られなくなるまで該混合物を室温で撹拌した。予め乾燥ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解した４−フルオロスルホンＤ５（２ｇ、５.７３ｍｍｏｌ）をトリフルオロアセトアミド混合物に室温で添加し；得られた反応混合物を１４５℃に３時間加熱した。次いで、該反応混合物を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）上に注ぎ；得られた水性混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機物を水（３００ｍＬ×２）および食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、それらをＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗製生成物Ｄ９（３.５ｇ）を得た。ＭＨ⁺ ４４４。

記載例１０
４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニルアミン（Ｄ１０）

粗製トリフルオロアセトアミド中間体Ｄ９（３.５ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｎ溶液）（２８.５ｍｍｏｌ、１４.３ｍＬ）を室温で添加した。該反応混合物を室温で１４時間撹拌し、その後、食塩水−水上に注ぎ、水性物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し；有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて黄色固体として粗製生成物２.６ｇを得た。シリカ上にてクロマトグラフィー処理し、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＮＨ₃−ＤＣＭで溶離して薄黄色の固体として標記化合物Ｄ１０（１.３ｇ、６６％）を得た。ＭＨ⁺ ３４７。

記載例１１
４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−ベンズアルデヒド（Ｄ１１）

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のマグネシウム屑（１.４ｇ）をアルゴン雰囲気下にて撹拌し、４−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタール（１５.５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液で処理した。該混合物を４時間撹拌し、次いで、スルホニルフルオリドＤ４（５.４６ｇ）を添加し、該混合物を６０時間撹拌した。該混合物を酒石酸カリウムナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール（０.５％アンモニア水を含有する)−ジクロロメタン）により精製した。該生成物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中にて塩酸（１０ｍＬ）で１８時間処理した。該溶液を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を蒸発させて、白色固体として標記化合物Ｄ１１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ：δ ＣＤＣｌ₃ ２.３８（３Ｈ，ｓ）、２.６（４Ｈ，ｍ）、２.９（４Ｈ，ｍ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）６.６５（１Ｈ，ｓ）、７.８６（１Ｈ，ｓ）、８.０２（２Ｈ，ｄ）８.１２（２Ｈ，ｄ）、１０.１２（１Ｈ，ｓ）。

記載例１２
[４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニル]−メタノール（Ｄ１２）

Ｄ１１（２.７ｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０.７６ｇ）で処理した。該溶液を１時間撹拌し、次いで、希塩酸（２０ｍＬ）で処理した。該混合物を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール（０.５％アンモニア水を含有する）−ジクロロメタン）により精製して白色固体として標記化合物Ｄ１２（１.１３ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ：δ ＣＤＣｌ₃ ２.３６（３Ｈ，ｓ）、２.５５（４Ｈ，ｍ）、２.９３（４Ｈ，ｍ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、４.７７（２Ｈ，ｓ）６.６３（１Ｈ，ｓ）、７.４７（２Ｈ，ｄ）、７.８４（１Ｈ，ｓ）、７.９４（２Ｈ，ｄ）。

記載例１３
７−(４−ブロモベンゼンスルホニル)−８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ１３）

−７８℃でアルゴン下での１,４−ジブロモベンゼン（０.６６５ｇ、２.８２ｍｍｏｌ、２.０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中撹拌溶液にブチルリチウム（１.２５ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ、３.１０ｍｍｏｌ、２.２当量）を１０分間にわたって滴下した。さらに３０分後、スルホニルフルオリドＤ４（０.３８５ｇ、１.４１ｍｍｏｌ、１.０当量）の懸濁液を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、次いで、２時間撹拌した。該混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を連続的に水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発乾固させた。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、１〜６％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂（０.５％ＮＨ₃を含有する）で溶離することにより精製して、固体として所望の生成物Ｄ１３を得た（０.２８９ｇ、５０％）。ＭＨ⁺ ４１１。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.３７（３Ｈ，ｓ）、２.５５（４Ｈ，ｍ）、２.９３（４Ｈ，ｍ）、３.７５（３Ｈ，ｓ）、６.６５（１Ｈ，ｓ）、７.６０（２Ｈ，ｄ）、７.８０（３Ｈ，ｍ）。

記載例１４
７−エトキシ−８−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ１４）

ａ）７−エトキシ−３−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
７−ヒドロキシ−３−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散物、１.５ｇ）を添加し、得られた混合物を０.５時間撹拌した。ヨウ化エチル（３.６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を７０℃で１２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、層を分取し、水性部分をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２００ｍＬ）および水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、蒸発させて黄色油状物を得た。

ｂ）７−エトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩
工程（ａ）からの物質をエタノール（１００ｍＬ）中にてスラリー化し、濃塩酸（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）で処理し、次いで、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で処理し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた（６.７ｇ）。

ｃ）７−エトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
工程（ｂ）からの物質をホルマリン水溶液（３７％、６０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｇ）を添加し、該混合物を２時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）を添加し、該混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー処理し、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離することにより精製した。ＭＨ⁺ ２０６。

ｄ）７−エトキシ−８−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
記載例４および５と同様の方法で工程（ｃ）から標記化合物Ｄ１４を製造した。

記載例１５
７−エチルスルファニル−８−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ１５）

酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３１２ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４.０ｍＬ）中懸濁液を３０分間超音波処理して、深紅の複合体を形成した。
記載例７からのアリールトリフラートＤ７（４５８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびエタン−チオール（０.２５ｍＬ、ｘｓ）を添加し、マイクロ波法（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）を使用して該混合物を１６０℃で３０分間加熱した。
結果物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空蒸発させて粗製黄色ガム状物を得た。
得られたガム状物をシリカ４０Ｓ ｂｉｏｔａｇｅカラムに負荷し、酢酸エチル〜２０％メタノール／酢酸エチルの勾配液で溶離することにより精製して、黄色油状物として標記化合物Ｄ１５（２６５ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ３８０。

記載例１６
２,２,２−トリフルオロ−１−(６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エタノン（Ｄ１６）

ａ）６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩
３−メトキシフェネチルアミン（５０.４ｇ、０.３３ｍｏｌ、１.０当量）の水（４０ｍＬ）中撹拌懸濁液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（２７.５ｍＬ、１.１当量）を添加し、撹拌を２０分間続けた。濃ＨＣｌ（８０ｍＬ）を添加し、該混合物を還流下にて１時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を蒸発乾固させた。残留物をアセトンから再結晶し、白色固体として所望の生成物を得（６０.１ｇ、９０％）、これをさらには精製せずに次工程に使用した。ＭＨ⁺ １６４。

ｂ）２,２,２−トリフルオロ−１−(６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エタノン
氷浴にて冷却した、工程ａ）からの６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩（２３ｇ、１１５.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８ｍＬ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中混合物にトリフルオロ酢酸無水物（１９.５ｍＬ）を添加した。該溶液を室温で１時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を除去し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、シリカ上でクロマトグラフィー処理し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することにより精製して、透明な油状物として標記化合物Ｄ１６（７.７５ｇ）を得た。ＭＨ⁺ ２６０。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.８８−２.９８（２Ｈ，ｔ）、３.７４−３.９０（５Ｈ，ｍ）、４.６３−４.７５（２Ｈ，ｄ）、６.６５−６.８４（２Ｈ，ｍ）、７.０１−７.１０（１Ｈ，ｍ）。

記載例１７
６−メトキシ−２−(２,２,２−トリフルオロ−エタノイル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニルクロリド（Ｄ１７）

氷浴にて冷却した、クロロスルホン酸（１.３ｍＬ）のジクロロメタン（７.７ｍＬ）中溶液にジクロロメタン（１.５ｍＬ）中のＤ１６（０.５ｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した後、水とジクロロメタンとの間で分配させた。有機層を除去し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、標記化合物Ｄ１７（０.６２ｇ）を得た。ＭＨ^- ３５６。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.９７−３.０７（２Ｈ，ｍ）、３.８０−３.９４（２Ｈ，ｍ）、４.７０−４.８０（２Ｈ，ｄ）、５.２９（３Ｈ，ｓ）、６.８５−６.９５（１Ｈ，ｄ）、７.７０−７.８０（１Ｈ，ｄ）。

記載例１８
６−メトキシ−２−(２,２,２−トリフルオロ−エタノイル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニルフルオリド（Ｄ１８）

Ｄ１７（４.０６ｇ、１１.３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（４６ｍＬ）中溶液にフッ化カリウム（３.４５ｇ、５９.４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１結晶）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム（４６ｍＬ）を添加し、ｐＨを８にした。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで再度洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて茶色の固体として標記化合物Ｄ１８を得た。ＭＨ^- ３４０。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.９７−３.０８（２Ｈ，ｍ）、３.８２−３.９５（２Ｈ，ｍ）、４.０１（３Ｈ，ｓ）、４.７４−４.７８（２Ｈ，ｄ）、６.８８−６.９０（１Ｈ，ｄ）、７.７１−７.７４（１Ｈ，ｄ）。

記載例１９
７−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（Ｄ１９）

氷浴にて冷却した、Ｄ１８（２.８ｇ、８.４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（４２ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を滴下した。該混合物を室温で一夜撹拌した後、酒石酸カリウムナトリウム・四水和物（水９３ｍＬ中３５ｇ）を滴下することによりクエンチした。ジエチルエーテル（６０ｍＬ）を添加し、該混合物を穏やかに振盪した。水性物をジエチルエーテルで再抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。粗製混合物をシリカ上にてクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン〜１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃／ジクロロメタンで溶離することにより精製して固体として標記化合物Ｄ１９（０.９４ｇ）を得た。ＭＨ⁺ ３２２。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.７３−２.８４（２Ｈ，ｔ）、３.０８−３.１７（２Ｈ，ｔ）、３.７２（３Ｈ，ｓ）、４.０１（２Ｈ，ｓ）、６.６１（１Ｈ，ｓ）、７.０５−７.１８（２Ｈ，ｔ）、７.８０（１Ｈ，ｓ）、７.９２−８.０３（２Ｈ，ｍ）。

記載例２０
７−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（Ｄ２０）

氷浴にて冷却した、ジ炭酸ジ−tertブチル（０.６４ｇ、２.９３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液にＤ１９（０.９４ｇ、２.９３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を室温で３時間撹拌した後、蒸発乾固させ、ジクロロメタンと食塩水との間で分配させた。有機層を除去し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、固体として標記化合物Ｄ２０（０.９ｇ）を得た。ＭＨ⁺ ３２２。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）１.５３（９Ｈ，ｓ）、２.７８−２.８７（２Ｈ，ｔ）、５.５７−３.６６（２Ｈ，ｍ）、３.７４（３Ｈ，ｓ）、４.５７（２Ｈ，ｓ）、６.６５（１Ｈ，ｓ）、７.１０−７.１９（２Ｈ，ｔ）、７.８７（１Ｈ，ｓ）、７.９４−８.０２（２Ｈ，ｍ）。

記載例２１
７−[４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（Ｄ２１）

３−フルオロベンジルアルコール（１５０ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（３４ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｄ２０（２５０ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一夜加熱した後、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を除去し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、シリカ上にてクロマトグラフィー処理し、ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することにより精製して油状物として標記化合物Ｄ２１（１７４ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ４２８。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）１.４９（９Ｈ，ｓ）、２.７９−２.８４（２Ｈ，ｔ）、３.６０−３.６５（２Ｈ，ｔ）、３.７４（３Ｈ，ｓ）、４.５６（２Ｈ，ｓ）、５.０５−５.１０（２Ｈ，ｄ）、６.６５（１Ｈ，ｓ）、６.９４−７.１９（５Ｈ，ｍ）、７.３０−７.４３（１Ｈ，ｍ）、７.８３−７.９４（３Ｈ，ｍ）。

記載例２２
４−メトキシフタル酸（Ｄ２２）

４−メトキシフタル酸ジメチル（２０ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液を１０％水性水酸化ナトリウム（８５ｍＬ）中で還流下にて１時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、次いで、濃塩酸を使用してｐＨ１に酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて標記化合物Ｄ２２（１３.６１ｇ）を得た。ＭＨ^- １９５。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）３.８３（３Ｈ，ｓ）、７.０５−７.１０（３Ｈ，ｍ）、７.７２（１Ｈ，ｄ）。

記載例２３
５−メトキシ−イソインドール−１,３−ジオン（Ｄ２３）

Ｄ２２（１３.６１ｇ、６９ｍｍｏｌ）および尿素（８.３ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃でエチレングリコール（１５０ｍＬ）中にて一緒に３時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで、乾燥させて標記化合物Ｄ２３（６.７８ｇ）を得た。ＭＨ^- １７６。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）３.９２（３Ｈ，ｓ）、７.２７−７.３８（２Ｈ，ｍ）、７.７１−７.７６（１Ｈ，ｄ）。

記載例２４
５−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（Ｄ２４）

Ｄ２３（６.１４ｇ、３５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中懸濁液にＢＨ₃−ＴＨＦ（１００ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を滴下し、次いで、還流下にて一夜加熱した。該混合物を０℃に冷却し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）の滴下によりクエンチした。室温で２０分間撹拌した後、５Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を還流下にて１時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、２Ｍ ＮａＯＨ（５８ｍＬ）の添加によりｐＨをｐＨ１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。ＳＣＸにより精製し、次いで、蒸発させて油状物として標記化合物Ｄ２４（１.７６ｇ）を得た。ＭＨ⁺ １５０。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）３.８０（３Ｈ，ｓ）、４.１７（２Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｓ）、６.７５−６.８３（２Ｈ，ｍ）、７.１３（１Ｈ，ｄ）。

記載例２５
５−メトキシ−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（Ｄ２５）

室温でのＤ２４（１.７６ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中溶液に３７％水性ホルムアルデヒド（２０ｍＬ、過剰）を添加した。５分間強く撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７ｇ、過剰）を５分間にわたって滴下し、得られた溶液をさらに２時間撹拌した。該反応を飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配させた。有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。該溶液を蒸発乾固させ、ＳＣＸにより精製して油状物として標記化合物Ｄ２５（１.６９ｇ）を得た。ＭＨ⁺ １６４。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.５７（３Ｈ，ｓ）、３.７８（３Ｈ，ｓ）、３.８４（２Ｈ，ｓ）、３.８７（２Ｈ，ｓ）、６.７１−６.７４（２Ｈ，ｍ）、７.０７（１Ｈ，ｄ）。

記載例２６
６−メトキシ−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホニルフルオリド（Ｄ２６）

氷浴で冷却した、Ｄ２５（０.１２ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（０.８ｍＬ）中溶液にクロロスルホン酸（０.１１ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去した後、塩化チオニル（１ｍＬ）を添加し、該混合物を還流下にて１時間加熱した。得られた混合物を蒸発させ、アセトニトリル（６ｍＬ）に再溶解し、ＫＦ（１ｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを添加し、有機層を分取し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発乾固させて固体として標記化合物Ｄ２６（１１０ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ２４６。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.５９（３Ｈ，ｓ）、３.８９（２Ｈ，ｓ）、３.９５（２Ｈ，ｓ）、３.９９（３Ｈ，ｓ）、６.９４（１Ｈ，ｓ）、７.７３（１Ｈ，ｓ）。

記載例２７
５−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（Ｄ２７）

氷浴で冷却した、Ｄ２６（２.３６ｇ、９.６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中懸濁液に４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（２７ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した後、ｌ−酒石酸カリウムナトリウム・四水和物（水９３ｍＬ中３５ｇ）を滴下することによりクエンチした。ジエチルエーテル（６０ｍＬ）を添加し、該混合物を穏やかに振盪した。水性物をジエチルエーテルで再抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。粗製混合物をシリカ上にてクロマトグラフィー処理し、ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃／ＥｔＯＡｃで溶離することにより精製して固体として標記化合物Ｄ２７（７２０ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ３２２。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.５７（３Ｈ，ｓ）、３.７４（３Ｈ，ｓ）、３.８９（４Ｈ，ｓ）、６.７５（１Ｈ，ｓ）、７.１０−７.２０（２Ｈ，ｔ）、７.９０−８.０３（３Ｈ，ｍ）。

記載例２８
[８−(４−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル]−ジメチル−アミン（Ｄ２８）

ａ）７−アミノ−８−ヨード−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
７−アミノ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５ｇ、３.８ｍｍｏｌ）（WO98/30560を参照）のジクロロメタン／メタノール（３００／１５０ｍｌ）中溶液にベンジルトリメチルアンモニウムヨウ素ジクロリド（６.６ｇ、３.８ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（２.９ｇ）を添加した。該混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）と５％亜硫酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）との間で分配させ、層を分取し、有機部分を蒸発させて、標記化合物（６.２ｇ）を得た。ＭＨ⁺ ３８９。

ｂ）７−ジメチルアミノ−８−ヨード−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２と同様の方法を使用して７−アミノ−８−ヨード−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルをジメチル化して標記化合物を得た。ＭＨ⁺ ４１７。

ｃ）（４−ブロモ−フェニルスルファニル)−ジメチルアミノ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
７−ジメチルアミノ−８−ヨード−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（２.３ｍｇ）およびリン酸カリウム（１０２ｍｇ）をアルゴン雰囲気下にてエチレングリコール（３ｍｌ）中で撹拌した。４−ブロモフェニルチオール（６８ｍｇ）を添加し、該混合物をマイクロ波反応器中にて１６０℃で３０分間加熱した。該混合物を重炭酸ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をジ炭酸ジ−tert−ブチルおよびトリエチルアミンで処理していずれもの脱保護物質を保護形態に戻した。重炭酸ナトリウム／ジクロロメタン処理して所望の生成物（１２５ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ４７８。

ｄ）（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ジメチルアミノ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸ジメチル−エチルエステル
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の(４−ブロモ−フェニルスルファニル)−ジメチルアミノ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２.８ｇ、６.０ｍｍｏｌ）を０℃にてジクロロメタン（２０ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中のモノペルオキシフタル酸マグネシウム・六水和物（ＭＭＰＰ）（７.４ｇ、８０％）に滴下した。添加後、該混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで、さらなるＭＭＰＰ（１ｇ）を添加し、さらに１時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液（１０％、３００ｍｌ）を添加し、該混合物を３０分間完全に撹拌した。次いで、水（３Ｌ）およびジクロロメタン（４００ｍｌ）を添加し、有機層を分取し、重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）、水（２×１Ｌ）および食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、次いで、真空蒸発させた。シリカ上にてクロマトグラフィー処理し、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記化合物３.２２ｇを得た。ＭＨ⁺ ５１０。

ｅ）[８−(４−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル]−ジメチル−アミン（Ｄ２８）
記載例Ｄ１４ｂおよびＤ１４ｃと同様の方法を使用することにより、(４−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ジメチルアミノ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸ジメチル−エチルエステルを標記化合物に転換して標記化合物Ｄ２８を得た。ＭＨ⁺ ４２４。

記載例２９
７−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−８−イソプロポキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ２９）

フェノール（Ｄ６）（１.１ｇ）、トリフェニルホスフィン（１.７ｇ）およびイソプロパノール（０.５ｍｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.３ｍｌ）を滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物をＳＣＸカラムに通し、次いで、シリカ上にてクロマトグラフィー処理し、４％メタノール／ジクロロメタンで溶離して、標記化合物Ｄ２９（８７０ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ３６５。

記載例３０
[８−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル]−ジメチル−アミン（Ｄ３０）

ａ）７−ジメチルアミノ−８−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸ジメチル−エチルエステル
ヨウ素（Ｄ２８ｂ）（７ｇ）および４−フルオロフェニルスルホニルフルオリド（６ｇ）をアルゴン雰囲気下にてテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ、１４ｍｌ）を滴下し、該混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、水（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）でクエンチした。有機層を分取し、蒸発させて、粗製生成物を得た。シリカ上でクロマトグラフィー処理し、７〜２０％酢酸エチル／ペンタンで溶離して標記化合物（５.６ｇ）を得た。ＭＨ⁺ ４４９。

ｂ）[８−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル]−ジメチル−アミン
記載例Ｄ１４ｂおよびＤ１４ｃと同様の方法を使用することにより、７−ジメチルアミノ−８−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸ジメチル−エチルエステルを標記化合物に転換して標記化合物Ｄ３０を得た。ＭＨ⁺ ３４９。

記載例３１
６−エトキシ−７−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（Ｄ３１）

ａ）３−エトキシ−ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍＬ）中溶液に無水炭酸カリウム（３３ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ヨウ化エチル（１７ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１２時間加熱した。室温に冷却後、水および酢酸エチルを添加した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発乾固させて、黄色油状物として標記化合物（２２.１０ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）１.４０−１.５０（３Ｈ，ｔ）、４.０２−４.１５（２Ｈ，ｑ）、７.１３−７.２２（１Ｈ，ｍ）、７.３６−７.４８（３Ｈ，ｍ）、９.９７（１Ｈ，ｓ）。

ｂ）１−エトキシ−３−(２−ニトロ−エチル)−ベンゼン
ニトロメタン（０.３６ｍＬ、６.７ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−ベンズアルデヒド（１ｇ、６.７ｍｍｏｌ）のメタノール（１.４ｍＬ）中混合物を−１０℃に冷却した。この混合物に水酸化ナトリウム（水１ｍＬ中０.２８ｇ）を滴下した。添加の間、温度を約１０℃に維持した。１時間後、黄色沈殿物が形成され、水（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ）に添加した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄した。シリカ上にてクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中１〜１５％酢酸エチルで溶離することにより精製して、黄色固体として標記化合物（０.４９ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）１.４０−１.４８（３Ｈ，ｔ）、４.０１−４.１３（２Ｈ，ｑ）、６.９７−７.０６（２Ｈ，ｍ）、７.０９−７.１５（１Ｈ，ｄ）、７.３０−７.４０（１Ｈ，ｔ）、７.５３−７.６２（１Ｈ，ｄ）、７.９１−８.００（１Ｈ，ｄ）。

ｃ）２−(３−エトキシ−フェニル)−エチルアミン
ＬｉＡｌＨ₄の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１３ｍＬ）に１−エトキシ−３−(２−ニトロ−エチル)−ベンゼン（０.５ｇ、２.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を２時間還流させた後、冷却し、ロッシェル塩に滴下した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた黄色油状物をシリカ上にてクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン中３〜１５％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶離することにより精製して、黄色油状物として標記化合物（０.２３ｇ）を得た。
ＭＨ⁺ １６６。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）１.３１−１.４３（３Ｈ，ｔ）、２.６６−２.７６（２Ｈ，ｔ）、２.９０−３.００（２Ｈ，ｔ）、３.９６−４.１０（２Ｈ，ｑ）、６.７０−６.８０（３Ｈ，ｍ）、７.１５−７.２６（１Ｈ，ｍ）。

ｄ）６−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
２−(３−エトキシ−フェニル)−エチルアミン（７.０ｇ、４２ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（３.５ｍＬ）の撹拌混合物を１００℃で３０分間加熱した。撹拌を停止し、上部の水層をピペットにより除去した。得られた混合物に水（５.２５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０.５ｍＬ）を添加し、次いで、１００℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を蒸発乾固させ、アセトンから再結晶させて、クリーム色の固体として標記化合物（２.７３ｇ）を得た。ＭＨ⁺ １７８。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ）１.２７−１.３５（３Ｈ，ｔ）、２.８８−３.０３（２Ｈ，ｔ）、３.１８−３.４０（２Ｈ，ｂｒ.ｔ）、３.９５−４.０８（２Ｈ，ｑ）、４.１０−４.２２（２Ｈ，ｍ）、６.７４−６.８５（２Ｈ，ｍ）、７.０５−７.１５（１Ｈ，ｍ）、９.３３−９.５５（２Ｈ，ｂｒｓ）。

ｅ）１−(６−エトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−２,２,２−トリフルオロ−エタノン
６−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（２.５２ｇ、１４.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６ｍＬ）の０℃でのジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に無水トリフルオロ酢酸（２.４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた油状物をシリカ上にてクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチルで溶離することにより精製して透明な油状物として標記化合物（２.５０ｇ）を得た。ＭＨ⁺ ２７４。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）１.３５−１.４５（３Ｈ，ｔ）、２.８４−２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.７５−３.８９（２Ｈ，ｍ）、３.９６−４.１０（２Ｈ，ｑ）、３.６５−３.７７（２Ｈ，ｄ）、３.６５−３.８３（２Ｈ，ｍ）、６.９７−７.０８（１Ｈ，ｔ）。

ｆ）６−エトキシ−２−(２,２,２−トリフルオロ−エタノイル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸（０.４８ｍＬ）の０℃でのジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に１−(６−エトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−２,２,２−トリフルオロ−エタノン（０.３９ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。該混合物を室温で一夜撹拌した後、水とジクロロメタンとの間で分配させた。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、透明な油状物として標記化合物（０.３４ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）１.４６−１.６３（３Ｈ，ｔ）、２.９５−３.０６（２Ｈ，ｍ）、３.８０−３.９５（２Ｈ，ｍ）、４.１８−４.３２（２Ｈ，ｍ）、４.６９−４.８０（２Ｈ，ｄ）、６.８４−６.９３（１Ｈ，ｄ）、７.７０−７.７９（１Ｈ，ｄ）。

ｇ）６−エトキシ−２−(２,２,２−トリフルオロ−エタノイル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニルフルオリド
６−エトキシ−２−(２,２,２−トリフルオロ−エタノイル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニルクロリド（０.３４ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３.８ｍＬ）中溶液にフッ化カリウム（０.２８ｇ、４.８ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−１６（１結晶）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した後、水性重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ８にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発乾固させて、白色固体として標記化合物（０.２９ｇ）を得た。ＭＨ^- ３５４。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）１.４３−１.５３（３Ｈ，ｔ）、２.９５−３.０７（２Ｈ，ｍ）、３.８０−３.９３（２Ｈ，ｍ）、４.１４−４.２６（２Ｈ，ｍ）、４.７０−４.８０（２Ｈ,ｄ）、６.８２−６.９０（１Ｈ，ｄ）、７.６８−７.７５（１Ｈ，ｄ）。

ｈ）６−エトキシ−７−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
氷浴にて冷却した、６−エトキシ−２−(２,２,２−トリフルオロ−エタノイル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニルフルオリド（１.３０ｇ、３.６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液に４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１８.３ｍＬ、１８.３ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で一夜撹拌した後、水性酒石酸ナトリウムカリウム・四水和物（１３ｇ）でクエンチした。該水性物をジエチルエーテルで２回抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた油状物をシリカ上にてクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン中１〜１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶離することにより精製して固体として標記化合物Ｄ３１（７００ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ３３６。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）１.２２−１.３７（３Ｈ，ｔ）、２.７４−２.９１（２Ｈ，ｍ）、３.０８−３.１９（２Ｈ，ｔ）、４.０１（２Ｈ，ｓ）、４.１３−４.２５（２Ｈ，ｍ）、６.５８（１Ｈ，ｓ）、７.０６−７.２０（２Ｈ，ｍ）、７.８３（１Ｈ，ｓ）、７.９１−８.０１(２Ｈ，ｍ）。

記載例３２
(４−ブロモ−フェニル)−(３−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミン（Ｄ３２）

ａ）Ｎ−(４−ブロモ−フェニル)−ホルムアミド
ギ酸（７ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１４.１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を一緒に５５℃で２時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）を添加し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で３時間撹拌した後、蒸発乾固させた。固体をトリチュレートして、淡い茶色の固体として標記化合物（８.２２ｇ）を得た。ＭＨ^- １９８／２００。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）６.９３−７.０４（２Ｈ，ｄ）、７.２４（２Ｈ，ｓ）、８.５９−８.７０（１Ｈ，ｄ）。

ｂ）（４−ブロモ−フェニル)−メチル−アミン
Ｎ−(４−ブロモ−フェニル)−ホルムアミドＤ３２ａ（８.２ｇ、４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液にＢＦ₃.Ｅｔ₂Ｏ（８.２ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を加熱還流し、ＢＨ₃.ＴＨＦ（１０３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物をさらに２時間加熱した。室温に冷却した後、濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を１時間撹拌した。濃ＮａＯＨを使用して該混合物のｐＨをｐＨ１３に調整した。エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発乾固させて、淡い茶色の油状物として標記化合物（７.５８ｇ）を得た。ＭＨ⁺ １８６／１８８。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.８１（３Ｈ，ｓ）、３.６３−３.７８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、６.４３−６.５２（２Ｈ，ｄ）、７.２２−７.３０（２Ｈ，ｄ）。

ｃ）(４−ブロモ−フェニル)−(３−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミン
Ｄ３２ｂ（３００ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液にｍ−アニスアルデヒド（０.３９ｍＬ、３.２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７８ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。粗製混合物をジクロロメタンで抽出し、次いで、シリカ上にてクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶離して、透明な油状物として標記化合物（Ｄ３２）（３００ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ３０８／３０６。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）３.００（３Ｈ，ｓ）、３.７６（３Ｈ，ｓ）、４.４７（２Ｈ，ｓ）、６.５３−６.６４（２Ｈ，ｄ）、６.７２−６.８４（３Ｈ，ｍ）、７.１８−７.３２（３Ｈ，ｍ）。

記載例３３
７−[４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンゼンスルホニル]−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｄ３３）

(４−ブロモベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシラン（８.７４ｇ、２９.０ｍｍｏｌ、５.０当量）［Boaz et al, J. Org. Chem.; 1993, 58, 3042-3045による方法に従って製造した］のアルゴン下にて−７８℃でのＴＨＦ（５０ｍｌ）中撹拌溶液にブチルリチウム（１２.０ｍｌ、ヘキサン中２.５Ｍ、３０.２ｍｍｏｌ、５.２当量）を滴下した。−７８℃で３０分後、スルホニルフルオリドＤ１８（１.９８ｇ、５.８０ｍｍｏｌ、１.０当量）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を滴下した。得られた赤色溶液をさらに１時間撹拌し、次いで、氷酢酸（４ｍｌ）、次いで、水（５０ｍｌ）の添加により−７８℃にてクエンチし、該混合物を室温に加温した。ＮａＨＣＯ₃飽和溶液でｐＨを７に調整し、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、０.２％ＮＨ₃を含有する５〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離することにより精製して白色固体として所望の生成物（２.４６ｇ、８４％）を得た。ＭＨ⁺ ４４８。¹Ｈ ＮＭＲ：δ ＣＤＣｌ₃ ０.１０（６Ｈ，ｓ）、０.９４（９Ｈ，ｓ）、２.７９（２Ｈ，ｔ）、３.１２（２Ｈ，ｔ）、３.７１（３Ｈ，ｓ）、４.０２（２Ｈ，ｓ）、４.７８（２Ｈ，ｓ）、６.６０（１Ｈ，ｓ）、７.４２（２Ｈ，ｄ）、７.８１（１Ｈ，ｓ）、７.９１（２Ｈ，ｄ）。

記載例３４
７−[４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンゼンスルホニル]−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（Ｄ３４）

アミンＤ３３（２.２１ｇ、４.９４ｍｍｏｌ、１.０当量）の室温でのジクロロメタン（４５ｍｌ）中溶液にトリエチルアミン（０.７０ｇ、６.９２ｍｍｏｌ、１.４当量）および固体(Ｂｏｃ)₂Ｏ（１.２９ｇ、５.９２ｍｍｏｌ、１.２当量）を添加した。室温で１６時間後、水（１００ｍｌ）を添加し、層を分取した。水性層をさらなるジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発乾固させた。ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離することにより精製して白色固体として所望の生成物Ｄ３４（２.５６ｇ、９５％）を得た。ＭＨ⁺は観察されなかった。¹Ｈ ＮＭＲ：δ ＣＤＣｌ₃ ０.１０（６Ｈ，ｓ）、０.９４（９Ｈ，ｓ）、１.５０（９Ｈ，ｓ）、２.８２（２Ｈ，ｔ）、３.６３（２Ｈ，ｔ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、４.５８（２Ｈ，ｓ）、４.７９（２Ｈ，ｓ）、６.６４（１Ｈ，ｓ）、７.４３（２Ｈ，ｄ）、７.９０（１Ｈ，ｓ）、７.９２（２Ｈ，ｄ）。

記載例３５
７−(４−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（Ｄ３５）

シリルエーテルＤ３４（２.４９ｇ、４.５５ｍｍｏｌ、１.０当量）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中撹拌溶液にＢｕ₄ＮＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液５.０ｍｌ、５.００ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加した。室温で３０分後、水（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し、層を分取した。有機溶液を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。残留した固体をヘキサンと一緒に３回トリチュレートしてtert−ブチルジメチルシリルフルオリドを除去し、次いで、真空乾燥させ、さらに精製する必要のない白色固体（１.９０ｇ、９６％）を得た。ＭＨ⁺は観察されなかった。¹Ｈ ＮＭＲ：δ ＣＤＣｌ₃ １.５０（９Ｈ，ｓ）、２.８２（２Ｈ，ｔ）、３.６３（２Ｈ，ｔ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、４.５８（２Ｈ，ｓ）、４.７８（２Ｈ，ｓ）、６.６４（１Ｈ，ｓ）、７.４７（２Ｈ，ｄ）、７.８８（１Ｈ，ｓ）、７.９４（２Ｈ，ｄ）。

記載例３６
７−[４−(４−クロロフェノキシメチル)ベンゼンスルホニル]−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（Ｄ３６）

アルコールＤ３５（０.１７７ｇ、０.４０８ｍｍｏｌ、１.０当量）、トリフェニルホスフィン（０.１１８ｇ、０.４４９ｍｍｏｌ、１.１当量）および４−クロロフェノール（０.０５８ｇ、０.４４９ｍｍｏｌ、１.０当量）のアルゴン下にて０℃でのＴＨＦ（３ｍｌ）中撹拌溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８８ｕｌ、０.４４９ｍｍｏｌ、１.１当量）を滴下した。添加が完了してから、該混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、層を分取した。水性層をさらなるＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離することにより精製して無色の油状物として所望の生成物（０.１７９ｇ、８１％）を得た。Ｍ−Ｂｏｃ⁺ ４４４。¹Ｈ ＮＭＲ：δ ＣＤＣｌ₃ １.５０（９Ｈ，ｓ）、２.８３（２Ｈ，ｔ）、３.６３（２Ｈ，ｔ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、４.５８（２Ｈ，ｓ）、５.０９（２Ｈ，ｓ）、６.６５（１Ｈ，ｓ）、６.８７（２Ｈ，ｄ）、７.２４（２Ｈ，ｄ）、７.５２（２Ｈ，ｄ）、７.８９（１Ｈ，ｓ）、７.９８（２Ｈ，ｄ）。

記載例３７
３−メチル−７−(４−フルオロフェニルスルホニル)−９−フェニル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ３７）

ａ）３−トリフルオロアセチル−９−ヨード−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリド
３−トリフルオロアセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリド（Ｄ１）（５.３ｇ、１７ｍｍｏｌ）の０℃でのトリフルオロメタンスルホン酸（３０ｍｌ）中溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（５.９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を冷却せずに１時間撹拌し、次いで、亜硫酸ナトリウム（１ｇ）を含有する炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、得られた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。シリカ上にてクロマトグラフィー処理し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離して白色固体として標記化合物（５.２ｇ）を得た。

ｂ）７−(４−フルオロフェニルスルホニル)−９−ヨード−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン
３−トリフルオロアセチル−９−ヨード−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリド（５.２ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液に４−フルオロフェニルマグネシウムクロリド（５０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を冷却せずに１８時間撹拌し、次いで、酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（１５０ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。ＳＣＸカラムを使用して単離し、ジエチルエーテルから結晶化して白色固体として標記化合物（２.４ｇ）を得た。

ｃ）３−メチル−７−(４−フルオロフェニルスルホニル)−９−ヨード−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン
７−(４−フルオロフェニルスルホニル)−９−ヨード−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（２.４ｇ、５.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.８ｇ、８.５ｍｍｏｌ）およびホルマリン（１ｍｌ、３７％、１２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を冷却せずに２時間撹拌し、次いで、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、さらなるジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、白色泡沫体として標記化合物（２.４ｇ）を得た。

ｄ）３−メチル−７−(４−フルオロフェニルスルホニル)−９−フェニル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン
３−メチル−７−(４−フルオロフェニルスルホニル)−９−ヨード−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（０.９ｇ、２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０.４ｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１.６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍｌ）、水（６ｍｌ）、およびトルエン（２５ｍｌ）の混合物を脱ガスし、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１００ｍｇ）を添加し、該混合物を６０℃で１８時間加熱した。冷却後、該混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、さらなる酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。ＳＣＸカラムを使用して単離し、次いで、シリカ上にてクロマトグラフィー処理し、０.１Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離して、白色泡沫体として標記化合物（０.６ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）２.２（３Ｈ，ｓ）、２.５（４Ｈ，ｍ）、２.８（２Ｈ，ｍ）、３.１（２Ｈ，ｍ）、７.２（２Ｈ，ｍ）、７.４（５Ｈ，ｍ）、７.６（１Ｈ，ｓ）、７.８（１Ｈ，ｓ）、および８.１（２Ｈ，ｍ）。

実施例１
７−メトキシ−８−(３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩（Ｅ１）

３−フェノキシ−ブロモベンゼン（１.５ｇ、６ｍｍｏｌ）の−７８℃でのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液をtert−ブチルリチウム（６ｍＬ、ペンタン中１.７Ｍ、１０.２ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で２０分後、Ｄ２（０.５３ｇ、１.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を添加し、冷却せずにさらに３０分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。シリカ上にてクロマトグラフィー処理し、０.５％アンモニアを含有するジクロロ−メタン中６％メタノールで溶離して、エーテルから塩酸塩として単離した標記化合物Ｅ１（０.２ｇ）を得た。ＭＨ⁺ ４０９。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.９３（８Ｈ，ｓ）、３.７０（３Ｈ，ｓ）、６.４５（１Ｈ，ｓ）、７.０２（２Ｈ，ｄ）、７.２０（２Ｈ，ｍ）、７.３８（３Ｈ，ｍ）、７.６４（２Ｈ，ｍ）、７.８０（１Ｈ，ｓ）。

実施例２
７−メトキシ−３−メチル−８−(３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩（Ｅ２）

Ｅ１塩酸塩（０.２ｇ、０.５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４００MG）、水性ホルムアルデヒド（０.５ｍＬ、３７％）、および１,２−ジクロロエタン（トリエチルアミン０.５ｍＬを含有する１０ｍＬ）の混合物を１８時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、エーテルから塩酸塩として単離した標記化合物Ｅ２（０.３ｇ）を得た。ＭＨ⁺ ４２３。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.３９（３Ｈ，ｓ）、２.６０（４Ｈ，ｍ）、２.９７（４Ｈ，ｍ）、３.７０（３Ｈ，ｓ）、６.６５（１Ｈ，ｓ）、６.９９（２Ｈ，ｄ）、７.２０（２Ｈ，ｍ）、７.３８（３Ｈ，ｍ）、７.６３（２Ｈ，ｍ）、７.８１（１Ｈ，ｓ）。

実施例３
７−(３−ベンジルオキシフェニルスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩（Ｅ３）

ａ）７−(３−ベンジルオキシフェニルスルホニル)−３−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
Ｄ３（２７０ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液を０にて６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ）で処理し、次いで、室温に加温した。ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の臭化ベンジル（１３７ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を一夜撹拌した。次いで、該混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカ上にてクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶離して生成物（２００ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ４９４。

ｂ）７−(３−ベンジルオキシフェニルスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩
Ｅ３ａ（２００ｍｇ）のエーテル（１ｍＬ）中溶液をジオキサン中ＨＣｌ（１２ｍＬ；４Ｍ）で処理した。２時間後、エーテルを添加し、沈殿物を濾過し、乾燥させて標記化合物Ｅ３（１８６ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ３９４。

実施例１、２および３と同様の方法を使用して実施例４〜３０を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示された構造と一致する。

実施例３１
７−[４−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩（Ｅ３１）

水素化ナトリウム（油中６０％）（２.５２ｇ、６３ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に懸濁し、温度を３０℃以下に維持しながら（内部）、乾燥ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中４−クロロベンジルアルコール（１２ｇ、８４ｍｍｏｌ）をシリンジにより１５分間にわたって添加した。この溶液を１５分間撹拌して灰色の透明な溶液を得た。次いで、温度を３５℃以下に維持しながら１０分間にわたってフルオロスルホンＤ５（１５ｇ）を固体として滴下し、温度が下がり始めるまで（約１０分間）、該溶液を撹拌した。次いで、該溶液を４０℃に加熱し、ＬＣおよびＭＳによってモニターしながらこの温度で１.５時間撹拌した。次いで、該反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（６００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬ×１および２５０ｍＬ×２）で抽出した［この抽出は、沈殿した油状物を多少の水性物と一緒に三角フラスコ中に残すように分液漏斗中にデカントすることにより行った］。酢酸エチル抽出物を水２００ｍＬ、食塩水２０ｍＬおよび２Ｍ ＨＣｌ １０ｍＬの混合液で洗浄した。合わせた水性層を冷却し、１２.５Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（４００ｍＬ×１および２５０ｍＬ×２）で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去してクリーム色の固体として標記化合物Ｅ３１（遊離塩基）（１８.２４ｇ）を得た。遊離塩基３５.６ｇの合わせたバッチを（エーテル性塩化水素の添加後）エタノールから再結晶し、塩酸塩として標記化合物Ｅ３１（３０.６ｇ）を得た。ＭＨ⁺ ４７１。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ）２.７８（３Ｈ，ｓ）、２.９−３.２（４Ｈ，ｍ）、３.２−３.６（４Ｈ，ｍ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、５.１９（２Ｈ，ｓ）、７.０８（１Ｈ，ｓ）、７.１８（２Ｈ，ｄ）、７.４７（４Ｈ，ｓ）、７.７９−７.８３（３Ｈ，ｍ）。

実施例３１と同様の方法を使用して、Ｄ５（または、適当なＲ⁴置換Ｄ５）および適当なアルコールから実施例３２〜７４、１６１および１６２を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例３１と同様の方法を使用してＤ８および適当なアルコールから実施例７５〜８０を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例３１と同様の方法を使用してＤ１４および適当なアルコールから実施例８１〜８４および１６３〜１８１を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例３１と同様の方法を使用してＤ１５および適当なアルコールから実施例８５〜８７を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例３１と同様の方法を使用してＤ２９および適当なアルコールから実施例１４４〜１４９を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致した。

実施例３１と同様の方法を使用してＤ３０および適当なアルコールから実施例１５０〜１６０を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例８８
(４−フルオロ−ベンジル)−[４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニル]−アミン・塩酸塩（Ｅ８８）

アニリンＤ１０（０.８６７ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）を１,２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解し、４−フルオロベンズアルデヒド（７.６当量、６.６ｍｍｏｌ、０.８１８ｇ）を添加した。該混合物を室温で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３.２当量、２.７７ｍｍｏｌ、０.５８８ｇ）を添加し、１４時間撹拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ₃（飽和溶液）（５０ｍＬ）上に注ぎ、１０分間強く撹拌し、有機物を水性物から分取し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて薄黄色固体として粗製生成物４５０ｍｇを得た。シリカ上にてクロマトグラフィー処理し、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＮＨ₃−ＤＣＭで溶離して標記化合物Ｅ８８（３００ｍｇ、７６％）を得、これを塩酸塩に転換し、白色固体として単離した。ＭＨ⁺ ４５５。

実施例８８と同様の方法を使用してアニリンＤ１０および適当なアルデヒドから実施例８９〜１０３および１８５を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例１０４
[４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニル]−フェニル−アミン・塩酸塩（Ｅ１０４）

ｎ−ブチルリチウム（１.０ｍＬ、ヘキサン中１.６Ｍ、１.６ｍｍｏｌ）をアニリン（１８５ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）の−７０℃でのテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に添加した。フルオロスルホンＤ５（１８０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を添加した後、該溶液を冷却せずに１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離して標記化合物を得、ジエチルエーテルから塩酸塩として単離した（５５ｍｇ、２４％）。ＭＨ⁺ ４２３。

実施例１０４と同様の方法を使用し、所望により、実施例２と同様の方法を使用することにより次なる還元的メチル化を行うか、またはアシル化（例えば、ギ酸を使用）し、次いで、還元（例えば、ボラン−ＴＨＦを使用）して、フルオロスルホンＤ５および適当なアニリンから実施例１０５〜１０６および１９７を製造した。

実施例１０４と同様の方法を使用し、実施例２と同様の方法を使用することにより次なる還元的メチル化を行うか、またはアシル化（例えば、ギ酸を使用）し、次いで、還元（例えば、ボラン−ＴＨＦを使用）して、フルオロスルホンＤ１４および適当なアニリンから実施例１９８を製造した。

実施例１０４と同様の方法を使用し、実施例２と同様の方法を使用することにより次なる還元的メチル化を行うか、または、アシル化（例えば、ギ酸を使用）し、次いで、還元（例えば、ボラン−ＴＨＦを使用）して、フルオロスルホンＤ２９および適当なアニリンから実施例１９９および２０１〜２０３を製造した。

実施例１０４と同様の方法を使用し、実施例２と同様の方法を使用することにより次なる還元的メチル化を行うか、または、アシル化（例えば、ギ酸を使用）し、次いで、還元（例えば、ボラン−ＴＨＦを使用）して、フルオロスルホンＤ３０および適当なアニリンから実施例２００を製造した。

生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例１０７
７−[４−(４−クロロ−フェノキシメチル)−ベンゼンスルホニル]−８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩（Ｅ１０７）

[４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニル]−メタノールＤ１２（０.１２ｇ）、４−クロロフェノール（０.０４２ｇ）、トリフェニルホスフィン（０.０８７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液をアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.０６６ｇ）で処理した。該溶液を１８時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、０〜１０％メタノール（０.５％アンモニア水を含有)−ジクロロメタンを使用してシリカ上にて残留物をカラムクロマトグラフィー処理することにより精製して標記化合物Ｅ１０７を得、これを塩酸塩に転換した。¹Ｈ ＮＭＲ：δ ＣＤＣｌ₃ ２.３６（３Ｈ，ｓ）、２.５５（４Ｈ，ｍ）、２.９４（４Ｈ，ｍ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、５.０８（２Ｈ，ｓ）、６.６４（１Ｈ，ｓ）、６.８７（２Ｈ，ｄ）、７.２２（２Ｈ，ｄ）、７.５０（２Ｈ，ｄ）、７.８４（１Ｈ，ｓ）、７.９８（２Ｈ，ｄ）。質量スペクトルＭＨ⁺ ４７２

実施例１０７と同様の方法を使用してＤ１２および適当なフェノールから実施例１０８および１１０を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例１０９
４−クロロ−フェニル)−[４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−ベンジル]−アミン・塩酸塩（１０９）

４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−ベンズアルデヒドＤ１１（０.１２ｇ）、４−クロロアニリン（０.０５０ｇ）の１,２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.２５ｇ）で処理した。該溶液を１８時間撹拌し、次いで、希水酸化ナトリウムを添加した。有機層を分取し、溶媒を蒸発させ、０〜１０％メタノール（０.５％アンモニア水を含有)−ジクロロメタンを使用してシリカ上にて残留物をカラムクロマトグラフィー処理することにより精製した。次いで、該生成物をエーテル中塩化水素で処理して白色固体として標記化合物Ｅ１０９を得た。¹Ｈ ＮＭＲ：δ ＤＭＳＯ ２.６（３Ｈ，ｄ）、３.０−３.３（６Ｈ，ｍ）、３.５６（２Ｈ，ｍ）、３.５８（Ｈ，ｓ）、４.３５（２Ｈ，ｓ）、６.５１（２Ｈ，ｄ）、７.０４（２Ｈ，ｄ）、７.０８（１Ｈ，ｓ）７.５３（３Ｈ，ｍ）７.８４（３Ｈ，ｍ）、１０.９５（１Ｈ，ｂｒ）。質量スペクトルＭＨ⁺ ４７１。

実施例１１１
７−[４−(４−フルオロベンジル)ベンゼンスルホニル]−８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ１１１）

臭化物Ｄ１３（９８ｍｇ、０.２３９ｍｍｏｌ、１.０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中撹拌溶液に４−フルオロベンジル亜鉛塩化物（０.７２ｍＬ、テトラヒドロフラン中０.５Ｍ、０.３５８ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加した。該混合物をアルゴンで５分間脱ガスし、次いで、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄（１４ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ、０.０５当量）を添加した。該混合物をアルゴン下にて５０℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。該混合物をＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を連続的に水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発乾固させた。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、０.５％ＮＨ₃を含有する１〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離することにより精製して固体として所望の生成物６３ｍｇ（６０％）を得た。ＭＨ⁺ ４４０。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.３６（３Ｈ，ｓ）、２.５５（４Ｈ，ｍ）、２.９３（４Ｈ，ｍ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、３.９９（２Ｈ，ｓ）、６.６３（１Ｈ，ｓ）、６.９５（２Ｈ，ｔ）、７.０８（２Ｈ，ｍ）、７.２３（２Ｈ，ｍ）、７.８７（３Ｈ，ｍ）。

実施例１１１と同様の方法を使用し、適当なベンジル亜鉛試薬およびＤ１３を使用して実施例２１３を製造した。

記載例Ｄ４およびＤ１３ならびに実施例Ｅ１１１と同様の方法に従ってＤ１４を使用して実施例２１２を製造した。

実施例１１１と同様の方法を使用し、適当なベンジル亜鉛試薬およびＤ２８を使用して実施例２０７を製造した。

実施例１１５
７−[４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン・塩酸塩（Ｅ１１５）

Ｄ２１（１７４ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に塩酸（２ｍＬ、１,４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。該混合物を一夜撹拌した。蒸発乾固させ、次いで、エーテルと一緒にトリチュレートして固体として標記化合物Ｅ１１５（１０５ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ４２８。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ）３.００−３.０５（２Ｈ，ｔ）、３.３１−３.３７（２Ｈ，ｔ）、３.７２（３Ｈ，ｓ）、４.２９（２Ｈ，ｓ）、５.２２（２ｈ，ｓ）、７.０３（１Ｈ，ｓ）、７.１２−７.３３（５Ｈ，ｍ）、７.３８−７.５２（１Ｈ，ｍ）、７.７５−７.８２（２Ｈ，ｄ）、７.８８（１Ｈ，ｓ）、９.３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。

記載例Ｄ２１および実施例１１５と同様の方法を使用してＤ２０および適当なアルコールから実施例１１２〜１１４および実施例１１６〜１２７を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例１３１
５−メトキシ−２−メチル−６−[４−(３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール・塩酸塩（Ｅ１３１）

３−(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール（１０９ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｄ２７（１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で３時間加熱した後、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を除去し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、ＳＣＸ、次いで、ジクロロメタンから１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃／ジクロロメタンまでで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して固体として標記化合物（７５ｍｇ）を得た。標記化合物をジクロロメタンに溶解し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理し、溶媒を除去し、残留物をエーテルと一緒にトリチュレートして塩酸塩を得た。ＭＨ⁺ ４７８。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.５７（３Ｈ，ｓ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、３.８９（４Ｈ，ｓ）、５.１４（２Ｈ，ｓ）、６.７４（１Ｈ，ｓ）、６.９５−７.０５（２Ｈ，ｄ）、７.４５−７.７０（４Ｈ，ｍ）、７.８５−７.９６（３Ｈ，ｍ）。

実施例１３１と同様の方法を使用してＤ２７および適当なアルコールから実施例１２８〜１３０および実施例１３２〜１４３を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例１８２
(２−メトキシ−ベンジル)−[４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニル]−アミン（Ｅ１８２）

最終カップリングのために２−メトキシベンズアルデヒドを使用して記載例Ｄ９、Ｄ１０および実施例Ｅ８８と同様の方法でＤ１４から標記化合物Ｅ１８２を製造した。ＭＨ⁺ ４８１

実施例Ｅ１８２と同様の方法を使用してフルオロ化合物Ｄ１４から実施例Ｅ１８３および１８４を製造した。

実施例２と同様の方法を使用することにより次なる還元的メチル化を行うか、またはアシル化（例えば、ギ酸を使用）し、次いで、還元（例えば、ボラン−ＴＨＦを使用）することによりＥ１８２から実施例Ｅ１８７を製造した。

適当な８−置換ベンゾアゼピン、例えば、Ｄ１０および適当なベンズアルデヒドから出発し、次いで、Ｅ１８２およびＥ１８７と同様の方法で還元的アルキル化して実施例Ｅ１８６〜Ｅ１９６を製造した。

実施例２０４
７−[４−(４−クロロ−フェノキシメチル)−ベンゼンスルホニル]−８−エトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ２０４）

最終カップリングのために４−クロロフェノールを使用して記載例Ｄ４、Ｄ１１およびＤ１２ならびに実施例Ｅ１０９と同様の方法でＤ１４ｃから標記化合物Ｅ２０４を製造した。ＭＨ⁺ ４８７

適当なフェノールを使用し、実施例１８３と同様の方法を使用して実施例１１０および２０５を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例２０６
[４−(８−エトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−ベンジル]−(２−メトキシ−フェニル)−アミン（Ｅ２０６）

最終カップリングのために２−メトキシアニリンを使用して記載例Ｄ４およびＤ１１ならびに実施例Ｅ１０９と同様の方法にてＤ１４ｃから標記化合物Ｅ２０６を製造した。ＭＨ⁺ ４８１。

適当なアニリンを使用し、実施例２０６と同様の方法を使用して実施例２１４および２１５を製造し、実施例２と同様の方法を使用して次なる還元的メチル化を行うか、または、アシル化（例えば、ギ酸を使用）し、次いで、還元（例えば、ボラン−ＴＨＦを使用）することによりメチル化した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例２０８
｛８−[４−(４−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゼンスルホニル]−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−ジメチル−アミン（Ｅ２０８）

ａ）４−(ジメチルアミノ−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−ベンズアルデヒド
[８−(４−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル]−ジメチル−アミン（Ｄ２８）（１.４ｇ、３.４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にてテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１.６ｍｌ、２.５Ｍ）を滴下し、該混合物を２分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（３００ｍｇ）を添加し、該混合物を室温に加温し、次いで、塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍｌ）を添加し、該生成物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィー処理し、０〜２０％メタノール／酢酸エチルで溶離して標記化合物を得た。ＭＨ⁺ ３７３。

ｂ）[４−(ジメチルアミノ−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニル]−メタノール
４−(８−ジメチルアミノ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−ベンズアルデヒド（８８０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ）を添加し、該混合物を２０分間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で水性処理し、シリカ上でクロマトグラフィー処理し、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離して標記化合物（４２３ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ３７５。

ｃ）｛８−[４−(４−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゼンスルホニル]−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−ジメチル−アミン
４−フルオロフェノールおよび実施例Ｅ１０７と同様の方法を使用することにより[４−(ジメチルアミノ−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニル]−メタノールを標記化合物に転換して標記化合物Ｅ２０８を得た。ＭＨ⁺ ４６９。

適当なフェノールを使用し、実施例２０８と同様の方法を使用して実施例２０９〜２１１を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

Ｅ１０９と同様方法で実施例Ｅ２１６〜Ｅ２２９を製造し、所望により、実施例２と同様の方法を使用して次なる還元的メチル化を行うか、または、アシル化（例えば、ギ酸を使用）し、次いで、還元（例えば、ボラン−ＴＨＦを使用）することによりメチル化した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致した。

実施例２３０
６−エトキシ−７−[４−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン・塩酸塩（Ｅ２３０）

４−フルオロベンジルアルコール（１６９ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１.２ｍＬ）中溶液にＮａＨ（４５ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｄ３１（１５０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を６０℃で１時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳＣＸ、次いで、ジクロロメタン中１〜１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。該化合物をジクロロメタンに溶解し、次いで、エーテル中１.０５当量のＨＣｌを添加することにより遊離塩基を塩酸塩に転換した。蒸発乾固させて薄く色のついた固体として標記化合物（５２ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ４４２。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）１.２５−１.３７（３Ｈ，ｔ）、２.７１−２.８５（２Ｈ，ｔ）、３.０７−３.１７（２Ｈ，ｔ）、３.８８−４.０７（４Ｈ，ｍ）、５.０６（２Ｈ，ｓ）、６.５３（１Ｈ，ｓ）、６.９５−７.１５（６Ｈ，ｍ）、７.３４−７.４５（２Ｈ，ｍ）、７.７７（１Ｈ，ｓ）、７.８５−７.９５（２Ｈ，ｄ）。

適当なアルコールを使用し、実施例２３０と同様の方法を使用して実施例２３１および２３２を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例２３３
(３−メトキシ−ベンジル)−[４−(６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニル)−フェニル]−メチル−アミン・塩酸塩（Ｅ２３３）

Ｄ３２（３００ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）の−７８℃でのＴＨＦ（１.７ｍＬ）中撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ、０.４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（０.５ｍＬ）中のＤ１８（１１２ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、−７８℃の酢酸でクエンチした。クエンチした混合物に水を添加し、飽和重炭酸ナトリウムを使用してｐＨをｐＨ７に調整した。酢酸エチルで抽出し、次いで、シリカ上でクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン中３〜１５％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶離して精製した。該化合物をジクロロメタンに溶解し、エーテル中１.０５当量のＨＣｌを添加することにより遊離塩基の塩酸塩への転換を行った。蒸発乾固させて薄く色のついた固体として標記化合物Ｅ２３３（７０ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ４５３。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）２.７３−２.８３（２Ｈ，ｔ）、３.０６−３.１７（５Ｈ，ｍ）、３.７０−３.７５（６Ｈ，ｍ）、４.００（２Ｈ，ｓ）、４.５６（２Ｈ，ｓ）、６.５５−６.８３（６Ｈ，ｍ）、７.１７−７.２２（１Ｈ，ｄ）、７.７３−７.８１（３Ｈ，ｍ）。

Ｄ３２において適当なアルデヒドを使用し、実施例２３３と同様の方法を使用して実施例２３４〜２３８を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

Ｄ３２に従って製造した適当にアリールブロミドを使用し、実施例２３３と同様の方法を使用して実施例２３９〜２４２を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例２４３
７−[４−(４−クロロフェノキシメチル)ベンゼンスルホニル]−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩塩（Ｅ２４３）

Ｄ３６のアルゴン下にて室温での乾燥１,４−ジオキサン（３ｍｌ）中撹拌溶液に１,４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させて、白色固体として所望の生成物Ｅ２４３（０.１４６ｇ、１００％）を得た。ＭＨ⁺ ４４４。¹Ｈ ＮＭＲ：δ ＤＭＳＯ−ｄ₆ ３.０４（２Ｈ，ｔ）、３.３４（２Ｈ，ｍ）、３.７１（３Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｓ）、５.２２（２Ｈ，ｓ）、７.０３（３Ｈ，ｍ）、７.３３（２Ｈ，ｄ）、７.６４（２Ｈ，ｄ）、７.８９（３Ｈ，ｍ）、９.４９（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）。

記載例Ｄ３６において適当なフェノールを使用することにより実施例２４３と同様の方法を使用して実施例２４４〜２４７を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

実施例２４８
３−メチル−７−｛(４−(２−メトキシベンジルオキシ)−フェニルスルホニル｝−９−フェニル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ２４８）

２−メトキシベンジルアルコール（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（３０ｍｇ、油中６０％、０.７５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、さらなるＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の３−メチル−７−(４−フルオロフェニルスルホニル)−９−フェニル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ３７）（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）で処理した。４０℃で１時間加熱した後、該溶液を冷却し、ＳＣＸカラム、次いで、シリカ上での次なるクロマトグラフィーを使用し、０.１Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離して生成物を単離した。標記化合物Ｅ２４８をジエチルエーテルから塩酸塩として回収して白色固体（６５ｍｇ）を得た。ＭＨ⁺ ５１４。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）２.８（３Ｈ，ｄ）、３.０−３.６（８Ｈ，ｍ）、３.７（３Ｈ，ｓ）、３.９（３Ｈ，ｓ）、５.２（２Ｈ，ｓ）、６.９（１Ｈ，ｔ）、７.０（１Ｈ，ｄ）、７.２（２Ｈ，ｄ）、７.３−７.５（７Ｈ，ｍ）、７.６（１Ｈ，ｓ）、７.９（１Ｈ，ｓ）、および８.１（２Ｈ，ｄ）。

適当なアルコール、フェノール、アミンおよびアニリンを使用し、適当に置換されたＤ３７アナログと反応させることにより実施例２４８と同様の方法を使用して実施例２４９〜２６５を製造した。生成物を遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして単離した。全ての¹Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。

下記表１に挙げられる化合物は、全て、Ｚが−(ＣＨ₂)_rＯ−を表す式（ＩＡ）、(ＩＢ）、(ＩＤ）、(ＩＪ）、(ＩＫ）および（ＩＭ）で示される化合物に関する：

表１

下記表２に挙げられる化合物は、全て、Ｚが−(ＣＨ₂)_rＯ−を表す式（ＩＡ）、(ＩＣ）、(ＩＥ）、(ＩＪ）、(ＩＬ）および（ＩＭ）で示される化合物に関する：

表２

下記表３に挙げられる化合物は、全て、Ｚが−(ＣＨ₂)_rＮＲ⁷を表す式（ＩＡ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＪ）および（ＩＬ）で示される化合物に関する：

表３

下記表４に挙げられる化合物は、全て、Ｚが−Ｘ(ＣＨ₂)_r−を表す式（ＩＡ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＪ）および（ＩＬ）で示される化合物に関する：

表４

下記表５に挙げられる化合物は、全て、Ｚが−(ＣＨ₂)_rＯ−を表す式（ＩＡ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＧ）および（ＩＭ）で示される化合物に関する：

表５

下記表６に挙げられる化合物は、全て、Ｚが−(ＣＨ₂)_rＯ−を表す式（ＩＡ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）および（ＩＭ）で示される化合物に関する：

表６

下記表７に挙げられる化合物は、全て、Ｚが−(ＣＨ₂)_rＮＲ⁷を表す式（ＩＡ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）および（ＩＧ）で示される化合物に関する：

表７

下記表８に挙げられる化合物は、全て、Ｚが−Ｘ(ＣＨ₂)_r−を表す式（ＩＡ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）および（ＩＧ）で示される化合物に関する：

表８

下記表９に挙げられる化合物は、全て、式（ＩＣ）、（ＩＪ）および（ＩＮ）で示される化合物に関する：

表９

本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   ＡおよびＢは、それぞれ、基−(ＣＨ₂)_m−および−(ＣＨ₂)_n−を表し；
   Ｒ¹は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し；
   Ｒ²は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6フルオロアルコキシ、−(ＣＨ₂)_pＣ_3-6シクロアルキル、−(ＣＨ₂)_pＯＣ_3-6シクロアルキル、−ＣＯＣ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯＣ_1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_pＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_pＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよいヘテロサイクリル環を表し；
   Ｒ³は、置換されていてもよいアリール環または置換されていてもよいヘテロアリール環を表し；
   Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、−(ＣＨ₂)_pＣ_3-6シクロアルキル、−(ＣＨ₂)_qＯＣ_1-6アルキルまたは−(ＣＨ₂)_pＯＣ_3-6シクロアルキルを表し；
   Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルを表すか、または、それらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換アザシクロアルキル環を形成し；
   Ｚは、−(ＣＨ₂)_rＸ−（ここで、−(ＣＨ₂)_r−基がＲ³に結合する）、または−Ｘ(ＣＨ₂)_r−（ここで、ＸがＲ³に結合する）を表し（ここで、いずれの−ＣＨ₂−基も１個またはそれ以上のＣ_1-6アルキル基によって置換されていてもよい）；
   Ｘは、酸素、−ＮＲ⁷または−ＣＨ₂−（ここで、−ＣＨ₂−基は、１個またはそれ以上のＣ_1-6アルキル基によって置換されていてもよい）を表し；
   Ｒ⁷は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し；
   ｍおよびｎは、独立して、１および２から選択される整数を表し；
   ｐは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を表し；
   ｑは、独立して、１、２および３から選択される整数を表し；
   ｒは、独立して、０、１、および２から選択される整数を表す］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
2. Ｒ¹が水素またはＣ_1-4アルキルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
3. Ｒ²が水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオまたはジＣ_1-6アルキルアミノを表す、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
4. Ｒ³がフェニルを表す、請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
5. Ｒ⁴が水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシを表す、請求項１〜４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
6. Ｒ⁵およびＲ⁶が独立して水素またはＣ_1-4アルキルを表す、請求項１〜５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
7. 以下の化合物である、式（Ｉ）で示される化合物：
   ７−メトキシ−８−(３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
   ７−メトキシ−３−メチル−８−(３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
   ７−(３−ベンジルオキシフェニルスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン；
   ７−[４−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
   (４−フルオロ−ベンジル)−[４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニル]−アミン；
   [４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニル]−フェニル−アミン；
   ７−[４−(４−クロロ−フェノキシメチル)−ベンゼンスルホニル]−８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
   ４−クロロ−フェニル)−[４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−ベンジル]−アミン；
   ７−[４−(４−フルオロベンジル)ベンゼンスルホニル]−８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
   ７−[４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン、および
   ５−メトキシ−２−メチル−６−[４−(３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；
   (２−メトキシ−ベンジル)−[４−(８−メトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−フェニル]−アミン；
   ７−[４−(４−クロロ−フェノキシメチル)−ベンゼンスルホニル]−８−エトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
   [４−(８−エトキシ−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニル)−ベンジル]−(２−メトキシ−フェニル)−アミン；
   ｛８−[４−(４−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゼンスルホニル]−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−ジメチル−アミン；
   ６−エトキシ−７−[４−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン・塩酸塩；
   (３−メトキシ−ベンジル)−[４−(６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニル)−フェニル]−メチル−アミン・塩酸塩；
   ７−[４−(４−クロロフェノキシメチル)ベンゼンスルホニル]−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩；および
   ３−メチル−７−｛(４−(２−メトキシベンジルオキシ)−フェニルスルホニル｝−９−フェニル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン。
8. 請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
9. 治療において使用するための、請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
10. ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療において使用するための、請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
11. 精神病性障害、パーキンソン病、薬物乱用、ジスキネジア性障害、鬱病、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、痙攣、癲癇および胃運動障害の治療において使用するための、請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
12. ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療のための薬物の製造における請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
13. 精神病性障害、パーキンソン病、薬物乱用、ジスキネジア性障害、鬱病、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、痙攣、癲癇および胃運動障害の治療のための薬物の製造における請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
14. ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、方法。
15. 精神病性障害、パーキンソン病、薬物乱用、ジスキネジア性障害、鬱病、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、痙攣、癲癇および胃運動障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、方法。