NO325077B1 - Anvendelse av S-metyl-dihydro-ziprasidon for fremstilling av et farmasoytisk preparat og en farmasoytisk blanding. - Google Patents

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Oppfinnelsen vedrører farmasøytiske blandinger som inneholder S-metyl-dihydro-ziprasidon og anvendelsen av forbindelsen og dens farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av et farmasøytisk preparat til behandling av psykiatriske og okulære forstyrrelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av 6-klor-5-(2-{4-[imino-(2-metylsulfanylfenyl)-metyl]-piperazin-1 -yl}-etyl)-1,3-dihydro-indol-2-on, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en lidelse eller tilstand valgt fra: schizofreni, angstlidelser, som f.eks. generell angstlidelse, panikklidelse, post-traumatisk stresslidelse og fobier; psykotiske angstepisoder: angst, agitasjon, sterk aggresjon, spenning, eller sosial eller emosjonell tilbaketrekking assosiert med psykose; psykotiske stemningsforstyrrelser som alvorlig depresjonslidelse, stemningslidelser assosiert med psykotiske forstyrrelser, som f.eks. akutt mani, og depresjon assosiert med bipolare forstyrrelser, og stemningsforstyrrelser assosiert med schizofreni; adferdsforstyrrelser assosiert med mental retardasjon, autistisk forstyrrelse og adferdsforstyrrelse; demens som f.eks. demens assosiert med Alzheimers sykdom; medikament-indusert og neurodegenerasjons-baserte dyskinesier; obsessiv-kompulsiv lidelse; Tourettes syndrom i et pattedyr.

Det er videre beskrevet farmasøytisk blanding kjennetegnet ved at den omfatter S-metyl-dihydro-ziprasidon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

S-metyl-dihydro-ziprasidon som har følgende struktur:

og den kjemiske betegnelse 6-klor-5-(2-{4-[imino-(2-metylsulfanylfenyl)-metyl]-piperazin-1-yl}-etyl)-1,3-dihydro-indol-2-on, er en aktiv metabolitt av det anti-psykotiske medikament ziprasidon, som har følgende struktur

Ziprasidon og beslektede arylpiperazinyl-(C2-C4)alkylen-heterocykliske forbindelser, fremgangsmåter for deres syntese og deres anvendelse ved behandlingen av psykotiske forstyrrelser av schizofren type og for å fjerne eller lindre slike symptomer som angst, agitasjon, sterk aggresjon, spenning og sosial eller emosjonell tilbaketrekking hos psykotiske pasienter, er omtalt i US-patent 4.831.031 av 16. mai, 1989, US-patent 5.206.366, av 27. april, 1993, US-patent 4.833.795, av 28. november, 1989, US-patent 5.312.925, av 17. mai, 1994 og US-patent 5.338.846, av 16. august, 1994. Anvendelsen av ziprasidon og beslektede forbindelser til behandlingen av obsessiv-kompulsiv forstyrrelse og Tourettes syndrom er omtalt i US-patentsøknad 09/146.289, som ble innlevert 3. september, 1998. Anvendelsen av ziprasidon og beslektede forbindelser til behandlingen av adferds-symptomer assosiert med psykose er omtalt i US-patentsøknad 09/216.344, som ble innlevert 8. desember, 1998. Anvendelsen av ziprasidon og beslektede forbindelser til behandlingen av glaukom og iskemisk retinopati er omtalt i US-patentsøknad 09/314.792, som ble innlevert 18. mai, 1999.

Sammenfatning av oppfinnelsen

Denne oppfinnelse vedrører en farmasøytisk blanding til behandling av en lidelse eller tilstand valgt fra: schizofreni, angstlidelser, som f.eks. generell angstlidelse, panikklidelse, post-traumatisk stresslidelse og fobier; psykotiske angstepisoder: angst, agitasjon, sterk aggresjon, spenning, eller sosial eller emosjonell tilbaketrekking assosiert med psykose; psykotiske stemningsforstyrrelser som alvorlig depresjonslidelse, stemningslidelser assosiert med psykotiske forstyrrelser, som f.eks. akutt mani, og depresjon assosiert med bipolare forstyrrelser, og stemningsforstyrrelser assosiert med schizofreni; adferdsforstyrrelser assosiert med mental retardasjon, autistisk forstyrrelse og adferdsforstyrrelse; demens som f.eks. demens assosiert med Alzheimers sykdom; medikament-indusert og neurodegenerasjons-baserte dyskinesier; obsessiv-kompulsiv lidelse; Tourettes syndrom i et pattedyr.

Betegnelsen «behandle» refererer seg i denne sammenheng til reversering, lindring, inhibering av utviklingen av, eller forhindring av, den lidelse eller tilstand betegnelsen gjelder, eller ett eller flere symptomer av en slik lidelse eller tilstand. Betegnelsen «behandling» refererer seg i denne sammenheng til den handling å behandle, slik som «behandle» er definert umiddelbart ovenfor.

En radioaktivt merket form av S-metyl-dihydro-ziprasidon kan også benyttes i stedet for S-metyl-dihydro-ziprasidon. Foretrukne radioaktivt merkede forbindelser av S-metyl-dihydro-ziprasidon er de hvor den radioaktive merkingen er valgt fra<3>H,11C,<2>H,1<3>C,1<4>C,18F,12<3>l og<125>l. Slike radioaktivt merkede forbindelser er anvendelige som forsknings- og diagnostiserings-hjelpemidler ved farmakokinetiske metabolisme-studier og i bindingsforsøk både i dyr og mennesker.

Eksempler på farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I, er saltene av saltsyre, p-toluensulfonsyre, fumarsyre, sitronsyre, ravsyre, salicylsyre, oksalsyre, hydrogenbromidsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, vinsyre, maleinsyre, di-p-toluoylvinsyre, eddiksyre, svovelsyre, hydrogenjodidsyre og mandelsyre.

En mer spesifikk utførelsesform av denne oppfinnelse vedrører anvendelse ifølge oppfinnelsen, hvor den lidelse eller tilstand som behandles er schizofreni. En annen mer spesifikk utførelsesform av denne oppfinnelse vedrører anvendelse ifølge oppfinnelsen, hvor lidelsen eller tilstanden som behandles er valgt fra generalisert angstlidelse, fobi, bipolar forstyrrelse, post-traumatiske stressforstyrrelser og demens.

En annen mer spesifikk utførelsesform av denne oppfinnelse vedrører anvendelse ifølge oppfinnelsen, hvor lidelsen eller tilstanden som behandles er adferdsmanifestasjon av mental retardasjon, adferdsfortyrrelse eller autistisk forstyrrelse.

En annen mer spesifikk utførelsesform av denne oppfinnelse vedrører ovennevnte anvendelse ifølge oppfinnelsen, hvor lidelsen eller tilstanden som behandles er valgt fra demens slik som for eksempel vaskulært betinget demens, demens som følge av HIV-sykdom, demens som følge av hodetraumer, demens som følge av Parkinsons sykdom, demens som følge av Huntingtons chorea, demens som følge av Picks sykdom, demens som følge av Creutzfeldt-Jakobs sykdom, substans- indusert vedvarende demens, demens som følge av flere årsaker og ellers ikke spesifisert demens (NOS), demens av Alzheimer type og er valgt fra gruppen bestående av demens av Alzheimer type med ukomplisert tidlig inntreden, demens av Alzheimer type med tidlig inntreden med vrangforestillinger, demens av Alzheimer type med tidlig inntreden med senket stemningsleie, demens av Alzheimer type ukomplisert med sen inntreden, demens av Alzheimer type med sen inntreden med vrangforestillinger og demens av Alzheimer type med sen inntreden med senket stemningsleie.

En annen mer spesifikk utførelsesform av denne oppfinnelse vedrører ovennevnte anvendelse ifølge oppfinnelsen, hvor lidelsen eller tilstanden som behandles er valgt fra panikklidelse og kan for eksempel være panikklidelse uten agorafobi, panikklidelse med agorafobi, agorafobi uten tidligere panikklidelse, sosiofobi, post-traumatisk stresslidelse, akutt stresslidelse, generalisert angstlidelse, substans-indusert angstlidelse og ellers ikke spesifisert angstlidelse (NOS).

En annen mer spesifikk utførelsesform av denne oppfinnelse vedrører ovennevnte fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, hvor lidelsen eller tilstanden som behandles er schizofreni og kan for eksempel være av paranoid type, desorganisert type, kataton type, udifferensiert type eller residual type.

Alle de psykiatriske forstyrrelser og tilstander som det er her er referert til, er kjent for fagmannen og definert som i the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, American Psychiatric Association, 1994 (DMS IV).

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

S-metyl-dihydro-ziprasidon kan fremstilles ved å omsette dihydro-ziprasidon med et metyleringsmiddel (f.eks. jodmetan eller diazometan), fortrinnsvis med jodmetan. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis under nitrogenatmosfære. Den foretas typisk i et lavere alkanol-løsningsmiddel, som f.eks. metanol, etanol eller propanol, fortrinnsvis metanol, ved en temperatur fra ca. 0°C til løsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved romtemperatur, i nærvær av en sterk base, som f.eks. kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, kalium- eller natrium-t-butoksyd eller kalium-eller natriumkarbonat.

Dihydro-ziprasidon kan fremstilles som beskrevet i US-patent 5.935.960, av 10. august, 1999.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av S-metyl-dihydro-ziprasidon fremstilles på konvensjonell måte ved å behandle en løsning eller suspensjon av den frie base (I) med ca. én kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre. Konvensjonelle konsentrasjons- og omkrystallisasjonsteknikker benyttes for isolering av saltene. Illustrerende for egnede syrer er eddik-, salt-, hydrogenbromid-, hydrogenjodid-, salpeter-, sulfon-, svovel-, isonikotin-, melke-, salicyl-, sitron-, vin-, pantoten-, bitartar-, askorbin-, rav-, malein-, fumar-, glukuron-, sakkarat-, maur-, benzoat-, glutamat-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon- og glukonsyre.

S-metyl-dihydro-ziprasidon og dets farmasøytisk akseptable salter (her kollektivt omtalt som "virkestoffene" kan administreres til et menneske enten alene eller fortrinnsvis, i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler i henhold til farmasøytisk praksis. Slike forbindelser kan administreres peroralt eller parenteralt. Parenteral administrering inkluderer spesielt intravenøs og intramuskulær administrering. I en farmasøytisk blanding som omfatter et virkestoff vil dessuten vektforholdet mellom virkestoff og bærer være i området fra 1:6 til 2:1, og fortrinnsvis 1:4 til 1:1.1 ethvert forekommende tilfelle vil forholdet bli valgt på grunnlag av slike faktorer som virkestoffets løselighet, den tiltenkte dosering og den aktuelle administrasjonsmåte.

Virkestoffene kan administreres til pattedyr enten peroralt, parenteralt (som f.eks. subkutant, intravenøst, intramuskulært, intrasternalt og ved infusjonsteknikker), rektalt, intranasalt eller topisk. Generelt administreres disse forbindelsene helst i doser varierende fra ca. 0,5 til ca. 500 mg per dag, i enkle eller avdelte doser (dvs. fra 1 til 4 doser per dag) selv om variasjoner nødvendigvis vil forekomme avhengig av arten, vekten og tilstanden til vedkommende som behandles og den valgte administrasjonsmåte. Det er mest ønskelig med et doseringsnivå i området fra ca. 10 mg til ca. 80 mg per kg kroppsvekt per dag. Variasjoner kan likevel forekomme avhengig av hvilken dyreart som behandles og dets individuelle respons på medikamentet, så vel som på den valgte type av farmasøytisk formulering og det tidsrom og intervall som slik administrering foretas ved. I enkelte tilfeller kan doseringsnivåer under den nedre grense av ovennevnte område være mer enn tilstrekkelig, mens det i andre tilfeller kan benyttes enda høyere doser uten at det forårsaker skadelige bivirkninger, under forutsetning av at slike høyere dosenivåer først avdeles i flere små doser for administrering i løpet av dagen.

Virkestoffene kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler ved en av de tidligere angitte administrasjonsmåter, og administreringen kan skje med en enkelt eller med flere doser. Nærmere bestemt kan de nye terapeutiske midlene administreres i et stort utvalg av doseringsformer, dvs. de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, sugetabletter, trokisker, pastiller, pulvere, spray, kremer, salver, suppositorier, geléer, gel, pastaer, lotions, salver, vandige suspensjoner, injiserbare oppløsninger, miksturer, siruper og lignende. Slike bærere inkluderer faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige medier og forskjellige ugiftige organiske løsningsmidler, etc. Perorale farmasøytiske blandinger kan dessuten være tilsatt søtningsmidler og/eller aromastoffer. Generelt inngår de terapeutisk effektive forbindelsene i slike doseringsformer i konsentrasjonsnivåer som varierer fra ca. 5,0% til ca. 70 vekt%.

For peroral anvendelse ved behandling av de ulike forstyrrelser og tilstander som er omtalt ovenfor, kan administreringen skje for eksempel i form av tabletter eller kapsler, eller som en vandig løsning eller suspensjon. Tabletter som inneholder forskjellige hjelpestoffer, så som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsium-karbonat, dikalsiumfosfat og glycin, kan benyttes sammen med forskjellige sprengningsmidler, som f.eks. stivelse (og fortrinnsvis mais-, potet- eller tapioka-stivelse), alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med granulerings-bindemidler som polyvinylpyrrolidon, sakkarose, gelatin og akasie. I tillegg kan ofte smøremidler, som f.eks. magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk, være nyttige for tabletteringsformål. Faste blandinger av en lignende type kan også benyttes som fyllstoffer i gelatinkapsler, hvor foretrukne materialer i denne sammenheng også inkluderer laktose eller melkesukker, så vel som høymolekylære polyetylenglykoler. Når det ønskes vandige suspensjoner og/eller miksturer for peroral administrering, kan virkestoffet kombineres med forskjellige søtningsmidler eller aromastoffer eller farvestoffer, og eventuelt emulgerings- og/eller suspenderingsmidler sammen med slike forstynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige lignende kombinasjoner.

For parenteral administrering kan det benyttes løsninger av en forbindelse i enten sesam- eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol. De vandige løsningene bør om nødvendig være passende buffret (fortrinnsvis pH høyere enn 8) og det flytende fortynningsmiddel først være gjort isotonisk. Disse vandige løsningene er egnet for intravenøs injeksjon. De oljeaktige løsningene er egnet for intraartikulær, intramuskulær og subkutan injeksjon. Fremstillingen av alle disse løsningene under sterile betingelser skjer lett i henhold til farmasøytisk standardteknikk, som er velkjent for fagmannen.

For intramuskulær, parenteral og intravenøs anvendelse kan det fremstilles sterile løsninger av virkestoffet, og pH av løsningene bør være passende justert og buffret. For intravenøs anvendelse bør totalkonsentrasjonen av oppløst stoff kontrolleres for å gjøre preparatet isotonisk.

Det er dessuten mulig å administrere forbindelsene topisk ved behandling av øyelidelser, som f.eks. glaukom og iskemisk retinopati, og dette kan gjøres ved hjelp av kremer, geléer, gel, pastaer, plastere, salver og lignende i henhold til vanlig farmasøytisk praksis.

Det etterfølgende eksempel illustrerer syntesen av S-metyl-dihydro-ziprasidon.

EKSEMPEL 1

6-klor-5-(2-{4-[imino-(2-metylsulfanylfenyl)-metyl]-piperazin-1-yl}-etyl)-1,3-dihydro-indol-2-on

Kaliumhydroksyd (1,82 gram) ble tilsatt til metanol (1300 ml_) under nitrogenatmosfære og omrørt i 15 minutter ved 21 °C. Dihydro-ziprasidon (13,0 gram,

31,3 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 21 °C inntil det oppsto en løsning. Jodmetan (2,34 ml_, 37,7 mmol, 1,2 ekvivalenter) ble tilsatt og løsningen fikk omrøres over natten ved 21 °C. Reaksjonsutviklingen ble fulgt ved å benytte tynnskiktkromatografi (silikagel, eluering med 4:1 metylenklorid:isopropanol, visualisering med UV-lampe ved 254 nm). Reaksjonsblandingen ble vakuumkonsentrert og det gjenværende faststoff tilsatt 2,0 liter metylenklorid og 500 ml_ vann. Den blakkede blandingen fikk omrøres i 15 minutter, hvorpå vannlaget (pH=9,8) ble kassert. Metylenkloridlaget som var svakt rosa, ble tørket med magnesiumsulfat og tilsatt Darco G60 for å avfarve faststoffet. Blandingen fikk omrøres i ytterligere 15 minutter ved 21 °C og filtrert over Celite. Celite-filterlaget ble vasket med 50 ml_ metylenklorid, og de kombinerte filtratene ble vakuumkonsentrert til et faststoff (13,05 gram) som var svakere rosa. Videre rensing ved å benytte hurtigkromatografi med silikagel og metylenklorid som eluent, førte til 7,38 gram av tittelforbindelsen. Smp. 103-106°C (gassing).

Massespektrum (m/e, % intensitet): 429 (100, M+1), 236,194.

<13>C NMR (CDCI3) 177,70, 166,83, 142,36, 136,94, 136,17, 133,10, 131,30, 129,51, 126,86, 125,27, 124,46, 111,06, 58,84, 53,11, 36,09, 30,95 og 15,87.

Claims (11)

1. Anvendelse av 6-klor-5-(2-{4-[imino-(2-metylsulfanylfenyl)-metyl]-piperazin-1 - yl}-etyl)-1,3-dihydro-indol-2-on, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en lidelse eller tilstand valgt fra: schizofreni, angstlidelser, som f.eks. generell angstlidelse, panikklidelse, post-traumatisk stresslidelse og fobier; psykotiske angstepisoder: angst, agitasjon, sterk aggresjon, spenning, eller sosial eller emosjonell tilbaketrekking assosiert med psykose; psykotiske stemningsforstyrrelser som alvorlig depresjonslidelse, stemningslidelser assosiert med psykotiske forstyrrelser, som f.eks. akutt mani, og depresjon assosiert med bipolare forstyrrelser, og stemningsforstyrrelser assosiert med schizofreni; adferdsforstyrrelser assosiert med mental retardasjon, autistisk forstyrrelse og adferdsforstyrrelse; demens som f.eks. demens assosiert med Alzheimers sykdom; medikament-indusert og neurodegenerasjons-baserte dyskinesier; obsessiv-kompulsiv lidelse; Tourettes syndrom i et pattedyr.

2. Anvendelse ifølge krav 1, idet lidelsen eller tilstanden som behandles er schizofreni.

3. Anvendelse ifølge krav 1, idet lidelsen eller tilstanden som behandles er generalisert angstlidelse.

4. Anvendelse ifølge krav 1, idet lidelsen eller tilstanden som behandles er fobi.

5. Anvendelse ifølge krav 1, idet lidelsen eller tilstanden som behandles er en bipolar forstyrrelse.

6. Anvendelse ifølge krav 1, idet lidelsen eller tilstanden som behandles er post-traumatisk stresslidelse.

7. Anvendelse ifølge krav 1, idet lidelsen eller tilstanden som behandles er en demens.

8. Anvendelse ifølge krav 1, idet lidelsen eller tilstanden som behandles er adferdsmanifestasjon av mental retardasjon.

9. Anvendelse ifølge krav 1, idet lidelsen eller tilstanden som behandles er adferdsmanifestasjon av adferdsforstyrrelse.

10. Anvendelse ifølge krav 1, idet lidelsen eller tilstanden som behandles er adferdsmanifestasjon av autistisk forstyrrelse.

11. Farmasøytisk blanding,karakterisert vedat den omfatter S-metyl-dihydro-ziprasidon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.