ES2277170T3 - S-metil-dihidro-ziprasidona para el tratamiento de trastornos psiquiatricos. - Google Patents
S-metil-dihidro-ziprasidona para el tratamiento de trastornos psiquiatricos. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de 6-cloro-5-(2-{4-[imino-(2-metilsulfanilfenil)-metil]-piperazin-1-il}-etil)-1, 3-dihidro-indol-2-ona, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado de: trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático y fobias; episodios psicóticos de ansiedad; ansiedad, agitación, agresividad excesiva, tensión, o retraimiento social o emocional asociado con psicosis; trastornos del comportamiento asociados con retraso mental, trastorno de autismo y trastorno de la conducta; demencias como las demencias asociadas con la enfermedad de Alzheimer; discinesias inducidas por fármacos y de base neurodegenerativa; trastorno obsesivo compulsivo; y síndrome de la Tourette.
Description
S-Metil-dihidro-ziprasidona
para el tratamiento de trastornos psiquiátricos.
Esta invención se refiere al uso de
composiciones farmacéuticas que contienen
S-metil-dihidro-ziprasidona
y de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de
trastornos psiquiátricos y oculares. De una manera más específica,
se refiere al uso de dicho compuesto y de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado de:
trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático y fobias
(por ejemplo, fobia social, agorafobia, etc.); episodios psicóticos
de ansiedad; ansiedad, agitación, agresividad excesiva, tensión, o
retraimiento social o emocional asociado con psicosis; trastornos
del comportamiento asociados con retraso mental, trastorno de
autismo y trastorno de la conducta; demencias como las demencias
asociadas con la enfermedad de Alzheimer; discinesias inducidas por
fármacos y de base neurodegenerativa; trastorno obsesivo compulsivo;
y síndrome de la Tourette.
La
S-metil-dihidro-ziprasidona,
que tiene la siguiente estructura,
y el nombre químico
6-cloro-5-(2-{4-[imino-(2-metilsulfanilfenil)-metil]-piperazin-1-il}-etil)-1,3-dihidro-indol-
2-ona, es un metabolito activo del fármaco antipsicótico ziprasidona, que tiene la siguiente estructura
2-ona, es un metabolito activo del fármaco antipsicótico ziprasidona, que tiene la siguiente estructura
La ziprasidona y los compuestos
arilpiperazinil-(alquileno
C_{2}-C_{4})-heterocíclicos
relacionados, los procedimientos para su síntesis y su uso en el
tratamiento de trastornos psicóticos del tipo esquizofrénico y para
eliminar o mejorar síntomas tales como la ansiedad, agitación,
agresividad excesiva, tensión y el retraimiento social o emocional
en pacientes psicóticos se citan en la patente de los Estados Unidos
4.831.031, expedida el 16 de mayo de 1989, la patente de los
Estados Unidos 5.206.366, expedida el 27 de abril de 1993, la
patente de los Estados Unidos 4.833.795, expedida el 28 de
noviembre de 1989, la patente de los Estados Unidos 5.312.925,
expedida el 17 de mayo de 1994 y la patente de los Estados Unidos
5.338.846, expedida el 16 de agosto de 1994. El uso de ziprasidona
y de tales compuestos relacionados para el tratamiento de trastorno
obsesivo compulsivo y síndrome de la Tourette se cita en la
solicitud de patente de los Estados Unidos 09/146.289, presentada
el 3 de septiembre de 1998. El uso de ziprasidona y de tales
compuestos relacionados para el tratamiento de síntomas del
comportamiento asociados con psicosis se cita en la solicitud de
patente de los Estados Unidos 09/216.344, presentada el 8 de
diciembre de 1998.
Esta invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección
seleccionado de: trastorno de pánico, trastorno de estrés
postraumático y fobias (por ejemplo, fobia social, agorafobia,
etc.); episodios psicóticos de ansiedad; ansiedad, agitación,
agresividad excesiva, tensión, o retraimiento social o emocional
asociado con psicosis; trastornos del comportamiento asociados con
retraso mental, trastorno de autismo y trastorno de la conducta;
demencias como las demencias asociadas con la enfermedad de
Alzheimer; discinesias inducidas por fármacos y de base
neurodegenerativa; trastorno obsesivo compulsivo; y síndrome de la
Tourette en un mamífero, incluyendo a un ser humano, que comprende
una cantidad de
S-metil-dihidro-ziprasidona,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para
tratar dicho trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención se refiere al uso de
6-cloro-5-(2-{4-[imino-(2-metilsulfanilfenil)-metil]-piperazin-1-il}-etil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación
de un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionado
de: trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático y fobias
(por ejemplo, fobia social, agorafobia, etc.); episodios psicóticos
de ansiedad; ansiedad, agitación, agresividad excesiva, tensión, o
retraimiento social o emocional asociado con psicosis; trastornos
del comportamiento asociados con retraso mental, trastorno de
autismo y trastorno de la conducta; demencias como las demencias
asociadas con la enfermedad de Alzheimer; discinesias inducidas por
fármacos y de base neurodegenerativa; trastorno obsesivo
compulsivo; y síndrome de la Tourette en un mamífero, incluido un
ser humano. Este uso se denominará en lo sucesivo "el uso de la
invención".
El término "tratar" tal y como se usa en la
presente memoria, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el
progreso de, o prevenir el trastorno o afección al cual se aplica
el término, o uno o más de los síntomas de dicho trastorno o
afección. El término "tratamiento" tal y como se una en la
presente memoria, se refiere a la acción de tratar, siendo
"tratar" como se acaba de definir.
La presente invención también se refiere al uso
de la invención anterior, en el que en lugar de usar
S-metil-dihidro-ziprasidona,
se usa una forma marcada con radioisótopos de
S-metil-dihidro-ziprasidona.
Los compuestos marcados con radioisótopos preferidos de
S-metil-dihidro-ziprasidona
son aquellos en los que los marcadores isotópicos se seleccionan de
^{3}H, ^{11}C, ^{2}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I
y ^{125}I. Tales compuestos marcados con radioisótopos son útiles
como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios
farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión en animales
y seres humanos.
Ejemplos de sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las
sales del ácido clorhídrico, del ácido
p-toluenosulfónico, del ácido fumárico, del ácido
cítrico, del ácido succínico, del ácido salicílico, del ácido
oxálico, del ácido bromhídrico, del ácido fosfórico, del ácido
metanosulfónico, del ácido tartárico, del ácido maleico, del ácido
di-p-toluil-tartárico,
del ácido acético, del ácido sulfúrico, del ácido yodhídrico y del
ácido mandélico.
Otra realización más específica de esta
invención se refiere al uso de la invención anteriormente
mencionado, en el que el trastorno o afección que se trata se
selecciona de trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático
y fobias.
Otra realización más específica de esta
invención se refiere al uso de la invención anteriormente
mencionado, en el que el trastorno o afección que se trata es
trastorno obsesivo compulsivo.
Otra realización más específica de esta
invención se refiere al uso de la invención anteriormente
mencionado, en el que el trastorno o afección que se trata es
síndrome de la Tourette.
Otra realización más específica de esta
invención se refiere al uso de la invención anteriormente
mencionado, en el que el trastorno o afección que se trata es una
discinesia inducida por fármacos.
Otra realización más específica de esta
invención se refiere al uso de la invención anteriormente
mencionado, en el que el trastorno o afección que se trata es una
discinesia de base neurodegenerativa.
Otra realización más específica de esta
invención se refiere al anterior procedimiento de la invención, en
el que el trastorno o afección que se trata es una alteración del
comportamiento asociada con retraso mental, trastorno de autismo o
trastorno de la conducta.
Otra realización más específica de esta
invención se refiere al uso de la invención anteriormente
mencionado, en el que el trastorno o afección que se trata se
selecciona de demencia vascular, demencia debida a enfermedad por
VIH, demencia debida a traumatismo craneal, demencia debida a
enfermedad de Parkinson, demencia debida a enfermedad de
Huntington, demencia debida a enfermedad de Pick, demencia debida a
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia
persistente inducida por sustancias, demencia debida a múltiples
etiologías y demencia sin especificar (NOS).
Otra realización más específica de esta
invención se refiere al uso de la invención anteriormente
mencionado, en el que el trastorno o afección que se trata es una
demencia del tipo Alzheimer y se selecciona del grupo formado por
demencia del tipo Alzheimer de aparición temprana sin
complicaciones, demencia del tipo Alzheimer de aparición temprana
con delirios, demencia del tipo Alzheimer de aparición temprana y
con estado de ánimo deprimido, demencia del tipo Alzheimer de
aparición tardía sin complicaciones, demencia del tipo Alzheimer de
aparición tardía con delirios y demencia del tipo Alzheimer de
aparición tardía y con estado de ánimo deprimido.
Otra realización más específica de esta
invención se refiere al uso de la invención anteriormente
mencionado, en el que el trastorno o afección que se trata se
selecciona de trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de
pánico con agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de
pánico, fobia social, trastorno de estrés postraumático, trastorno
de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de
ansiedad inducida por sustancias y trastorno de ansiedad sin
especificar (NOS).
Otra realización más específica de esta
invención se refiere al uso de la invención anteriormente
mencionado, en el que el trastorno o afección que se trata es una
manifestación en el comportamiento de retraso mental.
Otra realización más específica de esta
invención se refiere al uso de la invención anteriormente
mencionado, en el que el trastorno o afección que se trata es una
manifestación en el comportamiento de un trastorno de la
conducta.
Otra realización más específica de esta
invención se refiere al uso de la invención anteriormente
mencionado, en el que el trastorno o afección que se trata es una
manifestación en el comportamiento de un trastorno de autismo.
Todos los trastornos y afecciones psiquiátricas
a los que se hace referencia en la presente memoria son conocidos
por los expertos en la materia y están definidos como en el Manual
diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, del título en
inglés "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders",
cuarta edición, American Psychiatric Association, 1994 (DMS
IV).
La
S-metil-dihidro-ziprasidona
se puede preparar haciendo reaccionar
dihidro-ziprasidona con un agente metilante (por
ejemplo, yodometano o diazometano), con preferencia con yodometano.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en atmósfera de
nitrógeno. De forma típica, se lleva a cabo en un disolvente alcanol
inferior como metanol, etanol o propanol, preferiblemente en
metanol, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a
aproximadamente temperatura ambiente, en presencia de una base
fuerte como hidróxido potásico, hidróxido sódico,
t-butóxido potásico o sódico o carbonato potásico o
sódico.
La dihidro-ziprasidona se puede
preparar como se describe en la patente de los Estados Unidos
5.935.960, expedida el 10 de agosto de 1999.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de
S-metil-dihidro-ziprasidona
se preparan de forma convencional tratando una solución o
suspensión de la base libre (I) con aproximadamente un equivalente
químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Para el aislamiento
de las sales se emplean técnicas de concentración y
recristalización convencionales. Ejemplos ilustrativos de ácidos
adecuados son los ácidos acético, clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, nítrico, sulfónico, sulfúrico, isonicotínico, láctico,
salicílico, cítrico, tartárico, pantoténico, bitartárico,
ascórbico, succínico, maleico, fumárico, glucarónico, sacárico,
formiato, benzoato, glutamato, metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y
glucónico.
La
S-metil-dihidro-ziprasidona
y sus sales farmacéuticamente aceptables (denominadas en la presente
memoria en lo sucesivo "los compuestos activos de esta
invención") se pueden administrar a un ser humano solas o, con
preferencia, combinadas con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables, según la práctica farmacéutica. Tales compuestos se
pueden administrar por vía oral o parenteral. La administración
parenteral incluye en especial la administración intravenosa e
intramuscular. Además, en una composición farmacéutica que comprenda
un compuesto activo de esta invención, la relación en peso de
ingrediente activo a vehículo variará normalmente en el intervalo
de 1:6 a 2:1, y preferiblemente, de 1:4 a 1:1. Sin embargo, en
cualquiera de los casos dados, la relación elegida dependerá de
factores tales como la solubilidad del componente activo, la
dosificación contemplada y la vía exacta de administración.
Los compuestos activos de esta invención se
pueden administrar a mamíferos por las vías oral, parenteral (tal
como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y por
técnicas de infusión), rectal, intranasal o tópica. En general,
estos compuestos se administran de la manera más deseable en dosis
que varían de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500 mg por día,
en dosis únicas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día),
aunque necesariamente se producirán variaciones en función de la
especie, peso y estado del sujeto a tratar y de la vía particular
de administración elegida. No obstante, se emplea de la forma más
deseable un nivel de dosis que varía en el intervalo de
aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg por kg de peso
corporal y día. No obstante pueden producirse variaciones en
función de la especie de animal que se trate y de su respuesta
individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación
farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo al cual se
lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, pueden ser más
adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior
del intervalo anteriormente citado, mientras que en otros casos,
pueden emplearse dosis todavía mayores sin provocar ningún efecto
secundario perjudicial, con tal que tales dosis mayores se dividan
primeramente en varias dosis más pequeñas para su administración a
lo largo del día.
Los compuestos activos de esta invención se
pueden administrar solos o combinados con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías previamente
indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en dosis
únicas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes
terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia
variedad de formas diferentes de dosificación, es decir, se pueden
combinar con diversos vehículos farmacéuticamente aceptables
inertes en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, trociscos,
caramelos duros, polvos, formulaciones de pulverización, cremas,
pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos,
suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y
formas similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas
sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos
no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se
pueden edulcorar y/o aromatizar de forma conveniente. En general,
los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención se
presentan en tales formas de dosificación en niveles de
concentración que varían de aproximadamente 5,0% a aproximadamente
70% en peso.
Para uso oral en el tratamiento de los diversos
trastornos y afecciones citadas anteriormente, se pueden
administrar, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o
como una solución o suspensión acuosa. Se pueden emplear
comprimidos que contienen diversos excipientes como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes como el almidón
(y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de
granulación como la polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. Además, con frecuencia son muy útiles para la preparación
de los comprimidos agentes lubricantes como el estearato de
magnesio, el lauril sulfato sódico y el talco. También se pueden
emplear composiciones sólidas de tipo similar como cargas en
cápsulas de gelatina; siendo los materiales preferidos en este
sentido la lactosa o el azúcar de la leche, así como los
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean
suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el
ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes
edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y
además, si así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión,
junto con diluyentes tales como el agua, etanol, propilenglicol,
glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para administración parenteral, se pueden
emplear soluciones de un compuesto de la presente invención en
aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Si
fuera necesario, las soluciones acuosas se deberán tamponar de
forma adecuada (preferiblemente a pH mayor que 8) y el diluyente
líquido hacerse primeramente isotónico. Estas soluciones acuosas
son adecuadas a efectos de inyección intravenosa. Las soluciones
oleosas son adecuadas a efectos de inyección intraarticular,
intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas
soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por
técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los
expertos en la materia.
Para uso intramuscular, parenteral e
intravenoso, se pueden preparar soluciones estériles del ingrediente
activo y el pH de las soluciones se deberá ajustar y tamponar de
manera adecuada. Para uso intravenoso, se deberá controlar la
concentración total de los solutos para hacer la preparación
isotónica.
El siguiente ejemplo ilustra la síntesis de
S-metil-dihidro-ziprasidona.
Ejemplo
1
Se añadió hidróxido potásico (1,82 g) a metanol
(1300 ml) en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 15 minutos a
21ºC. Se añadió dihidro-ziprasidona (13,0 g, 31,3
mmol) y se agitó la mezcla a 21ºC hasta que se formó una solución.
Se añadió yodometano (2,34 ml, 37,7 mmol, 1,2 equivalentes) y se
dejó agitando la solución durante toda la noche a 21ºC. El progreso
de la reacción se siguió usando cromatografía en capa fina (gel de
sílice, eluyendo con cloruro de metileno:isopropanol 4:1 y
visualizando con una lámpara UV a 254 nm). La mezcla de reacción se
concentró a vacío y se añadieron al sólido que quedó 2,0 litros de
cloruro de metileno y 500 ml de agua. La mezcla turbia se dejó
agitando durante 15 minutos, después de lo cual se desechó la capa
acuosa (pH=9,8). La capa de cloruro de metileno, que era de color
rosa claro, se secó usando sulfato de magnesio y, para decolorar el
sólido, se añadió Darco G60. La mezcla se dejó agitando durante
otros 15 minutos a 21ºC y se filtró sobre Celite. La torta del
filtro de Celite se lavó con 50 ml de cloruro de metileno y los
filtrados combinados se concentraron a vacío hasta obtener un
sólido (13,05 g) que era de color rosa claro. Otra nueva
purificación usando cromatografía ultrarrápida con gel de sílice y
cloruro de metileno como eluyente proporcionó 7,38 g del compuesto
del epígrafe. Punto de fusión, 103-106ºC
(gasificación). Espectro de masas (m/e, intensidad %): 429 (100,
M+1), 236,194. RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) 177,70, 166,83, 142,36,
136,94, 136,17, 133,10, 131,30, 129,51, 126,86, 125,27, 124,46,
111,06, 58,84, 53,11, 36,09, 30,95 y 15,87.
Claims (7)
1. Uso de
6-cloro-5-(2-{4-[imino-(2-metilsulfanilfenil)-metil]-piperazin-1-il}-etil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o
afección seleccionado de: trastorno de pánico, trastorno de estrés
postraumático y fobias; episodios psicóticos de ansiedad; ansiedad,
agitación, agresividad excesiva, tensión, o retraimiento social o
emocional asociado con psicosis; trastornos del comportamiento
asociados con retraso mental, trastorno de autismo y trastorno de
la conducta; demencias como las demencias asociadas con la
enfermedad de Alzheimer; discinesias inducidas por fármacos y de
base neurodegenerativa; trastorno obsesivo compulsivo; y síndrome
de la Tourette.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
trastorno o afección a tratar es fobia.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el
trastorno o afección a tratar es trastorno de estrés
postraumático.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que el
trastorno o afección a tratar es una demencia.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que el
trastorno o afección a tratar es una manifestación de
comportamiento de retraso mental.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que el
trastorno o afección a tratar es una manifestación de
comportamiento de un trastorno de la conducta.
7. Uso según la reivindicación 1, en el que el
trastorno o afección a tratar es una manifestación de
comportamiento de un trastorno de autismo.
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