NO322782B1 - Farmasoytisk sammensetning og oral formulering omfattende et kamptotekinderivat samt fremgangsmate for fremstilling av samme - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning egnet for oral administrering samt en oral formulering omfattende kamptotekinderivatene CPT-11, topotekan hydroklorid, SN-22, SN-38,9-amino-20(S) kamptotekin eller 9-nitro-20(S) kamptotekin. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for å fremstille nevnte farmasøytiske sammensetning,

Kaptotekiner er en ny klasse av cytotoksiske midler, som har gjennomgått både prekli-nisk og klinisk testing mot forskjellige solide tumorer. Det nukleære enzymet topoiso-merase I (Topo I), sammen med andre topoisomeraser, fungerer for å løse topologiske problemer under DNA-replikasjonen. Disse enzymene er målet for kaptotekin og dets derivater. Disse midlene er derivater av et ekstrakt fra det kinesiske tre Camptotheca acuminata, og ble i utgangspunktet vist å være aktivt mot L1210 murin leukemi (Wall, M.E., Wani, M.C., CoY, C.E., Palmer, K.H., McPhail, A.T. og Sim, G.A.; Plant antitumor agents. 1. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from Camptotheca acuminata, J. Chem. Soc, 88:3888,1966). Ytterligere studier bekreftet at alkalisk labilt DNA (enkelttrådet) brudd ble dannet når kamptotekin ble tilsatt til cellene i vevskultur og at bruddene raskt ble reparert etter fjerning av medikamentet. Disse DNA-enkelttrådbruddene representerte de "nicks" som dannes når kamptotekin stabiliserer de kovalente adduktene mellom genomisk DNA og det reparative nukleære enzymet topo I (Horwitz, S.B., Chang, C.S.C.K. og Grollman, A.P.; Studies on campthotecin. 1. Effects on nucleic acid and protein synthesis. Mol. Pharma-col., 7:632,1971; Hsiang, Y.H. og Liu, L.F.: Identification of mammalian DNA topoi-somerase I as an intracellular target of the anticancer drug Camptotecin. Cancer Res., 48: 1722,1988). Tidligere studier viste også maksimal S-fasetoksisitet, og at topi I-assosiert DNA enkelttrådede "nicks" førte til dannelse av mer resisistente dobbelttråde-de brudd som resulterte i celledød. Kamptotekiner ser også ut til å ha andre cytotoksiske effekter hvis mengde for deres aktivitet i humane tumor xenotransplantater har typisk lav S-fasefraksjoner, skjønt disse effektene ikke er klart definert.

Et antall av flere løselige og mindre toksisk analoger av kamptotekiner har blitt utviklet, blant dem CPT-11 og toptekanhydroklorid er kommersielle produkter.

Topotekanhydroklorid er indikert for behandlingen av metastatisk karcinom i ovarie etter at initial og deretter følgende kjemoterapi har slått feil og for behandling av små-cellet lungecancersensitiv sykdom etter at førstelinjekjemoterapi har slått feil.

CPT-11 har blitt studert i utstrakt grad i både prekliniske og kliniske utprøvinger og har vist god anti-tumoraktivitet mot et bredt spekter av eksperimentelle tumormodeller (Kunimoto, T., Nitta, K., Tanaka, T., Uchara, N., Baga, H., Takeuchi, M., Yokokura, T., Sawada, S., Miyasaka, T. og Mutai, M.: Antitumor activity of 7-ethyl-10-[4-(l-piperidmo)-l-piperidino]carbonyloxycamptothecin, against murine tumors. Cancer Res., 47:5944,1987). Den har nylig mottatt FDA-godkjennelse for behandling av ko-loncancer. Utviklet i 1983, er CPT-11 et semi-syntetisk derivat av kamptotekin som er, når det gjelder effekt, et promedikament, konvertert til 7-etyl-10-hydroksy-kaptotekin (SN-38), fulgt av hydrolyse i leveren.

Den intravenøse medikamentformen av CPT-11 er blitt utviklet for behandlingen av kolorektal cancer.

Det er vel kjent at parenteral administrering av antitumormedikamenter, slik som, f.eks., kamptotekinderivater, blir assosiert med noen reelle ulemper, f.eks. pasienten føler ube-hag eller at det kreves at pasienten må reise til legens kontor for medikamentadministre-ring som selvfølgelig er tungvint for pasienten.

Derfor har det reist seg et behov for å utvikle orale formuleringer av antitumormedikamenter som vil overvinne ulempen og ubehaget hos pasienten som er assosiert med den parenterale måten for administrering.

Klassiske orale formuleringer er, f.eks., faste orale doseformer, som er medikasjonsav-leveringssystemer presentert som faste doseenheter lett å administrere gjennom munnen. Gruppen inkluderer tabletter, kapsler, kapsler inneholdende pulver ("cachets") og piller, så vel som bulk- eller enhetsdosepulvere og granula. Gruppen består av de mest popu-lære former for presentering, og tabletter og kapsler står for det største antallet av prepa-reringer i denne kategorien.

Det har lenge vært kjent innen farmasøytisk industri at kapslene er en lett form for oral administrering av forskjellige aktive midler fordi de er relativt lette å fremstille (sam-menlignet med andre doseformer slik som tabletter), fleksibilitet i størrelse og dose. Kapslene har tradisjonelt blitt brukt for pulver- og granulaformuleringer, men i de sene-re årene, har kapslene blitt tilpasset å inneholde aktiv ingrediens i form av pasta, semi-fast eller flytende formulering.

Siden, f.eks. CPT-11 og topotekanhydroklorid er klassifisert som klasse I cytotoksiske midler, vil en hvilken som helst form for lekkasje fra doseformen være et sikkerhets-problem.

Risiko for lekkasje av et cytotoksisk middel fra en formulering som en tablett eller pul-verfylt kapsel, både under fremstillingen og distribuering er ekstremt høy.

Derfor, i lys av det ovenfor nevnte problemet, om sikkerhetshåndtering av disse medi-kamentene, er det ønskelig å formulere dem i et fyllemedium som er semi-fast og kan lett introduseres og opprettholdes inne i kapselen uten det forventede problemet med lekkasje.

Spesielt, kan en termoplastisk varmesmeltetypekapselformulering være egnet for å for-sterke stabiliteten og for å minimalisere lekkasjeproblemene.

Et problem som må løses når en fremstiller en kapsel fyllt med en semi-fast matriks, spesielt når den omfatter en høykonsentrasjon av en aktiv slik som et kaptotekinderivat i formuleringen, er fortykkelsen, dvs. økningen av semi-fast matriksviskositet over tid. Fortykningen av semi-fast masse har ettervirkninger ikke bare på fremstillingen av formuleringer (f.eks. ikke-homogenitet av formuleringen og at det er umulig å fordele formuleringen til kapsler, men også på reproduserbarheten av frigjøringsprofilen av den aktive ingrediensen fra formuleringen i seg selv.

Ytterligere problem som må vurderes gjelder kjemisk og fysisk stabilitet av det semi-faste fyllematrikset ved aldring. Flere eksempler er beskrevet i den vitenskapelige litteraturen, hvor semi-faste matrikssystemer endrer deres fysiske tilstand og deres farma-søytiske karakteristika over tid og lagring i forskjellige fuktighets-/temperaturbeteingelser. Som eksempler, SanVicente et al., viser oppløsningsraten fra glyceridmatriksene nedgang over tid (Proceedings of the 2<nd> World Meeting APGI/APV, Paris 25.-28. mai 1998, s. 261-2), og Sutananta, W., et al., viser klart effekten av aldring på de fysiske egenskapene av lignende matrikser, undersøkt av DSC og strekkstyrkemålinger (International Journal of Pharmaceutics, 111 (1994) 51-62).

Begge de ovenfor nevnte problemene ble erfart når formuleringsaktivitetene for fremstilling av semi-fast matriksformulering for et kamptotekinderivat ble utført, spesielt når et semi-fast matriks omfatter høye konsentrasjoner av nevnte kamptotekinderivat.

Det er derfor et behov for å finne en formuleringstilnærming som tillater at en kommer over fortykningsproblemene og sikrer opprettholdelse av fysisk/kjemiske karakteristika av det semi-faste fyllingsmediumet under fremstilling og lagring.

Det er kjent en farmasøytisk sammensetning omfattende kamptotekinderivatet topotecan og en fortykningsforbindelse med Gelucire 33/01 som matriks (WO99/06031). Det er derimot ikke beskrevet, og ei heller foreslått, å erstatte Gelucire 33/01 med et polyglykolysert glyserid med en hydrofob-lipofil balanse fra omkring 07 til omkring 14.

Det har overraskende blitt funnet at, ved tilsetning av en effektiv mengde av en eller flere eksipienter valgt fra: et lecitin, et fosfolipid, en farmasøytisk akseptabel olje, en polyetylenglykol, og et mettet eller umettet mono-, di- eller triglyserid til bærermatriksen hvorved kamptotekinderivatet er spredt eller løst, kan ovenfor nevnte problemer bli løst.

Følgelig, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som er egnet for oral administrering som omfatter et kamptotekinderivat, hvor kamptotekinderivatet er CPT-11, topotekan hydroklorid, SN-22, SN-38,9-amino-20(S) kamptotekin eller 9-nitro-20(S) kamptotekin, en farmasøytisk akseptabel bærermatriks som er et polyglykolysert glyserid med en hydrofob-lipofil balanse fra omkring 07 til omkring 14, og minst en farmasøytisk akseptabel eksipient valgt fra et lecitin, et fosfolipid, en farmasøytisk akspetabel olje, en polyetylenglykol, og et mettet eller umettet mono-, di-eller triglyserid.

Den nevnte farmasøytiske akseptable eksipienten blir typisk opprettholdt i sammensetningen fra oppfinnelsen i en mengde som er effektiv i å redusere tykkelsen og fremme stabiliseringen av kombinasjonen av kamptotekinderivatet og bærermatriksen.

Den farmasøytiske sammensetningen fra oppfinnelsen har en semi-fast konsistens og kan derfor med letthet bli brukt som fyll i en kapsel for oral administrering. Sammensetningen er følgelig heretter også referert til som et semi-fast fyllemedium.

Fortrinnsvis, er eksipienten som blir brukt i sammensetningen fra oppfinnelsen et lecitin valgt fra forskjellige typer av kommersielt tilgjengelige lecitiner.

Anvendelsen av en forbindelse valgt fra et lecitin, et fosfolipid, en farmasøytisk akseptabel olje, en polyetylenglykol og en mettet eller umettet mono-, di- eller triglyserid som en eksipient i sammensetningen fra oppfinnelsen har den effekten av å redusere tykkelsen og å fremme stabiliteten av bærermatriks hvori kamptotekinderivatet er spredt eller løst.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en første prosess for å produsere en farma-søytisk sammensetning fra oppfinnelsen som definert over, hvis prosess omfatter å tilsette en effektiv mengde av den eller hver av nevnte farmasøytisk akseptable eksipient(er) til en løsning eller dispersjon av et kamptotekinderivat i polyglykolisert glyserid. I tillegg, tilveiebringer oppfinnelsen en andre prosess for å produsere en farmasøy-tisk sammensetning fra oppfinnelsen som definert over, hvis prosess omfatter å løse eller spre et kamptotekinderivat i en smeltet homogen blanding av polyglykolisert glyserid og den eller hver av den nevnte farmasøytisk akseptable eksipient(er). I begge pro-sessutførelsesformer, er den resulterende sammensetningen stabilisert og har kontrollert viskositet som skyldes tilstedeværelse av eksipientene.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en oral formulering som omfatter et kapselskall og, som en fyller, en farmasøytisk sammensetning som definert over. Denne orale formuleringen kan ta form som en kapsel. I et aspekt av oppfinnelsen, blir den orale formuleringen brukt i behandlingen av en human cancer.

Den foreliggende oppfinnelsen er spesielt fordelaktig for produksjon av orale faste doseformer som kan fremstilles ved å fylle kapsler med den farmasøytiske sammensetningen (semi-fast medium) fra oppfinnelsen, ved å bruke standardteknikker. En kapsel som består av et kapselskjell og kapselfyller, hvori fyllingen omfatter en farmasøytisk sammensetning fra oppfinnelsen som beskrevet over, er også et objekt for den foreliggende oppfinnelsen.

Eksempler på kamptotekinderivat som kan brukes i den foreliggende oppfinnelse inkluderer CPT-11, topotekan hydroklorid, SN-22, SN-38,9-amino-20(S) kamptotekin og 9-nitro-20(S) kamptotekin; fortrinnsvis er det CPT-11.

I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen er mengde på kamptotekinderivat pr. enhetsdose i området fra omtrent 1 mg til omtrent 100 mg, fortrinnsvis fra omtrent 5 mg til omtrent 100 mg.

Bærermatriksen brukt i sammensetningen fra oppfinnelsen er et polyglykolysert glyserid med en hydrofob-lipofil balanse fra omkring 07 til omkring 14. Polyglykolyserte glyserider som kan bli brukt i den foreliggende oppfinnelsen er generelt blandinger av kjente monoestere, diestere og triestere av glyseroler og kjente monoestere og diestere av polyetylenglykoler med en gjennomsnitts relativ molekylmasse mellom omtrent 200 og 6 000. De kan erverves ved partiell transesterifisering av triglyserider med polyetylenglykol eller ved esterifisering av glyserol og polyetylenglykol med fettsyrer ved å bruke kjente reaksjoner. Fortrinnsvis, inneholder fettsyren 8-22 karbonatomer, spesielt 8-18 karbonatomer. Eksempler på naturlige vegetabilske oljer, som kan anvendes, inkluderer palmekjerneolje og palmeolje. Imidlertid, er disse de eneste eksemplene. Polyol har en egnet molekylvekt i området fra omtrent 200 til 6 000 og inneholder fortrinnsvis polyetylenglykoler, skjønt andre polyoler kan anvendes, slik som f.eks., polyglyseroler og sorbitol. De er kjent under varemerket Gelucire® og er kommersielt tilgjengelig fra Gattefossé s.a., Saint Priest, Frankrike.

Videre, kan to eller flere polyglykolyserte glyserider bli blandet for å justere både den hydrofile-lipofile balanse (HLB)-verdien og smeltepunktet til en ønsket verdi. HLB-verdien og smeltepunktet til sammensetningen kan ytterligere bli justert med tilsetning av komponentene slik som polyetylenglykoler, polyetylenglykolfettsyreestere og fettsy-realkoholer. I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse, er det innenfor en fagpersons område og blande polyglykolyserte glyserider for å erverve ønskede HBL-verdier og smeltepunkter.

HLB (hydrofil-lipofil balanse)-skala er en nummerisk skala, som går fra 0 til 14, hvor de lavere tallene betegner mer lipofile og hydrofobe substanser og høyere verdier betegner mer hydrofile og lipofobe substanser. De vide området av tilgjengelig polyglykolyserte glyserider tillater seleksjonen av den riktige matriksen i overensstemmelse med prosesseringen og frigivelseskravene til formuleringen. For eksempel, er det mulig å oppnå enten øyeblikkelig eller vedvarende medikamentfrigivelse avhengig av den ter-minale og HLB-egenskapen til polyglykolysert glyserid brukt som matriks. I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen, er mengden av bærermatriks i området på fra omtrent 70% til omtrent 99,9% (vekt/vekt), fortrinnsvis fra omtrent 80% til omtrent 95% (vekt/vekt) av den farmasøytiske sammensetningen.

Spesielt, blir det mettede polyglykolyserte glyseridet kjent under varemerkenavnet Gelucire® 44/14 brukt, som en bærermatriks, i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen.

Når et kamptotekinderivat slik som, f.eks., CPT-11, er spredt eller løst i smeltet polyglykolysert glyseridmasse, har man erfart et fortykningsfenomen (økning i viskositet over tid). I dette tilfellet forårsaket fortykningen at kapselfyllingsprosessen ble svært vanskelig etter få timer fra starten på kapselprepareringsprosessen som gjorde det svært vanskelig når det gjelder utviklingen av slike formuleringer. Dette problemet ser man spesielt når høye konsentrasjoner av kamtotekinderivatet slik som f.eks., CPT-11 eller topotekanhydroklorid, blir spredt eller løst i polyglykolysert glyserid. Faktisk, spesielt når den aktive medikamentsubstansen representerer en signifikant mengde av den semi-faste massen, kan dette ha en dyp innflytelse på den fysiske oppførselen til matriksen.

Dessuten, skjønt den er beskrevet som i stor grad som kjemisk inerte materaler med god langtids stabilitet, er det rapportert i litteraturen at polyglykolyserte glyserider kan utvi-se aldringseffekter. Dette fenomenet kan resultere i en endring av de fysiske egenskapene til matriksen, som i stor grad influerer reproduserbarheten av medikamentfirgivelses-profilen under lagring. Som oppsummering, ikke bare fremstillingsproblemene, men også ustabilitetsproblemer er det som fagmannen vil møte. Oppfinnerne har derfor ut-ført store undersøkelser. Som et resultat, har det blitt funnet at en eller flere egnede eksipienter, som var i stand til å redusere fortykning og fremme stabiliteten (dvs. forsikre opprettholdelsen) av de fysisk-kjemisk karakteristika av det semi-faste fyllemediumet under fremstilling og lagring, kan velges blant følgende kjemiske klasser: lecitiner; fos-folipider; farmasøytisk akseptable oljer, f.eks. soyabønneolje og lignende, polyetylenglykoler og mettet eller umettet mono-, di- eller triglyserider. En foretrukket eksipient er et lecitin valgt fra forskjellige typer av lecitiner kommersielt tilgjengelige, spesielt lecitin kjent under varemerkenavnet Epikuron 135F®.

Som det er stadfestet i Martindale Extra Pharmacopeia, er lecitin et fosfolipid sammen-satt av en kompleks blanding av acetonuløselig fosfatidylestere (fosfatider) som består i hovedsak av fosfatidylcholin, fosfatidyletanolamin, fosfatidylserin, og fosfatidylinosi-tol, kombinert med forskjellige mengder av andre substanser slik som triglycerider, fettsyrer, og karbohydrater, separert fra urenset vegetabisk oljekilde. Konsistensen av både naturlige grader og raffinerte grader av lecitin kan variere fra plastikk til væske, avhengig av innholdet av fri fettsyre og olje, og ved deres tilstedeværelse eller fravær av andre diluenter.

Spesielt, kan semi-fast fyllemedium ifølge oppfinnelsen inneholde, minst en soyabønne-lecitinfraksjon med et anriket fosfatidylcholininnhold slik som f.eks. Epikuron 13SF®, kommersielt tilgjengelig fra LUCAS MEYER GmbH & Co., Hamburg, tyskland. Ifølge den foreliggende oppfinnelsen, er mengden av eksipienter i området på omtrent 0,1% til omtrent 30% (vekt/vekt), fortrinnsvis fra omtrent 5 til omtrent 15% vekt/vekt av det semi-faste fyllemediumet.

I en foretrukket utførelsesform, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen et semi-fast fyllemedium som omfatter CPT-11, Gelucire 44/14 og et s<p>yabønnelecitin med et anriket fosfatidylcholininnhold slik som, f.eks. Epikuron 135F®.

Det semi-faste fyllemediumet kan eventuelt inneholde et disperserende, og/eller opplø-selig middel, og/eller en surfaktant, og/eller viskositetsmodisierer, og/eller en oral ab-sorbsj onspromoter.

Et disperseirngsmiddel inkluderer cellulose og dets derivater, f.eks., karboksymetylcel-lulose og naturlige gummisorter; et oppløselig/oralt absorbsjonspromotermiddel som inkluderer cyklodekstriner, etanol, triacetin, propylenglykol, glyserider, medium og langkjedet fettsyre, polyoksyetylenhydrogenerte eller non-hydrogenerte vegetabilske oljederivater; en surfaktant som inkluderer poloksamerer, medium kjedetriglyserider, etoksylerte estere, polyglyserolestere, polyoksyetylenalkyletere, sorbitanestere, polyok-syetylensorbitanfettsyreestere; en viskositetsmodifiserer som inkluderer hydrogenerte eller ikke-hydrogenerte vegetabilske oljer, glyserolestere, polyglyserolestere og propy-lenglykolestere.

Det semi-faste fyllemediumet ifølge oppfinnelsen kan også eventuelt inneholde kjemisk stabiliserende fremmende midler slik som antioksidanter og gelaterende midler.

Det semi-faste fyllemediumet kan eventuelt omfatte en eller flere ytterligere aktive me-dikamentsubstanser, som omfatter, f.eks., antitumorantibiotika slik som f.eks. antra-cykliner; tymidylatsyntaseinhibitorer som inkluderer, f.eks., kapecitabin; epidermal vekstfaktorreseptorinhibitorer; antimikrotubulimidler som inkluderer, f.eks. taksaner som omfatter, f.eks. paklitaksel og docetaksel og vinca alkaloider; angiogeneseinhibito-rer som inkluderer, f.eks. talidomid, SU 5416 og SU 6668; kjemosensibilisatorer; cy-klooksygenase-2 (COX-2)-inhibitorer som inkluderer, f.eks., celecoksib, valdecoksib, parecoksib og rofecoksib; aromataseinhibitorer; alkylerende midler som inkluderer f.eks., estramustinfosfat; antimetabolitter; hormonelle midler som inkluderer, f.eks., tamoksifen, platinumanaloger som inkluderer, f.eks. cisplatin, karboplatin og oksalipla-tin; oktreotid; glutamin og leukovorin.

Et semi-fast fyllemedium i overensstemmelse med oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker kjent for en som kjenner fagfeltet.

Et semi-fast fyllemedium er en dispersjon eller løsning av den aktive ingrediensen i en termobløtgjørende varm smelteinert bærer fremstilt ved å blande eller homogenisere og fylt inn i kapslene som flytende middel ved å bruke væskefyllingspumper og for så størkne ved romtemperatur. Hovedfordelen til semi-fast medium er sikkerheten under fremstillingen, ved at medikamentet er dispersert/løst i en flytende masse. Ved romtemperatur, er tilstanden til en slik formulering fast, som tilveiebringer bedre kjemisk stabilitet og minimaliserer lekkasjeproblemene.

Som et eksempel, kan det semi-faste mediumet fylles inn i kapsler og bli fremstilt ved å tilsette et kamptotekinderivat til en smeltet homogen blanding av et polyglykolysert glyserid og en egnet eksipient slik som, f.eks. et lecitin. Dette blir deretter fulgt av blanding av den smeltede massen og kapselfylling ved å bruke standard teknikker.

Gelatin, gelatin-PEG, stivelse, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) eller ka-seinskallkapsler kan bli valgt som orale doseformer for et semi-fast fyllemedium i overensstemmelse med oppfinnelsen.

Den farmasøytiske sammensetningen fra oppfinnelsen kan administreres til et pattedyr som inkluderer et menneske som har behov for fordelaktige effekter av en kamptotekin-derivatformulering beskrevet i oppfinnelsen. Kapslene i overensstemmelse med denne oppfinnelsen kan derfor bli brukt for å behandle forskjellige cancertyper som inkluderer, uten begrensning, humane cancere i colon, bryst, lunge, prostata, melanom, pankreas, lever, mage, hjerne, nyre, uterus, cervix, ovarier og urinveien.

Fortrinnsvis, når kapslen omfatter CPT-11, kan den bli brukt for å behandle en colon-cancer, spesielt kolorektal cancer.

Skjønt eksemplene som rapporteres i beskrivelsen angir anvendelse av CPT-11, kan denne formuleringstilnærmingen være anvendbar for et hvilket som helst annet kamptotekinderivat.

Følgende eksempler er gitt med det formål å illustrere oppfinnelsen bedre, men er ikke på noen måte en begrensning av omfanget av oppfinnelsen i seg selv.

EKSEMPEL 1

Fremgangsmåte for fremstilling

For hver preparering ble et kvanta av selektert Gelucire® smeltet ved 60°C under magnetisk omrøring. Den påkrevde mengden av smeltet Glucire® (5 ml) ble tatt ut med en manuell pipette (f.eks. Brand-Transferpettor eller lignende) og tilsatt det påkrevde kvanta av GPT-11 (500 mg). Medikamentet ble dispersert i smeltet matriks under magnetisk omrøring ved 60°C i 2 timer.

Den ervervede dispersjonen ble deretter fylt inn i størrelse 0 hard gelatinkapsel (0,5 ml/kapsel) ved å bruke en manuell pipette.

Kapslene fremstilt som beskrevet over ble testet for oppløsningsrate i overensstemmelse med USP Basket-metoden; 100 rpm.; 37°C i simulert magevæske pH 1,2 uten enzymer.

RESULTATER

I tabell 1 er frigivelsesprofilen av CPT-11 fra forskjellige Gelucire®-baserte systemer vist. Den høye er hydrofilisitet av eksipienten (hydrofilisitetsverdien er gitt ved det andre tallet av identifiseringskoden som er indeks av den hydrofile-lipofile balansen (HLB)-verdien - den høyere er antallet, jo høyere hydrofil eksipienten er -) jo raskere er frigivelsesprofilen.

Resultatene er uttrykt som prosent av den aktive frigitt fra formuleringen versus den teoretiske som en funksjon av tid. Sammensetningen av hver formulering var i prinsip-pet 50 mg av CPT-11 dispergert i 0,5 ml av den egnede Gelucire® pr. kapsel.

EKSEMPEL 2

Følgende eksempel viser tilfellene hvor fortykkelsen av de semi-faste matrikssystemene som inneholdt CPT-11 ble erfart eller ikke erfart.

FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING

Formuleringene som inneholder Gelucire® som enekomponent ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1.

For hver preparering som inneholdt en blanding av forskjellige komponenter, ble den semi-faste matriksen fremstilt ved å blande utvalgte materialer ved 60°C under magnetisk omrøring i 1S minutter.

Den påkrevde mengden av smeltet semi-fast matriks (5 ml) ble tatt ut med en manuell pipette (f.eks. Brand-Transferpettor eller lignende) og tilsatt til det påkrevde kvantum av CPT-11 (500 mg). Medikamentet ble forsiktig dispersert i den smeltede matriksen under magnetisk omrøring ved 60°C.

Etter 2,24 og 48 timer, hvor det var mulig, ble 0,5 ml prøver av den smeltede matriksen tatt ut med en manuell pipette og fylt inn i harde gelatinkapsler.

RESULTATER

Fremstillingen av kapselen etter 2,24 eller 48 timer var umulig for noen av formuleringene som ble testet (tabell 2).

Det at det var umulig å ta ut prøvene, som skyldtes fortykning av massen, er en klar indeks på fysisk transformasjon av den semi-faste matriksen og på vanskeligheter eller umuligheten av å fremstille doseformen med slike sammensetninger. Når det samme eksperimentet ble utført på eksipientene per se (uten den aktive), ble ingen fortykning sett. Dette er en klar demonstrasjon på at denne effekten skyldes en fysisk interaksjon mellom eksipientene og CPT-11.

Som vist i tabell 2 over, kan ikke Gelucire® bli brukt per se for formulering av CPT-11, som skyldes den opplagte fortykkelsen. Blandinger av Gelucire® med Akoline MCM, Epikuron 135F, Emultop og RyloMG18 ga ikke slik fortykkelse.

EKSEMPEL 3

I den følgende tabell 3, er oppløsningsrateprofiler av CPT-11 fra formuleringen ND01671 beskrevet i eksempel 2, som inneholdt Gelucire® 44/14 og AkolineMCM 9:1 (volum/volum) som komponenter av den semi-faste matriksen, vist som en funksjon av fremstillingstiden. Prøver på 0,5 ml ble tatt ut fra den smeltede massen omrørt ved 60°C, etter 2 timer (kolonne "A") og 48 timer (kolonne "B") og porsjonert i kapsler.

Oppløsningsratetestene ble utført med USP Basket-metoden; 100 rpm; 37°C i simulert magevæske pH 1,2 uten enzymer. Dataene blir uttrykt som prosent av den aktive frigivelsen fra formuleringen. Den teoretiske enhetsdosestyrken er 50 mg CPT-11 pr. kapsel.

Resultatene ervervet viste klart at jo lengre den smeltede massen ble omrørt ved 60°C før porsjonering inn i kapslene, jo lavere er frigivelsesprofilen når kapselformuleringen blir testet for oppløsningsrate.

Denne effekten, som ble fremtrukket under en kontroll i prosessen av fremstillingsprosessen, kan betraktes prediktiv av hva som vil skje med formuleringene når de eldes.

EKSEMPEL 4

I den følgende tabell 4, er oppløsningsrateprofilene av CPT-11 fra formuleringen ND01681 beskrevet i eksempel 2, som inneholder Gelucire® 44/14 og RyloMG18 9:1 vekt/vekt som komponenter av den semi-faste matriks, vist som en funksjon av fremstillingstiden. Prøvene på 0,5 ml ble tatt ut den smeltede massen omrørt ved 60°C etter 2 timer (kolonne "A") og 48 timer (kolonne "B") og fordelt i kapsler. Oppløsningsratetes-tene ble utført med USP Basket-metoden; 100 rpm; 37°C i simulert magevæske pH 1,2 uten enzymer. Data blir uttrykt som prosent av den aktive frigivelsen fra formuleringen. Den teoretiske enhetsdosestyrken er 50 m g CPT-11 pr. kapsel.

Resultatene som ble ervervet viste klart at jo lengre den smeltede massen blir omrørt ved 60°C før porsjonering i kapsler, jo lavere er frigivelsesprofilen når kapselformuleringen blir testet for oppløsningsrate.

Denne effekten, som ble trukket frem under kontrollen i prosessen for framstillingspro-sessen, kan betraktes som prediktiv med hensyn på hva som vil skje når formuleringen eldes.

EKSEMPEL 5

I tabell 5 er oppløsningsrateprofilen av CPT-11 fra formuleringen ND01672 beskrevet i eksempel 2, som inneholder Gelucire® 44/14 og Epikuronl35F 9:1 volum/volum som komponenter av den semi-faste matriks, er vist som en funksjon av fremstillingstiden. Prøver på 0,5 ml ble tatt ut fra den smeltede massen omrørt ved 60°C, etter 2 timer (kolonne "A") og 48 timer (kolonne "B") og fordelt i kapsler.

Oppløsningsratetestene ble utført med USP Basket-metoden; 100 rpm; 37°C i simulert magevæske pH 1,2 uten enzymer. Data blir uttrykt som prosent av den aktive frigitt fra formuleringen. Den teoretiske enhetsdosestyrken er 50 mg CPT-11 pr. kapsel.

Resultatene ervervet viser klart at medikamentetoppløsningsraten ikke er influert av omrøringstiden av den smeltede massen før fordeling i kapslene. Faktisk, er oppløs-ningsfrigivelsesprofilene ervervet fra kapslene fremstilt både etter 2 og 48 timer med omrøring ved 60°C "superimposable".

Denne effekten, tatt frem under en kontroll i prosessen i fremstillingsprosessen, kan betraktes som prediktiv av hva som vil skje når formuleringen eldes.

EKSEMPEL 6

I det følgende eksempel, resulterer stabiliteten av en formulering som inneholder 50 mg/kapsel av CPT-11 dispersert i en blanding av Gelucire® 44/14 vist.

FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING

Preparerin<g> av CPT- 11 bulkdispersjon

1) I en egnet beholder eller rør, ble 50 ml av Gelucire® 44/14 smeltet ved 60°C under magnetisk omrøring. 2) Uttak av 40 ml av smeltet Gelucire® med en manuell pipette og deretter tilsatt til en termostatisk beholder eller rør som inneholdt en mengde veid opp på forhånd

av CPT-11 (4g).

3) Dispersering av medikamentet i den smeltede matriks som ble holdt under omrø-ring ved 60°C i omtrent 4 timer.

Kapselfvlling

1) Uttak av 0,610 ml prøver av CPT-11 bulkdispersjon ved en manuell pipette og fylling av kapsler.

Opprettholde bulkdispersjonen ved 60°C og under konstant omrøring under fyl-leprosessen.

2) Tillate de fyllte kapslene å avkjøle til romtemperatur.

3) Pakking av de fremstilte kapslene ved å bruke en egnet konvensjonell beholder.

Kapselene ble preparert som beskrevet over og har blitt utsatt for en akselerert stabilitetsplan og resultatene som ble ervervet er vist i tabell 6.

Som det tydelig fremgår av tabell 6, ser en en tydelig økning i medikamentoppløsnings-raten fra doseformen som har blitt utsatt for CPT-11 semi-fast matriksformulering som inneholder Gelucire® 44/14 som en bærer.

EKSEMPEL 7

I det følgende eksempel resulterer stabiliteten av en formulering som inneholder 50 mg/kapsel av CPT-11 dispersert i en blanding av Gelucire® 44/14 og Epikuronl35F vist.

FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING

Fremstilling av CPT- 11 bulkdispersjon

1) I en egnet beholder eller rør, ble omtrent 80 ml av Gelucire®44/14 smeltet ved 60°C under magnetisk omrøring. 2) Uttak av 72 ml smeltet Gelucire® med en manuell pipette og tilsette denne til en termostatisk beholder eller rør. 3) Tilsett 8 ml, nøyaktig målt med en manuell egnet pipette, med Epikuronl35F til det smeltede Gelucire®.

4) Rør forsiktig ved 60°C til en homogen blanding erverves.

5) Tilsett 70 ml av Gelucire®/Epikuron smeltet matriks til en egnet termostatisk beholder eller rør som inneholder en mengde veid opp på forhånd av CPT-11 (7

g)<.>

6) Disperser medikamentet i den smeltede matriksen som opprettholdt under omrø-ring ved 60°C i omtrent 4 timer.

KapselfVlling

1) Uttak av 0,610 ml prøver av CPT-11 bulkdispersjon ved en manuell pipette og fyll kapslene.

Oppretthold bulkdispersjon ved 60°C under konstant omrøring under fyllings-prosessen.

2) Tillate de fyllte kapslene å avkjøle til romtemperatur.

3) Pakking av de fremstilte kapslene ved å bruke en egnet konvensjonell beholder.

Kapslene fremstilt som beskrevet over har blitt utsatt for en akselerert stabilitetsplan og resultatene som ble ervervet er vist i tabell 7.

Som det tydelig fremgår av tabell 7 over, er ingen endringer fremtrukket når det gjelder både oppløsningsprofH og kjemisk styrke av formuleringen når CPT-11 blir formulert i en gelucire/lecitinbasert formulering. Dette er i motsetning til hva som har blitt vist i det tidligere eksempel 6, hvor CPT-11 ble formulert kun inn i gelucire.

Claims (11)

1. Farmasøytisk sammensetning egnet for oral administrering, karakterisert ved at den omfatter et kamptotekinderivat, hvor kamptotekinderivatet er CPT-11, topotekan hydroklorid, SN-22, SN-38,9-amino-20(S) kamptotekin eller 9-nitro-20(S) kamptotekin, en farmasøytisk akseptabel bærermatriks som er et polyglykolysert glyserid med en hydrofob-lipofil balanse fra omkring 07 til omkring 14, og minst en farmasøytisk akseptabel eksipient valgt fra et lecitin, et fosfolipid, en farmasøytisk akspetabel olje, en polyetylenglykol, og et mettet eller umettet mono-, di- eller triglyserid.

2. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at kamtotekinderivatet er CPT-11.

3. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at det polyglykolyserte glyseridet har en hydrofob-lipofil balanse på omkring 14.

4. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den farmasøytisk akseptable eksipienten er et lecitin.

5. Sammensetning ifølge krav 4, karakterisert ved at lecitin er en soyabønnelecitin med et anriket fosfatidylcholininnhold.

6. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at den omfatter CPT-11, Gelucire 44/14 og en soyabønnelecitin med et anriket fosfatidylcholininnhold.

7. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at den ytterligere omfatter et disperserende middel, og/eller et oppløsningsmiddel, og/eller en surfaktant, og/eller en viskosi-tetsmodifisator, og/eller en oral absorpsjonspromoter, og/eller et kjemisk stabiliserende promoterende middel, slik som en antioksidant eller et chelaterende middel.

8- Oral formulering, karakterisert ved at den omfatter et kapselskall og, en fyller, en sammensetning som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 7.

9. Oral formulering ifølge krav 8, karakterisert ved at det anvendes i behandling av human cancer.

10. Fremgangsmåte for å produsere en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at prosessen omfatter å tilsette en effektiv mengde av den eller hver av nevnte farmasøytisk akseptable eksipient(er) til en løsning eller dispersjon av kamptotekinderivat i det polyglykolyserte glyseridet.

11. Fremgangsmåte for å produsere en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at prosessen omfatter å løse eller dispersere et kamptotekinderivat i en smeltet homogen blanding av polyglykolysert glyserid og den eller hver av nevnte farmasøytisk akseptable eksipient(er).