EA008284B1

EA008284B1 - Пероральные композиции противоопухолевых соединений

Info

Publication number: EA008284B1
Application number: EA200200480A
Authority: EA
Inventors: Лорена Муджетти; Алессандро Мартини; Паола Чивароли; Кристофер Джеймс
Original assignee: Фармация Италия С.П.А.
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2000-10-02
Publication date: 2007-04-27
Also published as: IL149044A0; EP1223936A1; WO2001030351A1; TWI233355B; CN1382050A; CO5251471A1; GB9925127D0; JP2003512430A; AR031834A1; NO20021834L; US7201913B1; MY138106A; BR0014902A; NO322782B1; AU7661300A; EA200200480A1; KR100838097B1; MXPA02003904A; CZ20021372A3; CA2387648A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к полутвердой наполняющей среде, которая включает производное камптотецина; фармацевтически приемлемый несущий матрикс, который представляет собой полигликозилированный глицерид; и эффективное снижающее загустевание и способствующее стабилизации количество одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме производных камптотецина, таких как, например, иринотекан (7-этил-10-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино]карбонилоксикамптотецин) или его фармацевтически приемлемые соли, особенно гидрохлорид (СРТ-11); или топотекан (9-диметиламинометил-10-гидроксикамптотецин) или его фармацевтически приемлемые соли, особенно гидрохлорид.

Предпосылки изобретения

Камптотецины представляют собой новый класс цитотоксических средств, которые прошли предклиническое и клиническое тестирование как средства против различных солидных опухолей. Ядерный фермент топоизомераза I (Торо I) вместе с другими топоизомеразами функционирует для того, чтобы разрешать топологические проблемы во время репликации ДНК. Данные ферменты являются мишенями для камптотецина и его производных. Данные средства являются производными экстракта из китайского дерева Сатр(о(11еса асшшпаЩ и первоначально было показано, что они активны против мышиного лейкоза Ь1210 (^а11, М. Е., \Уапй М. С., СоУ, С. Е., Ра1тег, К. Н., МСРйаД А. Т. апб 81т, 6. А.: Р1ап1 ап1йитог адеп(к. 1. ТНе 1ко1а1юп апб ЦгисШге оГ сатр1о1йесш, а поуе1 а1ка1о1ба1 1еикет1а апб (итог ййиЬйог Ггот С’атр(о(11еса аситтаЩ I. СНет. 8ос, 88: 3888,1966). Дальнейшие исследования подтвердили, что при добавлении камптотецина к клеткам в культуре ткани образовывались лабильные по отношению к щелочи разрывы ДНК (одноцепочечные), и что разрывы быстро заращивались после удаления лекарственного средства. Данные одноцепочечные разрывы ДНК представляют собой щели, которые формируются, когда камптотецин стабилизирует ковалентные аддукты между геномной ДНК и ядерным ферментом репарации (оро I (Ногтей/, 8. В., СНапд, С. 8. С. К. апб 6го11тап, А. Р.: 81иб1еь оп сатр(о11(ест. 1. ЕГГесге оп пис1е1с ас1б апб рго(ет купШеДк. Мо1. РНагтасо1, 7: 632,1971; НДапд, Υ. Н. апб Ьш, Ь. Е: 1бепбйсабоп оГ таттайап ΌΝΑ 1оро1котегаке I ак ап 1п(гасе11и1аг 1агде( оГ (Не апбсапсег бгид С’атр(о(11ест. Сапсег Кек., 48: 1722, 1988). В ранних исследованиях также была выявлена максимальная токсичность во время 8фазы, и также было показано, что ассоциированные с (оро I одноцепочечные разрывы ДНК приводили к образованию более устойчивых двухцепочечных разрывов, которые в конечном счете приводили к клеточной гибели. Также оказалось, что камптотецины обладают другими цитотоксическими эффектами, которые представляют собой их активность в трансплантатах опухолей человека, где обычно низка доля клеток в 8-фазе, хотя данные эффекты следует точно определить.

Разработано некоторое количество более растворимых и менее токсичных аналогов камптотецина, среди которых коммерческими продуктами являются СРТ-11 и топотекан гидрохлорид.

Топотекан гидрохлорид предназначен для лечения метастазирующей карциномы яичника после неудачи начальной или последующей химиотерапии и для лечения чувствительного заболевания мелкоклеточным раком легких после неудачи первоочередной химиотерапии.

СРТ-11 широко исследован как в преклинических, так и в клинических испытаниях, и показал хорошую противоопухолевую активность в отношении широкого спектра экспериментальных опухолевых моделей (Кишшо1о, Т., Νίΐίπ, К., Тапака, Т. Исйата, Ν., Вада, Н., ТакеисЫ, М., Υококи^а, Т., 8атеаба, 8., М1уакака, Т. апб Ми(ат М.: АпШитог асруйу оГ 7-е(Ьу1-10-|4-(1-р1рег1б1по)-1-р1рег1б1по|сагЬопу1охусатр1о1йесш, адашк! тигте (итоге. Сапсег Кек., 47: 5944, 1987). Недавно он был одобрен Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (США) для лечения рака толстого кишечника.

Разработанный в 1983, СРТ-11 представляет собой полусинтетическое производное камптотецина, которое по действию является пролекарством, превращающимся после гидролиза в печени в 7-этил-10гидроксикамптотецин (8Ν-38).

Разрабатывается внутривенная лекарственная форма СРТ-11 для лечения злокачественных колоректальных опухолей.

Хорошо известно, что парентеральное введение противоопухолевых лекарственных средств, таких как, например, производные камптотецина связано с некоторыми присущими ему неудобствами и недостатками, например дискомфорта для пациента или необходимости пациенту посещать офис врача для введения лекарственного средства, что, очевидно, приводит к неудобству для пациента.

Таким образом, возникла необходимость в разработке пероральных препаративных форм противоопухолевых лекарственных средств, которые позволят преодолеть неудобство и дискомфорт пациента, которые связаны с парентеральным путем введения.

Классическими пероральными препаративными формами являются, например, твердые пероральные лекарственные формы, которые представляют собой системы доставки лекарственных средств в виде твердых дозированных единиц, легко вводимых через рот. Группа включает таблетки, капсулы, облатки и пилюли, а также насыпные или дозированные порошки и гранулы. Группа является наиболее популярной формой представления, а таблетки и капсулы насчитывают наибольшее число препаратов данной категории.

В фармацевтической промышленности давно известно, что капсулы представляют собой удобную форму для перорального введения разнообразных активных агентов по причине относительной простоты их изготовления (по сравнению с другими лекарственными формами, такими как таблетки), возможности

- 1 008284 изменять размер и дозы. Капсулы традиционно использовали для препаративных форм в виде порошков или гранул, но в последнее время разработали капсулы, которые содержат активный ингредиент в форме пасты или в виде полутвердой или жидкой препаративной формы.

Поскольку СРТ-11 и топотекан гидрохлорид, например, классифицированы как цитотоксические средства I класса, любые виды утечки из лекарственной формы будут опасными для здоровья пациента. Риск утечки цитотоксического средства из препаративной формы, такой как таблетка или заполненная порошком капсула, во время производства и распространения чрезвычайно высок. Таким образом, в свете вышеуказанной проблемы, касающейся безопасного применения данных лекарственных средств, желательно составлять их в наполняющей среде, которая является полутвердой, и может легко вводиться и поддерживаться внутри капсул в отсутствие ожидаемой проблемы утечки.

В частности, капсулы из термопластичного расплава могут подходить для повышения стабильности и для минимизации опасности утечки.

Проблемой, подлежащей решению при производстве капсулы, заполненной полутвердым матриксом, особенно, когда он включает высокую концентрацию активного вещества, такого как производное камптотецина, является загустевание, т. е. повышение вязкости полутвердого матрикса с течением времени. Загустевание полутвердой массы оказывает влияние не только на производство препаративной формы (например, негомогенность композиции и невозможность распределения композиции в капсулы), но также и на воспроизводимость профиля высвобождения активного ингредиента из препаративной формы как таковой.

Другая проблема, с которой приходится сталкиваться, касается химической и физической стабильности полутвердого наполняющего матрикса с течением времени. В научной литературе описаны некоторые примеры, в которых системы с полутвердым матриксом изменяли свое физическое состояние и свои фармацевтические характеристики с течением времени и при хранении в разных условиях влажности/температуры. В качестве примеров, ЗапУюсп1с с1 а1. ясно показывают, что скорость растворения из глицеридных матриксов снижается с течением времени (Ртосеебшдк о£ 1Пс 2'¹ №от1б МееДид АРС1/АРУ, Рап8, Мау 25-28,1998, р. 261-2); и ЗШапагИа №. е1 а1. ясно показывают влияние времени на физические свойства сходных матриксов, что исследовалось путем измерений на Э8С и предела прочности на разрыв (1п(егпа11опа11оигпа1 о£ Рйаттасеийск, 111 (1994) 51-62).

Со всеми вышеуказанными проблемами сталкивались при производстве полутвердого матрикса для препаративной формы, содержащей производное камптотецина, особенно когда полутвердый матрикс включает высокие концентрации указанного производного камптотецина.

Поэтому существовала потребность в поиске подхода к получению препаративной формы, которая позволяет преодолеть проблемы загустевания и сохранить постоянство физико-химических характеристик полутвердой наполняющей среды во время производства и хранения.

Неожиданно было обнаружено, что вышеуказанные проблемы могут быть решены путем добавления эффективного количества одного или нескольких наполнителей, выбранного из лецитина, фосфолипида, фармацевтически приемлемого масла, полиэтиленгликоля и насыщенного или ненасыщенного моно-, ди- или триглицерида, в несущий матрикс, в котором диспергировано или растворено производное камптотецина.

Описание изобретения

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения, которая включает производное камптотецина, фармацевтически приемлемый несущий матрикс, который представляет собой полигликозилированный глицерид, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из лецитина, фосфолипида, фармацевтически приемлемого масла, полиэтиленгликоля и насыщенного или ненасыщенного моно-, ди- или триглицерида.

Указанный фармацевтически приемлемый наполнитель обычно содержится в композиции в количестве, которое является эффективным для того, чтобы уменьшить загустевание и способствовать стабилизации комбинации производного камптотецина и несущего матрикса.

Фармацевтическая композиция по изобретению имеет полутвердую консистенцию и поэтому удобна для заполнения капсулы для перорального введения. В соответствии с этим, на композицию в описании ссылаются как на полутвердую наполняющую среду.

Предпочтительно, наполнитель, используемый в композиции по изобретению, представляет собой лецитин, выбранный из разных типов коммерчески доступных лецитинов.

Применение соединения, выбранного из лецитина, фосфолипида, фармацевтически приемлемого масла, полиэтиленгликоля и насыщенного или ненасыщенного моно-, ди- или триглицерида, в качестве наполнителя в композиции по изобретению обладает эффектом снижения загустевания и обеспечивает стабильность несущего матрикса, в котором диспергировано или растворено производное камптотецина.

Настоящее изобретение относится к первому способу получения фармацевтической композиции, причем данный способ включает добавление эффективного количества одного или нескольких указанных фармацевтически приемлемых наполнителей к раствору или дисперсии производного камптотецина в полигликозилированном глицериде. Кроме того, изобретение относится ко второму способу получения

- 2 008284 фармацевтической композиции, причем данный способ включает растворение или диспергирование производного камптотецина в расплавленной гомогенной смеси полигликозилированного глицерида и фармацевтически приемлемого наполнителя. В обоих осуществлениях способа получаемая композиция стабилизируется и обладает регулируемой вязкостью, что зависит от наличия наполнителей.

Настоящее изобретение также относится к пероральной препаративной форме, которая включает капсульную оболочку и в качестве содержимого фармацевтическую композицию, описанную выше. Эта пероральная препаративная форма может быть капсулой. В одном аспекте изобретения пероральная препаративная форма предназначена для применения для лечения злокачественных опухолей у человека.

Настоящее изобретение особенно полезно для получения пероральных твердых лекарственных форм, которые могут приготавливаться путем заполнения капсул фармацевтической композицией (полутвердой средой) при помощи стандартной методики. Капсула, состоящая из капсульной оболочки и содержимого капсулы, которое включает фармацевтическую композицию, описанную выше, также является объектом настоящего изобретения.

Примеры производного камптотецина, которое используется по настоящему изобретению, включают иринотекан и его фармацевтически приемлемые соли, особенно гидрохлорид (СРТ-11), топотекан и его фармацевтически приемлемые соли, особенно гидрохлорид, §N-22, §N-38, 9-амино-20(§)-СРТ, 9нитро-20(§)-СРТ (рубитекан); предпочтительно это СРТ-11 или топотекан гидрохлорид; более предпочтительно это СРТ-11.

Производные камптотецина, описанные в патенте США 5843954, выданном на имя КаЬикЫк Какйа Узкий Нопкйа и ЭаНсЫ Рйатш. Со, ЬБб., также могут использоваться.

Количество производного камптотецина на стандартную дозу находится в интервале от около 1 до около 100 мг, предпочтительно примерно от 5 до примерно 100 мг.

Несущий матрикс, используемый в композиции, представляет собой полигликозилированный глицерид. Полигликозилированные глицериды, которые могут использоваться по настоящему изобретению, как правило, представляют собой смеси известных моноэфиров (сложных), диэфиров и триэфиров глицеринов и известных моноэфиров (сложных), диэфиров и триэфиров полиэтиленгликолей со средней относительной молекулярной массой примерно между 200 и 6000. Их можно получить путем частичной переэтерификации триглицеридов с полиэтиленгликолем или путем этерификации глицерина и полиэтиленгликоля жирными кислотами с использованием известных реакций. Предпочтительно, жирная кислота содержит 8-22 атомов углерода, особенно 8-18 атомов углерода. Примеры натуральных растительных масел, которые могут использоваться, включают масло из пальмовых орехов и пальмовое масло. Однако они только служат примерами. Полиол имеет молекулярную массу в пределах примерно 200-6000 и предпочтительно содержит полиэтиленгликоли, хотя могут использоваться и другие полиолы, такие как, например, полиглицерины и сорбит. Последние известны под торговой маркой Ое1ис1те® и коммерчески доступны от СаИеГоккс к.а., §;·ιίηΙ РпекБ, Франция.

Далее, два или несколько полигликозилированных глицерида могут смешиваться для того, чтобы отрегулировать значение гидрофильно-липофильного баланса (НЬВ) и точку плавления до требуемых величин. Значение НЬВ и точка плавления композиции могут быть далее отрегулированы путем добавления таких компонентов, как полиэтиленгликоли, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот и спирты жирных кислот. Для специалистов в данной области смешивание полигликозилированных глицеридов для получения требуемых значений НЬВ и точек плавления является известной процедурой.

Шкала НЬВ (гидрофильно-липофильного баланса) представляет собой шкалу, которая охватывает значения от 0 до 14, где самые низкие значения означают более липофильные и гидрофобные вещества, а высшие значения означают более гидрофильные и липофобные вещества. Широкий спектр доступных полигликозилированных триглицеридов позволяет выбирать подходящий матрикс согласно способу и требованиям высвобождения из готовой препаративной формы. Возможно, например, достигать или срочного, или длительного высвобождения лекарства в зависимости от природы используемого в качестве матрикса полигликозилированного глицерида в отношении температуры и НЬВ.

По настоящему изобретению количество несущего матрикса находится в интервале примерно от 70 до 99,9% (мас./мас), предпочтительно примерно от 80 до 95% (мас./мас.) от фармацевтической композиции.

В частности, в качестве несущего матрикса применяется насыщенный полигликозилированный глицерид, известный под торговым знаком Ое1ис1те® 44/14.

Когда производное камптотецина, такое как, например, СРТ-11, диспергируется или растворяется в расплавленной массе полигликозилированного глицерида, наблюдался феномен загустения (повышения вязкости с течением времени). В этом случае загустение приводит к тому, что процесс заполнения капсулы становится очень сложным через несколько часов после начала процесса приготовления капсул, и при этом возникают тяжелые проблемы разработки таких препаративных форм. Обычно с данной проблемой встречаются и имеют в виду, когда, в частности, высокие концентрации производного камптотецина, такого как, например, СРТ-11 или топотекан гидрохлорид, диспергируют или растворяют в полигликозилированном глицериде. В действительности, особенно когда активное лекарственное вещество составляет значительное количество полутвердой массы, это может оказывать сильное влияние на физические

- 3 008284 свойства матрикса.

Более того, хотя полигликозилированные глицериды описаны как в значительной степени инертные химически материалы с хорошей долгосрочной стабильностью, в литературе имеются сообщения, что они могут характеризоваться эффектами «старения». Данный феномен может приводить к изменению физических свойств матрикса, сильно влияя на воспроизводимость профиля высвобождения лекарственного средства в течение хранения.

Суммируя сказанное, специалисты в данной области столкнутся не только с проблемами производства, но также и с проблемами нестабильности. Авторы настоящего изобретения проводили обширное исследование, в результате которого было обнаружено, что один или несколько подходящих наполнителей, способных снизить загустевание и способствовать стабильности (т.е., сохранить постоянство) физико-химических характеристик полутвердой наполняющей среды во время производства и хранения, могут быть выбраны из химических классов: лецитинов; фосфолипидов; фармацевтически приемлемых масел, например масел соевых бобов и подобных, полиэтиленгликолей и насыщенных или ненасыщенных моно-, ди- или триглицеридов.

Предпочтительным наполнителем является лецитин, выбранный из разных типов коммерчески доступных лецитинов, в частности лецитина, известного под торговым знаком Ер1кигоп 135Р®.

Как указано в фармакопее Майшба1е Ех1та Рйаттасоре1а, лецитин представляет собой «фосфолипид, составленный из сложной смеси не растворимых в ацетоне сложных эфиров фосфатидила (фосфатидов), который в основном состоит из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина и фосфатидилинозита, в комбинации с различными количествами других веществ, таких как триглицериды, жирные кислоты и углеводы, выделенных из грубого сырья растительного масла. Консистенция натуральных сортов и рафинированных сортов лецитина может варьировать от пластичной массы до жидкости, в зависимости от содержания свободных жирных кислот и масел, и от наличия или отсутствия других растворителей».

В частности, полутвердая наполняющая среда может содержать по крайней мере одну лецитиновую фракцию соевых бобов с обогащенным содержанием фосфатидилхолина, такую как, например, Ер1китоп 135Р®, доступный коммерчески от ЬИСАЗ МЕУЕЯ СтЬН&Со. Гамбург, Германия.

Согласно настоящему изобретению количество наполнителя находится в интервале примерно от 0,1 до 30% (мас./мас), предпочтительно примерно от 5 до 15% (мас./мас.) от полутвердой наполняющей среды.

В предпочтительном осуществлении настоящее изобретение относится к полутвердой наполняющей среде, которая включает СРТ-11, Се1ис1ге 44/14 и лецитин соевых бобов с обогащенным содержанием фосфатидилхолина, такой как, например, Ер1кигоп 135Р®. Полутвердая наполняющая среда может необязательно содержать диспергирующее и/или солюбилизирующее средство, и/или поверхностноактивное вещество, и/или модификаторы вязкости, и/или средство, способствующее пероральному всасыванию.

Диспергирующее средство включает целлюлозу и ее производные, например карбоксиметилцеллюлозу и натуральные смолы; солюбилизирующее, способствующее пероральному всасыванию средство включает циклодекстрины, этанол, триацетин, пропиленгликоль, глицериды, средне- и длинноцепочечную жирную кислоту, полиоксиэтиленовые гидрированные или негидрированные производные растительных масел; сурфактант включает полоксамеры, среднецепочечные триглицериды, этоксилированные сложные эфиры, полиглицериновые сложные эфиры, полиоксиэтиленовые алкильные простые эфиры, сорбитановые сложные эфиры, полиоксиэтиленовые сорбитановые сложные эфиры жирных кислот; модификатор вязкости включает гидрированные и негидрированные растительные масла, глицериновые сложные эфиры, полиглицериновые сложные эфиры и сложные эфиры пропиленгликоля.

Полутвердая наполняющая среда по изобретению может также необязательно содержать химические агенты, способствующие стабилизации, такие как антиоксиданты и хелатирующие агенты.

Полутвердая наполняющая среда может необязательно включать одно или несколько дополнительных активных лекарственных веществ, включая, например, противоопухолевые антибиотики, такие как, например, антрациклины; ингибиторы тимидилатсинтазы, включая, например, капецитабин; ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста; средства против микротрубочек, включая, например, таксаны, включающие, например, паклитаксел и доцетаксел, и алкалоиды барвинка; ингибиторы ангиогенеза, включая, например, талидомид, 8И 5416 и 8И 6668; химочувствительные агенты; ингибиторы циклоксигеназы-2 (СОХ-2), включая например, целекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб и рофекоксиб; ингибиторы ароматазы; алкилирующие средства, включая, например, эстрамустин фосфат; антиметаболиты; гормональные средства, включая, например, тамоксифен; платиновые аналоги, включая, например, цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; октреотид; глутамин и лейковорин.

Полутвердая наполняющая среда по изобретению может приготавливаться общепринятыми способами, известными специалисту в данной области.

Обычно полутвердая наполняющая среда представляет собой дисперсию или раствор активного ингредиента в расплавленном при температуре инертном носителе, полученные смешиванием или гомогенизацией и залитые в вице жидкости в капсулы с использованием насосов для заполнения жидкостью, и

- 4 008284 им позволяют затвердеть при окружающей температуре. Главным преимуществом полутвердых сред является безопасность во время производства, причем лекарственное вещество диспергировано/растворено в жидкой массе. В условиях окружающей среды такой препарат является твердым, что обеспечивает лучшую химическую стабильность и минимизирует проблемы утечки.

Например, полутвердая среда, подлежащая введению в капсулы, может приготавливаться путем добавления производного камптотецина в расплавленную гомогенную смесь полигликозилированного глицерида и подходящего наполнителя, такого как, например, лецитин. Затем полученную массу и расплавленную массу смешивают и заполняют капсулы с использованием стандартных способов.

Капсулы с оболочкой из желатина, желатин-ПЭГ, крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГМПЦ) или казеина могут быть выбраны в качестве пероральных дозированных форм для полутвердой наполняющей среды согласно изобретению.

Фармацевтическая композиция по изобретению может вводиться млекопитающему, включая человека, которым могут требоваться полезное действие препарата производного капмтотецина, описанного в изобретении. Капсулы по данному изобретению могут использоваться для лечения различных типов злокачественных опухолей, включая без ограничений злокачественные опухоли толстого кишечника, молочной железы, легких, предстательной железы, меланому, злокачественные опухоли поджелудочной железы, печени, желудка, головного мозга, почек, матки, шейки матки, яичников и мочевыводящих путей человека.

В предпочтительном случае, когда капсула включает СРТ-11, она может применяться для лечения злокачественных опухолей толстого кишечника, в частности злокачественных опухолей толстой и прямой кишки.

Хотя примеры, о которых сообщалось в описании, предусматривают использование СРТ-11, данный подход может применяться к любому другому производному камптотецина.

Следующие примеры даны с целью иллюстрации изобретения, но они никоим образом не должны считаться ограничением объема изобретения.

Пример 1. Способ получения препарата.

Для каждого препарата надлежащее количество выбранного Ое1ис1ге расплавляли при 60°С при помешивании магнитной мешалкой. Требуемое количество расплавленного Ое1ис1ге® (5 мл) отбирали посредством ручной пипетки (например, ВгапФТгапзГегреНог или подобной) и добавляли к требуемому количеству СРТ-11 (500 мг). Лекарственное средство диспергировали в расплавленном матриксе при перемешивании магнитной мешалкой при 60°С в течение 2 ч.

Полученной дисперсией затем заполняли твердую желатиновую капсулу 0 размера (0,5 мл/капсулу) с использованием ручной пипетки. Капсулы, изготовленные как описано выше, тестировали на предмет скорости растворения способом И8Р Вазке!; 100 об./мин; 37°С в симулированном желудочном соке, рН 1,2, без ферментов.

Результаты.

В табл. 1 показаны профили высвобождения СРТ-11 из разных систем, основанных на Ое1ис1ге®. Чем выше гидрофильность наполнителя (значение гидрофильности дано второй цифрой идентификационного кода, которая представляет собой значение индекса гидрофильно-липофильного баланса (НЬВ) чем выше число, тем более гидрофильным является наполнитель), тем быстрее профиль высвобождения.

Результаты выражены в виде процента активного вещества, высвобожденного из препарата против теоретического, как функция времени. Композиция каждого препарата, по существу, представляла собой 50 мг СРТ-11, диспергированные в 0,5 мл подходящего Ое1ис1ге на капсулу.

Таблица 1

ВРЕМЯ (минуты)	% высвобожденного СРТ-11 (процент от теоретического
	Се1ис1ге® 44/14	Ое1ис1ге® 50/13	Се1ис1ге® 35/10	Се1ис1ге® 46/07
15	29, 51	0,53	1,20	0, 0

30	74,84	2,15	2,68	0,21
60	87,76	4,33	7,15	0,53
120	91,73	9,78	17,72	1,07
180	92,53	15, 94	26, 60	1, 64

Пример 2. В следующем примере показаны случаи, когда наблюдалось загустевание систем полутвердого матрикса, в который загружали СРТ-11, и когда не наблюдалось.

Способ получения препарата.

Препараты, содержащие Ое1исйе® в качестве единственного компонента, получали как описано в примере 1.

Для каждого препарата, содержащего смесь различных компонентов, полутвердый матрикс получали путем смешивания выбранных материалов при 60°С магнитной мешалкой в течение 15 мин.

- 5 008284

Требуемое количество расплавленного полутвердого матрикса (5 мл) отбирали посредством ручной пипетки (например, Вгапб-ТгапзкегреНог или подобной) и добавляли к требуемому количеству СРТ-11 (500 мг). Лекарственное средство тщательно диспергировали в расплавленном матриксе при помешивании на магнитной мешалке при 60°С.

Через 2, 24 и 48 ч отбирали, где это было возможно, 0,5 мл образца расплавленной смеси посредством ручной пипетки и заполняли ею жесткие желатиновые капсулы.

Результаты.

Изготовление капсулы через 2, 24 или 48 ч для некоторых из тестируемых препаратов было невозможным (табл. 2). Невозможность забора образцов вследствие загустевания массы является четким индикатором физической трансформации полутвердого матрикса и трудностей или невозможности производства любых дозированных форм с такими композициями. При проведении такого же эксперимента на наполнителе как таковом (без активного вещества) загустевания не наблюдалось. Это является четкой демонстрацией того, что этот эффект представляет собой следствие физического взаимодействия между наполнителями и СРТ-11.

Таблица 2

Номер образца	Полутвердая матричная основа	Возможность применения при 60°С (время отбора)
		2 часа	24 часа	48 часов
НБ01645	Се1ис1ге44/14	Υ	И	-
ИБ01648	<Зе1ис1ге44/14 :Се1ис1ге46/07 1:1 (об./об.)	Υ	И	—
ИБО1649	Се1ис1ге50/13	Υ	N	-
НБ01653	Се1ис1ге35/10	Υ	И	-
ИБО1671	Се1ис1ге44/14 :АкоИпеМСМ 9:1 (об./об.)	Υ	Υ	Υ
НБ01672	Се1ис1ге44/14:Ер1кигоп135Г 9:1 (об./об.)	Υ	Υ	Υ
ИБ01673	Се1ис1ге44/14:Ети1кор 9:1 (мас./мас.)	Υ	Υ	Υ
ПВ01681	Ое1ис1ге44/14:Ву1оМС18 9:1 (мае./мае.)	Υ	Υ	Υ
НБ01691	Се1ис1ге44/14:Ер1кигоп135Г 95:5 (об./об.)	Υ	Υ	Υ
ИБО1692	Се1ис1ге44/14:Ер1кигоп135Г 98:2 (об./об.)	Υ	Υ	Υ

Υ = отбор возможен

N = отбор невозможен по причине загустевания массы

АсойпеМСМ = моно/диглицерид среднецепочечной жирной кислоты (преимущественно каприловой и капроновой кислот)

ЕшиНор = лецитин соевых бобов Ку1оМ018 = глицерилмоностеарат

Как показано в табл. 2, Ое1ис1ге сами по себе не могут использоваться для композиции с СРТ-11 вследствие явного загустевания. Смеси Ое1ис1ге с АкоЕпе МСМ, Ер1кигоп 135Е, ЕтиЙор и Ку1оМО18 не представляли собой таких случаев загустевания.

Пример 3. В табл. 3 показаны профили скорости растворения СРТ-11 из препарата N001671, описанного в примере 2, содержащего Ое1ис1ге 44/14 и АкоЕпе МСМ 9:1 мас./мас. в качестве компонентов полутвердого матрикса, как функция времени производства. Образцы по 0,5 мл отбирали из расплавленной массы при помешивании при 60°С через 2 ч (колонка А) и 48 ч (колонка В) и распределяли их по капсулам.

Тесты на скорость растворения проводили способом И8Р Вазке!; 100 об./мин; 37°С в симулированном желудочном соке (81ти1а1еб Оазйгс Е1шб) рН 1,2, без ферментов. Данные представляли как процент активного вещества, высвобожденного из препарата. Теоретическая сила единичной дозы составляет 50 мг СРТ-11 на капсулу.

Полученные результаты ясно показывают, что чем больше время перемешивания расплавленной массы при 60°С перед распределением по капсулам, тем ниже профиль высвобождения при тестировании препарата в виде капсул на предмет скорости растворения.

Этот эффект, наблюдаемый при контроле в процессе способа производства, может считаться показательным в плане того, что будет происходить с препаратами с течением времени.

- 6 008284

Таблица 3

Пример 4. В табл. 4 представлены профили скорости растворения СРТ-11 из препарата ΝΏ01681, описанного в примере 2, содержащего Ое1ис1ге® 44/14 и Ву1оМО18 9:1 мас./мас. в качестве компонентов полутвердого матрикса, показанные как функция от времени производства. Образцы по 0,5 мл отбирали из расплавленной массы при перемешивании при 60°С через 2 ч (колонка А) и 48 ч (колонка В) и распределяли их по капсулам.

Тесты на скорость растворения проводили способом И8Р Вазке!; 100 об./мин; 37°С в симулированном желудочном соке (81ши1а1еб ОазФс Р1шб) рН 1,2, без ферментов. Данные представляли как процент активного вещества, высвобожденного из препарата. Теоретическая сила единичной дозы составляет 50 мг СРТ-11 на капсулу.

Таблица4

Пример 5. В табл. 5 показаны профили скорости растворения СРТ-11 из препарата ΝΏ01672, описанного в примере 2, содержащего Ое1исйе 44/14 и Бр1кигоп 135В 9:1 об./об. в качестве компонентов полутвердого матрикса, как функция времени производства. Образцы по 0,5 мл отбирали из расплавленной массы при перемешивании при 60°С через 2 ч (колонка А) и 48 ч (колонка В) и распределяли их по капсулам.

Тесты на скорость растворения проводили способом И8Р Вазке!; 100 об./мин; 37°С в симулированном желудочном соке (81ши1а1еб ОазФс Б1шб) рН 1,2, без ферментов. Данные представляли как процент активного вещества, высвобожденного из препарата. Теоретическая сила единичной дозы составляет 50 мг СРТ-11 на капсулу.

Полученные результаты ясно показывают, что на скорость растворения лекарственного средства не влияет время перемешивания расплавленной массы перед распределением по капсулам. Фактически профили растворения-высвобождения, полученные на капсулах, изготовленных за 2 и за 48 ч помешивания при 60°С, накладываются один на другой.

- 7 008284

Таблица 5

Пример 6. На следующем примере показаны результаты по стабильности препарата, содержащего 50 мг/капсулу СРТ-11, диспергированного в смеси Се1ие1ге® 44/14.

Способ получения препарата.

Получение массы дисперсии СРТ-11.

1) В подходящем сосуде или пузырьке расплавляют около 50 мл Се1ие1ге® 44/14 при 60°С при помешивании магнитной мешалкой.

2) Отбирают 40 мл расплавленного Се1ие1ге® ручной пипеткой и добавляют его в термостатируемый сосуд или пузырек, содержащий предварительно сделанную навеску СРТ-11 {4 г).

3) Диспергируют лекарственное средство в расплавленном матриксе, выдерживают при перемешивании при 60°С примерно в течение 4 ч.

Наполнение капсул.

1) Отбирают 0,610 мл образцы массы дисперсии СРТ-11 посредством ручной пипетки и заполняют капсулы. Выдерживают массу дисперсии во время процесса наполнения при 60°С и при постоянном помешивании.

2) Дают наполненным капсулам охладиться при комнатной температуре.

3) Упаковывают изготовленные капсулы, используя подходящий стандартный контейнер.

Полученные, как описано выше, капсулы испытывают на стабильность по ускоренному плану, и полученные результаты показаны в табл. 6.

Таблица 6

Условия хранения	Время (месяцы)	Анализ (мг/кпс)	Общее содержание родственных веществ (% мае./мае.)	Растворение (% высвобождения в течение 60 мин)
Начальные		52,85	0,58	101
35°С	1	53, 75	0, 68	54
	3	52, 14	0, 87	42
	6	51,27	0, 86	36
40°С 75% О.В.	1	52,55	0,79	37
	3	50, 07	0, 84	61
	6	50, 22	0, 88	20
Пределы		от 45 до 55	1, 50

легенда: О.В.: относительная влажность мг/кпс : миллиграмм на капсулу мас./мас.: масса/масса

Как отображено в табл. 6, в случае препарата СРТ-11 с полутвердым матриксом, содержащего в качестве носителя Се1ие1ге® 44/14, наблюдается очевидное снижение скорости растворения из дозированной формы.

Пример 7. На следующем примере показаны результаты по стабильности препарата, содержащего 50 мг/капсулу СРТ-11, диспергированного в смеси Се1ие1ге® 44/14 и Ер1кигоп 135Т.

Способ получения препарата.

Получение массы дисперсии СРТ-11.

1) В подходящем сосуде или пузырьке расплавляют около 80 мл Се1ие1ге® 44/14 при 60°С при перемешивании на магнитной мешалке.

2) Отбирают 72 мл расплавленного Се1ие1ге® ручной пипеткой и добавляют его в термостатируемый сосуд или пузырек.

3) Добавляют в расплавленный Се1ие1ге 8 мл Ер1кигоп 135Т, точно отмеренные подходящей ручной пипеткой.

4) Осторожно перемешивают при 60°С до получения гомогенной смеси.

5) Добавляют 70 мл расплавленного матрикса Се1ие1ге®/Ер1кигоп в термостатируемый сосуд или пузырек, содержащий предварительно сделанную навеску СРТ-11 (7 г).

6) Диспергируют лекарственное вещество в расплавленном матриксе, выдерживая при перемеши- 8 008284 вании при 60°С примерно в течение 4 ч.

Наполнение капсул.

1) Отбирают 0,610 мл образцы массы дисперсии СРТ-11 посредством ручной пипетки и заполняют капсулы. Выдерживают массу дисперсии во время процесса наполнения при 60°С и при постоянном перемешивании.

Полученные, как описано выше, капсулы испытывали на стабильность по ускоренному плану, и полученные результаты показаны в табл. 7.

Таблица 7

Условия хранения	Время (месяцы)	Анализ (мг/кпс)	Общее содержание родственных веществ (% мае./мае.)	Растворение (% высвобождения в течение 60 мин)
Начальные		53, 42	0,50	97
35°С	1	52, 61	0, 59	97

мг/кпс: миллиграмм на капсулу мас./мас.: масса/масса

Как показано в табл. 7, не выявлено никаких изменений как в профиле растворения, так и в химической устойчивости препарата при введении СРТ-11 в состав композиции на основе смеси Ое1ис1ге/лецитин. Это является противоположностью тому, что было показано в предыдущем примере, где СРТ-11 вводили в состав композиции только Ое1ис1ге.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, подходящая для перорального введения, включающая производное камптотецина, которое представляет собой СРТ-11, топотекана гидрохлорид, 3Ν-22, 3Ν-38, 9-амино20(3)-камптотецин или 9-нитро-20(3)-камптотецин, от примерно 70 до примерно 99,9 мас./мас.% от массы композиции фармацевтически приемлемой несущей матрицы, которая представляет собой полигликолизированный глицерид, имеющий значение гидрофильно-липофильного баланса от около 07 до около 14, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из лецитина, фосфолипида, фармацевтически приемлемого масла, полиэтиленгликоля и насыщенного или ненасыщенного моно-, ди- или триглицерида.
2. Композиция по п.1, в которой производное камптотецина представляет собой СРТ-11.
3. Композиция по п.1, в которой полигликолизированный глицерид представляет собой Ое1ис1ге 44/14.
4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой лецитин.
5. Композиция по п.4, в которой лецитином является лецитин соевых бобов с содержанием фосфатидилхолина по меньшей мере 35%.
6. Композиция по любому из предшествующих пп.1-5, которая включает СРТ-11, Ое1ис1ге 44/14 и лецитин, который является лецитином соевых бобов с содержанием фосфатидилхолина по меньшей мере 35%.
7. Композиция по любому из пп.1-6, которая дополнительно включает диспергирующее средство, и/или солюбилизирующее средство, и/или поверхностно-активное вещество, и/или модификаторы вязкости, и/или средство, способствующее пероральному всасыванию, и/или средство, способствующее химической стабильности, такое как антиоксидант или хелатирующее средство.
8. Пероральный готовый препарат, который включает оболочку капсулы и в качестве содержимого композицию по любому из пп.1-7.
9. Пероральный готовый препарат по п.8 для применения в лечении рака у человека.
10. Применение производного камптотецина, которое представляет собой СРТ-11, топотекана гидрохлорид, 3Ν-22, 3Ν-38, 9-амино-20(3)-камптотецин или 9-нитро-20(3)-камптотецин примерно от 70 до примерно 99,9 мас./мас.% от массы композиции полигликолизированного глицерида, имеющего значе

- 9 008284 ние гидрофильно-липофильного баланса от около 07 до около 14, и фармацевтически приемлемого наполнителя, выбранного из лецитина, фосфолипида, фармацевтически приемлемого масла, полиэтиленгликоля и насыщенного или ненасыщенного моно-, ди- или триглицерида, в производстве лекарственного средства для перорального введения при лечении опухолей.
11. Применение лецитина, фосфолипида, фармацевтически приемлемого масла, полиэтиленгликоля или насыщенного или ненасыщенного моно-, ди- или триглицерида в качестве наполнителя в фармацевтической композиции, которая включает примерно от 70 до примерно 99,9 мас./мас.% от массы композиции полигликолизированного глицерида, имеющего значение гидрофильно-липофильного баланса от около 07 до около 14, и производное камптотецина, которое представляет собой СРТ-11, топотекана гидрохлорид, §N-22, §N-38, 9-амино-20(§)-камптотецин или 9-нитро-20(§)-камптотецин.
12. Применение лецитина в качестве наполнителя в фармацевтической композиции, которая включает полигликолизированный глицерид, имеющий значение гидрофильно-липофильного баланса от около 07 до около 14, и производное камптотецина, которое представляет собой СРТ-11, топотекана гидрохлорид, §N-22, §N-38, 9-амино-20(§)-камптотецин или 9-нитро-20(§)-камптотецин.
13. Применение лецитина, который является лецитином соевых бобов с содержанием фосфатидилхолина по меньшей мере 35% в качестве наполнителя в фармацевтической композиции, которая включает 6е1ис1ге 44/14 и СРТ-11.
14. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, который включает добавление эффективного количества одного или нескольких указанных фармацевтически приемлемых наполнителей к раствору или дисперсии производного камптотецина в полигликолизированном глицериде, имеющем значение гидрофильно-липофильного баланса от около 07 до около 14.
15. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, который включает растворение или диспергирование производного камптотецина в расплавленной гомогенной смеси полигликолизированного глицерида, имеющего значение гидрофильно-липофильного баланса от около 07 до около 14, и одного или нескольких указанных фармацевтически приемлемых наполнителей.
16. Композиция по п.1, которая дополнительно включает одно или несколько дополнительных активных лекарственных веществ, включая, например, противоопухолевые антибиотики, такие как, например, антрациклины; ингибиторы тимидилатсинтазы, включая, например, капецитабин; ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста; средства против микротрубочек, включая, например, таксаны, включающие, например, паклитаксел и доцетаксел, и алкалоиды барвинка; ингибиторы ангиогенеза, включая, например, талидомид, §и 5416 и §и 6668; химиочувствительные агенты; ингибиторы циклоксигеназы-2 (СОХ-2), включая например, целекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб и рофекоксиб; ингибиторы ароматазы; алкилирующие средства, включая, например, эстрамустина фосфат; антиметаболиты; гормональные средства, включая, например, тамоксифен; платиновые аналоги, включая, например, цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; октреотид; глутамин и лейковорин.