NO321997B1 - Anvendelse av pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamid-derivater for fremstilling av et medikament for forebygging og behandling av sykdommer og lidelser knyttet til dysfunksjonering av perifer-type benzodiazepinreseptorer - Google Patents

Anvendelse av pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamid-derivater for fremstilling av et medikament for forebygging og behandling av sykdommer og lidelser knyttet til dysfunksjonering av perifer-type benzodiazepinreseptorer Download PDF

Info

Publication number
NO321997B1
NO321997B1 NO20013645A NO20013645A NO321997B1 NO 321997 B1 NO321997 B1 NO 321997B1 NO 20013645 A NO20013645 A NO 20013645A NO 20013645 A NO20013645 A NO 20013645A NO 321997 B1 NO321997 B1 NO 321997B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
peripheral
indole
pyridazino
mmol
diseases
Prior art date
Application number
NO20013645A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20013645L (no
NO20013645D0 (no
Inventor
Jacques Froissant
Mireille Sevrin
Jesus Benavides
Badia Ferzaz
Benoit Marabout
Frank Marguet
Philip Janiak
Yannick Evanno
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO20013645D0 publication Critical patent/NO20013645D0/no
Publication of NO20013645L publication Critical patent/NO20013645L/no
Publication of NO321997B1 publication Critical patent/NO321997B1/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Anvendelse av pyridazino [4,5-JbJ indol-l-acetamid-derivater for fremstilling av medikamenter for forebygging og behandling av sykdommer og lidelser relatert til dysfunksjonering av perifer-type benzodia2epihreseptorer.
I forbindelse med søkingen etter forbindelser som kan fremme regenereringen av aksonene av de perifere nerveceller etter skade,-er det blant forbindelsene ifølge internasjonal patentsøknad WO 99/06406 blitt identifisert en underklasse av forbindelser med den generelle formel {!)
hvori
X står for et halogenatom,
Y står for ett eller flere atomer eller grupper valgt fra hydrogen, halogener og hydroksyl-, metyl-, metoksy- og nitrogrupper,
Rx står for en (C^-C^)alkylgruppe,•
R2 og R3 står hver uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller en (C-l-C^) alkylgruppe, eller alternativt danner R2 og R3 sammen med det nitrogenatom som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller morfolinylgruppe.
Disse forbindelser har en høy affinitet for perifer-type benzodiazepinreseptorer {p seter, eller PBR) og noen indu-serer spesielt en reduksjon i nevronalt tap i ansiktssentrum etter kutting av arisiktsnerven. De har også kardio- og renobeskyttende virkninger.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således anvendelse av en forbindelse med generell formel. {!) hvori x står for et halogenatom,
Y står for ett eller flere atomer eller grupper valgt fra hydrogen, halogener og hydroksyl-, metyl-, metoksy- og nitrogrupper,
Rx står for en (C-t-C4)alkylgruppe,
R2 og R3 står hver uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller en (Cx-C4)alkylgruppe,. eller alternativt danner R2 og R3 sammen med det nitrogenatom som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller morfolinylgruppe,
for fremstilling av et medikament for forebygging og behandling av sykdommer og lidelser knyttet til dysfunksjonering av perifer-type behzodiazepinreseptorer valgt fra degenerativ sykdom i det perifere nervesystem, hjertesykdom eller -lidelse, nefropati, kutan påkjenning, tumor eller cancer.
En særlig fordelaktig forbindelse for anvendelse ifølge oppfinnelsen er for eksempel 7-klor-N,N,5-trimetyl-4-okso-3-fenyl-3,5-dihydro-4 ff- pyridazino[4,5-b]indol-l-acetamid.
Den sistnevnte kan fremstilles ifølge den følgende prosedyre, gitt som eksempel.
Eksempel (forbindelse nr. li den etterfølgende tabell).
.l. Etyl-6-klor-l-metyl-lff-indol-2-karboksylat
En suspensjon av 1,8 g (45 mmol) natriumhydrid 60% (på for-hånd vasket med petroleumeter) og 8,0 g (35,8 mmol) etyl-6-klor-lff-indol-2-karboksylat i 80 ml N,N-dimetylformamid omrøres i 2 t ved romtemperatur,' 2,8 ml (45 mmol) jodmetan blir så tilsatt og blandingen omrøres ved. romtemperatur i 4 timer. 5 ml absolutt etanol tilsettes og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Resten opptas i vann og blandingen ekstraheres med diklormetan, den organiske fasen tørkes; filtreres, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten renses ved hjelp av kromatografi på silikagelkolonne.
8,5 g (35,7 mmol) av en hvit krystallinsk forbindelse isoleres.
Smeltepunkt: 75,5 - 76,5°C.
2 . Etyl-6-klor-2- (etoksykarbonyl) -l-metyl-es-okso-lff-indol-3-acetat 4 ml (36,4 mmol) titantetraklorid tilsettes til en oppløsning av 4 ml (36 mmol) etylkloroksoacetat i 100 ml 1,2-dikloretan. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, og deretter tilsettes 7,8 g (32,8 mmol) etyl-6-klor-l-metyl-lff-indol-2-karboksylat og reaksjonsblandingen omrøres i 4 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles og 2 00 ml diklormetan og 100 ml vann tilsettes. Den organiske fase avhelles, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres, filtratet konsentreres under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne. 9,4 g (29,0 mmol) produkt isoleres. Smeltepunkt: 94-95°C. 3. Etyl-7-klor-5-metyl-4-okso-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-karboksylat 4 ml (40,6 mmol) fenylhydrazin tilsettes ved romtemperatur til en oppløsning av 4,6 g (13,6 mmol) etyl-6-klor-2-(etoksykarbonyl) -1-metyl- a-okso-lJf-indol-3-acetat i 120 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved romtem--peratur og deretter i 4 timer under refluks. Reaksjonsblandingen avkjøles og 3 50 ml diklormetan og 100 ml vann
tilsettes. Den organiske fase avhe1les,. vaskes med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, deretter med vann, tørkes over hatriumsulfat> filtreres, konsentreres under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonné.
4,l~g (10,7 mmol) produkt isoleres.
Smeltepunkt: 216-218,5°C.
4. 7-klor-1-(hydroksymetyl)-5-metyl-3-fenyl-3,4-dihydro-4ff-pyridazino [4,5-£>] indol-4-on
2,5 g (66,1 mmol) natriumborhydrid tilsettes til .en opp-løsning av 4,04 g (10,6 mmol) etyl-7-klor-5-metyl-4-okso-3-fenyl-3,5-dihydro-4ff-pyridazino[4,5-Jb] indol-l-karboksylat i 150 ml tetrahydrofuran. 2,25 ml metanol tilsettes så gradvis under omrøring og deretter oppvarmes blandingen under refluks i5t.
Blandingen helles over en iskald 1 M saltsyreoppløsning og en uoppløselig substans isoleres ved filtrering på sinterglass, vaskes med vann og med dietyleter og tørkes så. 3,3 g (9,7 mmol) forbindelse isoleres i form av et hvitt faststoff som anvendes som det er i det neste trinn.
Smeltepunkt: 219-22 0,5°C.
5. 7-klor-5-metyl-4-okso-3-fenyl-3,5-dihydro-4 ff-pyridazino [4, 5- b]indol-l-karboksaldehyd -
5.7 g (65,6 mmol) mangandioksyd tilsettes til en oppløsning av 3,3 g (9,7 mmol) 7-klor-l-(hydroksymetyl)-5-metyl-3-fenyl-3, 5-dihydro-4ff-pyridazino [4,5-jb] indol-4-on i 300 ml diklormetan og reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer under refluks.
Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres på en Teflon-membran og faststoffet renses med diklormetan og filtratet blir så konsentrert under redusert trykk.
2,88 g (8,53 mmol) forbindelse isoleres i form av et hvitt faststoff som anvendes som det er i det neste trinn. Smeltepunkt: 235-236°C.
6. 7-klor-5-metyi-4-okso-3-fenyl-3,5-dihydro-4ff- pyridazino [4,5-jb) indol-l-acetonitril
1,27 g (10,96 mmol) kalium-1,1-dimetyletoksyd- tilsettes i små porsjoner til en oppløsning av 2,14 g (10,96 mmol) 1-[(isocyanometyl)sulfonyl]-4-metylbenzen i 50 ml 1,2-dime-toksyetan, reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved - 60°C, 2,88 g (8,53 mmol) 7-klor-5-metyl-4-okso-3-fenyl-3,5-dihydro-4 H-pyridazino [4, S-Jb] indol-l-karboksaldehyd tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer 30 minutter ved - 60°C. 9 ml metanol tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres på nytt i 30 minutter ved romtemperatur og l time under refluks.
Reaksjonsblandingen avkjøles, konsentreres under redusert trykk, vann, 5 ml eddiksyre og 200 ml diklormetan tilsettes til resten, den organiske fase avhelies og den vandige fase ekstraheres med diklormetan.. De organiske faser kombineres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres, konsentreres under redusert trykk og resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikagel. 1,87 g (5,36 mmol) forbindelse isoleres i form av et hvitt faststoff som anvendes som det er i det neste trinn.
Smeltepunkt: 305-315°C.
7 . Metyl-7-klor-5-metyl-4-okso-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-jb] indol-l-acetat
Hydrogenklorid tilsettes til en oppløsning av 1,83 g (5,25 mmol) 7-klor-5-metyl-4-okso-3-fenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-b]indol-l-acetonitril i 250 ml metanol inntil oppløsningen er mettet og reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer under refluks.
Reaksjonsblandingen avkjøles, konsentreres under redusert trykk, og 25 ml vann og 25 ml metanol tilsettes til resten. Etter omrøring blir uoppløselig substans isolert ved filtrering, vasket med vann og med dietyleter, tørket og renset ved hjelp av-kromatografi på en silikagelkolonne.
1,00 g (2,62 mmol) forbindelse isoleres i form av et hvitt faststoff.
Smeltepunkt: 188,5-190°C.
8. 7-klor-N,N,5-trimetyl-4-okso-3-fenyl-3,S-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-l-acetamid 3 ml (6 mmol) trimetylaluminium (2 M i toluen) tilsettes ved 0°C under argon til en oppløsning av 0,49 g (6 mmol) dimetyl-aminhydroklorid i 80 ml toluen og reaksjonsblandingen omrøres i l time 30 minutter ved romtemperatur.
0,21 g (0,55 mmol) metyl-7-klor-5-metyl-4-okso-3-fenyl-3,5-dihydro-4Jf-pyridazino [4, 5-b] indol-l-acetat tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i 6 timer under refluks.
Reaksjonsblandingen avkjøles til 4°C, 10 ml vann og 100 ml diklormetan tilsettes, oppløsningen filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk.
Vann, 1 M saltsyre og 150 ml diklormetan tilsettes til resten, den organiske fase separeres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres, konsentreres under redusert trykk og resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne.
Etter omkrystallisasjon fra en blanding av diklormetan og etylacetat isoleres 0,2 g (0,51 mmol) forbindelse i form'av et hvitt faststoff med et bomullsaktig utseende. Smeltepunkt: 229,5-230°C.
Den etterfølgende' tabell illustrerer de kjemiske strukturer og fysiske egenskaper av noen forbindelser som kan anvendes ifølge oppfinnelsen.
Forklaring til tabellen
"Me" og "Et" betegner henholdsvis en metyl- og en etylgruppe. "pyrrolid", "piperid" og "morf" betegner henholdsvis en pyrrolidinyl-, piperidinyl- og morfolinylgruppe.
Protokollene og resultatene for forsøkene som er.blitt gjennomført er beskrevet i det etterfølgende.
Undersøkelse av [<3>H]Ro5-4864 binding til perifer-type benzodiazepinreseptorer
Affiniteten av forbindelsene anvendt ifølge oppfinnelsen for perifer-type benzodiazepinreseptorer (p sete eller PBR) ble bestemt.
p sete-reseptorene kan selektivt merkes i rottenyremembraner inkubert i nærvær av [3H] Ro5-4864. Forbindelsene var gjen-stand for en undersøkelse in vi tro med hensyn til deres affinitet for disse reseptorer. De anvendte dyr er 180 til 3 00 g Sprague-Dawley hannrotter (Iffa Credo). Etter deka-pitasjon fjernes nyren og vevet homogeniseres ved 4°C ved hjelp av en Polytron homogenisator i 2 minutter ved 6/10 av maksimalhastigheten i 35 volumer 50 mM fosfat Na2HP04 buffer med en pH innstilt til 7,5 med NaH2P04. Membranhomogenatet filtreres på gas-stoff og fortynnes 10 ganger med buffer.
[<3>H]Ro5-4864 {spesifikk aktivitet: 70-90 Ci/mmol; New England Nuclear), i en konsentrasjon på 0,5 nM, inkuberes i nærvær av 100 itl membranhomogenat i et sluttvolum på 1 ml buffer inneholdende testforbindelsen.
Etter en 3 timers inkubasjon ved 0°C gjenvinnes membranene ved filtrering på Whatman GF/B filtre som vaskes to ganger med 4,5 ml kald inkubasjonsbuffer (0°C) . Mengden av radio-aktivitet tilbakeholdt av filteret måles ved hjelp av væske-scintigrafi.
For hver konsentrasjon av undersøkt forbindelse bestemmes prosentvis inhibering av bindingen av [<3>H]Ro5-4864 og deretter 1C50 konsentrasjonen, den konsentrasjon som inhiberer 50% av den spesifikke binding.
IC50 verdiene for de mest aktive forbindelser er i området fra 0,6 nM til 20 nM.
Forbindelsene som kan anvendes ifølge oppfinnelsen er følgelig ligander med en høy affinitet for perifer-type benzodiazepinreseptorer.
Undersøkelse av den nevrotrope aktivitet
Test av regenerering av den skadede ansiktsnerve ved å måle - den funks-ionelle gjenvinning av den nalpebrale refleks, ifølge en modifikasjon av metoden til K. Kujawa et al., Experimental Neurology (1989) 105 80-85.
Skade på ansiktsnerven ved lokal frysing bevirker degenera-sjon av den distale del av ansiktsnerven og et tap av øye-lokkets blinkefunksjon. Produktene som skal undersøkes tilføres .ved intraperitoneal eller oral tilførsel to ganger daglig med et mellomrom på 6-8 timer, daglig i 10 dager {varigheten av forsøket). Den første behandling gjennomføres 3 0 minutter før skaden.
Overvåking av dyrene: gjenvinningen av øyelokkfunksjonen i de skadede dyr overvåkes daglig, en gang om morgenen fra DO til D5 og to ganger (morgen og aften med et mellomrom på 6 til 8 timer) fra D6 til D10, før hver behandling, ifølge en teoretisk skala i området fra 0 til 4.
Poengtall 0: øyet åpnet,poengtall 1: øyet lukket med en grad mindre enn halvdelen av øyet; poengtall 2: lukkegrad mellom 1/2 og 3/4; poengtall 3: lukkegrad større enn 3/4; poengtall 4: øyet fullstendig lukket.
Resultatene er uttrykt ved forholdet mellom AUC (areal under kurven) verdiene for den behandlede gruppe og kontroll-gruppen. AUC-forholdene for de fleste aktive forbindelser er mellom 1,12 og 1,20.
Disse forbindelser øker derfor gjenvinningen av palpebral-refleksen etter skade av ansiktsnerven med 12 til 2 0%.
Overlevelsestest av motonevronene etter kutting av ansiktsnerven i 4 dager gamle rotter.
Etter skade på ansiktsnerven i ikke fullt utviklede rotter undergår motonevronene i aksiktssentrum nevrondød ved apop-tose. Bedømmelsen av nevronoverleving gjennomføres ved bruk av histologiske metoder og nevrontellemetoder.
4 dager gamle ikke fullt utviklede rotter bedøves med pento-barbital (3 mg/kg ved i.p. tiiførsel). Den høyre ansiktsnerve avdekkes og kuttes hvor den forlater den stylomasoide foramen. Etter gjenvinning av bevisstheten returneres de unge rotter til sine mødre og behandles i 7 dager ved hjelp av en eller to daglige tilførsler, ved oral eller intraperitoneal tilførsel, med doser i området fra 1 til 10 mg/kg. 7 dager etter skaden dekapiteres dyrene og hjernene fryses i isopentan ved -40°C. Ansiktssentrum kuttes ved bruk av en cryostat i 10 fim seksjoner i sin helhet. Motonevronene farges med cresylfiolett og telles ved hjelp av Histo programvare (Biocom) .
I denne modellen øker de mest aktive forbindelser nevronoverleving med omtrent' 10 til 30%. Som eksempel øker forbindelsen beskrevet i eksempelet (nr. 1 i tabellen) nevronoverleving med 31% ved i.p. tilførsel.
Resultatene av de ovenfor beskrevne forsøk viser at forbindelsene med generell formel (I) fremmer nerveregenerasjon.
Undersøkelse av de kardiobeskyttende virkninger
De kardiobeskyttende virkninger ble undersøkt på hjerter isolert fra kaniner underkastet regional ischemi og en reinfusjon. Størrelsen av infarktet såvel som gjenvinningen av den kontraktile funksjon etter reinfusjon ble målt.
New Zealand kaniner (2,3 til 2,5 kg, ESD Frankrike) bedøves med en ketamin-xylasinblanding og heparinbehandles. Hjertet fjernes og infuseres hurtig gjennom den retrograde aorta-rute ved et trykk på 75 mm Hg med en Krebs Henselheit-type opp-løsning. En ballong innføres i den venstre ventrikkel og et telediastolisk trykk på 5 mm Hg utøves. Etter en stabili-ser ingsperiode på 2 0 minutter blir forbindelsen som skal undersøkes (1 mM) eller venikkelen tilført til infusjons-oppløsningen 15 minutter før ischemien og under hele for-søkets varighet. Den regionale ischemi skapes ved komplett
ligasjon av den venstre koronararterie i 30 minutter idet hjertet så reinfuseres i 2 timer.
Det ventrikulære trykk, hjerterytmen og koronare utgangs-parametere overvåkes under hele forsøket.
Etter reinfusjonen blir koronararterien på nytt stengt og kinesisk tusj infuseres for å begrense risikoarealet. Tvers-gående seksjoner fremstilles så og inkuberes i en 1% tri-fenyltetrazoliumoppløsning for å måle infarktstørreIsen. Kvantifiseringen av det -nekroserte areal, uttrykt som % av risikoarealet, oppnås ved hjelp av bildeanalyserende programvare .
Som eksempel medfører forbindelsen- beskrevet i eksempelet (nr. 1 i tabellen) en signifikant reduksjon i størrelsen av infarktet på 47% (kontroller: 41,7 + 5,3 versus undersøkt forbindelse: 22 ± 3,3; p< 0,01). Risikoarealene på omtrent 50% kan sammenlignes i begge grupper.
Forbindelse nr. l reduserer kontrakturen under reinfusjon og gjenoppretter signifikant det venstre ventrikulære trykk (prosentandel av preischemisk gjenvinning på 36% etter 2 timer med infusjon i kontroildyrene mot 65% i de behandlede dyr), maksimums- og minimums dP/dt-verdier og det dobbelte frekvens-trykkprodukt.
Undersøkelse av de renobeskyttende virkninger
Forsøket gjennomføres med Sprague-Dawley hannrotter (Charles River Frankrike) på 270 til 330 g. Dyrene bedøves med pento-barbital (60 mg/kg i.p.), inkuberes og ventileres kunstig idet deres temperatur opprettholdes mellom 37 og 38°C.
En 3 cm laparotomi utføres på dyret i dorsal decubitus,. høyre og venstre renale arterier eksponeres og okkluderes i 30 minutter og deretter reinfuseres nyrene under visuell over-våkning og innsnittet lukkes. Serum kreatinin- og urea-nitrogennivåer bestemmes fra blodprøver samlet i den orbitale sinus, ved DO (før bedøvelse), og deretter ved Dl, D2, D3, D4, D8 (etter l okklusjon-reinfusjon).
Forbindelsen som skal undersøkes, eller dens vehikkel (Tween 80 ved 2%) tilføres i en dose på 3 mg/kg ved i.p.-tilførsel
60 minutter før okklusjonen.
Som eksempel reduserer forbindelse nr. 1 kreatininemi med 56% og uremi med 49%, sammenlignet med vehikkelen ved D3. Den reduserer også mortaliteten i dyrene: 1/12 mot 4/9 i dyrene som bare mottok vehikkelen.
De foregående to forsøk viser på den ene side at forbindelsene som kan anvendes ifølge oppfinnelsen reduserer størrel-sen av infarktet indusert ved hjerte-ischemireinfusjon i kaniner og tillater bedre gjenoppretting av den kontraktile funksjon etter reinfusjon, og på den annen side begrenser de den akutte renale insufficiens bevirket av en renal ischemi-reinfusj onsepisode.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan derfor anvendes for fremstillingen av medikamenter for forebygging og behandling av perifere nevropatier av forskjellige typer, som for eksempel traumarelaterte eller ischemiske nevropatier, smittsomme, alkoholrelaterte, medikamentrelaterte eller genetiske nevropatier, såvel som motonevrontilstander som spinale amyotrofier og amyotrofisk lateralsklerose. Disse medikamenter finner også anvendelse i behandlingen av nevro-degenerative sykdommer i sentralnervesystemet, av enten den akutte type som for eksempel cerebrovaskulære hendelser og kranie- og meduHære traumer, eller av den kroniske type som for eksempel autoimmune sykdommer (multippel sklerose), Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom og hvilken som helst annen sykdom hvori tilførsel av nevrotrofiske faktorer er forventet å ha en terapeutisk virkning.
Forbindelsene som kan anvendes ifølge oppfinnelsen kan også anvendes ved behandlinger av.akutt eller kronisk renal insufficiens, glomerulonefritt, diabetisk nefropati, hjerte-ischemi og hjerteinsufficiens, myokardinfarkt, ischemi i underekstremitetene, koronar vasospasme, angina pectoris, patologiske tilstander assosiert med hjerteklaffene, inflam-matoriske hjertesykdommer, bivirkninger som skyldes kardio-toksiske medikamenter eller ettervirkningene av hjerte-kirurgi, aterosklerose og dets tromboliske komplikasjoner, restenose, transplantatavstøtninger, tilstander knyttet til ukorrekt proliferasjon eller migrasjon av glatte muskel-celler.
Videre indikerer mer nylige litteraturdata at perifer-type benzodiazepinreseptoren kunne spille en fundamental rolle i regulering av celleproliferasjon og cancerdannelsesprosesser. Generelt, og i sammenligning med normale vev,, er en økt densitet av perifer-type benzodiazepinreseptorer iakttatt i forskjellige typer av tumor og cancer.
I humane astocytomer ér ekspresjonsnivået av perifer-type benzodiazepinreseptoren korelatert med graden.av tumorens malignans, proliferasjonsindeksen og pasientenes overleving (l). 1 humane cerebrale tumorer anvendes økningen i antallet av perifer-type benzodiazepinreseptorer som en diagnostisk indikasjon ved medisinsk avbildning og som et terapeutisk mål for konjugater bestående av en ligand for perifer-type benzodiazepinreseptoren og et cytostatisk medikament (2). En høy densitet av perifer-type benzodiazepinreseptorer er også iakttatt i ovarialkarsinomer (3) og brystcancere (4). Med hensyn til sistnevnte er det blitt påvist at ekspresjonsnivået av perifer-type benzodiazepinreseptorene er knyttet til det aggressive potensialet av tumoren; videre stimulerer nærværet av en agonist av perifer-type benzodiazepinreseptoren veksten av en brystcancerlinje (5).
1- Miettinen H et al. Expression of peripheral-type benzodiazepine receptor and diazepam binding inhibitor in human astocytomas :-relationship to cell proliferation. Cancer Res 55, 2691-2695, 1995.
2- Kupzyk-Subotkowska L et al. Modulation of melphalan resistance in glioma cells with a peripheral benzodiazepine receptor ligand-melphalan conjugate. J Med Chem 40, 1726-1730, 1997.
3- Katz Y et al. Increased density of peripheral benzodiazepine-binding sites in ovarian carcinomas as compared with benign ovarian tumours and normal ovaries. Cl in Sei 78, 155-158, 1990
4- Carmel I et al. Peripheral-type benzodiazepine receptors in the regulation of proliferation of MCF-7 human breast cancer cell line. Biochem Pharmacol 58, 273-278, 1999.
5- Hardwick M et al. Peripheral-type benzodiazepine receptor (PBR) in human cancer : correlation of breast cancer cell aggressive phenotype with PBR.expression, nuclear localizationj and PBR-mediated cell proliferation and nuclear transport of cholesterol. Cancer Res 59, 831-832, 1999.
Alle disse resultater, som foreslå en skadelig funksjon av perifer-type benzodiazepinreseptorene i cancerdannelsesprosesser, utgjør et passende grunnlag for letingen étter syntetiske ligander som er spesifikke for perifer-type benzodiazepinreseptoren som er i stand til å blokkere virkningene derav.
Forbindelsene kan derfor anvendes for behandling av tumorer og cancere.
Perifer-type benzodiazepinreseptorene er også tilstede i huden og basert på disse kan forbindelsene som kan anvendes ifølge oppfinnelsen anvendes for profylakse eller behandling av kutane påkjenninger.
Uttrykket kutan påkjenning er forstått å mene de forskjellige situasjoner som kunne bevirke skade spesielt i epidermis, uansett midlet som bevirker påkjenningen. Dette middel kan være inne i og/eller utenfor kroppen, som for eksempel et kjemisk middel eller fri-radikal middel, eller også på utsiden, som for eksempel UV-stråler.
Forbindelsene som kan anvendes ifølge oppfinnelsen er således bestemt for forebygging og/eller bekjempelse av kutane irri-tasjoner, utslett, erytemer, dysestetiske følelser, følelser med overheting, kløe i huden og/eller i slimhinnene, aldring og kan også anvendes ved hudlideIser som for eksempel psori-asis, kløende sykdommer, herpes, fotodermatose, atopisk der-matitt, kontaktdermatitt, lichen, prurigo, pruritus, insekts-bitt, fibrose og andre collagenmodningslideIser, i immunologiske lidelser eller også i dermatologiske tilstander som for eksempel eksem.
Formålet for den foreliggende oppfinnelse er således anven-delsen av forbindelsene med den generelle formel (I) for fremstillingen av farmasøytiske preparater inneholdende en effektiv dose av minst en forbindelse med den generelle formel (I), i form av en farmasøytisk tålbar base, salt eller solvat, og som en blanding, når dette passer, med passende eksipienser.
De nevnte eksipienser velges ifølge den farmasøytiske dose-form og den ønskede tilførselsmåte.
De farmasøytiske preparater i forbindelse med oppfinnelsen
kan således være bestemt for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, topisk, intratrakeal, intranasal, transdermal, rektal eller intraokulær tilførsel.
Enhetsformene for tilførsel kan for eksempel være tabletter, gelatinkapsler, granuler, pulvere, orale eller injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, transdermale plastere eller stikkpiller. For topisk tilførsel kan salver, lotioner og kollyrier nevnes.
De nevnte enhetsformer er i doser som tillater en daglig til-førsel på 0,001 til 20 mg aktiv bestanddel pr kg kroppsvekt, avhengig av den galeniske form.
For fremstilling av tabletter tilsettes det til den aktive bestanddel, mikronisert eller annet, en farmasøytisk vehikkel som kan bestå av fortynningsmidler, som for eksempel laktose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, og formuleringsadju-vanser som for eksempel bindemidler (polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose og lignende), strømningsfremmede midler som silika, smøremidler som magnesiumstearat, stearin-syre, glyseryltribehenat, natriumstearylfumarat. Fuktemidler eller overflateaktive midler som natriumlaurylsulfat kan også tilsettes.
Metodene for gjennomføring av produksjonen kan være direkte kompresjon, tørrgranulering, våtgranulering eller varmsmelting.
Tablettene kan være ubelagt, sukkerbelagt, for eksempel med sukrose, belagt med forskjellige polymerer eller andre passende materialer. Tablettene kan være sammensatt for å tillate hurtig, forsinket eller forlenget frigivelse av den aktive bestanddel på grunn av polymere matrikser eller av spesifikke polymerer anvendt ved beleggingen.
For fremstilling av gelatinkapsler blir den aktive bestanddel blandet med tørre (enkel blanding, tørr- eller våtgranulering, eller varmsmelting), flytende eller halvfaste farmasøytiske vehikler.
Gelatinkapslene kan være harde eller myke, filmbelagt eller annet, slik at de utviser en rask, forlenget eller forsinket aktivitet (for eksempel for en enterisk form) .
En blanding i form av en sirup eller en eliksir eller for tilførsel i form av dråper kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel, foretrukket kalorifritt, metylparaben eller propylparaben som antiseptisk middel, et aromamodifiserende middel og et fargemiddel.
Pulverne og granulene som er dispergerbare i vann kan inneholde den aktive bestanddel i form av en blanding med dispergeringsmidler eller fuktemidler, eller dispergeringsmidler som for eksempel polyvinylpyrrolidon, såvel som søtnings-midler og smaksforbedrende midler.
For rektal tilførsel anvendes stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektaltemperaturen, for eksempel kakaosmør eller polyetylenglykoler.
For parenteral tilførsel-anvendes vandige suspensjoner, iso-toniske saltoppløsninger eller sterile oppløsninger som kan injiseres og som inneholder farmakologisk forenelige dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, for eksempel propylen-glykol eller butylenglykol.
Den aktive bestanddel kan også formuleres i form av mikro-kapsler, eventuelt med en eller flere bærere eller tilset-ningsstoffer, eller også med en polymer matriks eller med et cyklodekstrin (transdermale plastere, former med langvarig frigivelse).
De topiske preparater i forbindelse med oppfinnelsen omfatter et middel som er forenelig med huden. De kan tilveiebringes spesielt i form av vandige, alkoholiske eller vandig-alkoholiske oppløsninger, geler, vann-i-olje eller olje-i-vann emul-sjoner med utseende av en krem eller en gel, mikroemulsjoner, aerosoler, eller også i form av vesikulære dispersjoner inneholdende ioniske og/eller ikke-ioniske lipider. Disse galeniske former fremstilles ifølge de vanlige metoder på de
angjeldende områder.
Endelig kan de farmasøytiske preparater i forbindelse med oppfinnelsen inneholde, bortsett fra en forbindelse med den generelle formel (I), andre aktive bestanddeler som kan være nyttig ved behandling av de lidelser og sykdommer som er
-anført i det foregående.
1. Anvendelse av en forbindelse med generell formel (I)
hvori
X står for et halogenatom,
Y står for ett eller flere atomer eller grupper valgt fra hydrogen, halogener og hydroksyl-, metyl-, metoksy- og nitrogrupper,
Rx står for en { C^ C^ alkylgruppe,
R2 og R3 står hver uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller en (C-l-C^) alkylgruppe, eller alternativt danner R2 og R3 sammen med det nitrogenatom som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller morfolinylgruppe,
for fremstilling av et medikament for forebygging og behandling av sykdommer og lidelser knyttet til dysfunksjonering.av perifer-type benzodiazepinreseptorer valgt fra degenerativ sykdom i det perifere nervesystem, hjertesykdom eller -lidelse, nefropati, kutan påkjenning, tumor eller cancer. 2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen med generell formel (I) er 7-klor-N,N,5-trimetyl-4-okso-3-fenyl-3,5-dihydro-4 Jf-pyridazino [4, 5- b] indol-l-acetamid.
NO20013645A 1999-01-26 2001-07-24 Anvendelse av pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamid-derivater for fremstilling av et medikament for forebygging og behandling av sykdommer og lidelser knyttet til dysfunksjonering av perifer-type benzodiazepinreseptorer NO321997B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9900806A FR2788696B1 (fr) 1999-01-26 1999-01-26 Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
PCT/FR2000/000135 WO2000044384A1 (fr) 1999-01-26 2000-01-21 UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1-ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AUX MALADIES LIEES AU DYSFONCTIONNEMENT DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013645D0 NO20013645D0 (no) 2001-07-24
NO20013645L NO20013645L (no) 2001-09-26
NO321997B1 true NO321997B1 (no) 2006-07-31

Family

ID=9541212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013645A NO321997B1 (no) 1999-01-26 2001-07-24 Anvendelse av pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamid-derivater for fremstilling av et medikament for forebygging og behandling av sykdommer og lidelser knyttet til dysfunksjonering av perifer-type benzodiazepinreseptorer

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6395729B1 (no)
EP (1) EP1148881B1 (no)
JP (1) JP4688295B2 (no)
KR (1) KR100694752B1 (no)
CN (1) CN100577167C (no)
AR (1) AR022413A1 (no)
AT (1) ATE335487T1 (no)
AU (1) AU764445B2 (no)
BG (1) BG65152B1 (no)
BR (1) BR0007718A (no)
CA (1) CA2360754C (no)
CO (1) CO5160242A1 (no)
CY (1) CY1106257T1 (no)
CZ (1) CZ294283B6 (no)
DE (1) DE60029929T2 (no)
DK (1) DK1148881T3 (no)
EE (1) EE04905B1 (no)
ES (1) ES2269097T3 (no)
FR (1) FR2788696B1 (no)
HK (1) HK1040905B (no)
HU (1) HU228670B1 (no)
IL (2) IL144181A0 (no)
NO (1) NO321997B1 (no)
NZ (1) NZ512981A (no)
PL (1) PL193420B1 (no)
PT (1) PT1148881E (no)
RU (1) RU2243764C2 (no)
SK (1) SK285707B6 (no)
TR (1) TR200102134T2 (no)
TW (1) TW541177B (no)
UA (1) UA70349C2 (no)
WO (1) WO2000044384A1 (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1329493A (zh) * 1998-12-02 2002-01-02 辉瑞产品公司 恢复p53家族蛋白质的构象稳定性的方法和组合物
FR2811897A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
FR2838124B1 (fr) 2002-04-03 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2876715B1 (fr) 2004-10-19 2006-12-15 Profiles Du Ct Sa Embout de protection pour ecran de glissiere de securite routiere
GT200600005A (es) * 2005-01-12 2006-08-16 Un derivado de 2-(aminocarbonilo ciclico)-indolina y una composicion farmaceutica que lo contiene
WO2007086911A2 (en) * 2005-05-05 2007-08-02 Sanofi-Aventis U.S. Llc Stable nanoparticle formulations
PL1926476T3 (pl) * 2005-08-29 2013-08-30 Sanofi Aventis Us Llc Amorficzne stałe dyspersje 7-chloro-N,N,5-trimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu
EP1924585B1 (en) 2005-08-29 2011-11-02 Sanofi-Aventis U.S. LLC Novel crystalline form of a pyridazino [4 , 5-b] indole derivative
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
FR2918563B1 (fr) 2007-07-12 2009-12-04 Oreal Composition photoprotectrice fluide aqueuse a base d'un polymere polyamide a terminaison amide tertiaire.
FR2931064B1 (fr) 2008-05-14 2010-08-13 Oreal Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un derive de pyrrolidinone; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane
AU2009283039A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Sanofi-Aventis U.S. Llc Process for preparing polymorph of 7-chloro-N, N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydr0-4H-pyridazin0[4,5-b]indole-1-acetamide
GB0818738D0 (en) * 2008-10-13 2008-11-19 Ge Healthcare Ltd Imaging neuroflammation
FR2936706B1 (fr) 2008-10-08 2010-12-17 Oreal Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un compose dithiolane ; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane
EP2181717A1 (en) * 2008-10-28 2010-05-05 Sanofi-Aventis Use of 7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-B]indole-1-acetamide as a biomarker of peripheral benzodiazepine receptor levels
BR112012014661A2 (pt) 2009-12-18 2020-12-29 L'oreal Processo de tratamento cosmético da pele e conjunto cosmético
FR2960773B1 (fr) 2010-06-03 2015-12-11 Oreal Procedes de traitement cosmetique utilisant un revetement a base d'un polymere polyamide-polyether
WO2019113248A1 (en) * 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of California Anti-upar antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3121137A1 (de) * 1981-05-27 1982-12-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue pyridazino(4,5-b)indole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und deren herstellung"
GB9411955D0 (en) * 1994-06-15 1994-08-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2754262B1 (fr) * 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6031120A (en) * 1997-07-29 2000-02-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Selective synthesis of organodiphosphite compounds
FR2766823B1 (fr) * 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2788776B1 (fr) * 1999-01-26 2001-02-23 Synthelabo Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CA2360754C (en) 2008-07-08
PL193420B1 (pl) 2007-02-28
TR200102134T2 (tr) 2003-03-21
IL144181A0 (en) 2002-05-23
FR2788696A1 (fr) 2000-07-28
AU764445B2 (en) 2003-08-21
DK1148881T3 (da) 2006-12-11
EP1148881A1 (fr) 2001-10-31
IL144181A (en) 2007-06-17
HUP0201280A3 (en) 2004-12-28
EP1148881B1 (fr) 2006-08-09
RU2243764C2 (ru) 2005-01-10
SK10502001A3 (sk) 2002-01-07
CO5160242A1 (es) 2002-05-30
ES2269097T3 (es) 2007-04-01
NO20013645L (no) 2001-09-26
BG105728A (en) 2002-02-28
WO2000044384A1 (fr) 2000-08-03
PL349364A1 (en) 2002-07-15
KR100694752B1 (ko) 2007-03-14
NZ512981A (en) 2002-10-25
CY1106257T1 (el) 2011-06-08
NO20013645D0 (no) 2001-07-24
HK1040905B (zh) 2007-02-23
DE60029929T2 (de) 2007-08-30
ATE335487T1 (de) 2006-09-15
CA2360754A1 (en) 2000-08-03
UA70349C2 (en) 2004-10-15
JP4688295B2 (ja) 2011-05-25
EE200100388A (et) 2002-12-16
CZ294283B6 (cs) 2004-11-10
CN100577167C (zh) 2010-01-06
HK1040905A1 (en) 2002-06-28
AR022413A1 (es) 2002-09-04
DE60029929D1 (de) 2006-09-21
KR20010089624A (ko) 2001-10-06
CZ20012681A3 (cs) 2001-10-17
HUP0201280A2 (en) 2002-08-28
PT1148881E (pt) 2006-12-29
CN1344161A (zh) 2002-04-10
AU3057900A (en) 2000-08-18
TW541177B (en) 2003-07-11
HU228670B1 (en) 2013-05-28
US6395729B1 (en) 2002-05-28
BR0007718A (pt) 2001-11-13
SK285707B6 (sk) 2007-06-07
BG65152B1 (bg) 2007-04-30
EE04905B1 (et) 2007-10-15
JP2002535370A (ja) 2002-10-22
FR2788696B1 (fr) 2004-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321997B1 (no) Anvendelse av pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamid-derivater for fremstilling av et medikament for forebygging og behandling av sykdommer og lidelser knyttet til dysfunksjonering av perifer-type benzodiazepinreseptorer
AU1841300A (en) Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of n-heterocyclic compounds
WO2020177292A1 (zh) Rock抑制剂-二氯乙酸复盐及其制备方法和用途
MXPA02006134A (es) Compuestos derivados de hidantoina, composiciones farmaceuticas y metodos de uso de los mismos.
EA015715B1 (ru) Твердая дисперсия, фармацевтическая композиция, включающая такую дисперсию, способ ее получения и применение для предотвращения и лечения заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа
CN113698345B (zh) 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用
WO2020177291A1 (zh) 法舒地尔复合盐及其制备方法和用途
WO2011149012A1 (ja) イソキノリンスルホニル誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の予防または治療剤、網脈絡膜変性疾患の予防または治療方法、イソキノリンスルホニル誘導体またはその医薬的に許容される塩、ならびにその使用
MXPA01007550A (en) USE OF PYRIDAZINO[4,5-b
US20070021451A1 (en) Method for preventing or treating neurologic damage after spinal cord injury
JP5830983B2 (ja) 抗癌剤の副作用軽減剤
CN113975276B (zh) 考比替尼在制备治疗缺血/再灌注损伤药物及细胞保护药物中的应用
FR2811897A1 (fr) UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
BRPI0901758A2 (pt) uso de telocinobufagina como analgésico no tratamento das dores aguda e crÈnica; composição farmacêutica contendo telocinobufagina e uso da mesma
JP2003526657A (ja) 脳虚血の予防的治療のためのcdp−コリンの使用
JPWO2003087091A1 (ja) キノキサリンジオン誘導体無水物の新規結晶
TW201136935A (en) Salts of an indazolylpyrrolotriazine
WO2001079177A1 (en) Cyclic diaza compounds for treating neurodegenerative disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees