PL193420B1 - Zastosowanie pochodnych pirydazyno [4,5-b] indolo-1-acetamidu - Google Patents

Zastosowanie pochodnych pirydazyno [4,5-b] indolo-1-acetamidu

Info

Publication number
PL193420B1
PL193420B1 PL00349364A PL34936400A PL193420B1 PL 193420 B1 PL193420 B1 PL 193420B1 PL 00349364 A PL00349364 A PL 00349364A PL 34936400 A PL34936400 A PL 34936400A PL 193420 B1 PL193420 B1 PL 193420B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
methyl
compound
indole
pyridazine
Prior art date
Application number
PL00349364A
Other languages
English (en)
Other versions
PL349364A1 (en
Inventor
Badia Ferzaz
Jésus Benavides
Frank Marguet
Jacques Froissant
Benoît Marabout
Yannick Evanno
Mireille Sevrin
Philip Janiak
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL349364A1 publication Critical patent/PL349364A1/xx
Publication of PL193420B1 publication Critical patent/PL193420B1/pl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie pochodnych pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu o ogólnym wzorze (I) w którym X oznacza atom chlorowca, Y oznacza jeden lub wi eksz a liczb e atomów lub grup wybra- nych z grupy obejmuj acej atom wodoru, atomy chlorowca, hydroksyl, metyl, metoksyl i grup e ni- trow a, R 1 oznacza (C 1 -C 4 ) alkil, R 2 i R 3 niezale znie oznaczaj a atom wodoru lub (C 1 -C 4 ) alkil, wzgl ednie R 2 i R 3 z atomem azotu, do którego s a przy laczone, tworz a pirolidynyl, piperydynyl lub morfolinyl, do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia choroby zwyrodnieniowej obwodowego uk ladu nerwowego, choroby serca lub zaburzenia pracy serca lub nefropatii. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych pirydazyno [4,5-b]indolo-1-acetamidu. W kontekś cie badań nad zwią zkami, które mog ą przyczyniać się do regeneracji aksonów obwodowych komórek nerwowych po uszkodzeniu, zidentyfikowano wśród związków objętych międzynarodowym zgłoszeniem patentowym PCT/FR98/01667, podgrupę związków o ogólnym wzorze (I)
w którym X oznacza atom chlorowca, Y oznacza jeden lub wię kszą liczbę atomów lub grup wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atomy chlorowca, hydroksyl, metyl, metoksyl i grupę nitrową , R1 oznacza (C1-C4) alkil, każdy z R2 i R3 niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C4) alkil, względnie R2 3 i R3 z atomem azotu, do którego s ą przyłączone, tworzą pirolidynyl, piperydynyl lub morfolinyl.
Związki te wykazują wysokie powinowactwo do receptorów benzodiazepinowych typu obwodowego (miejsca p lub PBR) i niektóre z nich powodują, w szczególności, redukcję w przypadku ubytku neuronalnego w jądrze nerwu twarzowego po przecięciu nerwu twarzowego. Wykazują one również działanie ochronne na serce i nerki.
Zatem wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu 1 2 3 o ogólnym wzorze (I), w którym X, Y, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia choroby zwyrodnieniowej obwodowego układu nerwowego, choroby serca lub zaburzenia pracy serca lub nefropatii.
Szczególnie korzystnym związkiem do zastosowania według wynalazku jest 7-chloro-N,N,5-trimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamid.
Związek ten można wytworzyć zgodnie z następującą procedurą podaną w przykładzie.
P r z y k ł a d (związek nr 1 w poniższej tabeli)
Etap 1. 6-Chloro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylan etylu
Zawiesinę 1,8 g (45 mmoli) wodorku sodu, 60% (po uprzednim przemyciu eterem naftowym) i 8,0 g (35,8 mmola) 6-chloro-1H-indolo-2-karboksylanu etylu w 80 ml N,N-dimetyloformamidu mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej; następnie dodano 2,8 ml (45 mmoli) jodku metylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano 5 ml absolutnego etanolu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w wodzie i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, faz ę organiczną wysuszono, przesą czono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z ż elem krzemionkowym. Wyodrę bniono 8,5 g (35,7 mmola) biał ego, krystalicznego związku.
Temperatura topnienia: 75,5-76,5°C.
Etap 2. 6-Chloro-2-(etoksykarbonylo)-1-metylo-a-okso-1H-indolo-3-octan etylu
Do roztworu 4 ml (36 mmoli) chlorooksooctanu etylu w 100 ml 1,2-dichloroetanu dodano 4 ml (36,4 mmola) tetrachlorku tytanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie dodano 7,8 g (32,8 mmola) 6-chloro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylanu etylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano 200 ml dichlorometanu i 100 ml wody. Fazę organiczną zdekantowano, substancję stałą przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym. Wyodrębniono 9,4 g (29,0 mmoli) produktu.
Temperatura topnienia: 94-95°C.
Etap 3. 7-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksylan etylu Do roztworu 4,6 g (13,6 mmola) 6-chloro-2-(etoksykarbonylo)-1-metylo-a-okso-1H-indolo-3-octanu etylu w 120 ml kwasu octowego w temperaturze pokojowej dodano 4 ml (40,6 mmola) fenylohydrazyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie
PL 193 420 B1 przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano 350 ml dichlorometanu i 100 ml wody. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu, potem wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym. Wyodrębniono 4,1 g (10,7 mmola) produktu.
Temperatura topnienia: 216-218,5°C.
Etap 4. 7-Chloro-1-(hydroksymetylo)-5-metylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-on
Do roztworu 4,04 g (10,6 mmola) 7-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksylanu etylu w 150 ml tetrahydrofuranu dodano 2,5 g (66,1 mmola) borowodorku sodu. Następnie w trakcie mieszania stopniowo dodano 2,25 ml metanolu, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę wlano do lodowato zimnego roztworu 1M kwasu chlorowodorowego i wyodrębniono nierozpuszczalną substancję stałą drogą przesączenia przez filtr ze spiekanego szkła, przemyto wodą i eterem dietylowym, a nastę pnie wysuszono. Wyodrę bniono 3,3 g (9,7 mmola) zwią zku w postaci biał ej substancji stał ej, którą zastosowano w następnym etapie.
Temperatura topnienia: 219-220,5°C.
Etap 5. 7-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksyaldehyd
Do roztworu 3,3 g (9,7 mmola) 7-chloro-1-(hydroksymetylo)-5-metylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-onu w 300 ml dichlorometanu dodano 5,7 g (65,6 mmola) ditlenku manganu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono przez membranę Teflon™ i substancję stałą przemyto dichlorometanem, a następnie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wyodrębniono 2,88 g (8,53 mmola) związku w postaci białej substancji stałej, którą zastosowano w nastę pnym etapie.
Temperatura topnienia: 235-236°C.
Etap 6. 7-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetonitryl
Do roztworu 2,14 g (10,96 mmola) 1-[(izocyjanometylo)-sulfonylo]-4-metylobenzenu w 50 ml 1,2-dimetoksyetanu dodano 1,27 g (10,96 mmola) 1,1-dimetyloetanolanu potasu w małych porcjach, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -60°C, dodano 2,88 g (8,53 mmola) 7-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksyaldehydu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny i 30 minut w temperaturze -60°C. Dodano 9 ml metanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i przez 1 godzin ę w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody, 5 ml kwasu octowego i 200 ml dichlorometanu, fazę organiczną zdekantowano i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne połączono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym. Wyodrębniono 1,87 g (5,36 mmola) związku w postaci białej substancji stałej, którą zastosowano w następnym etapie.
Temperatura topnienia: 305-315°C.
Etap 7. 7-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-octan metylu
Do roztworu 1,83 g (5,25 mmola) 7-chloro-5-metyl-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]-indolo-1-acetonitrylu w 250 ml metanolu dodano chlorowodoru aż do nasycenia roztworu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, po czym ją zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 25 ml wody i 25 ml metanolu. Po wymieszaniu substancję nierozpuszczalną odzyskano przez odsączenie, przemyto wodą i eterem dietylowym, wysuszono i oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym. Wyodrębniono 1,00 g (2,62 mmola) związku w postaci białej substancji stałej.
Temperatura topnienia: 188,5-190°C.
Etap 8. 7-Chloro-N,N,5-trimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamid
Do roztworu 0,49 g (6 mmoli) chlorowodorku dimetyloaminy w 80 ml toluenu, w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C dodano 3 ml (6 mmoli) trimetyloglinu (2M roztwór w toluenie) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano 0,21 g (0,55 mmola) 7-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-octanu metylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mie4
PL 193 420 B1 szaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 4°C, dodano 10 ml wody i 100 ml dichlorometanu, roztwór przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody, 1M kwasu chlorowodorowego i 150 ml dichlorometanu, fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym.
Po rekrystalizacji z mieszaniny dichlorometanu i octanu etylu wyodrębniono 0,2 g (0,51 mmola) związku w postaci białej substancji stałej o wyglądzie bawełny.
Temperatura topnienia: 229,5-230°C.
W poniż szej tabeli przedstawiono budowę chemiczną i wł a ściwoś ci fizyczne niektórych zwią zków, które można stosować zgodnie z wynalazkiem.
Legenda do tabeli „Me i „Et oznaczają odpowiednio metyl i etyl.
„pirolid, „piperyd i „morf oznaczają odpowiednio pirolidynyl, piperydynyl i morfolinyl.
T a b e l a ο
Nr X Y R1 NR2R3 t.t. (°C)
1 2 3 4 5 6
1 Cl H Me NMe2 229,5-230
2 Cl H Me NEt2 167-168
3 Cl H Me pirolid 260-263
4 Cl H Me morf 273,5-274,5
5 Cl 3-Me Me NMe2 204-205,5
6 Cl 3-Me Me NEt2 200,5-201
7 Cl 3-Me Me pirolid 268-269,5
8 Cl 3-Cl Me NMe2 231-232
9 Cl 3-Cl Me NEt2 202,5-203
10 Cl 3-Cl Me pirolid 257-258,5
11 Cl 3-Cl Me piperyd 218-219
12 Cl 2-Cl Me NMe2 253-255
13 Cl 2-Cl Me NEt2 206-208
14 Cl 2-Cl Me pirolid 295-297
15 Cl 4-Cl Me NMe2 235-237
16 Cl 4-Cl Me NEt2 223,5-224,5
17 Cl 4-Cl Me pirolid 265-266
18 Cl 3-OMe Me NMe2 200,5-202,5
19 Cl 3-OMe Me NEt2 201-202
20 Cl 3-OMe Me pirolid 240-242
21 Cl 3-NO2 Me NMe2 275-277,5
PL 193 420 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
22 Cl 3- NO2 Me NEt2 228-228,5
23 Cl 3- NO2 Me pirolid 261-263
24 Cl 3-F Me NMe2 225-226,5
25 Cl 3-F Me NEt2 171-172
26 Cl 3-F Me pirolid 270-271,5
27 Cl 3,5-(Cl)2 Me NEt2 239-240,5
28 Cl 4-Cl Me NMeEt 216,5-217,5
29 Cl H Me NHMe 305-307
30 Cl H Me NH2 292-293
31 Cl 4-OMe Me NMe2 233-234
32 Cl 4-OMe Me NEt2 172-174
33 Cl 4-OH Me NMe2 298-300
34 Cl 4-OH Me NEt2 271-272
Protokoły oraz wyniki przeprowadzonych badań przedstawiono poniżej.
3
Badanie wiązania [ H]Ro5-4864 z receptorami benzodiazepinowymi typu obwodowego.
Określono powinowactwo związków stosowanych zgodnie z wynalazkiem do receptorów benzodiazepinowych typu obwodowego (miejsce p lub PBR).
Receptory miejsc p można selektywnie znakować w błonach nerki szczura inkubowanych 3 w obecności [ H]Ro5-4864. Zwią zki badano in vitro pod wzglę dem ich powinowactwa w stosunku do tych receptorów. Jako zwierzęta doświadczalne stosowano samce szczurów Sprague-Dawley o wadze 180-300 g (Iffa Credo). Po dekapitacji usuwano nerkę i homogenizowano tkankę w temperaturze 4°C z użyciem homogenizatora Polytron™ przez 2 minuty przy 6/10 maksymalnej szybkości w 35 objętościach 50 mM buforu fosforanowego Na2HPO4 o odczynie doprowadzonym do wartości pH 7,5 z użyciem NaH2PO4. Homogenat błon przesączono przez gazę i rozcieńczano dziesięciokrotnie buforem.
3
[ H]Ro5-4864 (aktywność właś ciwa: 70-90 Ci/mmol, New England Nuclear), w stężeniu 0,5 nM, inkubowano w obecności 100 μΐ homogenatu błon w końcowej objętości 1 ml buforu, zawierającej badany związek.
Po inkubacji przez 3 godziny w temperaturze 0°C błony odzyskano poprzez przesączenie przez filtry Whatman GF/B™, które dwukrotnie przemyto 4,5 ml zimnego buforu do inkubacji (0°C). Radioaktywność zatrzymaną na filtrze zmierzono metodą scyntygrafii cieczowej.
3
Dla badanego leku w każdym stężeniu określono procentowe hamowanie wiązania [ H]Ro5-4864, a następnie stężenie IC50, czyli stężenie hamujące 50% specyficznego wiązania.
Wartości IC50 dla najbardziej aktywnych związków mieszczą się w zakresie 0,6-20 nM.
Związki, które można stosować zgodnie z wynalazkiem są zatem ligandami o wysokim powinowactwie do receptorów benzodiazepinowych typu obwodowego.
Badanie aktywności neurotroficznej
Badanie regeneracji uszkodzonego nerwu twarzowego poprzez pomiar czynnościowego powrotu odruchu powiekowego, z zastosowaniem zmodyfikowanego sposobu opisanego przez K. Kujawa i innych, Experimental Neurology (1989), 105: 80-85.
Uszkodzenie nerwu twarzowego poprzez miejscowe zamrożenie prowadzi do degeneracji dystalnej części nerwu twarzowego oraz zanik mrugania powieką. Badane produkty podawano drogą dootrzewnową lub doustną dwa razy dziennie co 6-8 godzin, codziennie przez 10 dni (czas trwania eksperymentu). Leczenie rozpoczynano 30 minut przed uszkodzeniem nerwu.
Obserwacja zwierząt: powrót czynności powiek u zwierząt z uszkodzeniem nerwu twarzowego obserwowano codziennie, od dnia 0 do dnia 5 raz dziennie rano, a od dnia 6 do dnia 10 dwa razy dziennie (rano i wieczorem co 6-8 godzin), przed każdym podaniem leku, i stosowano teoretyczną skalę oceny wyników od 0 do 4.
PL 193 420 B1
Wynik 0: oko otwarte;
Wynik 1: powieka opuszczona do mniej niż połowy wysokości gałki ocznej;
Wynik 2: powieka opuszczona od 1/2 do 3/4;
Wynik 3: powieka opuszczona więcej niż 3/4;
Wynik 4: oko całkowicie zamknięte.
Wyniki przedstawiono jako stosunek wartości AUC (pole pod krzywą) dla grupy leczonej oraz grupy kontrolnej. Wartości stosunku AUC dla najbardziej aktywnych związków wynosiły od 1,12 do 1,20.
Związki te zatem poprawiają powrót odruchu mrugania powieką o 12 do 20% po uszkodzeniu nerwu twarzowego.
Badanie przeżywalności neuronów ruchowych po przecięciu nerwu twarzowego u czterodniowych szczurów
Po uszkodzeniu nerwu twarzowego u niedojrzałych szczurów, neurony ruchowe jądra twarzowego zostają uśmiercone w wyniku apoptozy. Ocenę przeżywalności neuronów przeprowadzono z zastosowaniem histologicznych i neuronalnych metod liczenia.
Czterodniowe niedojrzałe szczury znieczulono pentobarbitalem (3 mg/kg, drogą dootrzewnową). Eksponowano i przecinano nerw twarzowy w miejscu, w którym wychodzi on z otworu rylcowo-sutkowego. Po odzyskaniu przytomności młode szczury zwrócono ich matkom i leczono przez 7 dni, poprzez podawanie raz lub dwa razy dziennie, drogą doustną lub dootrzewnową, leku w dawkach od 1 do 10 mg/kg. Siódmego dnia od wywołania uszkodzenia nerwu zwierzęta dekapitowano, a mózgi zamrażano w izopentanie o temperaturze -40°C. Całość jądra twarzowego cięto z użyciem kriostatu na skrawki o grubości μm. Neurony ruchowe barwiono fioletem krezylowym i liczono z zastosowaniem oprogramowania Histo™ (Biocom™) .
W tym modelu najbardziej aktywne związki powodowały wzrost przeżywalności neuronów o około 10 - 30%. Dla przykładu, związek opisany w przykładzie (nr 1 w tabeli) powodował wzrost przeżywalności neuronów o 31% przy podawaniu drogą dootrzewnową.
Wyniki przedstawionych powyżej badań wykazują, że związki o ogólnym wzorze (I) stymulują procesy regeneracji neuronów.
Badanie działania ochronnego na serce
Działanie ochronne na serce badano na sercach wyizolowanych od królików, poddanych miejscowemu niedokrwieniu i reperfuzji. Mierzono obszar martwicy niedokrwiennej, a także powrót czynności skurczowej podczas reperfuzji.
Króliki New Zealand (2,3-2,5 kg, ESD, Francja) znieczulano mieszaniną ketaminy i ksylazyny i podawano heparynę. Serce usuwano i natychmiast perfundowano wsteczną drogą aortalną pod ciśnieniem 75 mm Hg roztworem typu buforu Krebsa-Hanselheita. Do lewej komory serca wprowadzano balonik, w którym ciśnienie późnorozkurczowe ustalano na 5 mm Hg. Po okresie stabilizacji trwającym 20 minut, do roztworu perfundującego dodano badany związek (1 nM) lub nośnik, na 15 minut przed rozpoczęciem niedokrwienia i pozostawał on w buforze do końca eksperymentu. Miejscowe niedokrwienie wywoływano poprzez całkowite zamknięcie lewej tętnicy wieńcowej na 30 minut, po czym następowała 2 godzinna reperfuzja.
Podczas całego eksperymentu mierzono ciśnienie w komorze, częstość akcji serca oraz wyrzut wieńcowy.
Po okresie wznowienia reperfuzji tętnicę wieńcową ponownie zamykano i wprowadzano do niej tusz chiński dla oznaczenia obszaru zagrożonego. Następnie preparat cięto na poprzeczne skrawki i inkubowano w 1% roztworze trifenylotetrazolium w celu zmierzenia obszaru zawału. Ilościowe oznaczenie obszaru martwicy, wyrażane jako % obszaru zagrożonego, uzyskiwano poprzez zastosowanie oprogramowania do analizy obrazu.
Dla przykładu, związek opisany w przykładzie (związek nr 1 w tabeli) powoduje istotne zmniejszenie obszaru zawału o 47% (kontrole: 41,7±5,3 w porównaniu z badanym związkiem: 22+3,3; p < 0,01). Zagrożone obszary były porównywalne w obu grupach i wynosiły około 50%.
Związek nr 1 powoduje zmniejszenie przykurczu podczas reperfuzji oraz znacząco przywraca ciśnienie w lewej komorze (procent powrotu wartości sprzed niedokrwienia wynosił 36% po 2 godzinach reperfuzji w grupach kontrolnych w porównaniu z 65% u zwierząt leczonych), maksymalne i minimalne wartości dP/dt oraz iloczyn częstości akcji serca i ciśnienia.
PL 193 420 B1
Badanie działania ochronnego na nerki
Eksperyment prowadzono z użyciem samców szczurów Sprague-Dawley (Charles River France), ważących 270-330 g. Zwierzęta znieczulano pentobarbitalem (60 mg/kg, dootrzewnowo), intubowano i sztucznie wentylowano i utrzymywano temperaturę ciała 37-38°C.
Zwierzęta układano w pozycji leżącej na plecach i wykonywano cięcie jamy brzusznej o długości 3 cm, eksponując prawą i lewą tętnicę nerkową, które zamykano na 30 minut, po czym następowała reperfuzja nerek pod kontrolą wizualną, a następnie zamykano nacięcie. Na podstawie próbek krwi pobieranych z zatoki oczodołowej mierzono poziom kreatyniny i azotu mocznikowego w surowicy w dniu D0 (przed znieczuleniem), a nastę pnie w dniach D1, D2, D3, D4, D5 (po jednym epizodzie zamknięcia tętnicy i reperfuzji).
Badany związek lub nośnik (Tween 80 w stężeniu 2%) podawano w dawce 3 mg/kg drogą dootrzewnową na 60 minut przed zamknięciem tętnicy.
Dla przykładu, związek nr 1 zmniejsza poziom kreatyniny o 56%, a poziom mocznika o 49% w porównaniu z nośnikiem w D3. Powoduje on również zmniejszenie śmiertelności wśród zwierzą t: 1/12 w porównaniu z 4/9 zwierząt, które otrzymały jedynie nośnik.
Omówione powyżej dwa badania wskazują z jednej strony, że związki, które można stosować zgodnie z wynalazkiem, zmniejszają obszar zawału wywołanego niedokrwieniem i reperfuzją serca u królików oraz umoż liwiają lepszy powrót czynnoś ci skurczowej podczas reperfuzji, a z drugiej strony ograniczają ostrą niewydolność nerek wywołaną epizodem niedokrwienia i reperfuzji tego narządu.
Związki o ogólnym wzorze (I) mogą być zatem stosowane do wytwarzania leków do stosowania w profilaktyce i leczeniu róż nego rodzaju neuropatii obwodowych, takich jak neuropatie zwią zane z urazem lub niedokrwieniem, neuropatie o podłożu zakaźnym, związane z alkoholem, lekami, warunkowane genetycznie, jak również schorzeń neuronów ruchowych, takich jak zanik mięśni kręgosłupa oraz stwardnienie zanikowe boczne.
Związki, które można stosować zgodnie z wynalazkiem można również stosować w leczeniu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek, zapalenia kłębuszków nerkowych, nefropatii cukrzycowej, niedokrwienia mięśnia serca i niewydolności krążenia, zawału serca, niedokrwienia kończyn dolnych, skurczu naczynia wieńcowego, dusznicy bolesnej, stanów patologicznych obejmujących zastawki serca, zapalnych chorób serca, działań niepożądanych wynikających ze stosowania leków o działaniu kardiotoksycznym lub późnych skutków zabiegów chirurgicznych na sercu, miażdżycy i jej zakrzepowych powikłań, restenozy, odrzuceniu przeszczepu, stanów wiążących się z nieprawidłową proliferacją lub migracją komórek mięśni gładkich.
Ponadto związki o ogólnym wzorze (I) można stosować do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających skuteczną dawkę co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze (I), w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej zasady, soli lub solwatu, oraz w postaci mieszaniny, jeśli jest to właściwe, z odpowiednimi zarobkami.
Te zarobki wybiera się odpowiednio do farmaceutycznej postaci dawkowanej i żądanego sposobu podawania.
Zatem środki farmaceutyczne mogą być przeznaczone do podawania drogą doustną, podjęzykową, podskórną, domięśniową, dożylną, miejscową, dotchawiczą, donosową, transdermalną, doodbytniczo lub do gałki ocznej.
Jednostkowymi postaciami do podawania mogą być np. tabletki, kapsułki żelatynowe, granulki, proszki, roztwory lub zawiesiny do podawania doustnie lub drogą iniekcji, plastry transdermalne lub czopki. Do podawania miejscowego można stosować maści, lotony i płyny do oczu.
Te jednostkowe postacie zawierają dawki umożliwiające dzienne podawanie 0,001-20 mg substancji czynnej na kilogram masy ciała, w zależności od postaci galenowej.
W celu wytworzenia tabletek, do substancji czynnej dodaje się , w postaci mikronizowanej lub innej, farmaceutyczny nośnik, który może składać się z rozcieńczalników, takich jak laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia i substancje pomocnicze stosowane w formułowaniu, takie jak substancje wiążące (poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza i tym podobne), środki poślizgowe, takie jak krzemionka, środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy, tribehenian gliceryny, stearylofumaran sodu. Można również dodać środki zwilżające lub środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodowy.
Sposobami, które można stosować, są bezpośrednie sprasowywanie, granulowanie na sucho, granulowanie na mokro lub stapianie na gorąco.
PL 193 420 B1
Tabletki mogą być niepowlekane, powlekane cukrem, np. sacharozą, powlekane różnymi polimerami lub innymi odpowiednimi substancjami. Można je opracować tak, aby umożliwiać natychmiastowe, opóźnione lub przedłużone uwalnianie substancji czynnej, dzięki zastosowaniu matryc polimerowych lub specyficznych polimerów stosowanych przy powlekaniu.
W celu wytworzenia kapsułek żelatynowych, substancję czynną należy zmieszać z suchymi (proste mieszanie, granulowanie na sucho lub na mokro, albo stapianie na gorąco), ciekłymi lub półstałymi nośnikami farmaceutycznymi.
Kapsułki żelatynowe mogą być miękkie lub twarde, powlekane błoną lub inaczej, i mogą zapewniać natychmiastową, przedłużoną lub opóźnioną aktywność (np. w postaci dojelitowej).
Środek w postaci syropu lub eliksiru przeznaczonego do stosowania w postaci kropel może zawierać substancję czynną wraz ze środkiem słodzącym, korzystnie nie zawierającym kalorii, metyloparabenem lub propyloparabenem stosowanym jako środek antyseptyczny, substancją modyfikującą zapach i środkiem barwiącym.
Proszki i granulaty dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w postaci mieszaniny ze środkami dyspergującymi lub zwilżającymi lub środkami dyspergującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, jak również wraz ze środkami słodzącymi i środkami zwiększającymi walory smakowe.
Do podawania drogą doodbytniczą stosuje się czopki, sformułowane wraz z substancjami wiążącymi, topiącymi się w temperaturze w odbytnicy, np. masłem kakaowym lub glikolami polietylenowymi.
Do podawania drogą pozajelitową stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli lub jałowe roztwory do iniekcji, zawierające farmakologicznie zgodne środki dyspergujące i/lub zwilżające, np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
Substancję czynną można również formułować w postać mikrokapsułek, ewentualnie wraz z jednym lub większą liczbą nośników lub dodatków, albo wraz z matrycą polimerową lub cyklodekstryną (plastry transdermalne, postacie o przedłużonym uwalnianiu).
Środki do stosowania miejscowego zawierają podłoże zgodne ze skórą. Mogą one mieć postać roztworów wodnych, alkoholowych lub wodno-alkoholowych, żeli, emulsji typu woda w oleju lub olej w wodzie o wyglądzie kremu lub żelu, mikroemulsji, aerozoli, lub też postać dyspersji pęcherzykowych, zawierających jonowe i/lub niejonowe związki lipidowe. Te postacie galenowe wytwarza się zgodnie ze zwykle stosowanymi sposobami w dziedzinie farmacji.
Ponadto środki farmaceutyczne mogą zawierać, oprócz związku o ogólnym wzorze (I), inne substancje czynne, które mogą być użyteczne w leczeniu wyżej wymienionych zaburzeń i chorób.

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1. Zastosowanie pochodnych pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu o ogólnym wzorze (I) w którym X oznacza atom chlorowca, Y oznacza jeden lub większą liczbę atomów lub grup wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atomy chlorowca, hydroksyl, metyl, metoksyl i grupę nitrową, R1 oznacza (C1-C4) alkil, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C4) alkil, względnie R2 i R3 z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pirolidynyl, piperydynyl lub morfolinyl, do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia choroby zwyrodnieniowej obwodowego układu nerwowego, choroby serca lub zaburzenia pracy serca lub nefropatii.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związek o ogólnym wzorze (I) stanowi 7-chloro-N,N,5-trimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamid.
PL00349364A 1999-01-26 2000-01-21 Zastosowanie pochodnych pirydazyno [4,5-b] indolo-1-acetamidu PL193420B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9900806A FR2788696B1 (fr) 1999-01-26 1999-01-26 Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
PCT/FR2000/000135 WO2000044384A1 (fr) 1999-01-26 2000-01-21 UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1-ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AUX MALADIES LIEES AU DYSFONCTIONNEMENT DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL349364A1 PL349364A1 (en) 2002-07-15
PL193420B1 true PL193420B1 (pl) 2007-02-28

Family

ID=9541212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL00349364A PL193420B1 (pl) 1999-01-26 2000-01-21 Zastosowanie pochodnych pirydazyno [4,5-b] indolo-1-acetamidu

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6395729B1 (pl)
EP (1) EP1148881B1 (pl)
JP (1) JP4688295B2 (pl)
KR (1) KR100694752B1 (pl)
CN (1) CN100577167C (pl)
AR (1) AR022413A1 (pl)
AT (1) ATE335487T1 (pl)
AU (1) AU764445B2 (pl)
BG (1) BG65152B1 (pl)
BR (1) BR0007718A (pl)
CA (1) CA2360754C (pl)
CO (1) CO5160242A1 (pl)
CY (1) CY1106257T1 (pl)
CZ (1) CZ294283B6 (pl)
DE (1) DE60029929T2 (pl)
DK (1) DK1148881T3 (pl)
EE (1) EE04905B1 (pl)
ES (1) ES2269097T3 (pl)
FR (1) FR2788696B1 (pl)
HK (1) HK1040905B (pl)
HU (1) HU228670B1 (pl)
IL (2) IL144181A0 (pl)
NO (1) NO321997B1 (pl)
NZ (1) NZ512981A (pl)
PL (1) PL193420B1 (pl)
PT (1) PT1148881E (pl)
RU (1) RU2243764C2 (pl)
SK (1) SK285707B6 (pl)
TR (1) TR200102134T2 (pl)
TW (1) TW541177B (pl)
UA (1) UA70349C2 (pl)
WO (1) WO2000044384A1 (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1329493A (zh) * 1998-12-02 2002-01-02 辉瑞产品公司 恢复p53家族蛋白质的构象稳定性的方法和组合物
FR2811897A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
FR2838124B1 (fr) 2002-04-03 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2876715B1 (fr) 2004-10-19 2006-12-15 Profiles Du Ct Sa Embout de protection pour ecran de glissiere de securite routiere
GT200600005A (es) * 2005-01-12 2006-08-16 Un derivado de 2-(aminocarbonilo ciclico)-indolina y una composicion farmaceutica que lo contiene
WO2007086911A2 (en) * 2005-05-05 2007-08-02 Sanofi-Aventis U.S. Llc Stable nanoparticle formulations
PL1926476T3 (pl) * 2005-08-29 2013-08-30 Sanofi Aventis Us Llc Amorficzne stałe dyspersje 7-chloro-N,N,5-trimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu
EP1924585B1 (en) 2005-08-29 2011-11-02 Sanofi-Aventis U.S. LLC Novel crystalline form of a pyridazino [4 , 5-b] indole derivative
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
FR2918563B1 (fr) 2007-07-12 2009-12-04 Oreal Composition photoprotectrice fluide aqueuse a base d'un polymere polyamide a terminaison amide tertiaire.
FR2931064B1 (fr) 2008-05-14 2010-08-13 Oreal Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un derive de pyrrolidinone; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane
AU2009283039A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Sanofi-Aventis U.S. Llc Process for preparing polymorph of 7-chloro-N, N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydr0-4H-pyridazin0[4,5-b]indole-1-acetamide
GB0818738D0 (en) * 2008-10-13 2008-11-19 Ge Healthcare Ltd Imaging neuroflammation
FR2936706B1 (fr) 2008-10-08 2010-12-17 Oreal Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un compose dithiolane ; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane
EP2181717A1 (en) * 2008-10-28 2010-05-05 Sanofi-Aventis Use of 7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-B]indole-1-acetamide as a biomarker of peripheral benzodiazepine receptor levels
BR112012014661A2 (pt) 2009-12-18 2020-12-29 L'oreal Processo de tratamento cosmético da pele e conjunto cosmético
FR2960773B1 (fr) 2010-06-03 2015-12-11 Oreal Procedes de traitement cosmetique utilisant un revetement a base d'un polymere polyamide-polyether
WO2019113248A1 (en) * 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of California Anti-upar antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3121137A1 (de) * 1981-05-27 1982-12-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue pyridazino(4,5-b)indole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und deren herstellung"
GB9411955D0 (en) * 1994-06-15 1994-08-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2754262B1 (fr) * 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6031120A (en) * 1997-07-29 2000-02-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Selective synthesis of organodiphosphite compounds
FR2766823B1 (fr) * 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2788776B1 (fr) * 1999-01-26 2001-02-23 Synthelabo Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CA2360754C (en) 2008-07-08
TR200102134T2 (tr) 2003-03-21
IL144181A0 (en) 2002-05-23
FR2788696A1 (fr) 2000-07-28
AU764445B2 (en) 2003-08-21
DK1148881T3 (da) 2006-12-11
EP1148881A1 (fr) 2001-10-31
IL144181A (en) 2007-06-17
HUP0201280A3 (en) 2004-12-28
EP1148881B1 (fr) 2006-08-09
RU2243764C2 (ru) 2005-01-10
SK10502001A3 (sk) 2002-01-07
CO5160242A1 (es) 2002-05-30
ES2269097T3 (es) 2007-04-01
NO20013645L (no) 2001-09-26
BG105728A (en) 2002-02-28
WO2000044384A1 (fr) 2000-08-03
PL349364A1 (en) 2002-07-15
KR100694752B1 (ko) 2007-03-14
NZ512981A (en) 2002-10-25
CY1106257T1 (el) 2011-06-08
NO321997B1 (no) 2006-07-31
NO20013645D0 (no) 2001-07-24
HK1040905B (zh) 2007-02-23
DE60029929T2 (de) 2007-08-30
ATE335487T1 (de) 2006-09-15
CA2360754A1 (en) 2000-08-03
UA70349C2 (en) 2004-10-15
JP4688295B2 (ja) 2011-05-25
EE200100388A (et) 2002-12-16
CZ294283B6 (cs) 2004-11-10
CN100577167C (zh) 2010-01-06
HK1040905A1 (en) 2002-06-28
AR022413A1 (es) 2002-09-04
DE60029929D1 (de) 2006-09-21
KR20010089624A (ko) 2001-10-06
CZ20012681A3 (cs) 2001-10-17
HUP0201280A2 (en) 2002-08-28
PT1148881E (pt) 2006-12-29
CN1344161A (zh) 2002-04-10
AU3057900A (en) 2000-08-18
TW541177B (en) 2003-07-11
HU228670B1 (en) 2013-05-28
US6395729B1 (en) 2002-05-28
BR0007718A (pt) 2001-11-13
SK285707B6 (sk) 2007-06-07
BG65152B1 (bg) 2007-04-30
EE04905B1 (et) 2007-10-15
JP2002535370A (ja) 2002-10-22
FR2788696B1 (fr) 2004-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193420B1 (pl) Zastosowanie pochodnych pirydazyno [4,5-b] indolo-1-acetamidu
WO2007147646A1 (de) OXO-SUBSTITUIERTE IMIDAZO[1,2b]PYRIDAZINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
BRPI0615259A2 (pt) forma cristalina de um derivado de piridazino[4,5-b] indol
EP1426050A1 (en) Jnk inhibitors
WO2020177292A1 (zh) Rock抑制剂-二氯乙酸复盐及其制备方法和用途
JP2000515872A (ja) ピリダジノ[4,5―b]―キノリン5―オキシド誘導体、その調製およびそのグリシン拮抗剤としての使用
US6451795B1 (en) 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use
US7405306B2 (en) 3-Heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
WO2002007727A1 (fr) Utilisation de derives de pyridazino (4, 5) indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines au traitement des pathologies liees aux dysfonctionnements des recepteurs de type peripherique aux benzodiazepines
MXPA01007550A (en) USE OF PYRIDAZINO[4,5-b
NO328587B1 (no) 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-okso-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-karboksamid-derivater, fremgangsmater for deres fremstilling samt farmasoytiske preparater inneholdende de samme
EP1129097A1 (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
JPH03151366A (ja) 9―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140121