PL193420B1 - Zastosowanie pochodnych pirydazyno [4,5-b] indolo-1-acetamidu - Google Patents
Zastosowanie pochodnych pirydazyno [4,5-b] indolo-1-acetamiduInfo
- Publication number
- PL193420B1 PL193420B1 PL00349364A PL34936400A PL193420B1 PL 193420 B1 PL193420 B1 PL 193420B1 PL 00349364 A PL00349364 A PL 00349364A PL 34936400 A PL34936400 A PL 34936400A PL 193420 B1 PL193420 B1 PL 193420B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mmol
- methyl
- compound
- indole
- pyridazine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- IUUZMSMGSOUFTO-UHFFFAOYSA-N 2-indol-1-ylacetamide Chemical class C1=CC=C2N(CC(=O)N)C=CC2=C1 IUUZMSMGSOUFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 11
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100031274 Translocator protein Human genes 0.000 description 6
- 101710166801 Translocator protein Proteins 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021401 Facial Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMVJTCIUKISOGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 QMVJTCIUKISOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N indol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2N=CC=C12 KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N indole-1-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C=CC2=C1 WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZWXUCFEVWHNKB-UHFFFAOYSA-N indole-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C=O)C=CC2=C1 JZWXUCFEVWHNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTWGRMYWDUMKNY-UHFFFAOYSA-N indole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C=CC2=C1 UTWGRMYWDUMKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOBZXNCABUBKK-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triphenyltetrazolium Chemical compound C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LNOBZXNCABUBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOQGHCFHGIUHC-UHFFFAOYSA-N 2-indol-1-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(CC#N)C=CC2=C1 HNOQGHCFHGIUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUWNCBQQPERNS-UHFFFAOYSA-N 4h-pyridazine Chemical compound C1C=C[N]N=C1 IQUWNCBQQPERNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033463 Ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004321 blink reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMZLIBWSAMADK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 FSMZLIBWSAMADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIVDGZDNCFDNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-3-(2-ethoxy-2-oxoacetyl)-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(C(=O)C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N(C)C2=C1 YAIVDGZDNCFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007775 late Effects 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie pochodnych pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu o ogólnym wzorze (I) w którym X oznacza atom chlorowca, Y oznacza jeden lub wi eksz a liczb e atomów lub grup wybra- nych z grupy obejmuj acej atom wodoru, atomy chlorowca, hydroksyl, metyl, metoksyl i grup e ni- trow a, R 1 oznacza (C 1 -C 4 ) alkil, R 2 i R 3 niezale znie oznaczaj a atom wodoru lub (C 1 -C 4 ) alkil, wzgl ednie R 2 i R 3 z atomem azotu, do którego s a przy laczone, tworz a pirolidynyl, piperydynyl lub morfolinyl, do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia choroby zwyrodnieniowej obwodowego uk ladu nerwowego, choroby serca lub zaburzenia pracy serca lub nefropatii. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych pirydazyno [4,5-b]indolo-1-acetamidu. W kontekś cie badań nad zwią zkami, które mog ą przyczyniać się do regeneracji aksonów obwodowych komórek nerwowych po uszkodzeniu, zidentyfikowano wśród związków objętych międzynarodowym zgłoszeniem patentowym PCT/FR98/01667, podgrupę związków o ogólnym wzorze (I)
w którym X oznacza atom chlorowca, Y oznacza jeden lub wię kszą liczbę atomów lub grup wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atomy chlorowca, hydroksyl, metyl, metoksyl i grupę nitrową , R1 oznacza (C1-C4) alkil, każdy z R2 i R3 niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C4) alkil, względnie R2 3 i R3 z atomem azotu, do którego s ą przyłączone, tworzą pirolidynyl, piperydynyl lub morfolinyl.
Związki te wykazują wysokie powinowactwo do receptorów benzodiazepinowych typu obwodowego (miejsca p lub PBR) i niektóre z nich powodują, w szczególności, redukcję w przypadku ubytku neuronalnego w jądrze nerwu twarzowego po przecięciu nerwu twarzowego. Wykazują one również działanie ochronne na serce i nerki.
Zatem wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu 1 2 3 o ogólnym wzorze (I), w którym X, Y, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia choroby zwyrodnieniowej obwodowego układu nerwowego, choroby serca lub zaburzenia pracy serca lub nefropatii.
Szczególnie korzystnym związkiem do zastosowania według wynalazku jest 7-chloro-N,N,5-trimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamid.
Związek ten można wytworzyć zgodnie z następującą procedurą podaną w przykładzie.
P r z y k ł a d (związek nr 1 w poniższej tabeli)
Etap 1. 6-Chloro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylan etylu
Zawiesinę 1,8 g (45 mmoli) wodorku sodu, 60% (po uprzednim przemyciu eterem naftowym) i 8,0 g (35,8 mmola) 6-chloro-1H-indolo-2-karboksylanu etylu w 80 ml N,N-dimetyloformamidu mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej; następnie dodano 2,8 ml (45 mmoli) jodku metylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano 5 ml absolutnego etanolu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w wodzie i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, faz ę organiczną wysuszono, przesą czono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z ż elem krzemionkowym. Wyodrę bniono 8,5 g (35,7 mmola) biał ego, krystalicznego związku.
Temperatura topnienia: 75,5-76,5°C.
Etap 2. 6-Chloro-2-(etoksykarbonylo)-1-metylo-a-okso-1H-indolo-3-octan etylu
Do roztworu 4 ml (36 mmoli) chlorooksooctanu etylu w 100 ml 1,2-dichloroetanu dodano 4 ml (36,4 mmola) tetrachlorku tytanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie dodano 7,8 g (32,8 mmola) 6-chloro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylanu etylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano 200 ml dichlorometanu i 100 ml wody. Fazę organiczną zdekantowano, substancję stałą przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym. Wyodrębniono 9,4 g (29,0 mmoli) produktu.
Temperatura topnienia: 94-95°C.
Etap 3. 7-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksylan etylu Do roztworu 4,6 g (13,6 mmola) 6-chloro-2-(etoksykarbonylo)-1-metylo-a-okso-1H-indolo-3-octanu etylu w 120 ml kwasu octowego w temperaturze pokojowej dodano 4 ml (40,6 mmola) fenylohydrazyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie
PL 193 420 B1 przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano 350 ml dichlorometanu i 100 ml wody. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu, potem wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym. Wyodrębniono 4,1 g (10,7 mmola) produktu.
Temperatura topnienia: 216-218,5°C.
Etap 4. 7-Chloro-1-(hydroksymetylo)-5-metylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-on
Do roztworu 4,04 g (10,6 mmola) 7-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksylanu etylu w 150 ml tetrahydrofuranu dodano 2,5 g (66,1 mmola) borowodorku sodu. Następnie w trakcie mieszania stopniowo dodano 2,25 ml metanolu, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę wlano do lodowato zimnego roztworu 1M kwasu chlorowodorowego i wyodrębniono nierozpuszczalną substancję stałą drogą przesączenia przez filtr ze spiekanego szkła, przemyto wodą i eterem dietylowym, a nastę pnie wysuszono. Wyodrę bniono 3,3 g (9,7 mmola) zwią zku w postaci biał ej substancji stał ej, którą zastosowano w następnym etapie.
Temperatura topnienia: 219-220,5°C.
Etap 5. 7-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksyaldehyd
Do roztworu 3,3 g (9,7 mmola) 7-chloro-1-(hydroksymetylo)-5-metylo-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indol-4-onu w 300 ml dichlorometanu dodano 5,7 g (65,6 mmola) ditlenku manganu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono przez membranę Teflon™ i substancję stałą przemyto dichlorometanem, a następnie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wyodrębniono 2,88 g (8,53 mmola) związku w postaci białej substancji stałej, którą zastosowano w nastę pnym etapie.
Temperatura topnienia: 235-236°C.
Etap 6. 7-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetonitryl
Do roztworu 2,14 g (10,96 mmola) 1-[(izocyjanometylo)-sulfonylo]-4-metylobenzenu w 50 ml 1,2-dimetoksyetanu dodano 1,27 g (10,96 mmola) 1,1-dimetyloetanolanu potasu w małych porcjach, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -60°C, dodano 2,88 g (8,53 mmola) 7-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-karboksyaldehydu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny i 30 minut w temperaturze -60°C. Dodano 9 ml metanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i przez 1 godzin ę w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody, 5 ml kwasu octowego i 200 ml dichlorometanu, fazę organiczną zdekantowano i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne połączono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym. Wyodrębniono 1,87 g (5,36 mmola) związku w postaci białej substancji stałej, którą zastosowano w następnym etapie.
Temperatura topnienia: 305-315°C.
Etap 7. 7-Chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-octan metylu
Do roztworu 1,83 g (5,25 mmola) 7-chloro-5-metyl-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]-indolo-1-acetonitrylu w 250 ml metanolu dodano chlorowodoru aż do nasycenia roztworu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, po czym ją zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 25 ml wody i 25 ml metanolu. Po wymieszaniu substancję nierozpuszczalną odzyskano przez odsączenie, przemyto wodą i eterem dietylowym, wysuszono i oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym. Wyodrębniono 1,00 g (2,62 mmola) związku w postaci białej substancji stałej.
Temperatura topnienia: 188,5-190°C.
Etap 8. 7-Chloro-N,N,5-trimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamid
Do roztworu 0,49 g (6 mmoli) chlorowodorku dimetyloaminy w 80 ml toluenu, w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C dodano 3 ml (6 mmoli) trimetyloglinu (2M roztwór w toluenie) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano 0,21 g (0,55 mmola) 7-chloro-5-metylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-octanu metylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mie4
PL 193 420 B1 szaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 4°C, dodano 10 ml wody i 100 ml dichlorometanu, roztwór przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody, 1M kwasu chlorowodorowego i 150 ml dichlorometanu, fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym.
Po rekrystalizacji z mieszaniny dichlorometanu i octanu etylu wyodrębniono 0,2 g (0,51 mmola) związku w postaci białej substancji stałej o wyglądzie bawełny.
Temperatura topnienia: 229,5-230°C.
W poniż szej tabeli przedstawiono budowę chemiczną i wł a ściwoś ci fizyczne niektórych zwią zków, które można stosować zgodnie z wynalazkiem.
Legenda do tabeli „Me i „Et oznaczają odpowiednio metyl i etyl.
„pirolid, „piperyd i „morf oznaczają odpowiednio pirolidynyl, piperydynyl i morfolinyl.
T a b e l a ο
| Nr | X | Y | R1 | NR2R3 | t.t. (°C) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 1 | Cl | H | Me | NMe2 | 229,5-230 |
| 2 | Cl | H | Me | NEt2 | 167-168 |
| 3 | Cl | H | Me | pirolid | 260-263 |
| 4 | Cl | H | Me | morf | 273,5-274,5 |
| 5 | Cl | 3-Me | Me | NMe2 | 204-205,5 |
| 6 | Cl | 3-Me | Me | NEt2 | 200,5-201 |
| 7 | Cl | 3-Me | Me | pirolid | 268-269,5 |
| 8 | Cl | 3-Cl | Me | NMe2 | 231-232 |
| 9 | Cl | 3-Cl | Me | NEt2 | 202,5-203 |
| 10 | Cl | 3-Cl | Me | pirolid | 257-258,5 |
| 11 | Cl | 3-Cl | Me | piperyd | 218-219 |
| 12 | Cl | 2-Cl | Me | NMe2 | 253-255 |
| 13 | Cl | 2-Cl | Me | NEt2 | 206-208 |
| 14 | Cl | 2-Cl | Me | pirolid | 295-297 |
| 15 | Cl | 4-Cl | Me | NMe2 | 235-237 |
| 16 | Cl | 4-Cl | Me | NEt2 | 223,5-224,5 |
| 17 | Cl | 4-Cl | Me | pirolid | 265-266 |
| 18 | Cl | 3-OMe | Me | NMe2 | 200,5-202,5 |
| 19 | Cl | 3-OMe | Me | NEt2 | 201-202 |
| 20 | Cl | 3-OMe | Me | pirolid | 240-242 |
| 21 | Cl | 3-NO2 | Me | NMe2 | 275-277,5 |
PL 193 420 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 22 | Cl | 3- NO2 | Me | NEt2 | 228-228,5 |
| 23 | Cl | 3- NO2 | Me | pirolid | 261-263 |
| 24 | Cl | 3-F | Me | NMe2 | 225-226,5 |
| 25 | Cl | 3-F | Me | NEt2 | 171-172 |
| 26 | Cl | 3-F | Me | pirolid | 270-271,5 |
| 27 | Cl | 3,5-(Cl)2 | Me | NEt2 | 239-240,5 |
| 28 | Cl | 4-Cl | Me | NMeEt | 216,5-217,5 |
| 29 | Cl | H | Me | NHMe | 305-307 |
| 30 | Cl | H | Me | NH2 | 292-293 |
| 31 | Cl | 4-OMe | Me | NMe2 | 233-234 |
| 32 | Cl | 4-OMe | Me | NEt2 | 172-174 |
| 33 | Cl | 4-OH | Me | NMe2 | 298-300 |
| 34 | Cl | 4-OH | Me | NEt2 | 271-272 |
Protokoły oraz wyniki przeprowadzonych badań przedstawiono poniżej.
3
Badanie wiązania [ H]Ro5-4864 z receptorami benzodiazepinowymi typu obwodowego.
Określono powinowactwo związków stosowanych zgodnie z wynalazkiem do receptorów benzodiazepinowych typu obwodowego (miejsce p lub PBR).
Receptory miejsc p można selektywnie znakować w błonach nerki szczura inkubowanych 3 w obecności [ H]Ro5-4864. Zwią zki badano in vitro pod wzglę dem ich powinowactwa w stosunku do tych receptorów. Jako zwierzęta doświadczalne stosowano samce szczurów Sprague-Dawley o wadze 180-300 g (Iffa Credo). Po dekapitacji usuwano nerkę i homogenizowano tkankę w temperaturze 4°C z użyciem homogenizatora Polytron™ przez 2 minuty przy 6/10 maksymalnej szybkości w 35 objętościach 50 mM buforu fosforanowego Na2HPO4 o odczynie doprowadzonym do wartości pH 7,5 z użyciem NaH2PO4. Homogenat błon przesączono przez gazę i rozcieńczano dziesięciokrotnie buforem.
3
[ H]Ro5-4864 (aktywność właś ciwa: 70-90 Ci/mmol, New England Nuclear), w stężeniu 0,5 nM, inkubowano w obecności 100 μΐ homogenatu błon w końcowej objętości 1 ml buforu, zawierającej badany związek.
Po inkubacji przez 3 godziny w temperaturze 0°C błony odzyskano poprzez przesączenie przez filtry Whatman GF/B™, które dwukrotnie przemyto 4,5 ml zimnego buforu do inkubacji (0°C). Radioaktywność zatrzymaną na filtrze zmierzono metodą scyntygrafii cieczowej.
3
Dla badanego leku w każdym stężeniu określono procentowe hamowanie wiązania [ H]Ro5-4864, a następnie stężenie IC50, czyli stężenie hamujące 50% specyficznego wiązania.
Wartości IC50 dla najbardziej aktywnych związków mieszczą się w zakresie 0,6-20 nM.
Związki, które można stosować zgodnie z wynalazkiem są zatem ligandami o wysokim powinowactwie do receptorów benzodiazepinowych typu obwodowego.
Badanie aktywności neurotroficznej
Badanie regeneracji uszkodzonego nerwu twarzowego poprzez pomiar czynnościowego powrotu odruchu powiekowego, z zastosowaniem zmodyfikowanego sposobu opisanego przez K. Kujawa i innych, Experimental Neurology (1989), 105: 80-85.
Uszkodzenie nerwu twarzowego poprzez miejscowe zamrożenie prowadzi do degeneracji dystalnej części nerwu twarzowego oraz zanik mrugania powieką. Badane produkty podawano drogą dootrzewnową lub doustną dwa razy dziennie co 6-8 godzin, codziennie przez 10 dni (czas trwania eksperymentu). Leczenie rozpoczynano 30 minut przed uszkodzeniem nerwu.
Obserwacja zwierząt: powrót czynności powiek u zwierząt z uszkodzeniem nerwu twarzowego obserwowano codziennie, od dnia 0 do dnia 5 raz dziennie rano, a od dnia 6 do dnia 10 dwa razy dziennie (rano i wieczorem co 6-8 godzin), przed każdym podaniem leku, i stosowano teoretyczną skalę oceny wyników od 0 do 4.
PL 193 420 B1
Wynik 0: oko otwarte;
Wynik 1: powieka opuszczona do mniej niż połowy wysokości gałki ocznej;
Wynik 2: powieka opuszczona od 1/2 do 3/4;
Wynik 3: powieka opuszczona więcej niż 3/4;
Wynik 4: oko całkowicie zamknięte.
Wyniki przedstawiono jako stosunek wartości AUC (pole pod krzywą) dla grupy leczonej oraz grupy kontrolnej. Wartości stosunku AUC dla najbardziej aktywnych związków wynosiły od 1,12 do 1,20.
Związki te zatem poprawiają powrót odruchu mrugania powieką o 12 do 20% po uszkodzeniu nerwu twarzowego.
Badanie przeżywalności neuronów ruchowych po przecięciu nerwu twarzowego u czterodniowych szczurów
Po uszkodzeniu nerwu twarzowego u niedojrzałych szczurów, neurony ruchowe jądra twarzowego zostają uśmiercone w wyniku apoptozy. Ocenę przeżywalności neuronów przeprowadzono z zastosowaniem histologicznych i neuronalnych metod liczenia.
Czterodniowe niedojrzałe szczury znieczulono pentobarbitalem (3 mg/kg, drogą dootrzewnową). Eksponowano i przecinano nerw twarzowy w miejscu, w którym wychodzi on z otworu rylcowo-sutkowego. Po odzyskaniu przytomności młode szczury zwrócono ich matkom i leczono przez 7 dni, poprzez podawanie raz lub dwa razy dziennie, drogą doustną lub dootrzewnową, leku w dawkach od 1 do 10 mg/kg. Siódmego dnia od wywołania uszkodzenia nerwu zwierzęta dekapitowano, a mózgi zamrażano w izopentanie o temperaturze -40°C. Całość jądra twarzowego cięto z użyciem kriostatu na skrawki o grubości μm. Neurony ruchowe barwiono fioletem krezylowym i liczono z zastosowaniem oprogramowania Histo™ (Biocom™) .
W tym modelu najbardziej aktywne związki powodowały wzrost przeżywalności neuronów o około 10 - 30%. Dla przykładu, związek opisany w przykładzie (nr 1 w tabeli) powodował wzrost przeżywalności neuronów o 31% przy podawaniu drogą dootrzewnową.
Wyniki przedstawionych powyżej badań wykazują, że związki o ogólnym wzorze (I) stymulują procesy regeneracji neuronów.
Badanie działania ochronnego na serce
Działanie ochronne na serce badano na sercach wyizolowanych od królików, poddanych miejscowemu niedokrwieniu i reperfuzji. Mierzono obszar martwicy niedokrwiennej, a także powrót czynności skurczowej podczas reperfuzji.
Króliki New Zealand (2,3-2,5 kg, ESD, Francja) znieczulano mieszaniną ketaminy i ksylazyny i podawano heparynę. Serce usuwano i natychmiast perfundowano wsteczną drogą aortalną pod ciśnieniem 75 mm Hg roztworem typu buforu Krebsa-Hanselheita. Do lewej komory serca wprowadzano balonik, w którym ciśnienie późnorozkurczowe ustalano na 5 mm Hg. Po okresie stabilizacji trwającym 20 minut, do roztworu perfundującego dodano badany związek (1 nM) lub nośnik, na 15 minut przed rozpoczęciem niedokrwienia i pozostawał on w buforze do końca eksperymentu. Miejscowe niedokrwienie wywoływano poprzez całkowite zamknięcie lewej tętnicy wieńcowej na 30 minut, po czym następowała 2 godzinna reperfuzja.
Podczas całego eksperymentu mierzono ciśnienie w komorze, częstość akcji serca oraz wyrzut wieńcowy.
Po okresie wznowienia reperfuzji tętnicę wieńcową ponownie zamykano i wprowadzano do niej tusz chiński dla oznaczenia obszaru zagrożonego. Następnie preparat cięto na poprzeczne skrawki i inkubowano w 1% roztworze trifenylotetrazolium w celu zmierzenia obszaru zawału. Ilościowe oznaczenie obszaru martwicy, wyrażane jako % obszaru zagrożonego, uzyskiwano poprzez zastosowanie oprogramowania do analizy obrazu.
Dla przykładu, związek opisany w przykładzie (związek nr 1 w tabeli) powoduje istotne zmniejszenie obszaru zawału o 47% (kontrole: 41,7±5,3 w porównaniu z badanym związkiem: 22+3,3; p < 0,01). Zagrożone obszary były porównywalne w obu grupach i wynosiły około 50%.
Związek nr 1 powoduje zmniejszenie przykurczu podczas reperfuzji oraz znacząco przywraca ciśnienie w lewej komorze (procent powrotu wartości sprzed niedokrwienia wynosił 36% po 2 godzinach reperfuzji w grupach kontrolnych w porównaniu z 65% u zwierząt leczonych), maksymalne i minimalne wartości dP/dt oraz iloczyn częstości akcji serca i ciśnienia.
PL 193 420 B1
Badanie działania ochronnego na nerki
Eksperyment prowadzono z użyciem samców szczurów Sprague-Dawley (Charles River France), ważących 270-330 g. Zwierzęta znieczulano pentobarbitalem (60 mg/kg, dootrzewnowo), intubowano i sztucznie wentylowano i utrzymywano temperaturę ciała 37-38°C.
Zwierzęta układano w pozycji leżącej na plecach i wykonywano cięcie jamy brzusznej o długości 3 cm, eksponując prawą i lewą tętnicę nerkową, które zamykano na 30 minut, po czym następowała reperfuzja nerek pod kontrolą wizualną, a następnie zamykano nacięcie. Na podstawie próbek krwi pobieranych z zatoki oczodołowej mierzono poziom kreatyniny i azotu mocznikowego w surowicy w dniu D0 (przed znieczuleniem), a nastę pnie w dniach D1, D2, D3, D4, D5 (po jednym epizodzie zamknięcia tętnicy i reperfuzji).
Badany związek lub nośnik (Tween 80 w stężeniu 2%) podawano w dawce 3 mg/kg drogą dootrzewnową na 60 minut przed zamknięciem tętnicy.
Dla przykładu, związek nr 1 zmniejsza poziom kreatyniny o 56%, a poziom mocznika o 49% w porównaniu z nośnikiem w D3. Powoduje on również zmniejszenie śmiertelności wśród zwierzą t: 1/12 w porównaniu z 4/9 zwierząt, które otrzymały jedynie nośnik.
Omówione powyżej dwa badania wskazują z jednej strony, że związki, które można stosować zgodnie z wynalazkiem, zmniejszają obszar zawału wywołanego niedokrwieniem i reperfuzją serca u królików oraz umoż liwiają lepszy powrót czynnoś ci skurczowej podczas reperfuzji, a z drugiej strony ograniczają ostrą niewydolność nerek wywołaną epizodem niedokrwienia i reperfuzji tego narządu.
Związki o ogólnym wzorze (I) mogą być zatem stosowane do wytwarzania leków do stosowania w profilaktyce i leczeniu róż nego rodzaju neuropatii obwodowych, takich jak neuropatie zwią zane z urazem lub niedokrwieniem, neuropatie o podłożu zakaźnym, związane z alkoholem, lekami, warunkowane genetycznie, jak również schorzeń neuronów ruchowych, takich jak zanik mięśni kręgosłupa oraz stwardnienie zanikowe boczne.
Związki, które można stosować zgodnie z wynalazkiem można również stosować w leczeniu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek, zapalenia kłębuszków nerkowych, nefropatii cukrzycowej, niedokrwienia mięśnia serca i niewydolności krążenia, zawału serca, niedokrwienia kończyn dolnych, skurczu naczynia wieńcowego, dusznicy bolesnej, stanów patologicznych obejmujących zastawki serca, zapalnych chorób serca, działań niepożądanych wynikających ze stosowania leków o działaniu kardiotoksycznym lub późnych skutków zabiegów chirurgicznych na sercu, miażdżycy i jej zakrzepowych powikłań, restenozy, odrzuceniu przeszczepu, stanów wiążących się z nieprawidłową proliferacją lub migracją komórek mięśni gładkich.
Ponadto związki o ogólnym wzorze (I) można stosować do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających skuteczną dawkę co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze (I), w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej zasady, soli lub solwatu, oraz w postaci mieszaniny, jeśli jest to właściwe, z odpowiednimi zarobkami.
Te zarobki wybiera się odpowiednio do farmaceutycznej postaci dawkowanej i żądanego sposobu podawania.
Zatem środki farmaceutyczne mogą być przeznaczone do podawania drogą doustną, podjęzykową, podskórną, domięśniową, dożylną, miejscową, dotchawiczą, donosową, transdermalną, doodbytniczo lub do gałki ocznej.
Jednostkowymi postaciami do podawania mogą być np. tabletki, kapsułki żelatynowe, granulki, proszki, roztwory lub zawiesiny do podawania doustnie lub drogą iniekcji, plastry transdermalne lub czopki. Do podawania miejscowego można stosować maści, lotony i płyny do oczu.
Te jednostkowe postacie zawierają dawki umożliwiające dzienne podawanie 0,001-20 mg substancji czynnej na kilogram masy ciała, w zależności od postaci galenowej.
W celu wytworzenia tabletek, do substancji czynnej dodaje się , w postaci mikronizowanej lub innej, farmaceutyczny nośnik, który może składać się z rozcieńczalników, takich jak laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia i substancje pomocnicze stosowane w formułowaniu, takie jak substancje wiążące (poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza i tym podobne), środki poślizgowe, takie jak krzemionka, środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy, tribehenian gliceryny, stearylofumaran sodu. Można również dodać środki zwilżające lub środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodowy.
Sposobami, które można stosować, są bezpośrednie sprasowywanie, granulowanie na sucho, granulowanie na mokro lub stapianie na gorąco.
PL 193 420 B1
Tabletki mogą być niepowlekane, powlekane cukrem, np. sacharozą, powlekane różnymi polimerami lub innymi odpowiednimi substancjami. Można je opracować tak, aby umożliwiać natychmiastowe, opóźnione lub przedłużone uwalnianie substancji czynnej, dzięki zastosowaniu matryc polimerowych lub specyficznych polimerów stosowanych przy powlekaniu.
W celu wytworzenia kapsułek żelatynowych, substancję czynną należy zmieszać z suchymi (proste mieszanie, granulowanie na sucho lub na mokro, albo stapianie na gorąco), ciekłymi lub półstałymi nośnikami farmaceutycznymi.
Kapsułki żelatynowe mogą być miękkie lub twarde, powlekane błoną lub inaczej, i mogą zapewniać natychmiastową, przedłużoną lub opóźnioną aktywność (np. w postaci dojelitowej).
Środek w postaci syropu lub eliksiru przeznaczonego do stosowania w postaci kropel może zawierać substancję czynną wraz ze środkiem słodzącym, korzystnie nie zawierającym kalorii, metyloparabenem lub propyloparabenem stosowanym jako środek antyseptyczny, substancją modyfikującą zapach i środkiem barwiącym.
Proszki i granulaty dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w postaci mieszaniny ze środkami dyspergującymi lub zwilżającymi lub środkami dyspergującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, jak również wraz ze środkami słodzącymi i środkami zwiększającymi walory smakowe.
Do podawania drogą doodbytniczą stosuje się czopki, sformułowane wraz z substancjami wiążącymi, topiącymi się w temperaturze w odbytnicy, np. masłem kakaowym lub glikolami polietylenowymi.
Do podawania drogą pozajelitową stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli lub jałowe roztwory do iniekcji, zawierające farmakologicznie zgodne środki dyspergujące i/lub zwilżające, np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
Substancję czynną można również formułować w postać mikrokapsułek, ewentualnie wraz z jednym lub większą liczbą nośników lub dodatków, albo wraz z matrycą polimerową lub cyklodekstryną (plastry transdermalne, postacie o przedłużonym uwalnianiu).
Środki do stosowania miejscowego zawierają podłoże zgodne ze skórą. Mogą one mieć postać roztworów wodnych, alkoholowych lub wodno-alkoholowych, żeli, emulsji typu woda w oleju lub olej w wodzie o wyglądzie kremu lub żelu, mikroemulsji, aerozoli, lub też postać dyspersji pęcherzykowych, zawierających jonowe i/lub niejonowe związki lipidowe. Te postacie galenowe wytwarza się zgodnie ze zwykle stosowanymi sposobami w dziedzinie farmacji.
Ponadto środki farmaceutyczne mogą zawierać, oprócz związku o ogólnym wzorze (I), inne substancje czynne, które mogą być użyteczne w leczeniu wyżej wymienionych zaburzeń i chorób.
Claims (2)
1. Zastosowanie pochodnych pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu o ogólnym wzorze (I) w którym X oznacza atom chlorowca, Y oznacza jeden lub większą liczbę atomów lub grup wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atomy chlorowca, hydroksyl, metyl, metoksyl i grupę nitrową, R1 oznacza (C1-C4) alkil, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C4) alkil, względnie R2 i R3 z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pirolidynyl, piperydynyl lub morfolinyl, do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia choroby zwyrodnieniowej obwodowego układu nerwowego, choroby serca lub zaburzenia pracy serca lub nefropatii.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związek o ogólnym wzorze (I) stanowi 7-chloro-N,N,5-trimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9900806A FR2788696B1 (fr) | 1999-01-26 | 1999-01-26 | Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central |
| PCT/FR2000/000135 WO2000044384A1 (fr) | 1999-01-26 | 2000-01-21 | UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1-ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AUX MALADIES LIEES AU DYSFONCTIONNEMENT DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL349364A1 PL349364A1 (en) | 2002-07-15 |
| PL193420B1 true PL193420B1 (pl) | 2007-02-28 |
Family
ID=9541212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL00349364A PL193420B1 (pl) | 1999-01-26 | 2000-01-21 | Zastosowanie pochodnych pirydazyno [4,5-b] indolo-1-acetamidu |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6395729B1 (pl) |
| EP (1) | EP1148881B1 (pl) |
| JP (1) | JP4688295B2 (pl) |
| KR (1) | KR100694752B1 (pl) |
| CN (1) | CN100577167C (pl) |
| AR (1) | AR022413A1 (pl) |
| AT (1) | ATE335487T1 (pl) |
| AU (1) | AU764445B2 (pl) |
| BG (1) | BG65152B1 (pl) |
| BR (1) | BR0007718A (pl) |
| CA (1) | CA2360754C (pl) |
| CO (1) | CO5160242A1 (pl) |
| CY (1) | CY1106257T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ294283B6 (pl) |
| DE (1) | DE60029929T2 (pl) |
| DK (1) | DK1148881T3 (pl) |
| EE (1) | EE04905B1 (pl) |
| ES (1) | ES2269097T3 (pl) |
| FR (1) | FR2788696B1 (pl) |
| HK (1) | HK1040905B (pl) |
| HU (1) | HU228670B1 (pl) |
| IL (2) | IL144181A0 (pl) |
| NO (1) | NO321997B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ512981A (pl) |
| PL (1) | PL193420B1 (pl) |
| PT (1) | PT1148881E (pl) |
| RU (1) | RU2243764C2 (pl) |
| SK (1) | SK285707B6 (pl) |
| TR (1) | TR200102134T2 (pl) |
| TW (1) | TW541177B (pl) |
| UA (1) | UA70349C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000044384A1 (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1329493A (zh) * | 1998-12-02 | 2002-01-02 | 辉瑞产品公司 | 恢复p53家族蛋白质的构象稳定性的方法和组合物 |
| FR2811897A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES |
| FR2838124B1 (fr) | 2002-04-03 | 2004-05-28 | Sanofi Synthelabo | Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2876715B1 (fr) | 2004-10-19 | 2006-12-15 | Profiles Du Ct Sa | Embout de protection pour ecran de glissiere de securite routiere |
| GT200600005A (es) * | 2005-01-12 | 2006-08-16 | Un derivado de 2-(aminocarbonilo ciclico)-indolina y una composicion farmaceutica que lo contiene | |
| WO2007086911A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-08-02 | Sanofi-Aventis U.S. Llc | Stable nanoparticle formulations |
| PL1926476T3 (pl) * | 2005-08-29 | 2013-08-30 | Sanofi Aventis Us Llc | Amorficzne stałe dyspersje 7-chloro-N,N,5-trimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu |
| EP1924585B1 (en) | 2005-08-29 | 2011-11-02 | Sanofi-Aventis U.S. LLC | Novel crystalline form of a pyridazino [4 , 5-b] indole derivative |
| CN1946120B (zh) * | 2006-10-20 | 2010-05-12 | 华为技术有限公司 | 实现话单关联的方法及系统 |
| FR2918563B1 (fr) | 2007-07-12 | 2009-12-04 | Oreal | Composition photoprotectrice fluide aqueuse a base d'un polymere polyamide a terminaison amide tertiaire. |
| FR2931064B1 (fr) | 2008-05-14 | 2010-08-13 | Oreal | Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un derive de pyrrolidinone; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane |
| AU2009283039A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Sanofi-Aventis U.S. Llc | Process for preparing polymorph of 7-chloro-N, N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydr0-4H-pyridazin0[4,5-b]indole-1-acetamide |
| GB0818738D0 (en) * | 2008-10-13 | 2008-11-19 | Ge Healthcare Ltd | Imaging neuroflammation |
| FR2936706B1 (fr) | 2008-10-08 | 2010-12-17 | Oreal | Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un compose dithiolane ; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane |
| EP2181717A1 (en) * | 2008-10-28 | 2010-05-05 | Sanofi-Aventis | Use of 7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-B]indole-1-acetamide as a biomarker of peripheral benzodiazepine receptor levels |
| BR112012014661A2 (pt) | 2009-12-18 | 2020-12-29 | L'oreal | Processo de tratamento cosmético da pele e conjunto cosmético |
| FR2960773B1 (fr) | 2010-06-03 | 2015-12-11 | Oreal | Procedes de traitement cosmetique utilisant un revetement a base d'un polymere polyamide-polyether |
| WO2019113248A1 (en) * | 2017-12-07 | 2019-06-13 | The Regents Of The University Of California | Anti-upar antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3121137A1 (de) * | 1981-05-27 | 1982-12-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue pyridazino(4,5-b)indole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und deren herstellung" |
| GB9411955D0 (en) * | 1994-06-15 | 1994-08-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| FR2754262B1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-10-30 | Synthelabo | Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US6031120A (en) * | 1997-07-29 | 2000-02-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Selective synthesis of organodiphosphite compounds |
| FR2766823B1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-10-08 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2788776B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2001-02-23 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1999
- 1999-01-26 FR FR9900806A patent/FR2788696B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-21 ES ES00900637T patent/ES2269097T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-21 EE EEP200100388A patent/EE04905B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 AT AT00900637T patent/ATE335487T1/de active
- 2000-01-21 BR BR0007718-6A patent/BR0007718A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-01-21 SK SK1050-2001A patent/SK285707B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 KR KR1020017009272A patent/KR100694752B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 JP JP2000595687A patent/JP4688295B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-21 DE DE60029929T patent/DE60029929T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-21 CN CN00805273A patent/CN100577167C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-21 US US09/889,983 patent/US6395729B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-21 DK DK00900637T patent/DK1148881T3/da active
- 2000-01-21 EP EP00900637A patent/EP1148881B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-21 UA UA2001074907A patent/UA70349C2/uk unknown
- 2000-01-21 IL IL14418100A patent/IL144181A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-21 PL PL00349364A patent/PL193420B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 RU RU2001121160/15A patent/RU2243764C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 WO PCT/FR2000/000135 patent/WO2000044384A1/fr active IP Right Grant
- 2000-01-21 TR TR2001/02134T patent/TR200102134T2/xx unknown
- 2000-01-21 PT PT00900637T patent/PT1148881E/pt unknown
- 2000-01-21 AU AU30579/00A patent/AU764445B2/en not_active Ceased
- 2000-01-21 CZ CZ20012681A patent/CZ294283B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 NZ NZ512981A patent/NZ512981A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 HU HU0201280A patent/HU228670B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 CA CA002360754A patent/CA2360754C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-25 CO CO00003866A patent/CO5160242A1/es unknown
- 2000-01-25 AR ARP000100305A patent/AR022413A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-25 TW TW089101179A patent/TW541177B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-05 IL IL144181A patent/IL144181A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 BG BG105728A patent/BG65152B1/bg unknown
- 2001-07-24 NO NO20013645A patent/NO321997B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-22 HK HK02100510.9A patent/HK1040905B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-08 CY CY20061101607T patent/CY1106257T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193420B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych pirydazyno [4,5-b] indolo-1-acetamidu | |
| WO2007147646A1 (de) | OXO-SUBSTITUIERTE IMIDAZO[1,2b]PYRIDAZINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL | |
| BRPI0615259A2 (pt) | forma cristalina de um derivado de piridazino[4,5-b] indol | |
| EP1426050A1 (en) | Jnk inhibitors | |
| WO2020177292A1 (zh) | Rock抑制剂-二氯乙酸复盐及其制备方法和用途 | |
| JP2000515872A (ja) | ピリダジノ［４，５―ｂ］―キノリン５―オキシド誘導体、その調製およびそのグリシン拮抗剤としての使用 | |
| US6451795B1 (en) | 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use | |
| US7405306B2 (en) | 3-Heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| WO2002007727A1 (fr) | Utilisation de derives de pyridazino (4, 5) indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines au traitement des pathologies liees aux dysfonctionnements des recepteurs de type peripherique aux benzodiazepines | |
| MXPA01007550A (en) | USE OF PYRIDAZINO[4,5-b | |
| NO328587B1 (no) | 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-okso-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-karboksamid-derivater, fremgangsmater for deres fremstilling samt farmasoytiske preparater inneholdende de samme | |
| EP1129097A1 (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| JPH03151366A (ja) | ９―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140121 |