UA70349C2 - Use of pyridazine[4,5-?]indole-1-acetamide for preuse of pyridazine[4,5-?]indole-1-acetamide for preparing medicines for treating diseases related to paring medicines for treating diseases related to peripheral benzodiazepin receptor dysfunction peripheral benzodiazepin receptor dysfunction - Google Patents

Description

Опис винаходу

Використання похідних піридазиної|4,5-б|індол-1-ацетаміду для виготовлення препаратів для лікування 2 хвороб, що стосуються дисфункції бензодіазепінових рецепторів периферійного типу

Під час пошуку сполук, які спричиняють регенерацію аксонів периферійних нервових клітин після їх ураження, серед сполук згідно з заявкою РСТ/ЕКО8/01667, було виявлено підклас сполук загальної формули (І)

МА, 70 -М х-т М ну їв т, () в якій

Х - атом галогену,

У - один або більше атомів, або груп, вибраних з гідрогену, галогенів і гідроксилу, метилу, метоксигрупи і нітрогрупи,

КУ - (С4-С)) алкіл,

Е» і Кз кожний, незалежно один від одного - атом гідрогену чи (С.4-С)) алкіл, або К» і Кз утворюють з атомом нітрогену, що їх несе, піролідиніл, піперидиніл або морфолініл.

Ці сполуки виявляють високу спорідненість до бензодіазепінових рецепторів периферійного типу (р-сайти або

РВК), і деякі спричиняють, зокрема, зменшення нейронної втрати у лицьовому ядрі після перерізання лицьового нерва. Вони також мають кардіо- і ренопротективну дію. с

Найкращою для використання у даному винаході сполукою є, наприклад, 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-В|індол-1-ацетамід. о

Цю сполуку можна виготовити наведеним нижче способом, який слугує лише прикладом.

Приклад (Сполука МОо1 у таблиці, яка наведена далі) 1. Етил 6б-хлор-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилат Ге»!

Перемішують 1,8г (45ммоль) 6095 суспензії гідриду натрію, попередньо промитого петролейним ефіром, і 8,0г (35,вммоль) етил б6-хлор-1Н-індол-2-карбоксилату у ВОмл М,М-диметилформаміду протягом двох годин при З кімнатній температурі; потім додають 2,8мл (45ммоль) йодметану, і суміш перемішують при кімнатній се температурі протягом 4 годин.

Додають бмл абсолютного етанолу, і розчинник випарюють під зниженим тиском. Залишок переносять у о 3з5 воду, екстрагують суміш дихлорметаном, органічну фазу сушать, фільтрують, розчинник випарюють під р зниженим тиском і залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем.

Виділяють 8,5г (35,7ммоль) білої кристалічної сполуки.

Точка плавлення: 75,5-76,576. 2. Етил б-хлор-2-(етоксикарбоніл)-1-метил-о-оксо-1Н-індол-З-ацетат «

У розчин 4мл (Збммоль) етилхлороксоацетату в 1О0Омл 1,2-дихлоретану додають 4мл (36б,4ммоль) щей с тетрахлориду титану. Реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, після чого ц додають 7,8г (32,8ммоль) етил б-хлор-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату, реакційну суміш перемішують протягом "» 4 годин при кімнатній температурі.

Суміш охолоджують, додають 200мл дихлорметану і 100мл води. Органічну фазу декантують, промивають водою, сушать сульфатом натрію, фільтрують, і фільтрат концентрують під зниженим тиском, залишок очищають -І хроматографією на колонці з силікагелем.

Виділяють 9,4г (29, Оммоль) продукту. о Точка плавлення: 94-9570. о З. Етил 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-в|індол-1-карбоксилат

До розчину 4,бг (13,бммоль) етил б-хлор-2-(етоксикарбоніл)-1-метил-у-оксо-1Н-індол-З-ацетату у 120мл ть оцтової кислоти додають при кімнатній температурі 4мл (40,бммоль) фенілгідразину. Реакційну суміш іЧе) перемішують протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі, і після цього ще 4 години зі зворотним холодильником. Суміш охолоджують і додають З50мл дихлорметану і 100мл води. Органічну фазу декантують, промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, потім водою, сушать сульфатом натрію, фільтрують, концентрують під зниженим тиском, і залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем.

Виділяють 4,1г (10,7ммоль) продукту.

ІФ) Точка плавлення: 216-218,576. іме) 4. 7-хлор-1-(гідроксиметил)-5-метил-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино-|4,5-в|індол-4-он

До розчину 4,04г (10,бммоль) етил 60 0 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино-І4,5-б|індол-1-карбоксилату у 150мл тетрагідрофурану додають 2,5г (66,1ммоль) борогідриду натрію. Після цього поступово, мішаючи, додають 2,25мл метанолу, і суміш нагрівають протягом 5 годин зі зворотним холодильником.

Суміш виливають у охолоджений льодом 1М розчин гідрохлоридної кислоти і нерозчинний матеріал виділяють фільтруванням через спечене скло, промивають водою та діетиловим етером і далі сушать. З,Зг 65 (9,7ммоль) сполуки виділяють у формі білої твердої речовини, що використовують як таку на наступному етапі.

Темп. плавл.: 219-220,576.

5. 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-в|індол-1-карбоксальдегід 5,7г (65,бммоль) діоксиду мангану додають до розчину 3,Зг (9,7ммоль) 7-хлор-1-(гідроксиметил)-5-метил-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-Б|індол-4-ону у ЗОбмл дихлорметану та реакційну суміш перемішують протягом 24 годин зі зворотним холодильником.

Суміш охолоджують, фільтрують на мембрані Тейоптм і тверду речовину промивають дихлорметаном та концентрують фільтрат під зниженим тиском. 2,8в8г (8,53ммоль) сполуки виділяють у формі білої твердої речовини, що використовують як таку на наступному етапі. 70 Темп. плавл.: 235-23670. 6. 7-хлор-5-метилТ-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-в|індол-1-ацетонітрил 1,27г (10,9бммоль) 1,1-диметилетоксиду калію додають невеликими порціями до розчину 2,14г (10,9бммоль) 1-Кізоціанометил)-сульфоніл|-4-метилбензолу у БОмл 1,2-диметоксіетану, реакційну суміш перемішують протягом Зо хвилин при -607С, додають 2,88г (8,53ммоль) 75. 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино|4,5-б|індол-1-карбоксальдегіду і реакційну суміш перемішують протягом З годин 30 хвилин при -60"С. Додають Омл метанолу і реакційну суміш знову перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі та протягом 1 години зі зворотним холодильником.

Суміш охолоджують, концентрують під зниженим тиском, воду, 5мл оцтової кислоти та 200мл дихлорметану додають до залишку, органічну фазу декантують та водну фазу екстрагують дихлорметаном. Органічні фази поєднують, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують, концентрують під зниженим тиском та залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем. 1,87г (5,3бммоль) сполуки виділяють у формі білої твердої речовини, що використовують як таку на наступному етапі.

Темп. плавл.: 305-31570. 7. Метил 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-в)індол-1-ацетат с

До розчину 1,83г (5,25ммоль) 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиноїЇ4,5-вІіндол-1-ацетонітрилу у 250мл метанолу додають о до насичення розчину гідрогенхлорид і реакційну суміш перемішують протягом 4 годин зі зворотним холодильником.

Реакційну суміш охолоджують, концентрують під зниженим тиском та додають до залишку 25мл води і25мл.щЦ-ДдУ зо метанолу. Після перемішування нерозчинний матеріал збирають фільтруванням, промивають водою та діетиловим етером, сушать та очищають хроматографією на колонці з силікагелем. в 1,00г (2,62ммоль) сполуки виділяють у формі білої твердої речовини. со

Темп. плавл.: 188,5-19076. 8. 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино)| 4,5-в|індол-1-ацетамід о

Змл (бммоль) триметилалюмінію (2М у толуолі) додають при 0"С під аргоном до розчину 0,49г (бммоль) |ч гідрохлориду диметиламіну у вОмл толуолу та реакційну суміш перемішують протягом 1 години 30 хвилин при кімнатній температурі.

Додають 0,21г (0,55ммоль) метил 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино-|4,5-б|індол-1-ацетату та реакційну суміш перемішують « протягом 6 годин під зворотним холодильником. 8 с Суміш охолоджують до 4"С, додають 1Омл води та 100мл дихлорметану, розчини фільтрують та фільтрат й концентрують під зниженим тиском. и? Воду, 1М гідрохлоридну кислоту та 150мл дихлорметану додають до залишку, органічну фазу відділяють, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують, концентрують під зниженим тиском та залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем. -і Після перекристалізації з суміші дихлорметану, та етилацетату виділяється 0,2г (0,51ммоль) сполуки у вигляді білої твердої пухнастої речовини. - Темп. плавл.: 229,5-23076.

Ге) Нижченаведена таблиця ілюструє хімічну будову та фізичні властивості деяких сполук, які можна 5р використовувати згідно з винаходом. те Пояснення до таблиці

Ге) "Ме" та "ЕР означають метил та етил, відповідно. "піролід", "піперид" та "морф" означають піролідиніл, піперидиніл та морфолініл, відповідно. св

Ф) іме) мА, хм бо х- У С . м

І е) к. в 1 сі н Ме ММео | 229,5-230

; воозме (ме хво | ою во|роаст ме Ммео | сві заст Ме Мво | обов ді ів 2 ся 7 о

Ф зо їй о о » й

Протоколи та результати проведених досліджень описано нижче. «

Дослідження приєднання (ЗНІКо5-4864 до бензодіазепінових рецепторів периферійного типу - с Визначали спорідненість сполук згідно з винаходом до бензодіазепінових рецепторів периферійного типу (р-сайт, або РВК). ;» Рецептори р-сайтів можна селективно мітити у мембранах нирок щурів, інкубованих у присутності

І'НІКо5-4864. Сполуки були предметом дослідження іп мйго з огляду на їх спорідненість до цих рецепторів.

Використані тварини були самцями щурів лінії Зргадое-Саміеу (Ша Стедо) масою 180-300мг. Після -І обезголовлювання тварин, нирки видаляють та тканину гомогенізують при 47"С гомогенізатором Роїуйоп тм протягом 2 хвилин при 6/10 максимальної швидкості у 35 об'ємах 5Х0ММ фосфатного буферу з Ма»НРО, при рН, о доведеному за допомогою МанНоРоО») до 7,5. Гомогенат мембран фільтрують скрізь марлю та розбавляють у 10 о разів буфером.

І'НіІкоБ5-4864 (специфічна активність: 70-90Кі/ммоль; Мем/ Епдіапіа Мисієаг), у концентрації 0,5нМ, інкубують ть у присутності 100мкл мембранного гомогенату у 1мл кінцевого об'єму буферу, що містить тест-сполуку. іЧе) Після З годинної інкубації при 0"С, мембрани збирають фільтруванням на фільтрах М/пайтап ОБ/В тм, які промивають двічі по 4,5мл холодного інкубаційного буферу (0"С). Радіоактивність, що залишилась на фільтрі, вимірюють рідинною сцинтиграфією. 29 Для кожної концентрації досліджуваної сполуки визначають процент інгібування приєднання | "Н|Бо5-4864, а

Ф! далі концентрацію ІКсо, тобто концентрацію, яка інгібує 50956 специфічного приєднання.

Значення ІКео для найактивніших сполук знаходяться в межах 0,6-20нМ. о Отже, до сполук, які можна використовувати згідно з винаходом, відносяться ліганди з високою спорідненістю до бензодіазепінових рецепторів периферійного типу. бо Дослідження нейротропної активності

Тест на регенерацію пошкодженого лицьового нерва вимірюванням функціонального відновлення рефлексу повік модифікованим способом за К. Ки|ама еї а!., Ехрегітепіа! Меийгоіоду (1989) 105 80-85.

Пошкодження лицьового нерва локальним заморожуванням викликає дегенерацію дистальної частини лицьового нерва та втрату здатності кліпати повіками. Досліджувані продукти застосовують інтраперитонально бо чи перорально двічі на добу з інтервалом 6-8 годин, кожної доби протягом 10 діб (час експерименту). Першу обробку застосовують за 30 хвилин до пошкодження.

Моніторинг тварин: відновлення функції повік уражених тварин відстежують кожного дня, один раз вранці від доби 0 до доби 5 та двічі (вранці та увечері з інтервалом 6-8 годин) від доби б до доби 10, перед кожною обробкою, згідно з теоретичною оцінкою від 0 до 4.

Оцінка 0: око розплющене, оцінка 1: око заплющене менш ніж на половину; оцінка 2: око заплющене на 1/2-3/4; оцінка 3: око заплющене більш ніж на 3/4; оцінка 4: око повністю заплющене.

Результати відображено співвідношенням значень АОС (площа під кривою) для експериментальної і контрольної груп. Співвідношення значень АС для найактивніших сполук знаходиться в межах 1,12-1,20.

Отже, ці сполуки підвищують на 12-2095 відновлення рефлексу повік після пошкодження лицьового нерва. 70 Тест на виживання мотонейронів після пошкодження лицьового нерва у щурів віком 4 доби

Після пошкодження лицьового нерва у молодих щурів, мотонейрони лицьових ядер гинуть від апоптозу на нейронному рівні. Оцінку живучості нейронів проведено, використовуючи гістологічні способи та способи підрахунку нейронів.

Молодих щурів віком 4 доби анестезують пентобарбіталом (Змг/кг інтраперитонально). Правий лицьовий /5 нерв оголюють та розрізають там, де він виходить зі шилососкоподібного отвору. Після опритомнення, молодих щурів повертають до їх матерів та протягом 7 діб обробляють один чи два рази кожної доби, застосовуючи перорально чи інтраперитонально дози 1-1Омг/кг. Через 7 діб після пошкодження, тварин обезголовлюють та мозки заморожують при -407"С в ізопентані. Лицьове ядро нарізають наскрізь, використовуючи кріостат, на 10-мкм сегменти. Мотонейрони забарвлюють крезил-фіолетовим та підраховують за допомогою програмного забезпечення Нівіо тм (Віосоттм), За такої моделі найактивніші сполуки підвищують показники виживання нейронів приблизно на 10-3095. Як приклад, сполука, описана у прикладі (Мої у таблиці), підвищує показник виживання нейронів на 3195 при інтраперитональному застосуванні.

Результати вищеописаних досліджень свідчать, що сполуки загальної формули (І) спричиняють регенерацію нервів. с

Дослідження кардіопротективної дії

Кардіопротективну дію досліджували на серцях, вилучених у кролів, які було піддано місцевій ішемії та о реінфузії. Визначали обсяг інфаркту та відновлення скорочувальної функції після реінфузії.

Новозеландських кролів (2,3-2,5кг, Е5БЮО Егапсе) анестезують кетамін-ксилазиновою сумішшю та гепаринизують. Серце видаляють та швидко інфундують через зворотну аорту при тиску 756мм На розчином Ф Кребса-Генселхейта. У лівий шлуночок уводять балон та піддають теледіастолічному тиску 5мм На. Після 20-ти хвилинного періоду стабілізації, за 15 хвилин до ішемії та протягом усього експерименту до інфузійного в розчину додають досліджувану сполуку (1ММ) або наповнювач. Повною перев'язкою лівої коронарної артерії со створюють місцеву ішемію і підтримують протягом ЗО хвилин, далі серце реінфундують протягом 2 годин.

Тиск у шлуночку, частоту пульсу та параметри серцевої продуктивності відстежували протягом усього о досліду. ї-

Після реінфузії коронарну артерію знов перекривають та уводять туш для обмеження зони ризику. Далі вирізають поперечні сегменти та інкубують їх у розчині 1956 трифенілтетразоліуму щоб визначити обсяг інфаркту.

Розмір некротичної зони, як 9о від зони ризику, отримано за допомогою програмного забезпечення для аналізу зображень. «

Сполука, описана у прикладі (Мо1 таблиці), спричиняє помітне зменшення об'єму інфаркту у 4795 (контроль: 8 с 41,755,3 у порівнянні з досліджуваною сполукою: 223,3; р«0,01). Зона приблизно у 5095 ризику є порівнюваною й в обох групах. «» Сполука Мо1 зменшує контрактуру під час реінфузії та значною мірою відновлює тиск у лівому шлуночку (доїшемічне відновлення складає 3695 після 2 годин реінфузії у контрольній групі порівняно з 6595 в оброблених тварин), максимальні та мінімальні значення арР/а та подвійний добуток від множення частоти на тиск. -і Дослідження реноопротективної дії

Експерименти проводять на самцях щурів лінії Зргадое-бСаміеу (Спагез Кімег, Франція) масою 270-3З0ОГг. о Тварин анестезують пентобарбіталом (бОмг/кг інтраперитонально), інтубують та штучно вентилюють,

Ге) підтримуючи їх температуру від 37 до 38"7С.

Проводять розріз черева тварини на Зсм у положенні на спині, праву та ліву ниркові артерії оголюють та ть перекривають на 30 хвилин, потім нирки реінфундують під візуальним контролем та закривають розріз. У добу 0

Ге) (перед анестезією), а далі у доби 1, 2, 3, 4, 8 (після 1 оклюзії-реінфузії) рівні креатиніну сироватки та нітрогену сечі визначають за зразками крові, які було зібрано в очному синусі.

Досліджувану сполуку, або її наповнювач (Тмжееп 80 у концентрації 290) вводять дозою Змг/кг інтраперитонально за 60 хвилин до оклюзії.

Сполука Мо1 зменшує креатинінемію на 5695, а уремію на 4995 у порівнянні з наповнювачем, який уводили у іФ) добу 3. Вона також зменшує смертність тварин: 1/12 проти 4/9 у тварин, які отримували лише наповнювач. ко Попередні два дослідження показують, з одного боку, що сполуки, які можна використовувати згідно з винаходом, зменшують обсяг індукованого серцевою ішемією-реінфузією інфаркту у кролів та сприяють кращому бо Відновленню скорочувальної функції під час реінфузії, а з іншого боку, що вони обмежують гостру ниркову нестачу, викликану нирковою ішемією-реінфузією.

Отже, сполуки загальної формули (І) можна використовувати для виготовлення медикаментів для попередження та лікування периферійних невропатій різного типу, наприклад, пов'язаних з травмою або ішемічних невропатій, інфекцій, пов'язаних з алкоголем, ліками чи генетичних невропатій, а також таких станів б5 мотонейронів, як спінальні аміотрофії та аміотрофний бічний склероз. Ці медикаменти також можна застосовувати при лікуванні нейродегенеративних захворювань центральної нервової системи, або гострого типу, наприклад, цереброваскулярних нещасних випадків та черепних і мозкових травм, або хронічного типу, наприклад, автоїмунних захворювань (розсіяний склероз), хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, та інших захворювань, при яких очікують, що застосування нейротропних факторів матиме терапевтичну дію. Сполуки, використовувані згідно з винаходом, можна також використовувати при лікуванні гострої або хронічної ниркової нестачі, гломерулонефриту, діабетичної нефропатії, серцевої ішемії та нестачі, інфаркту міокарду, ішемії нижніх кінцівок, коронарного вазоспазму, грудної жаби, патологічних станів, що пов'язані з серцевими клапанами, серцевих запалень, побічних ефектів, зумовлених кардіотоксичними медикаментами або наслідками серцевої хірургії атеросклерозу та тромбоемболічних ускладнень, рестенозу, відторгнення трансплантату, 7/о станів, пов'язаних з неправильною проліферацією або міграцією клітин гладеньких м'язів.

Більш того, нещодавні літературні дані свідчать про те, що бензодіазепіновий рецептор периферійного типу міг би відігравати фундаментальну роль у регуляції проліферації клітин і процесу ракоутворення. В загальному і у порівнянні з нормальними тканинами, у різних типах пухлин та раку спостерігають підвищену густину бензодіазепінових рецепторів периферійного типу.

У разі астоцитомазу людини (азіосуїотавз), рівень експресії бензодіазепінового рецептору периферійного типу корелює зі ступенем злоякісності пухлини, показниками проліферації та виживання пацієнтів. У пухлинах мозку людини збільшення числа бензодіазепінових рецепторів периферійного типу слугує діагностичним показником у медичній картині стану пацієнту та терапевтичною мішенню для кон'югатів, що складаються з ліганду бензодіазепінового рецептору периферійного типу та цитостатачних ліків. Високу густину бензодіазепінових рецепторів периферійного типу спостерігають також у карциномі яєчника та раку молочної залози. Що стосується останнього, було продемонстровано, що рівень експресії бензодіазепінових рецепторів периферійного типу залежить від потенційної агресивності пухлини; до того ж, наявність агоністу бензодіазепінового рецептору периферійного типу стимулює зростання ракових клітин молочної залози.

Всі ці результати вказують на "шкідливу функцію бензодіазепінового рецептору периферійного типу у процесі сч ов перетворення новоутворень на злоякісні і створюють підхожу основу для дослідження синтетичних лігандів, специфічних до бензодіазепінового рецептору периферійного типу, що здатні блокувати його дію. і)

Отже, ці сполуки можна використовувати у лікуванні пухлин та раку.

Бензодіазепінові рецептори периферійного типу наявні також у шкірі, і через це сполуки згідно з винаходом можна застосовувати для профілактики чи лікування стресових станів шкіри. Ге! зо Вираз "стресовий стан шкіри" розуміють як різні ситуації, за яких можуть виникнути пошкодження, зокрема, епідермісу, незалежно від чинника, що викликає цей стрес. Такі чинники, наприклад, вільні радикали чи хімічні « можуть діяти всередині та/або зовні тіла, або тільки зовні, наприклад, ультрафіолетове випромінювання. с

Отже, сполуки, що можна використовувати згідно з винаходом, призначені для попередження та/або лікування подразнень шкіри, лишаїв, еритем, дизестетичних відчуттів, відчуттів перегріву, сверблячки шкіри о та/(або слизових оболонок, старіння шкіри, їх можна також використовувати у разі таких захворювань шкіри, як ї- псоріаз, захворювання, пов'язані із сверблячкою, герпес, фотодерматоз, атонічний дерматит, контактний дерматит, лишай, свербець, сверблячка, укуси комах, фіброз та інші захворювання, пов'язані з визріванням колагену, імунологічні розлади або дерматологічні стани, наприклад, екзема.

Отже, об'єкт винаходу полягає у використанні сполук загальної формули (І) для виготовлення « фармацевтичних композицій, що містять ефективну дозу щонайменше одної сполуки загальної формули (І), У щу с формі фармацевтично прийнятної основи, солі чи сольвату, та як суміш, за потреби, з придатними ексципієнтами. ;» Зазначені ексципієнти вибирають відповідно до фармацевтичної дозованої форми та до бажаного способу застосування.

Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть бути призначені для перорального, під'язичного, -І підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, місцевого, інтратрахеального, інтраназального, трансдермального, ректального та інтраокулярного застосування. о Одиничними формами можуть бути, наприклад, таблетки, желатинові капсули, гранули, порошки та розчини 2) або суспензії для перорального застосування, трансдермальні пластири або супозиторії. Для місцевого застосування можна використовувати мазі, примочки або очні примочки. пи Зазначені одиничні форми містять дози, придатні для добового застосування 0,001-20мг активної речовини

Ге) на кілограм маси тіла, залежно від форми препарату.

Для виготовлення таблеток до активного інгредієнту, мікронізованого чи обробленого інакше, додають фармацевтичний наповнювач, що може складатися з розріджувачів, наприклад, лактози, мікрокристалічної ов целюлози, крохмалю, та формувальних ад'ювантів, наприклад, зв'язуючих, (полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза тощо), ковзних речовин, наприклад, оксиду силіцію, змащувачів, наприклад,

Ф) стеарату магнію, стеаринової кислоти, трибегенату гліцерину, стеарилфумарату натрію. Можна також додавати ка змочувальні речовини чи ПАР, наприклад, лаурилсульфат натрію.

Способом виготовлення таблеток може бути безпосереднє пресування, сухе гранулювання, вологе бор гранулювання, або плавлення.

Таблетки можуть бути непокритими, покритими цукром, наприклад сахарозою, різними полімерами або іншими прийнятними матеріалами. Вони можуть призначатися для швидкого, довготривалого чи затриманого вивільнення активної речовини застосуванням полімерних матриць або специфічних полімерів, що використовують для покриття. 65 Для виготовлення желатинових капсул, активний інгредієнт змішують з сухими (просте змішування, сухе чи вологе гранулювання, або плавлення), рідкими або напівтвердими фармацевтичними наповнювачами.

Желатинові капсули можуть бути твердими чи м'якими, покритими плівкою або ні, з тим, щоб мати швидку, подовжену чи затриману активність (наприклад, для кишкових форм).

Композиція у формі сиропу чи еліксиру або для застосування у формі крапель може містити активну Вечовину разом з замінником цукру, переважно малокалорійним замінником цукру, метилпарабеном або пропілпарабеном, як антисептиком, а також посилювачем смаку та барвником.

Порошки чи гранули для диспергування у воді можуть містити активну речовину як суміш з диспергаторами або змочувальними речовинами, або дислергувальними засобами, наприклад, полівінілпіролідон, а також з замінниками цукру або посилювачами смаку. 70 Для ректального застосування використовують супозиторії, які виготовляють зі зв'язуючими, що плавляться при ректальній температурі, наприклад, масло какао або поліетиленгліколі.

Для парентерального застосування використовують водні суспензії, придатні для ін'єкцій ізотонічні сольові розчини або стерильні розчини, що містять фармакологічно сумісні диспергатори та/або змочувальні речовини, наприклад, пропіленгліколь або бутиленгліколь.

Активний інгредієнт можна також виготовляти у формі мікрокапсул, як варіант з одним чи більше наповнювачами чи добавками, або на полімерній матриці чи з циклодекстрином (трансдермальні пластири, форми з подовженим вивільненням).

Композиції для місцевого застосування згідно з винаходом можуть мати наповнювач, що сумісний зі шкірою. їх, зокрема, можна виготовляти у формі водних, спиртових або водно-спиртових розчинів, гелів, емульсій 2о вода-в-олії чи олія-у-воді, що мають вигляд крему чи гелю, мікроемульсій, аерозолів, або у формі везикулярних дисперсій, що містять іоногенні та/або неіоногенні ліпіди. Такі лікарняні форми виготовляють звичайними способами.

Отже, фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть містити крім сполуки загальної формули (І) інші активні речовини, що можуть бути корисними у лікуванні вищезазначених розладів та захворювань. с о

Claims (6)

Формула винаходу

1. Застосування сполуки загальної формули (І) о зо () « Ме, со А | «в) М 35 Х у і - Х-7 М М М 4 ц о « 40 й й ші в якій с Х - атом галогену, :з» М - один або більше атомів або груп, які вибрано з гідрогену, галогенів і гідроксилу, метилу, метоксигрупи і нітрогрупи,

К.- (С1-Сд)алкіл, - Е» та Кз кожний, незалежно один від одного, - атом гідрогену чи (С4-С/)алкіл, або К» і Кз утворюють, разом з атомом нітрогену, що їх несе, піролідиніл, піперидиніл або морфолініл, («в) для виготовлення медикаменту для попередження та лікування захворювань та розладів, що пов'язані з сю дисфункцією бензодіазепінових рецепторів периферійного типу.

2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що ї 50 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазиної|4,5-Б|індол-1-ацетамід є сполукою загальної с формули (1).

З. Застосування за будь-яким з пп. 1 та 2, яке відрізняється тим, що захворювання або розлад є дегенеративним захворюванням центральної або периферійної нервової системи.

4. Застосування за будь-яким з пп. 1 та 2, яке відрізняється тим, що захворювання або розлад є серцевим захворюванням або розладом. ГФ)

5. Застосування за будь-яким з пп. 1 та 2, яке відрізняється тим, що захворювання або розлад є ГФ нефропатією.

6. Застосування за будь-яким з пп. 1 та 2, яке відрізняється тим, що захворювання або розлад є стресовим станом шкіри. бо 7. Застосування за будь-яким з пп. 1 та 2, яке відрізняється тим, що захворювання або розлад є пухлиною або раком. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 65 науки України.