HU228670B1 - Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors - Google Patents

Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors Download PDF

Info

Publication number
HU228670B1
HU228670B1 HU0201280A HUP0201280A HU228670B1 HU 228670 B1 HU228670 B1 HU 228670B1 HU 0201280 A HU0201280 A HU 0201280A HU P0201280 A HUP0201280 A HU P0201280A HU 228670 B1 HU228670 B1 HU 228670B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
indole
disease
pyridazino
compounds
Prior art date
Application number
HU0201280A
Other languages
English (en)
Inventor
Badia Ferzaz
Jesus Benavides
Frank Marguet
Jacques Froissant
Benoit Marabout
Yannick Evanno
Mireille Sevrin
Philip Janiak
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of HUP0201280A2 publication Critical patent/HUP0201280A2/hu
Publication of HUP0201280A3 publication Critical patent/HUP0201280A3/hu
Publication of HU228670B1 publication Critical patent/HU228670B1/hu

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A perifériás idegsejtek axonjóinak sérülést követő regenerálódását segítő vegyületek keresésére irányuló kutatások serén a PCT/FR9S/016ő7 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés vegyüietei között egy (1) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportót találtunk, a képletben
X jelentése na lógénatom,
Y jelentése a hidrogénatom, a halogénatomok, és a hidroxila tsb.!-, a netoxi- és a nitrocsoportok közti választott egy vagy több csoport.
Rí jelentése 1-4 szénatomos aikilcsoport,
R? és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aikilcsoport, vagy más esetben R£ és fö, a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pirro-lidinil-, piperidinílvaoy morfolínilcsoportot alkot.
Ezek a vegyületek nagy affinitással rendelkeznek a períferi ás típust benzodiazepin receptorokkal szemben (p helyek vagy PBE;, és közülük több csökkenti a faciális ideg elvágása után a faciális magban bekövetkező neuronveszteséget. Ezek a vegyületek szív- és vesevédő hatást is mutatnak.
A találmány szerinti alkalmazásra egy különösen előnyös vegyül et például a 7-klőr-Ny N, 5~trímeti.l-4.-oxo-3~feníi-3, 5öíhidro-áH-piriöazino ? 4,S--b] intői-1 -aceta.mid.
Ez utóbbi vegyületet például a következő eljárással lehet eiőáiiitan A..
Példa (a következő táblázat 1. vegyüiete;
1. E t ί 1 ~ ·.( 6 - k 1 ó r -1 -m e 111 -1 ü --· i η ο ο 1. ··· 2 - k a r b ο z r 1 á t >
SSi-Ü:
1,8 g 145 nanol) 60'%-o.s nátrium-hidrid (amelyet előzőleg petroiéterrei mostunk? és 8,0 g (35,8 mmol) etil-(6-klőr-lHindol-2-k«rboxilát) 80 ml H,N~d.imetiiformaaúddal készült szuszpenzióját 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük; ezután 2,8 mi (45 tarol) jődmetánt adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 4 órán át folytatjuk.
Ezt követően 5 ml abszolút, etanolt adunk az szegyhez, és az oldószert csökkentett nyomáson lepárol.juk. A maradékot vízben felvesszük, és az elegyet díklőrmetánnal extránáljuk, A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagel oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 8,5 g (35,7 mmol) fehér kristályos vegyületet különítünk el.
Olvadáspont; 75,5-76.,5 ’C,
2. Éti 1- tő-klór-2- (etoxi ka r berni I) -1 -met Íl~a~oxo~-ÍH~indol~3aoetátj mi (38 mmol) etí1-kióroxoacetát 100 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatához 4 mi (36,4 mmol) titán-tetrakioridőt adunk, .A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 7,8 g (3.2., 8 mmol) etil- (6-klőr-l-met11-lH-índol-2-karboxíiát) -ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 4 érán át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután lehűtjük és 200 ml diklőrmetánt és 100 mi vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel siessük, nátriumszulfáton szárítjuk, szórjuk, és a szűrlefet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziiikagél oszlopon kromatográfiásan ♦ ♦ tisztítjuk, igy 9,4 g (29, ö mmol) terméket különítünk el. Olvadáspont: 94-95 *0.
. Etil- p-klőr-S-metí 1- 4-oxo--3'-feni.1-3,5-dihidro-iHpíridazino[4,3-bjindol-í-karboniIát)
4,6 g (13,6 raol) etil-[6-kiör~2-(etoxi.karbon.il)-1-metíl-aoxo-lH-indöi-3-acetát1 12ö ml ecetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten 4 ml (40,6 mmol) fenilhldrazint adunk. A reakcíóeleg.yet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 órán át vlsszafolyatás közben forraljak. Ezután lehűtjük, és 350 ml dikiérmetant és löű ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel messék, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A. maradékot sziiikagel oszlopon kromatografaljak, és 4,1 g (10,7 mmol) terméket különítünk el. Olvadáspont: 216-218,5 ’C.
. 7-Kiőr-1.....(hidroximetil )~5-metil-3-fenil-3, 5-dihídro- 4Hpiridazi.no {4, ö-b j índol-4-on
4,04 q (10,6 mmol) etil-(i-klőr-ö-metii-i-oxo-o-feníl-S,5dihidro-4.H-piridazíno (4,5-bj índol-l-karboxilát) 150 ml tét tahidról' uránnal. készült oldatához 1,5 q (66,1 mmol) nátriumbór-hidridet, majd fokozatosan keverés közben 2,25 ml metanolt adunk, és ezután, az elegyet 5 érán át viaszai olyatás közben forraljuk,
Ezt követően jéghideg 1 mólos sósavba öntjük, és az o Idát lan anyagot zsugorított üvegszűrőn való szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3, 3 g (9,7 mmol) vegyüietet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában, amelyet SSY--22 ο
a kővetkező· lépésben ebben a formában használunk fel. Olvadáspont: 219-220,5 °C.
. ?~KJ.ór~5~metil—4~o-xo-3-.fenil~3, S-dihidro-íü-píridazíno (4, Sb]indái-1-karboxaidehíd
3,3 g (9,7 mmol) 7-kyór-I··· (hidroximetii)-5-ίζοί11-3-ΐοη113, 5~dihldro~4n-piridaz.ino [4 , 5~bgindol-i-on 300 ml dikiórmefánnal készüli oldatához 5,7 g (65, € mmol) Kiangán-dioxidot adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át keverés és viaszaiolyatás közben forraljuk <
Ezután lehűtjük, egy Teflon5® membránon át szűrjük, és a szí lárd anyagot dikiőrmetánnai ntánamossok, majd a szőrieket csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,83 g (8,53 mmoi) vegyüietek különítünk el fehér szilárd anyag alakjában, amelyet a következő lépésben ebben a formában használunk kel. Olvadáspont; 235-238 ’C. 6» 7-K1ö r-5-me111-4-οχo-3-féni1-3,5-d1h i d r o - 4 H - p r r 1 d a z r η o {4,5 ~
b]índoi-d-acetonátril
2,14 g (10,98 mmol? .1-[ (izoeianometil) szulfonll]-4metiibensol 50 mi 1,2-dimetoxietánnal készült oldatához kis részletekben 1,27 g (10,96 mmol) kálium-1,l-dimetiletoxidot adunk, és a reakcióelegyet 30 percig -60 °€~on keverjük, majd 2,88 g (8,53 mmol) 7-kIór~5~metil-i-oxo~3'--fenii-3,5-öÍhiáro--iHpíridaxino[4, S-bhindol-l-karboxaidehidet adunk hozzá, és a reakoióeiegy keverését -60 *ü~on további 3,5 órán át folytatjuk. Ezután 9 ml metanolt adunk a reakcioelegyhez, amelyet 30 percig szobahőmérsékleten keverünk, majd 1 órán át viaszaiolyatás és keverés közben forralunk.
Az elegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoc vizet, 5 ml ecet savat: és 200 ml dr kiőrmetánt adunk. Λ szerves fázist elválását juk, és a vizes fázist dikiőrmetá.nna.1 extraháljuk, A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betároljuk. A maradékot sziirkagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,87 g <5,36 mmol] vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában, amelyet ebben a formában használunk fel a következő lépésben. Olvadáspont: 305-315 cC.
. Metil- h?-klor-ő-metil-4~o;<o-3~renii~3, 5-dihídro-áHpíridazino[4,5-b] indoi-1-ecetét]
1,83 g <5,25 mmól) l-kidr-S-metíi-á-oxo-l-fenil-z,5-dihidro án-piridazlno<4,5-b]indoi-1-acetonitril 250 mi metanollal készült oldatába telítésig hidrogén-kioridőt vezetünk, és az elegyek 4 órán át visszaf olyatás: közben forraljuk.
Ezután lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a mara dákhoz 25 mi vizet és 25 ml metanolt adunk. Keverés után az oldat lan anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és díetil-éterrei mossuk, szárítjuk és szilikagéi oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, 1,00 g <2,62 mmol) vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 188,5-150 'JC.
, ?~7\iör~K, K, 5“trlmetii-4-ozo-3-feni.l -3, Ű-dihídro-áHplridazino <4,5-b] lndoi-1-aoefamid.
0,49 q ;u í&rgoií dimeti 1-amin-hidroklorid 80 ml toluoliai ké szült oldatához 0C-on, argon alatt 3 mi <6 mmol) 2 mólos toiuolos trimetii-aiominium-oldstot adunk, és az elegyek 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
** ♦» *·
Ezután 0,21 g <0,55 mmol) metál- · 7~kibr--5~meti i.-4-ozo-3fenil-3,5-dihidro-4H~pi.rida.zino [4 , 5-b] indol-l-acetátot adunk hozzá, és a reakoiöelegyet 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forralunk.
Ezt követően 4 ;'C-ra lehűtjük, 10 mi vizet és 100 ml dl klórmetánt adunk hozzá, az oldatot szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bénárólluk,
A maradékhoz vizet, 1 módos sósavat és 15ö ml· diklbrmetánt adunk. A szerves fázist elválasztjuk, viszel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bénáróljuk. A maradékot sziiiksgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk .
Dikiörmetán és etii-acetát elegyéből végzett átkrístályosítás után 0,2 g <0,51 mmol] vegyűletet különítünk el fehér szilárd, gyapotszerü anyag alakjában. Olvadáspont: 229,5-23-0 °C
A következő táblázatban olyan vegyületeknek a kémiai szerke zetét és fizikai tulajdonságát adjuk meg, amelyek a találmánynak megfelelően alkalmazhatok.
Táblázat
Szám X V 1 1 ......................r ............. kanna 1 Olvadáspont t’d
1 Cl H j 1 Nbe;; j 223,5-230
•j Cl H j Me ] kát 2 5 J. bí-iút
3 Cl H 1 i pírroiid 1 260-203
4 z-·' '· H ) be 1 morf I 273,5-274,5
b » «
Szára X ¥ A M8R::. Olvadáspont ZC)
5 Cl 3~Me Me MMe2 204-255,5
6 Cl 3-Me Me MMls 200,5-201
7 Cl 3~Me Me pírrólíd 268-269,5
8 Cl 3-Cl Me XMe2 231-232
9 Cl 3-Cl Me NEt2 202,5-253
15 Cl 3-Cl Me pírról iá 257-258,5
11 Cl 3- Cl Me piperéd 218-219
12 Cl 2 -Cl Me MMe? 253-255
13 Cl 2-Cl Me MFt2 206-208
14 Cl 2-Cl Me pírróliá 295-297
15 Cl 4 -Cl Me NMe> 235-237
16 Cl 4 -Cl Me NEC;· 223,5-224,5
17 Cl 4-Cl Me pírról iá 265-266
IS Cl á —OMe Me MMe? 200,5-202,5
Cl 3-CMe Me MEts 201-202
20 Cl 3-OMe Me pírróliá 245-242
21 Cl 3~CO; Me MMe-i 275-277,5
·*> *7 Cl 3-KMM Me MFC. 228-228,5
23 Cl 3-5CC Me pírról i.d 261-263
24 Cl ·> ... 1. Me MMe? 225-226,5
2 5 | ci 3-F M.e 171-172
26 I Cl 3-F Me pirrolid 270-271,5
J <„ 2„ La , 1
! X- ·- X. X V.· f
! ,z. S 5: \.· J.. «-Cl Me NMeEt.
> >
Φ Φ φ Φ « X * φ φ φ Φ « Φ χ χ φ φ »♦ *
Φ X Φ X * φ * φφ. ΦΧ Χ< ΦΦΦ
Szám X ¥ k. RR2R2 Olvadáspont (cC)
: 29 G1 a de Mfe 305-227
: 20 Cl H de Wb 292-293
21 Cl 4 -OMe de HMe2 233-234
22 Ci 4-OMe de dny 172-174
32 Cl 4 -OH Me hMe2 298-300
34 Cl 4-OH Me MEí2 271-272
Megjegyzések:
A táblázatban a ”Me és j elént.
A pirrolid”, piperid” p1rroi i dini X -, pi per iái n 11-, nek.
”£tw metil- illetve etalcsoportot éa morf” rövidítések a illetve a morfoiiniicsoportra utal
Az elvégzett vizsgálatok leírásait és eredményeit a következőkben ismertetjük.
:P.Hj Ro5-4 864 perifériás típusú benzodlazepln recept örökhöz való kötődésének vizsgálata
A találmány szerinti vegyüíetek perifériás típusú benzodiazepin receptorokhoz fp-hely vagy PBR) való affinitását határoztuk meg.
A p-hely receptorok szelektíven jelezhetok patkány vese membránokban f 3H] Ro-5-4864 jelenlétében való inkufoáiással. A vegyül eteket in vitro vizsgáltuk ezekhez a receptorokhoz való affinitásuk szempontjából. A kísérletekhez 180-300 mg testtömege him Sprague-Dawisy patkányokat (Iffa Credo) használtunk. Lefejezés után a vesét eltávolítottak, és a szövetet 4 °C~on Poiytroa'''
Φ > *♦ ΦX * φ homogénisálóval 2 percig a maximális sebesség 6/10-e mellett. 35 térfogat 5G mM 3a;3iPö., foszfát pufferben homogenizáltok, amelynek a pH-ját NaHzPCg-tai 7,5-re áliitettük. A. membrán-homogenizátumot gézen szarták és pufferrei 10-szeresre hlgitottuk.
í 'HlRo5-4864 vegyületet (fajlagos aktivitása 70-90 Ci/mmol; New nngiand Macisat} 0,5 nM koncentrációban 100 μί membránhomogén!záram jelenlétében a vizsgálandó vegyülefet tartalmazó pufferben, 1 mi végtérfogatban inkubáitunk, órás 0 '°C”O.n való inkubáiás után a membránokat Whatman
GF/B™ szűrön szűréssel összegyűjtöttük és két alkalommal 4,5-4,5 mi hideg inkubálö pufferrei (0 °Ü| mostuk. A szúrón maradt radioaktivitást folyadék szcintillációs módszerrel mértük,
A vizsgált vegyület minden koncentrációjára meghatároztak a [ Ül} RoS~4864 vegyület kötődésének százalékos gátlását, majd az ICss koncentrációt, amely a specifikus kötődést 50%-bán gátolja.
A leghatásosabb vegyületek isko-értéke a 0,6 nM és 20 nM közötti tartományban volt,
Azok a vegyületek, amelyek a találmány szerint alkalmazhatók, követ kezesképpen olyan ligandumok, amelyek a perifériástípusú benzodiazepin receptorokkal szemben nagy affinitást mutatnak ,
A nenrotrof aktivitás vizsgálata
A sérült faciális ideg regenerálódásának vizsgálatát a paipebráiis (pislogó; reflex funkcionális visszanyerésének mérésével K. Kujawa. és munkatársai által az Axparimencal Meuroiogy (1989; 105, 80-65 irodalmi helyen leirt módszer módosított változatával végeztük.
SSY-22 . ·» · »*♦» ν φ·* * -Λ·». ♦ * φ « φ * * * « *φ *
Φ < X * X * Κ «Φ Λ # φφ φ«φτ
A faciálís ideg helyi fagyasztással okozott sérülése a faciálís ideg disztális részének degenerálédását és a szemhéj pislogó funkciójának az elvesztését okozza.. A vizsgálandó termékeket intraperitoneálisan vagy orálisan adagoltak naponta kát alkalommal 6-8 órás időközönként 10 napon át, a kísérlet egész időtartama alatt. Az első kezelést 30 perccel a lézió előtt végeztük.
Az állatok állapotának követése: a szemhéjak működésének visszanyerését a sérült állatokban a 0~ö. napon naponta, egy alkalommal, és a rlr napon naponta két alkalommal követtük (reggel és este é~t őrás időközzel; mindegyik kezelés előtt, a 0 ponttól 4 pontig terjedő elméleti skála alkalmazásával.
pont: ét szem nyitva van, 1 pont: a szem télignél kevésbé van zárva; 2 pont: a szem 1/2 és 3/4 közötti mértékben van zárva; 3 pont; a szem 3/4-néi nagyobb mértékbon van zárva; 4 pont: a szem teljesen zárva van.
Az eredményeket az AüC (are nnder the curva, a görbe alatti terület; értékek arányában fejeztük ki a kezelt és a kontroll csoportra. A legaktívabb vegyülitek esetében az Adü arányok 1,12 és 1,20 között voltak.
Ezek a vegyületek tehát 12-20%-kal növelik a palpebrális reflex visszanyerését a faciális ideg sérülése után.
A mofőneáronok túlélésének vizsgálata a faciális ideg átvágása után i-napc s p a t kény okban
Fejletlen patkányokba;; a faciális ideg sérülése után. a faciális nukieus motoneuronjai apcptczis révén nenronálís haiá.it
-β X Λ * * < » «φ * * » » « * * *
ΦΦ «« »<φ *»<· szenvednek. Az .idegsejtek túlélésének értékelését hisztológiaí és fdegsejt-számiálási módszerekkel értékeltük.
4-napos fejletlen patkányokat 3 mg./kg mennyiségű 1nt rap er1tοneá11san beadott pen tobarfo11á11a1 é rzésteIsni1e11 unk. A jobb facíális Ideget kieamltük és ott vágtuk ei, ahol az elhagyja a séyiomastoid nyílást. A fiatal patkányokat, miután magukhoz tértek, visszavittük az anyjukhoz és 7 napon át kezeltük napi egy vagy két adagolással orálisan vagy intraperitoneál1san beadva az i-lü mg/kg dózist. Hét nappal a sérülés után az állatokat lefejeztük, és az agyakat izopentánban ~40 vC~on megragyasztott.uk., A faciálfs nucleust kricsztát alkalmazásával 10 gmes darabokra vágtuk, A motoneuronokat krez11-ibolyával megfestettük és Hi.sto®' program (Biooom7®; segítségévei számoltuk.
Ebben a modellben a leghatásosabb vegyület az idegsejt túlélését kb. 10-30%-kai javította, Példaként említjük a Példában leirt (a táblázatban 1.) vegyületet, amely az fdegsejt túlélését intraperltoneáiís adagolást követben 31%-kai növeli.
A fentebb leírt ki sér letek eredményei azt mutatják, hogy az íl? általános képietü vegyüietek elősegítik az ideg regenerálódását .
A szívvédöbatások vizsgálata
A szívvédő hatásokat regionális iszkemiának és reinfúzionak alávetett nyulakból elkülönített szíveken vizsgáltuk. Az Infarktus méretét, valamint az összehűzödási funkció visszanyerését mértük a reínfuzíö során.
2,3-2,5 kg testtömegé üj-zélanöi nyulakat (ESD Hrance?
ketamin-silazín elegqyei érzéstelenítettünk és heparinizáitunk. Süt ···.··? 2 i- φ ««««««*« »« ** ♦ * * ♦ * « φ * * > ♦ « A φ Φ « * * χ* Φ* *A *»*
A. szivet el.távolitottuk, és gyorsan az aortás úton visszafelé 75 mmhg nyomásnál Krebs Henselheit-tipnsú oldatot vezettünk be. Sgy ballont helyeztünk, o bal kamrába, és 5 erűig feiediasztolés nyomást alkalmaztunk. Egy 20 perces stabilizálódási periódus után a vizsgálandó vegyüietet (1 md) vagy a vivőanyagot az infúziós oldathoz adtuk 15 perccel az íszkémia előtt és a kísérlet egész időtartama alatt. A bal koszorúér artéria '10 percre történő teljes elkötésével regionális iszkémiát hoztunk létre, ezt 2 órán át a szív reintézlőja követte.
A kamranyomás, a szívverés és a koszorúér-téljesítmény paramétereket az egész kísérlet alatt követtük.
A reínfűzíő után a szívkoszorúér artériát ismét elzártuk, és
China tinta infúziót adtunk a veszélyeztetett terület körbehatárolására. Ezután keresztirányú metszeteket készítettünk, és a metszeteket lé fríteniltefrazőlium-oldatban ínkubáltuk az infarktus nagyságának mérésére. Az elhalt terület nagyságát, a veszélyeztetett terület %-ában kifejezve, egy leképező-analizáló program^ segítségével kaptuk.
Példaként említjük, hogy a Példában leírt (a táblázatban 1.} vegyület az infarktus méretének jelentős, 177-os csökkenését okozza ikontroll: 41f7±5,3 szemben a vizsgált vegyülettel:
£213,0; pkO/Oli. A mintegy 50%-ban veszélyezfett területek mindkét csoportban hasonlóak.
Az 1, számú vegyület a reinfúzió alatt csökkenti az összehúzódást és szignifikánsan. helyreállítja a bal ventrikuiáris nyomást (a preíszkémiás visszanyerés 36% 2 őrá reinfúziő után a koritroilokban a kezeit állatok 65%-ával szemben; ,
Süt--12 a maximum, és ί * míni.mnm: dp/dt értékeket és a kétszeres frekvenoia-nyomás szorzatot .
A vesevédŐ_J'rs'tasok vizsgálata
A kísérletet 270-330: g testtömegű Spragne-Dawiey hiti patkányokkal (Charles Fivér Francé) végeztük. Az állatokat 60 mg/kg intraperitoneálisan beadott psntobarbitallal érzéstelenítettük, íntnbáltuk és mesterségesen lélegeztettük, a hőmérsékletüket 31 és 38 °C között tartottuk.
A hátonfekvö állat hasát 3 cm hosszan bemetszettük, a jobb és a bal veseartéríákat kiértettük és 30 percre elzártak, és azután a veséket vizuális megfigyelés közben reinfúzíőval feltoltöttük, majd a bemetszést lezártak, A szárán kreatinin és karbamid nitrogén szintjét az orbitáiis szinuszból gyűjtött vérmintákból határoztuk meg a 0. napon (az érzéstelenítés előtt), és azután egy eizárás-reinfazié után az 1-, 2-, 3., 4,, és S, napon .
A vizsgálandó vegyületeket vagy a vivőanyagot (Tween 30 , 2%) 3 mg/kg mennyiségben adagoltuk intraperitoneálisan 60 perccel az elzárás előtt.
Példaként az 1. számú vegyületet említjük, amely a kreatininémiát S6i-kal és az urémiát 49%-kal csökkentette a vivőanyaghoz képest a 3. napon. Az állatok mortalitását is csökkentette, ennek aránya 1/12 volt a kezelt csoportban, mig 4/3 a csak vivőanyagot kapott állatok körében.
Az előző két vizsgálat mutatja egyrészt, hogy a vegyüietek, amelyek a találmány szerint alkalmazhatók, nyálakban csökkentik a szív-tszkémía-reínfúziöval kiváltott infarktus méretét, ás a reinfúzi.ó alatt az összehúzódást funkció jobb anísszanyerését teszik lehetővé, másrészt korlátozzák a renáiis: iszkémla-rélniűziő epizód által okozott akut veseelégtelenséget.
áz (I) általános képletű vegyületek ezért különböző típusú perifériás neuzopátiák, igy traumával kapcsolatos vagy iszkémlás neuropátíák, fsrtőzéses, alkohollal kapcsolatos, droggal kapcsolatos- vagy genetikai neuropátíák, valamint motoneuron állapotok, igy gerinc: amiotrőfiák és amáotrof laterális szklerozis megelőzésére vagy- kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására használhatók.
A. vegyületek, amelyek a találmány szerint alkalmazhatók, akut és krónikus veseelegteienaég, glomeruionephritis, diabéteszes nefropátia, sziviszkémia és -elégtelenség, szívinfarktus, az alsó végtagok íszkémáája, koszorúérgörcs, angina pectorls, a szívbillentyűkkel kapcsolatos patológiás állapotok, gyulladásos szívbetegségek, kardiotoxikus gyógyszerek által okozott mellékhatások vagy szívműtét utóhatásai, ateroszklerózis és annak t rombo embő .1 1 á s komp 11 ká o i ó i, részié nő z í s, imp i an t á t um - k i 1 ö kÓdé s, a sima!zomsejtek nem korrekt proliferácíójavai vagy migrációjával kapcsolatos állapotok kezelésére is használhatok.
á jelen találmány tárgya így az (In általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyület hatásos dózisát tartalmazzák győgyászatilag elrogaőható bázis,
SCI-22 $
só vagy szóival formájában, és ahol alkalmas, megfelelő segédanyagokkal alkotott keverékként.
A fenti segédanyagokat a gyógyászati dórra formától és az adagolás kívánt módjától függőón választják.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények igy orális, szufoiingnális, szubkután, íntramuszkuláris, intravénás, topikáiis, intrafracheáirs, int sanszátrs, transzdermálís, roktáiis vagy intraokuláris adagolásra készülhetnek.
Az adagolási egység formák például tabletták, zselatin kap stólák, szemcsék, porok, orális vagy injektálható oldatok vagy szusznenzlők, transzdermálís tapaszok vagy kúpok lehetnek. Topikáiis adagolásra kenőcsök, tejek és szemcseppek jöhetnek szóba.
Az egység formák olyan dózisokban vannak, amelyek lehetővé teszik 0,001 --· 20 mg hatőanyag/kg testtömeg napi adagolását, a gaienikns formától függően.
Tabletták előállítására a mikrontcélt vagy máé formájú hat anyaghoz gyógyszerészeti vivöanyagot adunk, amely iaigifőszetekből, például laktózbői, mikrokirstályos cellulózból, keményítőből és formálási adjuvánsokboi, igy kötőanyagokból (polivínzipirroiidon, hidroxipropíimetilceiluiőz és hasonlók;, csűsztatőanyagokbói, például sziliczum-dioxzdböl, kenőanyagokból, igy magnézium-sztearátből, sztearinsavből, glioeriitribehenátböi és nátrium-sztearíi-ftímáréiból állhatnak. A készítmény tartalmazhat nedvesítőszereket vagy feiüietaktiv anyagokat, például nátrinm-iaurí1-szulfátot is.
A hatóanyag készítménybe foglalásának módszere lehet közvet len préselés# száraz granuláiás, nedves granuláiás vagy meleg olvasztás.
A tabletták bevonat nélküliek, cukorral, például szacharózzal, különféle polimerekkel vagy más megfelelő anyaggal bevontak lehetnek. A hatóanyag gyors, késleltetett vagy nyújtott leadását lehat tervezni polimer mátrixok vagy specifikus polimerek segítségével, amelyeket a bevonatban használunk.
Zselatin kapszulák előállítására a hatóanyagot száras, folyékony vagy félsz1látó gyógyszerészeti vívőanyagokkal keverjük {egyszerű keveréssel, száraz vagy nedves granulálással vagy meleg olvasztással.) .
A zselatin kapszulák kemények vagy lágyak, filmbevonatúak vagy másmilyenek lehetnek, hogy gyors, nyújtott vagy késleltetett aktivitással {például egy enterális forma) rendelkezzenek.
Egy szirup vagy elixir förmájü vagy csepp formájában adagolandó készítmény a hatóanyagot édesítőszerrel, előnyösen kalótiaszegénnyei, metiIparabén vagy propíiparabén anfiszeptikummal, izmődositóval és színezőanyaggal együtt tartalmazhatja.
A vízben dlszpergálható porok és szemcsék a hatóanyagot diszpergáló szerekkel vagy nedvesitöszerekkel keverve tartalmazhatják, vagy olyan diszpergálbszerekkel, mint a polivínilpirrolidon, valamint édesítőszerekkel és izfokozőszerekkel alkotott keverékként.
Eektális adagolásra olyan kúpokat használunk, amelyeket a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaovajjal vagy polletiláng11 kólókkal készítünk.
Φ * 5 *
Parenteráli.s adagolásra vázas sznszpenziókat, izotöníás sóoldattal készalt oldatokat vagy injektálható steril oldatokat használónk, amelyek győgyászatiiag elfogadható diszpergálőszerekét és/vagy nedves!főszereket, például propiléngilkolt vagy buti lésgl iko.lt tarts Ima znak,
A hatóanyagokat mikrokapszulákként is formulaihatjuk, adott esetben egy vagy több hordozó- vagy adalékanyaggal, vagy polimer mátrixszal vagy elklodextrinnel (trsnszdermáiis tapaszok, nyújtott hatőanyagieadásű formák).
A találmány szerinti topikális készítmények a bőrrel kompatibilis közeget tartalmaznak. Ezek a készítmények vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatok, gélek, viz-az-oiajban vagy olaj-a-vízben emulziók alakjában bocsáthatók rendelkezésre, amelyek krém vagy gél formáinak, mi kroemnizzók, aeroszolok lehetnek, vagy veziknláris diszperziók alakjában, amelyek ionos és/vagy nem-ioncns iipideket tartalmaznak. Ezeket a galenikus formákat az adott szakterületen, szokásos módszerekkel állítjuk elő.
Végül a találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I) általános képletű. vegyüieteken kívül tartalmazhatnak más hatóanyagokat is, amelyek a fentebb említett rendellenességek és betegségek kezelésében használhatok.

Claims (5)

1.. Qi .általános képietü vegyületek - a képletben
X jelentése halogénzttom,
Y jelentése a hidrogénatom, a halogénatomok, és a hidroxi!-·, a metil, a metoxi-- és a nitroosoportok közül választott egy vagy több csoport,
R: jelentése 1-4 szénatomos alkilesoport,
R? és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilesoport, vagy más esetben R2 és R3 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pírrolidiní 1~, piperidínii-vagy mórfoiínlicsoportot alkot ~ alkalitazása perifériás tipasü benzodíazepín receptorok díszfánkclójával kapcsolatos, és a perifériás idegrendszer degenerativ betegségei, szívbetegségek és -rendellenességek és nefropátiák közül választott betegségek és rendellenességek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
2t óz 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képietü vegyület '7 - k 16 r - ti, N, 5 -1 r íme f í i - 4 - οχo - 3 - f e n i i - 3, d -d i h i dr o - 4 K pl.ridaz.ino{4, d-bj indo'1-1-acetaraid.
3. Az 1. vagy a 2, igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a betegség vagy rendellenesség a perifériás idegrendszer degeneratív betegsége.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a betegség vagy rendellenesség szívbetegség vagy -rendellenesség, * ’ 1 **♦· ♦ «»* «» «♦ « « -e » * *
9 9 »* *
9 9 9 *99 =f ** <· ♦»
5 .
mezve,
Az 1, vagy igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellehogy a betegség vagy rendellenesség nefropátia,
HU0201280A 1999-01-26 2000-01-21 Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors HU228670B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9900806A FR2788696B1 (fr) 1999-01-26 1999-01-26 Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
PCT/FR2000/000135 WO2000044384A1 (fr) 1999-01-26 2000-01-21 UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1-ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AUX MALADIES LIEES AU DYSFONCTIONNEMENT DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0201280A2 HUP0201280A2 (en) 2002-08-28
HUP0201280A3 HUP0201280A3 (en) 2004-12-28
HU228670B1 true HU228670B1 (en) 2013-05-28

Family

ID=9541212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0201280A HU228670B1 (en) 1999-01-26 2000-01-21 Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6395729B1 (hu)
EP (1) EP1148881B1 (hu)
JP (1) JP4688295B2 (hu)
KR (1) KR100694752B1 (hu)
CN (1) CN100577167C (hu)
AR (1) AR022413A1 (hu)
AT (1) ATE335487T1 (hu)
AU (1) AU764445B2 (hu)
BG (1) BG65152B1 (hu)
BR (1) BR0007718A (hu)
CA (1) CA2360754C (hu)
CO (1) CO5160242A1 (hu)
CY (1) CY1106257T1 (hu)
CZ (1) CZ294283B6 (hu)
DE (1) DE60029929T2 (hu)
DK (1) DK1148881T3 (hu)
EE (1) EE04905B1 (hu)
ES (1) ES2269097T3 (hu)
FR (1) FR2788696B1 (hu)
HK (1) HK1040905B (hu)
HU (1) HU228670B1 (hu)
IL (2) IL144181A0 (hu)
NO (1) NO321997B1 (hu)
NZ (1) NZ512981A (hu)
PL (1) PL193420B1 (hu)
PT (1) PT1148881E (hu)
RU (1) RU2243764C2 (hu)
SK (1) SK285707B6 (hu)
TR (1) TR200102134T2 (hu)
TW (1) TW541177B (hu)
UA (1) UA70349C2 (hu)
WO (1) WO2000044384A1 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1329493A (zh) * 1998-12-02 2002-01-02 辉瑞产品公司 恢复p53家族蛋白质的构象稳定性的方法和组合物
FR2811897A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
FR2838124B1 (fr) 2002-04-03 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2876715B1 (fr) 2004-10-19 2006-12-15 Profiles Du Ct Sa Embout de protection pour ecran de glissiere de securite routiere
GT200600005A (es) * 2005-01-12 2006-08-16 Un derivado de 2-(aminocarbonilo ciclico)-indolina y una composicion farmaceutica que lo contiene
WO2007086911A2 (en) * 2005-05-05 2007-08-02 Sanofi-Aventis U.S. Llc Stable nanoparticle formulations
PL1926476T3 (pl) * 2005-08-29 2013-08-30 Sanofi Aventis Us Llc Amorficzne stałe dyspersje 7-chloro-N,N,5-trimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu
EP1924585B1 (en) 2005-08-29 2011-11-02 Sanofi-Aventis U.S. LLC Novel crystalline form of a pyridazino [4 , 5-b] indole derivative
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
FR2918563B1 (fr) 2007-07-12 2009-12-04 Oreal Composition photoprotectrice fluide aqueuse a base d'un polymere polyamide a terminaison amide tertiaire.
FR2931064B1 (fr) 2008-05-14 2010-08-13 Oreal Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un derive de pyrrolidinone; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane
AU2009283039A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Sanofi-Aventis U.S. Llc Process for preparing polymorph of 7-chloro-N, N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydr0-4H-pyridazin0[4,5-b]indole-1-acetamide
GB0818738D0 (en) * 2008-10-13 2008-11-19 Ge Healthcare Ltd Imaging neuroflammation
FR2936706B1 (fr) 2008-10-08 2010-12-17 Oreal Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un compose dithiolane ; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane
EP2181717A1 (en) * 2008-10-28 2010-05-05 Sanofi-Aventis Use of 7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-B]indole-1-acetamide as a biomarker of peripheral benzodiazepine receptor levels
BR112012014661A2 (pt) 2009-12-18 2020-12-29 L'oreal Processo de tratamento cosmético da pele e conjunto cosmético
FR2960773B1 (fr) 2010-06-03 2015-12-11 Oreal Procedes de traitement cosmetique utilisant un revetement a base d'un polymere polyamide-polyether
WO2019113248A1 (en) * 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of California Anti-upar antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3121137A1 (de) * 1981-05-27 1982-12-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue pyridazino(4,5-b)indole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und deren herstellung"
GB9411955D0 (en) * 1994-06-15 1994-08-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2754262B1 (fr) * 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6031120A (en) * 1997-07-29 2000-02-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Selective synthesis of organodiphosphite compounds
FR2766823B1 (fr) * 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2788776B1 (fr) * 1999-01-26 2001-02-23 Synthelabo Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CA2360754C (en) 2008-07-08
PL193420B1 (pl) 2007-02-28
TR200102134T2 (tr) 2003-03-21
IL144181A0 (en) 2002-05-23
FR2788696A1 (fr) 2000-07-28
AU764445B2 (en) 2003-08-21
DK1148881T3 (da) 2006-12-11
EP1148881A1 (fr) 2001-10-31
IL144181A (en) 2007-06-17
HUP0201280A3 (en) 2004-12-28
EP1148881B1 (fr) 2006-08-09
RU2243764C2 (ru) 2005-01-10
SK10502001A3 (sk) 2002-01-07
CO5160242A1 (es) 2002-05-30
ES2269097T3 (es) 2007-04-01
NO20013645L (no) 2001-09-26
BG105728A (en) 2002-02-28
WO2000044384A1 (fr) 2000-08-03
PL349364A1 (en) 2002-07-15
KR100694752B1 (ko) 2007-03-14
NZ512981A (en) 2002-10-25
CY1106257T1 (el) 2011-06-08
NO321997B1 (no) 2006-07-31
NO20013645D0 (no) 2001-07-24
HK1040905B (zh) 2007-02-23
DE60029929T2 (de) 2007-08-30
ATE335487T1 (de) 2006-09-15
CA2360754A1 (en) 2000-08-03
UA70349C2 (en) 2004-10-15
JP4688295B2 (ja) 2011-05-25
EE200100388A (et) 2002-12-16
CZ294283B6 (cs) 2004-11-10
CN100577167C (zh) 2010-01-06
HK1040905A1 (en) 2002-06-28
AR022413A1 (es) 2002-09-04
DE60029929D1 (de) 2006-09-21
KR20010089624A (ko) 2001-10-06
CZ20012681A3 (cs) 2001-10-17
HUP0201280A2 (en) 2002-08-28
PT1148881E (pt) 2006-12-29
CN1344161A (zh) 2002-04-10
AU3057900A (en) 2000-08-18
TW541177B (en) 2003-07-11
US6395729B1 (en) 2002-05-28
BR0007718A (pt) 2001-11-13
SK285707B6 (sk) 2007-06-07
BG65152B1 (bg) 2007-04-30
EE04905B1 (et) 2007-10-15
JP2002535370A (ja) 2002-10-22
FR2788696B1 (fr) 2004-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228670B1 (en) Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors
AU1841300A (en) Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of n-heterocyclic compounds
AU1708099A (en) N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
EP0512817B1 (en) Pyridazinedione derivatives, their preparation and pharmaceutical applications
CN113698345B (zh) 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用
JP2002516905A (ja) 神経学上の傷害および毛髪損失を治療するために使用されるaza−複素環式化合物
US6451795B1 (en) 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use
EP4291221A1 (en) Methods and compositions for modulating fgf activity
WO2002007727A1 (fr) Utilisation de derives de pyridazino (4, 5) indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines au traitement des pathologies liees aux dysfonctionnements des recepteurs de type peripherique aux benzodiazepines
DE60216321T2 (de) 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazinoä4,5-büindol-1-karboxamid-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
DE60304327T2 (de) 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINOi4,5-BöINDOLACETAMIDDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE THERAPEUTISCHE VERWENDUNG
MXPA01007550A (en) USE OF PYRIDAZINO[4,5-b
WO2002008229A1 (fr) DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO [4,5-β] INDOLE-1-CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
CA3207923A1 (en) Compounds, compositions, and methods for modulating fgf activity
JPWO2003087091A1 (ja) キノキサリンジオン誘導体無水物の新規結晶
JPH03151366A (ja) 9―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees