HU228670B1 - Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors - Google Patents
Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors Download PDFInfo
- Publication number
- HU228670B1 HU228670B1 HU0201280A HUP0201280A HU228670B1 HU 228670 B1 HU228670 B1 HU 228670B1 HU 0201280 A HU0201280 A HU 0201280A HU P0201280 A HUP0201280 A HU P0201280A HU 228670 B1 HU228670 B1 HU 228670B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mmol
- indole
- disease
- pyridazino
- compounds
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 9
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 title claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- JVOHISHEWPRTIM-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl)acetamide Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NN=C2CC(=O)N JVOHISHEWPRTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031274 Translocator protein Human genes 0.000 description 3
- 101710166801 Translocator protein Proteins 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGJWNGMHIMCBN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyridazin-4-one Chemical compound O=C1CNNC=C1 KUGJWNGMHIMCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOQGHCFHGIUHC-UHFFFAOYSA-N 2-indol-1-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(CC#N)C=CC2=C1 HNOQGHCFHGIUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000021401 Facial Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000033463 Ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100462611 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) prr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMZLIBWSAMADK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 FSMZLIBWSAMADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N indol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2N=CC=C12 KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N indole-1-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C=CC2=C1 WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 238000004018 waxing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A perifériás idegsejtek axonjóinak sérülést követő regenerálódását segítő vegyületek keresésére irányuló kutatások serén a PCT/FR9S/016ő7 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés vegyüietei között egy (1) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportót találtunk, a képletben
X jelentése na lógénatom,
Y jelentése a hidrogénatom, a halogénatomok, és a hidroxila tsb.!-, a netoxi- és a nitrocsoportok közti választott egy vagy több csoport.
Rí jelentése 1-4 szénatomos aikilcsoport,
R? és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aikilcsoport, vagy más esetben R£ és fö, a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pirro-lidinil-, piperidinílvaoy morfolínilcsoportot alkot.
Ezek a vegyületek nagy affinitással rendelkeznek a períferi ás típust benzodiazepin receptorokkal szemben (p helyek vagy PBE;, és közülük több csökkenti a faciális ideg elvágása után a faciális magban bekövetkező neuronveszteséget. Ezek a vegyületek szív- és vesevédő hatást is mutatnak.
A találmány szerinti alkalmazásra egy különösen előnyös vegyül et például a 7-klőr-Ny N, 5~trímeti.l-4.-oxo-3~feníi-3, 5öíhidro-áH-piriöazino ? 4,S--b] intői-1 -aceta.mid.
Ez utóbbi vegyületet például a következő eljárással lehet eiőáiiitan A..
Példa (a következő táblázat 1. vegyüiete;
1. E t ί 1 ~ ·.( 6 - k 1 ó r -1 -m e 111 -1 ü --· i η ο ο 1. ··· 2 - k a r b ο z r 1 á t >
SSi-Ü:
1,8 g 145 nanol) 60'%-o.s nátrium-hidrid (amelyet előzőleg petroiéterrei mostunk? és 8,0 g (35,8 mmol) etil-(6-klőr-lHindol-2-k«rboxilát) 80 ml H,N~d.imetiiformaaúddal készült szuszpenzióját 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük; ezután 2,8 mi (45 tarol) jődmetánt adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 4 órán át folytatjuk.
Ezt követően 5 ml abszolút, etanolt adunk az szegyhez, és az oldószert csökkentett nyomáson lepárol.juk. A maradékot vízben felvesszük, és az elegyet díklőrmetánnal extránáljuk, A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagel oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 8,5 g (35,7 mmol) fehér kristályos vegyületet különítünk el.
Olvadáspont; 75,5-76.,5 ’C,
2. Éti 1- tő-klór-2- (etoxi ka r berni I) -1 -met Íl~a~oxo~-ÍH~indol~3aoetátj mi (38 mmol) etí1-kióroxoacetát 100 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatához 4 mi (36,4 mmol) titán-tetrakioridőt adunk, .A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 7,8 g (3.2., 8 mmol) etil- (6-klőr-l-met11-lH-índol-2-karboxíiát) -ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 4 érán át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután lehűtjük és 200 ml diklőrmetánt és 100 mi vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel siessük, nátriumszulfáton szárítjuk, szórjuk, és a szűrlefet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziiikagél oszlopon kromatográfiásan ♦ ♦ tisztítjuk, igy 9,4 g (29, ö mmol) terméket különítünk el. Olvadáspont: 94-95 *0.
. Etil- p-klőr-S-metí 1- 4-oxo--3'-feni.1-3,5-dihidro-iHpíridazino[4,3-bjindol-í-karboniIát)
4,6 g (13,6 raol) etil-[6-kiör~2-(etoxi.karbon.il)-1-metíl-aoxo-lH-indöi-3-acetát1 12ö ml ecetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten 4 ml (40,6 mmol) fenilhldrazint adunk. A reakcíóeleg.yet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 órán át vlsszafolyatás közben forraljak. Ezután lehűtjük, és 350 ml dikiérmetant és löű ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel messék, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A. maradékot sziiikagel oszlopon kromatografaljak, és 4,1 g (10,7 mmol) terméket különítünk el. Olvadáspont: 216-218,5 ’C.
. 7-Kiőr-1.....(hidroximetil )~5-metil-3-fenil-3, 5-dihídro- 4Hpiridazi.no {4, ö-b j índol-4-on
4,04 q (10,6 mmol) etil-(i-klőr-ö-metii-i-oxo-o-feníl-S,5dihidro-4.H-piridazíno (4,5-bj índol-l-karboxilát) 150 ml tét tahidról' uránnal. készült oldatához 1,5 q (66,1 mmol) nátriumbór-hidridet, majd fokozatosan keverés közben 2,25 ml metanolt adunk, és ezután, az elegyet 5 érán át viaszai olyatás közben forraljuk,
Ezt követően jéghideg 1 mólos sósavba öntjük, és az o Idát lan anyagot zsugorított üvegszűrőn való szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3, 3 g (9,7 mmol) vegyüietet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában, amelyet SSY--22 ο
a kővetkező· lépésben ebben a formában használunk fel. Olvadáspont: 219-220,5 °C.
. ?~KJ.ór~5~metil—4~o-xo-3-.fenil~3, S-dihidro-íü-píridazíno (4, Sb]indái-1-karboxaidehíd
3,3 g (9,7 mmol) 7-kyór-I··· (hidroximetii)-5-ίζοί11-3-ΐοη113, 5~dihldro~4n-piridaz.ino [4 , 5~bgindol-i-on 300 ml dikiórmefánnal készüli oldatához 5,7 g (65, € mmol) Kiangán-dioxidot adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át keverés és viaszaiolyatás közben forraljuk <
Ezután lehűtjük, egy Teflon5® membránon át szűrjük, és a szí lárd anyagot dikiőrmetánnai ntánamossok, majd a szőrieket csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,83 g (8,53 mmoi) vegyüietek különítünk el fehér szilárd anyag alakjában, amelyet a következő lépésben ebben a formában használunk kel. Olvadáspont; 235-238 ’C. 6» 7-K1ö r-5-me111-4-οχo-3-féni1-3,5-d1h i d r o - 4 H - p r r 1 d a z r η o {4,5 ~
b]índoi-d-acetonátril
2,14 g (10,98 mmol? .1-[ (izoeianometil) szulfonll]-4metiibensol 50 mi 1,2-dimetoxietánnal készült oldatához kis részletekben 1,27 g (10,96 mmol) kálium-1,l-dimetiletoxidot adunk, és a reakcióelegyet 30 percig -60 °€~on keverjük, majd 2,88 g (8,53 mmol) 7-kIór~5~metil-i-oxo~3'--fenii-3,5-öÍhiáro--iHpíridaxino[4, S-bhindol-l-karboxaidehidet adunk hozzá, és a reakoióeiegy keverését -60 *ü~on további 3,5 órán át folytatjuk. Ezután 9 ml metanolt adunk a reakcioelegyhez, amelyet 30 percig szobahőmérsékleten keverünk, majd 1 órán át viaszaiolyatás és keverés közben forralunk.
Az elegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoc vizet, 5 ml ecet savat: és 200 ml dr kiőrmetánt adunk. Λ szerves fázist elválását juk, és a vizes fázist dikiőrmetá.nna.1 extraháljuk, A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betároljuk. A maradékot sziirkagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,87 g <5,36 mmol] vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában, amelyet ebben a formában használunk fel a következő lépésben. Olvadáspont: 305-315 cC.
. Metil- h?-klor-ő-metil-4~o;<o-3~renii~3, 5-dihídro-áHpíridazino[4,5-b] indoi-1-ecetét]
1,83 g <5,25 mmól) l-kidr-S-metíi-á-oxo-l-fenil-z,5-dihidro án-piridazlno<4,5-b]indoi-1-acetonitril 250 mi metanollal készült oldatába telítésig hidrogén-kioridőt vezetünk, és az elegyek 4 órán át visszaf olyatás: közben forraljuk.
Ezután lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a mara dákhoz 25 mi vizet és 25 ml metanolt adunk. Keverés után az oldat lan anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és díetil-éterrei mossuk, szárítjuk és szilikagéi oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, 1,00 g <2,62 mmol) vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 188,5-150 'JC.
, ?~7\iör~K, K, 5“trlmetii-4-ozo-3-feni.l -3, Ű-dihídro-áHplridazino <4,5-b] lndoi-1-aoefamid.
0,49 q ;u í&rgoií dimeti 1-amin-hidroklorid 80 ml toluoliai ké szült oldatához 0C-on, argon alatt 3 mi <6 mmol) 2 mólos toiuolos trimetii-aiominium-oldstot adunk, és az elegyek 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
** ♦» *·
Ezután 0,21 g <0,55 mmol) metál- · 7~kibr--5~meti i.-4-ozo-3fenil-3,5-dihidro-4H~pi.rida.zino [4 , 5-b] indol-l-acetátot adunk hozzá, és a reakoiöelegyet 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forralunk.
Ezt követően 4 ;'C-ra lehűtjük, 10 mi vizet és 100 ml dl klórmetánt adunk hozzá, az oldatot szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bénárólluk,
A maradékhoz vizet, 1 módos sósavat és 15ö ml· diklbrmetánt adunk. A szerves fázist elválasztjuk, viszel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bénáróljuk. A maradékot sziiiksgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk .
Dikiörmetán és etii-acetát elegyéből végzett átkrístályosítás után 0,2 g <0,51 mmol] vegyűletet különítünk el fehér szilárd, gyapotszerü anyag alakjában. Olvadáspont: 229,5-23-0 °C
A következő táblázatban olyan vegyületeknek a kémiai szerke zetét és fizikai tulajdonságát adjuk meg, amelyek a találmánynak megfelelően alkalmazhatok.
Táblázat
| Szám | X | V | 1 1 | ......................r ............. kanna 1 Olvadáspont t’d |
| 1 | Cl | H | j 1 | Nbe;; j 223,5-230 |
| •j | Cl | H | j Me ] | kát 2 5 J. bí-iút |
| 3 | Cl | H | 1 i pírroiid 1 260-203 | |
| 4 | z-·' '· | H | ) be 1 | morf I 273,5-274,5 |
b » «
| Szára | X | ¥ | A | M8;íR::. | Olvadáspont ZC) |
| 5 | Cl | 3~Me | Me | MMe2 | 204-255,5 |
| 6 | Cl | 3-Me | Me | MMls | 200,5-201 |
| 7 | Cl | 3~Me | Me | pírrólíd | 268-269,5 |
| 8 | Cl | 3-Cl | Me | XMe2 | 231-232 |
| 9 | Cl | 3-Cl | Me | NEt2 | 202,5-253 |
| 15 | Cl | 3-Cl | Me | pírról iá | 257-258,5 |
| 11 | Cl | 3- Cl | Me | piperéd | 218-219 |
| 12 | Cl | 2 -Cl | Me | MMe? | 253-255 |
| 13 | Cl | 2-Cl | Me | MFt2 | 206-208 |
| 14 | Cl | 2-Cl | Me | pírróliá | 295-297 |
| 15 | Cl | 4 -Cl | Me | NMe> | 235-237 |
| 16 | Cl | 4 -Cl | Me | NEC;· | 223,5-224,5 |
| 17 | Cl | 4-Cl | Me | pírról iá | 265-266 |
| IS | Cl | á —OMe | Me | MMe? | 200,5-202,5 |
| Cl | 3-CMe | Me | MEts | 201-202 | |
| 20 | Cl | 3-OMe | Me | pírróliá | 245-242 |
| 21 | Cl | 3~CO; | Me | MMe-i | 275-277,5 |
| ·*> *7 | Cl | 3-KMM | Me | MFC. | 228-228,5 |
| 23 | Cl | 3-5CC | Me | pírról i.d | 261-263 |
| 24 | Cl | ·> ... 1. | Me | MMe? | 225-226,5 |
| 2 5 | | ci | 3-F | M.e | 171-172 | |
| 26 | I Cl | 3-F | Me | pirrolid | 270-271,5 |
| J <„ | 2„ La , 1 | ||||
| ! X- ·- | X. X V.· f | ||||
| ! ,z. S | 5: \.· J.. | «-Cl | Me | NMeEt. |
> >
Φ Φ φ Φ « X * φ φ φ Φ « Φ χ χ φ φ »♦ *
Φ X Φ X * φ * φφ. ΦΧ Χ< ΦΦΦ
| Szám | X | ¥ | k. | RR2R2 | Olvadáspont (cC) |
| : 29 | G1 | a | de | Mfe | 305-227 |
| : 20 | Cl | H | de | Wb | 292-293 |
| 21 | Cl | 4 -OMe | de | HMe2 | 233-234 |
| 22 | Ci | 4-OMe | de | dny | 172-174 |
| 32 | Cl | 4 -OH | Me | hMe2 | 298-300 |
| 34 | Cl | 4-OH | Me | MEí2 | 271-272 |
Megjegyzések:
A táblázatban a ”Me és j elént.
A pirrolid”, piperid” p1rroi i dini X -, pi per iái n 11-, nek.
”£tw metil- illetve etalcsoportot éa morf” rövidítések a illetve a morfoiiniicsoportra utal
Az elvégzett vizsgálatok leírásait és eredményeit a következőkben ismertetjük.
:P.Hj Ro5-4 864 perifériás típusú benzodlazepln recept örökhöz való kötődésének vizsgálata
A találmány szerinti vegyüíetek perifériás típusú benzodiazepin receptorokhoz fp-hely vagy PBR) való affinitását határoztuk meg.
A p-hely receptorok szelektíven jelezhetok patkány vese membránokban f 3H] Ro-5-4864 jelenlétében való inkufoáiással. A vegyül eteket in vitro vizsgáltuk ezekhez a receptorokhoz való affinitásuk szempontjából. A kísérletekhez 180-300 mg testtömege him Sprague-Dawisy patkányokat (Iffa Credo) használtunk. Lefejezés után a vesét eltávolítottak, és a szövetet 4 °C~on Poiytroa'''
Φ > *♦ ΦX * φ homogénisálóval 2 percig a maximális sebesség 6/10-e mellett. 35 térfogat 5G mM 3a;3iPö., foszfát pufferben homogenizáltok, amelynek a pH-ját NaHzPCg-tai 7,5-re áliitettük. A. membrán-homogenizátumot gézen szarták és pufferrei 10-szeresre hlgitottuk.
í 'HlRo5-4864 vegyületet (fajlagos aktivitása 70-90 Ci/mmol; New nngiand Macisat} 0,5 nM koncentrációban 100 μί membránhomogén!záram jelenlétében a vizsgálandó vegyülefet tartalmazó pufferben, 1 mi végtérfogatban inkubáitunk, órás 0 '°C”O.n való inkubáiás után a membránokat Whatman
GF/B™ szűrön szűréssel összegyűjtöttük és két alkalommal 4,5-4,5 mi hideg inkubálö pufferrei (0 °Ü| mostuk. A szúrón maradt radioaktivitást folyadék szcintillációs módszerrel mértük,
A vizsgált vegyület minden koncentrációjára meghatároztak a [ Ül} RoS~4864 vegyület kötődésének százalékos gátlását, majd az ICss koncentrációt, amely a specifikus kötődést 50%-bán gátolja.
A leghatásosabb vegyületek isko-értéke a 0,6 nM és 20 nM közötti tartományban volt,
Azok a vegyületek, amelyek a találmány szerint alkalmazhatók, követ kezesképpen olyan ligandumok, amelyek a perifériástípusú benzodiazepin receptorokkal szemben nagy affinitást mutatnak ,
A nenrotrof aktivitás vizsgálata
A sérült faciális ideg regenerálódásának vizsgálatát a paipebráiis (pislogó; reflex funkcionális visszanyerésének mérésével K. Kujawa. és munkatársai által az Axparimencal Meuroiogy (1989; 105, 80-65 irodalmi helyen leirt módszer módosított változatával végeztük.
SSY-22 . ·» · »*♦» ν φ·* * -Λ·». ♦ * φ « φ * * * « *φ *
Φ < X * X * Κ «Φ Λ # φφ φ«φτ
A faciálís ideg helyi fagyasztással okozott sérülése a faciálís ideg disztális részének degenerálédását és a szemhéj pislogó funkciójának az elvesztését okozza.. A vizsgálandó termékeket intraperitoneálisan vagy orálisan adagoltak naponta kát alkalommal 6-8 órás időközönként 10 napon át, a kísérlet egész időtartama alatt. Az első kezelést 30 perccel a lézió előtt végeztük.
Az állatok állapotának követése: a szemhéjak működésének visszanyerését a sérült állatokban a 0~ö. napon naponta, egy alkalommal, és a rlr napon naponta két alkalommal követtük (reggel és este é~t őrás időközzel; mindegyik kezelés előtt, a 0 ponttól 4 pontig terjedő elméleti skála alkalmazásával.
pont: ét szem nyitva van, 1 pont: a szem télignél kevésbé van zárva; 2 pont: a szem 1/2 és 3/4 közötti mértékben van zárva; 3 pont; a szem 3/4-néi nagyobb mértékbon van zárva; 4 pont: a szem teljesen zárva van.
Az eredményeket az AüC (are nnder the curva, a görbe alatti terület; értékek arányában fejeztük ki a kezelt és a kontroll csoportra. A legaktívabb vegyülitek esetében az Adü arányok 1,12 és 1,20 között voltak.
Ezek a vegyületek tehát 12-20%-kal növelik a palpebrális reflex visszanyerését a faciális ideg sérülése után.
A mofőneáronok túlélésének vizsgálata a faciális ideg átvágása után i-napc s p a t kény okban
Fejletlen patkányokba;; a faciális ideg sérülése után. a faciális nukieus motoneuronjai apcptczis révén nenronálís haiá.it
-β X Λ * * < » «φ * * » » « * * *
ΦΦ «« »<φ *»<· szenvednek. Az .idegsejtek túlélésének értékelését hisztológiaí és fdegsejt-számiálási módszerekkel értékeltük.
4-napos fejletlen patkányokat 3 mg./kg mennyiségű 1nt rap er1tοneá11san beadott pen tobarfo11á11a1 é rzésteIsni1e11 unk. A jobb facíális Ideget kieamltük és ott vágtuk ei, ahol az elhagyja a séyiomastoid nyílást. A fiatal patkányokat, miután magukhoz tértek, visszavittük az anyjukhoz és 7 napon át kezeltük napi egy vagy két adagolással orálisan vagy intraperitoneál1san beadva az i-lü mg/kg dózist. Hét nappal a sérülés után az állatokat lefejeztük, és az agyakat izopentánban ~40 vC~on megragyasztott.uk., A faciálfs nucleust kricsztát alkalmazásával 10 gmes darabokra vágtuk, A motoneuronokat krez11-ibolyával megfestettük és Hi.sto®' program (Biooom7®; segítségévei számoltuk.
Ebben a modellben a leghatásosabb vegyület az idegsejt túlélését kb. 10-30%-kai javította, Példaként említjük a Példában leirt (a táblázatban 1.) vegyületet, amely az fdegsejt túlélését intraperltoneáiís adagolást követben 31%-kai növeli.
A fentebb leírt ki sér letek eredményei azt mutatják, hogy az íl? általános képietü vegyüietek elősegítik az ideg regenerálódását .
A szívvédöbatások vizsgálata
A szívvédő hatásokat regionális iszkemiának és reinfúzionak alávetett nyulakból elkülönített szíveken vizsgáltuk. Az Infarktus méretét, valamint az összehűzödási funkció visszanyerését mértük a reínfuzíö során.
2,3-2,5 kg testtömegé üj-zélanöi nyulakat (ESD Hrance?
ketamin-silazín elegqyei érzéstelenítettünk és heparinizáitunk. Süt ···.··? 2 i- φ ««««««*« »« ** ♦ * * ♦ * « φ * * > ♦ « A φ Φ « * * χ* Φ* *A *»*
A. szivet el.távolitottuk, és gyorsan az aortás úton visszafelé 75 mmhg nyomásnál Krebs Henselheit-tipnsú oldatot vezettünk be. Sgy ballont helyeztünk, o bal kamrába, és 5 erűig feiediasztolés nyomást alkalmaztunk. Egy 20 perces stabilizálódási periódus után a vizsgálandó vegyüietet (1 md) vagy a vivőanyagot az infúziós oldathoz adtuk 15 perccel az íszkémia előtt és a kísérlet egész időtartama alatt. A bal koszorúér artéria '10 percre történő teljes elkötésével regionális iszkémiát hoztunk létre, ezt 2 órán át a szív reintézlőja követte.
A kamranyomás, a szívverés és a koszorúér-téljesítmény paramétereket az egész kísérlet alatt követtük.
A reínfűzíő után a szívkoszorúér artériát ismét elzártuk, és
China tinta infúziót adtunk a veszélyeztetett terület körbehatárolására. Ezután keresztirányú metszeteket készítettünk, és a metszeteket lé fríteniltefrazőlium-oldatban ínkubáltuk az infarktus nagyságának mérésére. Az elhalt terület nagyságát, a veszélyeztetett terület %-ában kifejezve, egy leképező-analizáló program^ segítségével kaptuk.
Példaként említjük, hogy a Példában leírt (a táblázatban 1.} vegyület az infarktus méretének jelentős, 177-os csökkenését okozza ikontroll: 41f7±5,3 szemben a vizsgált vegyülettel:
£213,0; pkO/Oli. A mintegy 50%-ban veszélyezfett területek mindkét csoportban hasonlóak.
Az 1, számú vegyület a reinfúzió alatt csökkenti az összehúzódást és szignifikánsan. helyreállítja a bal ventrikuiáris nyomást (a preíszkémiás visszanyerés 36% 2 őrá reinfúziő után a koritroilokban a kezeit állatok 65%-ával szemben; ,
Süt--12 a maximum, és ί * míni.mnm: dp/dt értékeket és a kétszeres frekvenoia-nyomás szorzatot .
A vesevédŐ_J'rs'tasok vizsgálata
A kísérletet 270-330: g testtömegű Spragne-Dawiey hiti patkányokkal (Charles Fivér Francé) végeztük. Az állatokat 60 mg/kg intraperitoneálisan beadott psntobarbitallal érzéstelenítettük, íntnbáltuk és mesterségesen lélegeztettük, a hőmérsékletüket 31 és 38 °C között tartottuk.
A hátonfekvö állat hasát 3 cm hosszan bemetszettük, a jobb és a bal veseartéríákat kiértettük és 30 percre elzártak, és azután a veséket vizuális megfigyelés közben reinfúzíőval feltoltöttük, majd a bemetszést lezártak, A szárán kreatinin és karbamid nitrogén szintjét az orbitáiis szinuszból gyűjtött vérmintákból határoztuk meg a 0. napon (az érzéstelenítés előtt), és azután egy eizárás-reinfazié után az 1-, 2-, 3., 4,, és S, napon .
A vizsgálandó vegyületeket vagy a vivőanyagot (Tween 30 , 2%) 3 mg/kg mennyiségben adagoltuk intraperitoneálisan 60 perccel az elzárás előtt.
Példaként az 1. számú vegyületet említjük, amely a kreatininémiát S6i-kal és az urémiát 49%-kal csökkentette a vivőanyaghoz képest a 3. napon. Az állatok mortalitását is csökkentette, ennek aránya 1/12 volt a kezelt csoportban, mig 4/3 a csak vivőanyagot kapott állatok körében.
Az előző két vizsgálat mutatja egyrészt, hogy a vegyüietek, amelyek a találmány szerint alkalmazhatók, nyálakban csökkentik a szív-tszkémía-reínfúziöval kiváltott infarktus méretét, ás a reinfúzi.ó alatt az összehúzódást funkció jobb anísszanyerését teszik lehetővé, másrészt korlátozzák a renáiis: iszkémla-rélniűziő epizód által okozott akut veseelégtelenséget.
áz (I) általános képletű vegyületek ezért különböző típusú perifériás neuzopátiák, igy traumával kapcsolatos vagy iszkémlás neuropátíák, fsrtőzéses, alkohollal kapcsolatos, droggal kapcsolatos- vagy genetikai neuropátíák, valamint motoneuron állapotok, igy gerinc: amiotrőfiák és amáotrof laterális szklerozis megelőzésére vagy- kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására használhatók.
A. vegyületek, amelyek a találmány szerint alkalmazhatók, akut és krónikus veseelegteienaég, glomeruionephritis, diabéteszes nefropátia, sziviszkémia és -elégtelenség, szívinfarktus, az alsó végtagok íszkémáája, koszorúérgörcs, angina pectorls, a szívbillentyűkkel kapcsolatos patológiás állapotok, gyulladásos szívbetegségek, kardiotoxikus gyógyszerek által okozott mellékhatások vagy szívműtét utóhatásai, ateroszklerózis és annak t rombo embő .1 1 á s komp 11 ká o i ó i, részié nő z í s, imp i an t á t um - k i 1 ö kÓdé s, a sima!zomsejtek nem korrekt proliferácíójavai vagy migrációjával kapcsolatos állapotok kezelésére is használhatok.
á jelen találmány tárgya így az (In általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyület hatásos dózisát tartalmazzák győgyászatilag elrogaőható bázis,
SCI-22 $
só vagy szóival formájában, és ahol alkalmas, megfelelő segédanyagokkal alkotott keverékként.
A fenti segédanyagokat a gyógyászati dórra formától és az adagolás kívánt módjától függőón választják.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények igy orális, szufoiingnális, szubkután, íntramuszkuláris, intravénás, topikáiis, intrafracheáirs, int sanszátrs, transzdermálís, roktáiis vagy intraokuláris adagolásra készülhetnek.
Az adagolási egység formák például tabletták, zselatin kap stólák, szemcsék, porok, orális vagy injektálható oldatok vagy szusznenzlők, transzdermálís tapaszok vagy kúpok lehetnek. Topikáiis adagolásra kenőcsök, tejek és szemcseppek jöhetnek szóba.
Az egység formák olyan dózisokban vannak, amelyek lehetővé teszik 0,001 --· 20 mg hatőanyag/kg testtömeg napi adagolását, a gaienikns formától függően.
Tabletták előállítására a mikrontcélt vagy máé formájú hat anyaghoz gyógyszerészeti vivöanyagot adunk, amely iaigifőszetekből, például laktózbői, mikrokirstályos cellulózból, keményítőből és formálási adjuvánsokboi, igy kötőanyagokból (polivínzipirroiidon, hidroxipropíimetilceiluiőz és hasonlók;, csűsztatőanyagokbói, például sziliczum-dioxzdböl, kenőanyagokból, igy magnézium-sztearátből, sztearinsavből, glioeriitribehenátböi és nátrium-sztearíi-ftímáréiból állhatnak. A készítmény tartalmazhat nedvesítőszereket vagy feiüietaktiv anyagokat, például nátrinm-iaurí1-szulfátot is.
A hatóanyag készítménybe foglalásának módszere lehet közvet len préselés# száraz granuláiás, nedves granuláiás vagy meleg olvasztás.
A tabletták bevonat nélküliek, cukorral, például szacharózzal, különféle polimerekkel vagy más megfelelő anyaggal bevontak lehetnek. A hatóanyag gyors, késleltetett vagy nyújtott leadását lehat tervezni polimer mátrixok vagy specifikus polimerek segítségével, amelyeket a bevonatban használunk.
Zselatin kapszulák előállítására a hatóanyagot száras, folyékony vagy félsz1látó gyógyszerészeti vívőanyagokkal keverjük {egyszerű keveréssel, száraz vagy nedves granulálással vagy meleg olvasztással.) .
A zselatin kapszulák kemények vagy lágyak, filmbevonatúak vagy másmilyenek lehetnek, hogy gyors, nyújtott vagy késleltetett aktivitással {például egy enterális forma) rendelkezzenek.
Egy szirup vagy elixir förmájü vagy csepp formájában adagolandó készítmény a hatóanyagot édesítőszerrel, előnyösen kalótiaszegénnyei, metiIparabén vagy propíiparabén anfiszeptikummal, izmődositóval és színezőanyaggal együtt tartalmazhatja.
A vízben dlszpergálható porok és szemcsék a hatóanyagot diszpergáló szerekkel vagy nedvesitöszerekkel keverve tartalmazhatják, vagy olyan diszpergálbszerekkel, mint a polivínilpirrolidon, valamint édesítőszerekkel és izfokozőszerekkel alkotott keverékként.
Eektális adagolásra olyan kúpokat használunk, amelyeket a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaovajjal vagy polletiláng11 kólókkal készítünk.
Φ * 5 *
Parenteráli.s adagolásra vázas sznszpenziókat, izotöníás sóoldattal készalt oldatokat vagy injektálható steril oldatokat használónk, amelyek győgyászatiiag elfogadható diszpergálőszerekét és/vagy nedves!főszereket, például propiléngilkolt vagy buti lésgl iko.lt tarts Ima znak,
A hatóanyagokat mikrokapszulákként is formulaihatjuk, adott esetben egy vagy több hordozó- vagy adalékanyaggal, vagy polimer mátrixszal vagy elklodextrinnel (trsnszdermáiis tapaszok, nyújtott hatőanyagieadásű formák).
A találmány szerinti topikális készítmények a bőrrel kompatibilis közeget tartalmaznak. Ezek a készítmények vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatok, gélek, viz-az-oiajban vagy olaj-a-vízben emulziók alakjában bocsáthatók rendelkezésre, amelyek krém vagy gél formáinak, mi kroemnizzók, aeroszolok lehetnek, vagy veziknláris diszperziók alakjában, amelyek ionos és/vagy nem-ioncns iipideket tartalmaznak. Ezeket a galenikus formákat az adott szakterületen, szokásos módszerekkel állítjuk elő.
Végül a találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I) általános képletű. vegyüieteken kívül tartalmazhatnak más hatóanyagokat is, amelyek a fentebb említett rendellenességek és betegségek kezelésében használhatok.
Claims (5)
1.. Qi .általános képietü vegyületek - a képletben
X jelentése halogénzttom,
Y jelentése a hidrogénatom, a halogénatomok, és a hidroxi!-·, a metil, a metoxi-- és a nitroosoportok közül választott egy vagy több csoport,
R: jelentése 1-4 szénatomos alkilesoport,
R? és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilesoport, vagy más esetben R2 és R3 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pírrolidiní 1~, piperidínii-vagy mórfoiínlicsoportot alkot ~ alkalitazása perifériás tipasü benzodíazepín receptorok díszfánkclójával kapcsolatos, és a perifériás idegrendszer degenerativ betegségei, szívbetegségek és -rendellenességek és nefropátiák közül választott betegségek és rendellenességek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
2t óz 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képietü vegyület '7 - k 16 r - ti, N, 5 -1 r íme f í i - 4 - οχo - 3 - f e n i i - 3, d -d i h i dr o - 4 K pl.ridaz.ino{4, d-bj indo'1-1-acetaraid.
3. Az 1. vagy a 2, igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a betegség vagy rendellenesség a perifériás idegrendszer degeneratív betegsége.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a betegség vagy rendellenesség szívbetegség vagy -rendellenesség, * ’ 1 **♦· ♦ «»* «» «♦ « « -e » * *
9 9 »* *
9 9 9 *99 =f ** <· ♦»
5 .
mezve,
Az 1, vagy igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellehogy a betegség vagy rendellenesség nefropátia,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9900806A FR2788696B1 (fr) | 1999-01-26 | 1999-01-26 | Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central |
| PCT/FR2000/000135 WO2000044384A1 (fr) | 1999-01-26 | 2000-01-21 | UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1-ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AUX MALADIES LIEES AU DYSFONCTIONNEMENT DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0201280A2 HUP0201280A2 (en) | 2002-08-28 |
| HUP0201280A3 HUP0201280A3 (en) | 2004-12-28 |
| HU228670B1 true HU228670B1 (en) | 2013-05-28 |
Family
ID=9541212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0201280A HU228670B1 (en) | 1999-01-26 | 2000-01-21 | Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6395729B1 (hu) |
| EP (1) | EP1148881B1 (hu) |
| JP (1) | JP4688295B2 (hu) |
| KR (1) | KR100694752B1 (hu) |
| CN (1) | CN100577167C (hu) |
| AR (1) | AR022413A1 (hu) |
| AT (1) | ATE335487T1 (hu) |
| AU (1) | AU764445B2 (hu) |
| BG (1) | BG65152B1 (hu) |
| BR (1) | BR0007718A (hu) |
| CA (1) | CA2360754C (hu) |
| CO (1) | CO5160242A1 (hu) |
| CY (1) | CY1106257T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ294283B6 (hu) |
| DE (1) | DE60029929T2 (hu) |
| DK (1) | DK1148881T3 (hu) |
| EE (1) | EE04905B1 (hu) |
| ES (1) | ES2269097T3 (hu) |
| FR (1) | FR2788696B1 (hu) |
| HK (1) | HK1040905B (hu) |
| HU (1) | HU228670B1 (hu) |
| IL (2) | IL144181A0 (hu) |
| NO (1) | NO321997B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ512981A (hu) |
| PL (1) | PL193420B1 (hu) |
| PT (1) | PT1148881E (hu) |
| RU (1) | RU2243764C2 (hu) |
| SK (1) | SK285707B6 (hu) |
| TR (1) | TR200102134T2 (hu) |
| TW (1) | TW541177B (hu) |
| UA (1) | UA70349C2 (hu) |
| WO (1) | WO2000044384A1 (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1329493A (zh) * | 1998-12-02 | 2002-01-02 | 辉瑞产品公司 | 恢复p53家族蛋白质的构象稳定性的方法和组合物 |
| FR2811897A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES |
| FR2838124B1 (fr) | 2002-04-03 | 2004-05-28 | Sanofi Synthelabo | Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2876715B1 (fr) | 2004-10-19 | 2006-12-15 | Profiles Du Ct Sa | Embout de protection pour ecran de glissiere de securite routiere |
| GT200600005A (es) * | 2005-01-12 | 2006-08-16 | Un derivado de 2-(aminocarbonilo ciclico)-indolina y una composicion farmaceutica que lo contiene | |
| WO2007086911A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-08-02 | Sanofi-Aventis U.S. Llc | Stable nanoparticle formulations |
| PL1926476T3 (pl) * | 2005-08-29 | 2013-08-30 | Sanofi Aventis Us Llc | Amorficzne stałe dyspersje 7-chloro-N,N,5-trimetylo-4-okso-3-fenylo-3,5-dihydro-4H-pirydazyno[4,5-b]indolo-1-acetamidu |
| EP1924585B1 (en) | 2005-08-29 | 2011-11-02 | Sanofi-Aventis U.S. LLC | Novel crystalline form of a pyridazino [4 , 5-b] indole derivative |
| CN1946120B (zh) * | 2006-10-20 | 2010-05-12 | 华为技术有限公司 | 实现话单关联的方法及系统 |
| FR2918563B1 (fr) | 2007-07-12 | 2009-12-04 | Oreal | Composition photoprotectrice fluide aqueuse a base d'un polymere polyamide a terminaison amide tertiaire. |
| FR2931064B1 (fr) | 2008-05-14 | 2010-08-13 | Oreal | Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un derive de pyrrolidinone; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane |
| AU2009283039A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Sanofi-Aventis U.S. Llc | Process for preparing polymorph of 7-chloro-N, N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydr0-4H-pyridazin0[4,5-b]indole-1-acetamide |
| GB0818738D0 (en) * | 2008-10-13 | 2008-11-19 | Ge Healthcare Ltd | Imaging neuroflammation |
| FR2936706B1 (fr) | 2008-10-08 | 2010-12-17 | Oreal | Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un compose dithiolane ; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane |
| EP2181717A1 (en) * | 2008-10-28 | 2010-05-05 | Sanofi-Aventis | Use of 7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-B]indole-1-acetamide as a biomarker of peripheral benzodiazepine receptor levels |
| BR112012014661A2 (pt) | 2009-12-18 | 2020-12-29 | L'oreal | Processo de tratamento cosmético da pele e conjunto cosmético |
| FR2960773B1 (fr) | 2010-06-03 | 2015-12-11 | Oreal | Procedes de traitement cosmetique utilisant un revetement a base d'un polymere polyamide-polyether |
| WO2019113248A1 (en) * | 2017-12-07 | 2019-06-13 | The Regents Of The University Of California | Anti-upar antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3121137A1 (de) * | 1981-05-27 | 1982-12-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue pyridazino(4,5-b)indole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und deren herstellung" |
| GB9411955D0 (en) * | 1994-06-15 | 1994-08-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| FR2754262B1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-10-30 | Synthelabo | Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US6031120A (en) * | 1997-07-29 | 2000-02-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Selective synthesis of organodiphosphite compounds |
| FR2766823B1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-10-08 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2788776B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2001-02-23 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1999
- 1999-01-26 FR FR9900806A patent/FR2788696B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-21 ES ES00900637T patent/ES2269097T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-21 EE EEP200100388A patent/EE04905B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 AT AT00900637T patent/ATE335487T1/de active
- 2000-01-21 BR BR0007718-6A patent/BR0007718A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-01-21 SK SK1050-2001A patent/SK285707B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 KR KR1020017009272A patent/KR100694752B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 JP JP2000595687A patent/JP4688295B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-21 DE DE60029929T patent/DE60029929T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-21 CN CN00805273A patent/CN100577167C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-21 US US09/889,983 patent/US6395729B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-21 DK DK00900637T patent/DK1148881T3/da active
- 2000-01-21 EP EP00900637A patent/EP1148881B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-21 UA UA2001074907A patent/UA70349C2/uk unknown
- 2000-01-21 IL IL14418100A patent/IL144181A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-21 PL PL00349364A patent/PL193420B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 RU RU2001121160/15A patent/RU2243764C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 WO PCT/FR2000/000135 patent/WO2000044384A1/fr active IP Right Grant
- 2000-01-21 TR TR2001/02134T patent/TR200102134T2/xx unknown
- 2000-01-21 PT PT00900637T patent/PT1148881E/pt unknown
- 2000-01-21 AU AU30579/00A patent/AU764445B2/en not_active Ceased
- 2000-01-21 CZ CZ20012681A patent/CZ294283B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 NZ NZ512981A patent/NZ512981A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 HU HU0201280A patent/HU228670B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-21 CA CA002360754A patent/CA2360754C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-25 CO CO00003866A patent/CO5160242A1/es unknown
- 2000-01-25 AR ARP000100305A patent/AR022413A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-25 TW TW089101179A patent/TW541177B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-05 IL IL144181A patent/IL144181A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 BG BG105728A patent/BG65152B1/bg unknown
- 2001-07-24 NO NO20013645A patent/NO321997B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-22 HK HK02100510.9A patent/HK1040905B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-08 CY CY20061101607T patent/CY1106257T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228670B1 (en) | Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors | |
| AU1841300A (en) | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of n-heterocyclic compounds | |
| AU1708099A (en) | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres | |
| EP0512817B1 (en) | Pyridazinedione derivatives, their preparation and pharmaceutical applications | |
| CN113698345B (zh) | 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用 | |
| JP2002516905A (ja) | 神経学上の傷害および毛髪損失を治療するために使用されるａｚａ−複素環式化合物 | |
| US6451795B1 (en) | 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use | |
| EP4291221A1 (en) | Methods and compositions for modulating fgf activity | |
| WO2002007727A1 (fr) | Utilisation de derives de pyridazino (4, 5) indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines au traitement des pathologies liees aux dysfonctionnements des recepteurs de type peripherique aux benzodiazepines | |
| DE60216321T2 (de) | 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazinoä4,5-büindol-1-karboxamid-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung | |
| DE60304327T2 (de) | 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINOi4,5-BöINDOLACETAMIDDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE THERAPEUTISCHE VERWENDUNG | |
| MXPA01007550A (en) | USE OF PYRIDAZINO[4,5-b | |
| WO2002008229A1 (fr) | DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO [4,5-β] INDOLE-1-CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| CA3207923A1 (en) | Compounds, compositions, and methods for modulating fgf activity | |
| JPWO2003087091A1 (ja) | キノキサリンジオン誘導体無水物の新規結晶 | |
| JPH03151366A (ja) | ９―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |