NO316517B1 - Forbindelser med inhiberende aktivitet for lipidmetabolisme samt fremgangsmåte ved fremstilling derav - Google Patents
Forbindelser med inhiberende aktivitet for lipidmetabolisme samt fremgangsmåte ved fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO316517B1 NO316517B1 NO20003224A NO20003224A NO316517B1 NO 316517 B1 NO316517 B1 NO 316517B1 NO 20003224 A NO20003224 A NO 20003224A NO 20003224 A NO20003224 A NO 20003224A NO 316517 B1 NO316517 B1 NO 316517B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- substance
- substances
- represented
- gliocladium
- microorganism
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 title description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 74
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 13
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 241000896533 Gliocladium Species 0.000 claims description 16
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 108010061312 Sphingomyelin Phosphodiesterase Proteins 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 6
- 102000011971 Sphingomyelin Phosphodiesterase Human genes 0.000 abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 abstract description 4
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 abstract 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 abstract 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 abstract 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000013535 sea water Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002148 Diacylglycerol O-acyltransferase Human genes 0.000 description 6
- 108010001348 Diacylglycerol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 102000010126 acid sphingomyelin phosphodiesterase activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024550 Sphingomyelin phosphodiesterase 2 Human genes 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108040005466 neutral sphingomyelin phosphodiesterase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 2
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N Dideuterium Chemical compound [2H][2H] UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000006783 corn meal agar Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- -1 soybean oil Chemical compound 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 241000796522 Olene Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DRAWQKGUORNASA-XPWSMXQVSA-N [2-hydroxy-3-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC DRAWQKGUORNASA-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- FROZIYRKKUFAOC-UHFFFAOYSA-N amobam Chemical compound N.N.SC(=S)NCCNC(S)=S FROZIYRKKUFAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940125709 anorectic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 208000030303 breathing problems Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- MNBKLUUYKPBKDU-BBECNAHFSA-N palmitoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MNBKLUUYKPBKDU-BBECNAHFSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungal isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
- C12P7/04—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group acyclic
- C12P7/06—Ethanol, i.e. non-beverage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E50/00—Technologies for the production of fuel of non-fossil origin
- Y02E50/10—Biofuels, e.g. bio-diesel
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
- Sorption Type Refrigeration Machines (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye KF-104 0-substanser omfattende de forbindelser som er angitt i krav 1, og som har en inhibitorisk aktivitet for lipidmetabolisme så vel som fremgangsmåter for fremstilling av slike substanser som angitt i krav 2 samt en mikroorganisme som danner slike substanser som angitt i krav 4
Tidligere teknikk
Det har vært kjent anti-fedme-medikamenter og medikamenter for hyperlipidemi For eksempel vil sentralt virkende anorektiske midler undertrykke appetitt, noe som imidlertid kan være skadelig for helsen grunnet reduksjon av appetitt Følgelig har det vært ønsket å utvikle et nytt anti-fedmemedikament eller et terapeutisk medikament for hyperlipidemi som ikke viser noen bieffekt
På den annen side har det nylig blitt klart at hydrolyse av sphingomyelm som er én av lipidene som utgjør en biomembran har vært involvert i den intracellulære signal-transduksjonen av cytokiner, så som mterleukm ip eller tumornekrosefaktor a [Y A Hannum, J Biol Chem , 269. 3125-3128 (1994) og R Kolesnick & d W Golde, Cell, 77, 325-32 8 (1994)], og i den intracellulære signaltransduksjon ved aktivering av T-celler [L M Boucher et al , J Exp Med , 18, 2 059 - 2 068 (1995) og A Ochi Medicinal Immunol , 28, 397 - 401 (1994)] og har en funksjon i sykdommer så som arteriosklerose, inflammasjon, trombose osv og i immuno-reguleringsmekanismene for disse Imidlertid har noe pro-fylaktisk eller terapeutisk medikament for disse sykdommer enda ikke blitt utviklet i praksis fra et standpunkt av spesifikk og potensiell lnhibering eller for sphingomyelinase som er en hydrolase for sphingomyelm.
Problem som skal løses av op<p>finnelsen
I de senere år har en økning i mengden av pasienter med livsstilsrelaterte sykdommer avstedkommet store problemer i det terapeutiske og preventive medisinske område Spesielt kan sykdommer som angår fedme og hyperlipidemi ved akkumulering av triacylglyseroler grunnet nylig vane av luksuspreget diett, ofte føre til alvorlige sykdommer så som arteriosklerose, fettlever, nypertensjon, diabetes, kransarterie hjertesykdom, slag, galleblæresykdom, osteoartritt, pusteproblemer og enkelte typer kreft
Fedme refererer til en fysisk tilstand hvor det lagrede fett som består i hovedsak av triglyserider, blir akkumu-lert i utstrakt grad i kroppen og kommer av en øket syntese av triacylglyseroler som forårsaker overdreven akkumulering av fett i det adipose vev Triacylglyserolemi er også antatt å bli satt i gang ved å lette trlacylglyserol-syntese i tarmen og i leveren, noe som således forårsaker en lipoprotememi med en høy konsentrasjon av triacylglyseroler i blodet Følgelig er det antatt at enhver substans som oppviser en inhibitorisk virkning på tnacylgly-serol acyltransferase som involverer selektiv syntese av triacylglyseroler, kan ha en mulighet for å undertrykke akkumulering av triacylglyseroler i adipost vev og blod, og kan være effektiv for behandling av disse sykdommer
Under disse forhold er det antatt å være gunstig ved be-handlingen av fedme og hyperlipidemi og av de generative sykdommer så som arteriosklerose, osv , som stammer fra dette, å gi en substans som har en aktivitet som hemmer diacylglyserol acyltransferase
Videre er det også ventet at en substans som har en aktivitet til å inhibere sphingomyelinase som forårsaker hydrolyse av sphingomyelm som er et lipid som utgjør en biomembran, kan være anvendelig som et medikament for anti-arteriosklerose, anti-trombose og anti-inflammasjon og som et immunoundertrykkende middel basert på en ny funksjonsmekanisme som ikke tidligere er funnet
Olenetander for å løse problemet
Oppfinnerne har utført forskning for metabolske produkter fremstilt av mikroorganismer og funnet at substanser som har aktiviteter for å inhibere diacylglyserol acyltransferase og sphingomyelinase, ble dannet i kulturmediet ved dyrkning av en nylig identifisert soppstamme KF-1040 isolert fra sjøgress Disse aktive substanser, som er i stand til å inhibere metabolisme av lipider, ble så isolert fra det ovennevnte kulturmedium og renset hvorfra de kjemiske strukturer derav ble bestemt som vist av formel (I) og (II) gitt nedenfor Siden substansene representert ved disse formler (I) og (II) ikke var kjent tidligere, har oppfinnerne navngitt dem henholdsvis "KF-1040 substans A" og "KF-1040 substans B" som blir samlet referert til som "KF-1040 substansen"
Foreliggende oppfinnelse har blitt utført basert på kunn-skapen gitt ovenfor, og den angår KF-1040-substansen omfattende KF-1040 substans A representert av den følgende formel (I) nemlig,
og KF-1040 substans B representert ved den følgende formel (II), nemlig
Foreliggende oppfinnelse angår ytterligere en fremgangsmåte for å fremstille det nye KF-1040 substans omfattende å dyrke en mikroorganisme som tilhører slekten Gliocladium og har egenskapen å fremstille KF-1040 substans A og/eller KF-1040 substans B i et kulturmedium og forårsaker å akkumulere den resulterende KF-1040 substans A og/eller KF-1040 substans B i kulturmediet og isolere KF-1040 substans A og/eller KF-104 0 substans B fra kulturmediet
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for å fremstille KF-104 0 substans hvor mikroorganismen som til-hører slekten Gliocladium og har egenskapen å fremstille KF-1040 substans A og/eller KF-1040 substans B er Gliocladium sp KF-1040(FERM BP-6251) Foreliggende oppfinnelse angår ytterligere en mikroorganisme som tilhører slekten Gliocladium og har egenskapen å fremstille KF-1040 substans A og/eller KF-1040 substans B
Mikroorganismen som har egenskapen å fremstille KF-1040 substansen representert ved formel (I) og (II) (referert til nedenfor som "KF-1040 materiale-produserende sopp"), tilhører slekten Gliocladium og, for eksempel soppstammen Gliocladium sp KF-1040 isolert av oppfinnerne er et eksempel som skal anvendes som den mest effektive i henhold til foreliggende oppfinnelse De taksonomiske egenskaper av denne produserende stamme KF-1040 er som gitt nedenfor
1 Morfologiske egenskaper
Denne stamme vokser relativt godt i medier inneholdende
50 % sjøvann {med en saltkonsentrasjon på 3,4 %) så som potetglukose agar, maismel agar, maltekstrakt agar, Miura agarmedium og sjøvann stivelsesagar med et overskudd av konidia
Ved mikroskopisk observasjon av kolonier dyrket på et
maismel agarmedium er hyfene gjennomsiktige og har et sep-tum Konidioforen inntar både penicillate og verticillate former Det penicillate konidiofor (som har en lengde på 100 - 2 00 nm) reiser opp eller forgrener fra basalhyfene
og danner ved toppenden eller ved forgreningen flere penicillate cykliske fialider med størrelse på 2,5-3,0 [im x 10
- 23 (am hvorpå en konidial masse blir dannet
På den annen side stiger den verticillate konidiofor (med en lengde på 25 - 50um) opp fra basalhyfene og danner ved toppenden eller ved forgreningen fialider (med størrelse 3,0 - 5,0 um x 17 - 25um) av en form av en forlenget flaske eller av en kon som konvergerer mot toppen, hvorfra en eneste konidial masse blir dannet Konidium er farge-løs og har form av en ellipsoid eller forlenget ellipsoid med en størrelse på 2,5 - 3,0 umx 3,0 - 5,0 um, sjelden med skarp tupp ved sin ene ende for den penicillate konidiofor For verticillatet er konidium fargeløs og har en ellipsoidal eller forlenget ellipsoidal form med en stør-relse på 2,5 - 3,0 umx 6,0 - 8,5 um
2 Dyrkede egenskaper på forskjellige medier Resultatene av visuell observasjon av virkningstilstanden hos denne stamme i forskjellige dyrkningsmedier ved 25°C i 14 dager var som gitt i den følgende tabell 1
3 Fysiologiske egenskaper
(1) Optimale vekstbetingelser
Optimale vekstbetingelser av foreliggende stamme er pH 4 -8, temperatur 17 - 27°C, <*> sjøvannskonsentrasjon 0 - 50 %.
saltkonsentrasjon 3,4 % naturlig sjøvann benyttes
(2) Vekstbetingelser
Vekstområde av stammen er pH 3 - 10, temperatur 9 - 32°C,
<*> sjøvannkonsentrasjon 0 - 200 %
saltkonsentrasjon 3,4 % naturlig sjøvann benyttes
(3) Natur aerob
Som vist i det ovenstående med morfologiske egenskaper, dyrknmgsbetingelser og fysiologiske egenskaper av foreliggende stamme KF-1040 som gitt ovenfor, utførte oppfinnerne sammenligning av denne stammen med kjente fungale stammer og oppnådde identifikasjonen derav til å være en stamme som tilhører slekten Gliocladium og gitt navn Gliocladium sp KF-1040 Denne stamme ble deponert 6. februar 1998 ved National Institute of Bioscience and Human-Technology, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Science and Technology, under deponeringsnummer FERM P-16629, og ble så redeponert 12 februar 1998 ved National Institute of Bioscience and Human-Technology, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Science and Technology beliggende ved 1-3 Higashi 1-Chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan under kvitteringsnummer FERM BP-6251 fra den opprinnelige deponering ved anmodning om overføring til deponeringen basert på Budapest-konven-sj onen
Som den KF-1040 substansproduserende sopp som skal anvendes i henhold til foreliggende oppfinnelse, mens den ovennevnte stamme Gliocladium sp KF-1040 er angitt, regnes hver stamme som tilhører slekten Gliocladium og som danner KF-1040 substansene representert av formelen (I) og (II) gitt ovenfor, (i det følgende referert til integralt som "KF-1040-substansen" så lenge den ikke er spesielt angitt) innbefattende naturlige mutanter, kunstige mutanter som stammer fra bestrålning med røntgenstråler og UV-stråler, og ved mutasjonsmessig behandling med eksempelvis N-metyl-N'-nitro-N-nitrosoguamdin og 2-aminopurin, fuserte stammer og genmanipulerte stammer
Ved praktisk utførelse av foreliggende oppfinnelse ble de KF-1040 substansproduserende sopp som tilhører slekten Gliocladium dyrket i et dyrkningsmedium Som næringsmid-delkilder som er egnet for å fremstille KF-1040 substansen ble nærmgsmedier inneholdende assimilerbare karbonkilder av mikroorganismen, assimilerbare nitrogenkilder av mikroorganismen, og om nødvendig, additiver innbefattende uor-ganiske salter og vitaminer benyttet Som karbonkilde kan sakkarider, så som glukose, fruktose, maltose, laktose, galaktose, dekstrin og stivelse og vegetabilske oljer, så som soyabønneolje, osv. bli inkorporert alene eller i kombinasjon
Som nitrogenkilde kan det bli benyttet pepton, gjærekstrakt, kjøttekstrakt, soyabønnepulver, bomullsfrøpulver, maisuttrekkvæske, maltekstrakt, kasem, aminosyrer, urea, ammoniumsalter og nitrater enten alene eller i kombinasjon. Videre kan salter så som fosfater, magnesiumsalter, kalsiumsalter, natriumsalter og kaliumsalter så vel som tungmetallsalter, så som jernsalter, mangansalter, kobber-salter, koboltsalter og sinksalter samt vitaminer og andre tilpasset fremstillingen av KF-1040 substansen bli tilsatt på passende måte
Ved dyrkning kan antiskummiddel, basert på for eksempel flytende parafin, animalsk olje, vegetabilsk olje, silikon og overflateaktivt middel bli tilsatt, om nødvendig når det påtreffes et alvorlig skummingsfenomen Dyrkningen kan passende bli utført på vanlig måte i et flytende dyrkningsmedium mens væsker og faste medier kan bli benyttet så lenge næringsmiddelkildene gitt ovenfor blir opprett-holdt I produksjon av liten skala kan dyrkning i en flaske være gunstig For å fremstille det aktuelle materiale industrielt i store mengder er en aererende kultur med omrøring foretrukket som i andre fermenteringsproduk-ter
I tilfelle dyrkningen utføres i en stor tank er det foretrukket å utføre den på en slik måte at den produserende sopp blir inokulert i en relativt liten mengde av dyrk-nmgsmedium for å vokse deri, for å fjerne vekst forsink-else av soppen og dyrkmngsblandingen blir så overført til den store tanken for å utføre produksjonsdyrkning i denne Her er det mulig at kulturmediumsammensetningen er den samme som, eller forskjellig fra hverandre for fordyrknin-gen og for produksjonskulturen Om nødvendig kan kultur-sammensetningen bli endret for disse
I tilfelle dyrkning utføres under betingelsen med aerering med omrøring kan teknikker innbefattende mekanisk omrøring med impeller eller andre anordninger, rotering eller risting av fermentatoren, pumpingsomrøring og luftgjennombob-ling bli benyttet på en passende måte Aereringen blir utført under sterilisering av luft
Dyrkningstemperaturen kan passende bli endret innenfor området hvor de KF-1040 substansproduserende sopp kan danne KF-104 0 substansen, men vanligvis utføres dyrkningen ved en temperatur i området 20 - 30°C, fortrinnsvis ved omkring 27°C. Dyrkningen utføres vanligvis ved en pH på 5 - 8, fortrinnsvis ved omkring 7 Dyrknmgsvarigheten kan vari-ere i henhold til hvert spesielle dyrkningsforhold, men 10
- 20 dager er vanlig
KF-1040 substansen dannet på denne måte er til stede i de således dyrkede mycelier og i dyrkmngsflltratet For opprenskning av KF-1040 substansen fra den dyrkede masse blir hele den dyrkede masse ekstrahert med et vannbland-bart organisk oppløsnmgsmiddel så som aceton, og ekstrak-tet utsettes for vakuummndampning for å fjerne det orga-niske oppløsnmgsmiddel, hvorpå det resulterende residuum ekstraheres med et vannublandbart organisk oppløsnmgsmid-del, så som etylacetat
I tillegg til den ovenfor nevnte ekstraksjonsteknikk kan kjente utførelser som anvendes for opprenskning av lipid-oppløselige substanser, så som for eksempel adsorpsjons-kromatografi, gelflltreringskromatografi, tynnsjlktskroma-tografi, motstrøms fordeling sentrifugekromatografi, høy-effekts væskekromatografi bli benyttet i en passende kombinasjon eller etter hverandre for å utføre separasjon av KF-1040 substansen i hver komponentsubstans og rense dem
De fysiokjemiske egenskaper av KF-1040 substans A i henhold til foreliggende oppfinnelse er som gitt nedenfor
1) Natur hvitt pulver
2) Molekylvekt. 776 (ved rask atombombardements massespektrometri)
3) Molekylformel C40H72O14
4) Spesifikk rotasjon [a]D<2S>=+62° (c=0,l i metanol)
5) UV-absorpsjonsmaks
(i metanol) Figur 1, ved 203 nm (e=24900),
220 nm (e=18000) og 275 nm(£=1200) 6) IR absorpsjonsmaks (KBr-tablett) Fig 2 ved 1637 cm"1 og 3434 cm"<1 >7) Proton NMR-spektrum (i tung hydrogen
metanol) som vist i figur 3
8) "C-NMR-spektrum (i tung hydrogen
metanol) som vist i figur 4
9) Oppløselighet i
oppløsningsmidler oppløselig i metanol, benzen,
kloroform og etylacetat, noe
oppløselig i vann og heksan
10) Fargereaksjon positiv mot svovelsyre og mot fosformolybdensyre
11) Sur eller alka
lisk natur nøytral
Under undersøkelsen av de fysiokjemiske egenskaper med spektral analysedata for KF-1040 substans A som gitt ovenfor ble den kjemiske struktur av KF-1040 substans A bestemt til å være som representert ved den følgende formel
(I)
De fysiokjemiske egenskaper av KF-1040 substans B i henhold til foreliggende oppfinnelse er som gitt nedenfor:
Under undersøkelsen av de fysiokjemiske egenskaper med spektral analysedata av KF-104 0 substans B som angitt ovenfor ble den kjemiske struktur av KF-1040 substans B bestemt til å være som representert av den følgende formel
(II)
Selv om beskrivelsen ovenfor har vært rettet mot detaljer av forskjellige fysiokjemiske egenskaper av KF-1040 substans A og av KF-1040 substans B vil det bli forstått at enhver forbindelse som har egenskaper tilsvarende de ovenfor identifiserte egenskaper ikke har blitt angitt i litteraturen Følgelig blir det avgjort at KF-1040 substansene er nye substanser
Nå er beskrivelsen rettet mot den biologiske natur av KF-1040 substans A og KF-1040 substans B
(1) Inhibitorisk virkning ovenfor diacylglyserol acyltransferase som stammer fra rotte
Aktiviteten av diacylglyserol acyltransferase ble bestemt ved den modifiserte metode til Mayorek og Bar-Tana
[J Biol Chem , 260i, 6528-6532 (1985)]
Således ble en mikrosomal fraksjon fremstilt fra rotte-lever benyttet som enzymkilde Til en 175 mM Tris-HCl-buffer (pH 8,0) inneholdende 8 nM MgCl2, 1 mg/ml bovin serumalbumin og 2,5 mM dusopropyl fluorfosfat ble det tilsatt 0,75 mM dioleoylglyserol og 30 uM [1-"C] palmi-toyl-CoA (0,02 uCi) og det totale volum ble justert til 200 ul hvorpå den enzymatiske reaksjonsblanding ble inku-bert ved 23°C i 15 minutter De totale lipider ble ekstrahert med kloroform/metanolblanding, og hvert lipid ble ad-skilt med TLC (med kiselgel GFas4 og en fremkaller av petro-leumeter/dietyleter/eddiksyre ved 80/20/1}, fulgt av be-stemmelse av radioaktiviteten av triacylglyserolfraksjonen ved å bruke radioskanner (fra firma AMBIS System Inc ) for å bestemme diacylglyserol*acyltransferaseaktiviteten
Utregningen av medikamentkonsentrasjonen tilsvarende 50 % mhibering av dette enzym gir verdiene 16 ug/ml for KF-1040 substans A og 9,0 ug/ml for KF-1040 substans B
(2) Inhibitorisk virkning ovenfor dannelse av triacylgly-serol i celler av human opprinnelse (Rajiceller som stammer fra human burkittlymfoma)
Vurderingen av påvirkningen av substansene på triacylgly-seroldannelsen ble utført i samsvar med metoden til Tomoda et al , [J Biol Chem , 266, 4214-4219 (1991)] ved å bruke celler av human opprinnelse (Rajiceller som stammer fra human Burkittlymfoma)
En Raji celledispersjon på 2,7 x 10s<->celler pr ml inneholdende 0,36 nM [1-"C] -oleinsyre (0,02 uCi) ved nærvær eller fravær av substansen ble fylt opp til et totalt volum på 200 ul hvorpå reaksjonen ble fortsatt ved 37°C i 3 0 minutter Totallipidene ble ekstrahert med kloroform/metanol (2/1) blanding De etterfølgende prosedyrer ble utført på samme måte som i det ovennevnte forsøk (1) "inhibitorisk virkning overfor diacylglyserol acyltransferase som stammer fra rotte"
Utregningen av medikamentkonsentrasjonen som tilsvarer 50% inhibering av triacylglyseroldannelse gir verdiene 10 ug/ml for KF-1040 substans A og 10 ug/ml for KF-1040 substans B
(3) Inhibitorisk virkning overfor nøytral sphingomyelinase som stammer fra rottehjerne
Påvisningen av påvirkning av substansene på den nøytrale sphingomyelinase som stammer fra rottehjerne ble utført i
samsvar med den modifiserte metode til Murakami & Arima
[J Neurochem , 52, 611-618 (1989)]
Således ble en membranfraksjon fremstilt fra rottehjerne benyttet som enzymkilde og til denne ble det tilsatt 200 mM av HEPES-NaOH bufferoppløsning (pH 7,4), 6,5 mM MgCl2, 0,1 % Triton X-100 og 25uM [N-metyl-<3>H] - sphingomyelm (0,006 uCi) og blandingen ble fylt opp til et totalvolum på 50 ul Etter omsetning ved 37°C i 30 minutter ble 200 ul av kloroform/metanolblandingen (1/2 volumforhold) tilsatt til reaksjonsblandingen for å adskille reaksjonsproduktet [<3>H]-fosfokolin fra utgangsmaterialet (<3>H] sphingomyelm Supernatantlaget ble tatt opp i et 50 (il beger Mengden av [<3>H]- fosfokolin ble kvantitativt bestemt med en væskescintillasjonstelling for å beregne den nøytrale sphingomyelinaseaktivitet
Utregningen av konsentrasjonen av KF-104 0 substansen tilsvarende 50 % inhibering av dette enzym gir verdiene 4,2 ug/ml for KF-1040 substans A og 6,1 ug/ml for KF-1040 substans B
(4) Innvirkning på sur sphingomyelinase fra human placenta
Vurderingen av innvirkningen av substansene på sur sphingomyelinase fra human placenta ble utført i samsvar med metoden til Jones et al , [Biochem Journal , 195, 373-382 (1981)] med delvis modifisering
Således ble en sur sphingomyelinase som stammet fra human placenta (et produkt fra firmaet Sigma) benyttet som enzymkilde og til dette ble det tilsatt 250 mM natriumace-tatbufferoppløsning (pH 5,0), 0,1 % NP-40 (fra firma Sigma), 25 uM [N-metyl-<3>H]-sphingomyelm (0,006 uCi) og forskjellige konsentrasjoner av substansen, og blandingen ble fylt opp til et totalt volum på 50 ul Etter omsetning ved 37°C i 30 minutter ble 200 (il kloroform/metanol-blanding (1/2 volumforhold) tilsatt til reaksjonsblån-dingen for å adskille reaksjonsproduktet [<3>H]-fosfokolin fra utgangsmaterialet [3H] - sphingomyelm Supernatantlaget ble tatt opp i et 50 (il beger Mengden av [3H] - fosfokolin ble mengdemessig bestemt med en væskescintillasjonsteller for å beregne aktiviteten av den sure sphingomyelinase
Utregningen av konsentrasjonen av KF-1040 substansen som tilsvarer 50 % inhibermg av dette enzym gir verdiene 48 ug/ml for KF-1040 substans A og 24 ug/ml for KF-1040 substans B
Som beskrevet ovenfor oppviser de nye substanser i henhold til foreliggende oppfinnelse aktivitet for å inhibere diacylglyserol acyltransferase og sphingomyelinase og er således anvendelige for profylakse og terapi av pasienter med sykdommer som angår arteriosklerose, fedme, trombose, inflammasjoner og immunofunksjonelle lidelser
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE.
Fig 1 viser UV-absorpsjonsspektrummet (i metanol) av KF-1040 substans A i henhold til foreliggende oppfinnelse Fig. 2 viser IR-absorpsjonsspektrummet (med KBr) av KF-1040 substans A i henhold til foreliggende oppfinnelse Fig 3 viser proton NMR-spektrummet (i tung metanol) av KF-1040 substans A i henhold til foreliggende oppfinnelse Fig 4 viser <13>C-NMR-spektrummet (i tung metanol) av KF-1040 substans A i henhold til foreliggende oppfinnelse Fig 5 viser UV-absorpsjonsspektrummet (i metanol) av KF-1040 substans B i henhold til foreliggende oppfinnelse Fig. 6 viser IR-absorpsjonsspektrummet (med KBr) av KF-1040 substans B i henhold til foreliggende oppfinnelse Fig 7 viser proton NMR-spektrummet (i tung metanol) av KF-1040 substans B i henhold til foreliggende oppfinnelse Fig 8 viser <13>C-NMR-spektrummet (i tung metannol) av KF-1040 substans B i henhold til foreliggende oppfinnelse
EKSEMPEL
To 500-ml Erlenmeyerkolber tilsatt hver 100 ml av et flytende kulturmedium {pH 6,0) fremstilt ved å oppløse 2,0 %
glukose, 0,5 % polypepton (fra Nippon Seiyaku K K.), 0,2 % i gjærekstrakt (fra Orientel Kobo Kogyo K K ), 0,05 % magne-siumsulfat 7 hydrat, 0,1 % kaliumdihydrogenfosfat og 0,1 agar i 50 % naturlig sjøvann ble inokulert hver med en
full løkke av stammen Gliocladium sp KF-1040 (FERM BP-6251), hvorpå hvert inokulerte medium ble dyrket ved 27°C i 4 dager med risting
Det resulterende dyrkede medium ble benyttet som det dyrkede utsåingsmateriale 60 Roux-flasker, hver med 1000 ml kapasitet ble tilsatt hver med 300 ml av et flytende kulturmedium (pH 6,0) fremstilt ved å oppløse 100 g/l potat
i og 1,0 % glukose i 50 % naturlig sjøvann Etter sterilisering og avkjøling ble hver flaske inokulert aseptisk med 3 ml av utsåmgskulturen og den inokulerte blanding ble dyrket ved 2 7°C i 16 dager under stillstand
Til den totale dyrkede væske ble 18 1 aceton tilsatt og også omrørt fulgt av konsentrasjon under redusert trykk, og den således konsentrerte væske ble ekstrahert med etylacetat Ekstraktlaget ble underkastet konsentrasjonen under redusert trykk hvorved 2,2 g av et grovprodukt ble oppnådd Dette grovprodukt ble oppløst i en liten mengde av acetonitril og den resulterende oppløsning ble passert til en ODS-kolonne (200 g innkjøpt fra Senshu Kagaku K K ODS-SS-1020T) fylt med 30 % acetonitrilvann Etter vasking av kolonnen med 50 % acetonitrilvann ble kolonnen eluert med 60 % acetonitrilvann, og så med 70 % acetonitrilvann. Fra eluatene ble 87 mg av et grovprodukt av substans A og 104 mg av et grovprodukt av substans B oppnådd ved konsentrasjon under redusert trykk
Hver av grovproduktene ble fraksjonert med en høyeffekts væskekromatografi (Shiseido Capsulepack, ODS-SG-kolonne,
2 0 mm X 250 mm strømningshastighet =6,0 mm/mm påvis-ning 215 nm UV ved å bruke et elueringsmiddel av 70 % acetonitrilvann) En fraksjon eluert ved retensjonstiden 17 minutter for substans A og en fraksjon ved retensjonstiden 23 minutter for substans B ble henholdsvis samlet opp Hver fraksjon ble behandlet ved å fjerne det orga-niske oppløsnmgsmiddel og ekstrahere det vandige lag med etylacetat hvorved 16 mg av KF-104 0 substans A og 4 0 mg av KF-1040 substans B ble oppnådd
EFFEKT AV OPPFINNELSEN
Som beskrevet ovenfor oppviser den nye KF-1040 substans i henhold til foreliggende oppfinnelse aktivitet for å inhibere diacylglyserol acyltransferase og sphingomyelinase og er således ventet å være anvendelig for profylakse og terapi av pasienter med sykdommer som relaterer seg til arteriosklerose, fedme, trombose, inflammasjoner og immunofunksjonelle lidelser
Claims (4)
1 Ny KF-1040 substans omfattende KF-1040 forbindelse A representert av den følgende formel (I), nemlig
og KF-1040 forbindelse B representert av den følgende formel (II), nemlig
2 Fremgangsmåte ved fremstilling av KF-1040 substans som angitt i krav l,
karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å dyrke en mikroorganisme som tilhører slekten Gliocladium og har en egenskap å danne KF-1040 substans A og/eller KF-1040 substans B i et dyrkningsmedium, forår-sake den resulterende KF-1040 substans A og/eller KF-1040 substans B til å akkumulere i kulturmediet og isolere KF-1040 substans A og/eller KF-1040 substans B fra kulturmediet
3 Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at mikroorganismen tilhører slekten Gliocladium og har egenskapen å danne KF-1040 substans A og/eller KF-1040 substans B er Gliocladium Sp KF-1040 {FERM BP-6251)
4 Mikroorganisme
karakterisert ved at den tilhører slekten Gliocladium og har egenskapen å danne KF-104 0 substans A og/eller KF-1040 substans B som angitt i krav 1, idet mikroorganismen er Glioclaudium sp KF-1040 {FERM BP-6251).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO20003224A NO316517B1 (no) | 1998-02-16 | 2000-06-21 | Forbindelser med inhiberende aktivitet for lipidmetabolisme samt fremgangsmåte ved fremstilling derav |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1998/000614 WO1999041265A1 (en) | 1998-02-16 | 1998-02-16 | Novel substances kf-1040 and process for producing the same |
| NO20003224A NO316517B1 (no) | 1998-02-16 | 2000-06-21 | Forbindelser med inhiberende aktivitet for lipidmetabolisme samt fremgangsmåte ved fremstilling derav |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20003224D0 NO20003224D0 (no) | 2000-06-21 |
| NO20003224L NO20003224L (no) | 2000-08-14 |
| NO316517B1 true NO316517B1 (no) | 2004-02-02 |
Family
ID=14207616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20003224A NO316517B1 (no) | 1998-02-16 | 2000-06-21 | Forbindelser med inhiberende aktivitet for lipidmetabolisme samt fremgangsmåte ved fremstilling derav |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6432682B1 (no) |
| EP (1) | EP1055682B1 (no) |
| KR (1) | KR100366258B1 (no) |
| CN (1) | CN1286692A (no) |
| AT (1) | ATE279424T1 (no) |
| AU (1) | AU742833B2 (no) |
| BR (1) | BR9814913A (no) |
| CA (1) | CA2315796C (no) |
| DE (1) | DE69827043D1 (no) |
| DK (1) | DK1055682T3 (no) |
| ES (1) | ES2226093T3 (no) |
| HU (1) | HUP0004505A3 (no) |
| NO (1) | NO316517B1 (no) |
| NZ (1) | NZ505420A (no) |
| PT (1) | PT1055682E (no) |
| WO (1) | WO1999041265A1 (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000058491A1 (fr) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | The Kitasato Institute | Nouvelles substances kf-1040t4a, kf-1040t4b, kf-1040t5a et kf-1040t5b et leur procede de production |
| AU2002239721C1 (en) | 2000-12-22 | 2008-04-24 | Medlyte, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of cardiovascular diseases and disorders, and for identifying agents therapeutic therefor |
| WO2005046670A1 (en) * | 2003-11-11 | 2005-05-26 | The Skinny Drink Company | Composition for prevention and treatment of obesity, cardiovascular and coronary artery disease |
| US9274130B2 (en) | 2006-05-31 | 2016-03-01 | Lpath, Inc. | Prevention and treatment of pain using antibodies to lysophosphatidic acid |
| US9274129B2 (en) | 2006-05-31 | 2016-03-01 | Lpath, Inc. | Methods and reagents for detecting bioactive lipids |
| US20080138334A1 (en) | 2006-05-31 | 2008-06-12 | Sabbadini Roger A | Immune-Derived Moieties Reactive Against Bioactive Lipids, and Methods of Making and Using Same |
| KR100795462B1 (ko) | 2006-09-27 | 2008-01-16 | 한국생명공학연구원 | 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| KR100811100B1 (ko) * | 2006-09-27 | 2008-03-06 | 한국생명공학연구원 | 벤즈아졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| PT2087002E (pt) | 2006-10-27 | 2014-11-26 | Lpath Inc | Composições e métodos para a ligação de esfingosina-1- fosfato |
| JP5163168B2 (ja) | 2008-02-13 | 2013-03-13 | 学校法人北里研究所 | 新規ｆｋｉ−３８６４物質およびその製造方法 |
| US8871202B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-10-28 | Lpath, Inc. | Prevention and treatment of pain using antibodies to sphingosine-1-phosphate |
| DE202009018261U1 (de) | 2009-12-23 | 2011-11-09 | Finzelberg Gmbh & Co. Kg | Johanniskrautextrakte zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen |
| WO2012150784A2 (ko) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | 한국생명공학연구원 | 신규한 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4814324A (en) | 1987-03-06 | 1989-03-21 | Merck & Co., Inc. | Sterol inhibitors of testosterone 5α-reductase |
| JPH02138195A (ja) * | 1988-11-15 | 1990-05-28 | Merck & Co Inc | テストステロン‐５α−リダクターゼのステロール阻害剤 |
| JP3074038B2 (ja) * | 1991-06-06 | 2000-08-07 | 社団法人北里研究所 | Ｆｏ−１５１３ａ物質およびその製造法 |
-
1998
- 1998-02-16 PT PT98902232T patent/PT1055682E/pt unknown
- 1998-02-16 CN CN98813172A patent/CN1286692A/zh active Pending
- 1998-02-16 AU AU58807/98A patent/AU742833B2/en not_active Ceased
- 1998-02-16 DE DE1998627043 patent/DE69827043D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-16 WO PCT/JP1998/000614 patent/WO1999041265A1/ja active IP Right Grant
- 1998-02-16 ES ES98902232T patent/ES2226093T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 EP EP98902232A patent/EP1055682B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 BR BR9814913-0A patent/BR9814913A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 CA CA002315796A patent/CA2315796C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-16 AT AT98902232T patent/ATE279424T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 US US09/581,660 patent/US6432682B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-16 NZ NZ505420A patent/NZ505420A/xx unknown
- 1998-02-16 DK DK98902232T patent/DK1055682T3/da active
- 1998-02-16 HU HU0004505A patent/HUP0004505A3/hu unknown
- 1998-02-16 KR KR10-2000-7006893A patent/KR100366258B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-21 NO NO20003224A patent/NO316517B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20010033413A (ko) | 2001-04-25 |
| CN1286692A (zh) | 2001-03-07 |
| US6432682B1 (en) | 2002-08-13 |
| EP1055682B1 (en) | 2004-10-13 |
| ES2226093T3 (es) | 2005-03-16 |
| PT1055682E (pt) | 2004-12-31 |
| EP1055682A1 (en) | 2000-11-29 |
| AU5880798A (en) | 1999-08-30 |
| AU742833B2 (en) | 2002-01-10 |
| CA2315796A1 (en) | 1999-08-19 |
| HUP0004505A2 (hu) | 2001-04-28 |
| ATE279424T1 (de) | 2004-10-15 |
| NO20003224D0 (no) | 2000-06-21 |
| WO1999041265A1 (en) | 1999-08-19 |
| EP1055682A4 (en) | 2002-04-10 |
| NZ505420A (en) | 2002-08-28 |
| DE69827043D1 (de) | 2004-11-18 |
| CA2315796C (en) | 2004-03-09 |
| HUP0004505A3 (en) | 2002-09-30 |
| DK1055682T3 (da) | 2005-01-17 |
| BR9814913A (pt) | 2001-10-23 |
| NO20003224L (no) | 2000-08-14 |
| KR100366258B1 (ko) | 2003-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6608185B1 (en) | Substances KF-1040T4A,KF-1040T4B, KF-1040T5A, and KF-1040T5B, and process for producing same | |
| JP3111470B2 (ja) | 新規ポリペプチド化合物およびその製造法 | |
| KR830002801B1 (ko) | 고(高) 콜레스테롤혈증치료제, 모나콜린 k의 제조방법 | |
| JP2007291075A (ja) | 新規化合物ステレニン及びその製造方法 | |
| NO316517B1 (no) | Forbindelser med inhiberende aktivitet for lipidmetabolisme samt fremgangsmåte ved fremstilling derav | |
| JP3645491B2 (ja) | プラバスタチンの微生物学的製法 | |
| EP0356291B1 (fr) | Procédé de production microbiologique de décanolide gamma (R) et d'octanolide gamma (R) | |
| US5854276A (en) | Substance WF16616, process for production thereof, and use thereof | |
| RU2184740C2 (ru) | Вещество kf-1040, способ его получения и штамм gliocladium sp., обладающий способностью его продуцировать | |
| JP4160149B2 (ja) | 新規ｆｏ−６９７９物質およびその製造法 | |
| JP4380913B2 (ja) | 新規ｆｔ−０５５４物質及びその製造法 | |
| MXPA00006364A (en) | Novel substances kf-1040 and process for producing the same | |
| EP0314401B1 (en) | New compound wf 2015 a and b, production thereof and use thereof | |
| JP2002509444A (ja) | Ｗｆ１４５７３またはその塩、それらの製法および用途 | |
| JPH08182496A (ja) | Ｆｏ−２９４２物質およびその製造法 | |
| EP0629184A1 (en) | TETRALIN DERIVATIVES AS HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS | |
| CN1362522A (zh) | 用离子束生物工程诱变菌生产含花生四烯酸油脂的方法 | |
| JP2006176438A (ja) | Ｆ−１９８４８ａ及びその製造方法 | |
| JPWO2004033703A1 (ja) | 新規マクロファージ泡沫化阻害物質ｆｋａ−２５およびその製造法 | |
| JPH07206886A (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害物質ｆｏ−３９２９物質及びその製造法 | |
| JPH067150A (ja) | 新規なエクセロヒルム・ロストラツムの培養菌とそれを利用する方法 | |
| JPH0751052A (ja) | スポロルミエラ・インテルメディアとそれを利用するプロセス | |
| JP2001103990A (ja) | 新規ｆｏｍ−８１０８物質およびその製造法 | |
| JPWO2002081503A1 (ja) | 新規ｋ９７−０２３９物質およびその製造法 | |
| JPS6027390A (ja) | Ｆｒ−９００２１６物質を含有する抗腫瘍剤 |