JP5163168B2 - 新規ｆｋｉ−３８６４物質およびその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、細胞内トリアシルグリセロールの生成を阻害して肥満やそれに起因する疾病の予防や治療に有用な新規 FKI-3864 物質およびその製造法に関する。また、本発明はこの FKI-3864 物質を生産する能力を有する新規微生物、および FKI-3864 物質の用途に関する。
肥満は、過剰なエネルギー摂取に伴い、脂肪組織において中性脂肪、主としてトリアシルグリセロールが過剰に蓄積した状態である。肥満個体では脂肪組織が肥大することでアディポサイトカインの調節異常を生じ、その結果、耐糖能異常、高脂血症を引き起こす。そのため、肥満は高脂血症、糖尿病、高血圧症といったいわゆる生活習慣病の大きな危険因子であると考えられている。
現在使用されている抗肥満薬に、中枢性食欲抑制剤としてノルアドレナリン神経作動薬のマジンドール (ノバルティスファーマ) 、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬のシブトラミン (エーザイ) およびカンナビノイド受容体拮抗薬のリモナバン (サノフィ・アベンティス) が、膵リパーゼ阻害剤としてオルリスタット (中外製薬) がある。中枢性食欲抑制剤は食欲を抑えることで脂質吸収を減少させるものであるが、食欲を減退させることでかえって健康を害する場合があり、また、口渇、便秘、幻聴、幻視や依存性などの副作用が生じる。さらに膵リパーゼ阻害剤では下痢、失禁、脂肪便などの消化管性副作用が現れることがあり、副作用のない新たな抗肥満薬の開発が望まれている。
脂肪組織におけるトリアシルグリセロールの過剰な蓄積が肥満を引き起こすことから、体内におけるトリアシルグリセロールの生成を阻害する物質は既存薬とは異なるメカニズムを有する抗肥満作用を示すと期待される。
トリアシルグリセロールの蓄積を阻害する物質として、ジアシルグリセロールアシル転移酵素の阻害活性を有する物質が微生物により産生されることが報告されている（特許文献１、２、３）。
特開平8-182496号公報
国際公開第99/41265号
国際公開第00/58491号
本発明の課題は、より強いトリアシルグリセロール生成の阻害活性を有する新たな物質を提供することである。また、肥満に対する予防、治療に有用な医薬品を提供することである。
本発明者らは、微生物の生産する代謝産物を対象にトリアシルグリセロール生成阻害剤の検索を行った結果、新たに土壌から分離した糸状菌 FKI-3864 株の培養液中にトリアシルグリセロール生成を阻害する活性を有する物質が産生されていることを見出した。次いで、該培養物からトリアシルグリセロール生成阻害活性物質を分離、精製した結果、後述する化学構造を有する新規な物質であることを見出し、本物質を FKI-3864 物質と称することにした。
本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものであって、下記の式［Ｉ］で表される化合物である FKI-3864 物質に関するものである。
本発明はまた、ペニシリウム属に属し、FKI-3864物質を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中に FKI-3864 物質を蓄積せしめ、該培養物から FKI-3864 物質を採取することを特徴とする、新規 FKI-3864 物質の製造法に関するものである。この方法に用いる微生物としては、ペニシリウム・ピノフィラムFKI-3864 (Penicillium pinophilum FKI-3864) が好ましい。
本発明はまた、ペニシリウム属に属し、FKI-3864物質を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中に FKI-3864 物質を蓄積せしめ、該培養物から FKI-3864 物質を採取することを特徴とする、新規 FKI-3864 物質の製造法に関するものである。この方法に用いる微生物としては、ペニシリウム・ピノフィラムFKI-3864 (Penicillium pinophilum FKI-3864) が好ましい。
さらに本発明は、ペニシリウム属に属し、FKI-3864物質を生産する能力を有する微生物、特に、微生物、ペニシリウム・ピノフィラムFKI-3864 (Penicillium pinophilum FKI-3864) に関するものである。
本発明によれば、細胞内トリアシルグリセロールの生成を阻害する新規物質FKI-3864を提供することができる。この物質は、トリアシルグリセロールの蓄積が引き起こす肥満やそれに起因する疾病の予防薬または治療薬として有用であると期待される。さらに、本発明により、ペニシリウム属に属し、FKI-3864物質を生産する能力を有する微生物、特にペニシリウム・ピノフィラムFKI-3864 (Penicillium pinophilum FKI-3864) 株が提供される。
本発明のFKI-3864物質を製造するには、ペニシリウム属に属し、FKI-3864物質を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中に FKI-3864 物質を蓄積せしめ、該培養物から FKI-3864 物質を採取する方法が使用できる。 FKI-3864 物質の生産に使用される菌株としては、一例として、本発明者等によって土壌より新に分離されたPenicillium pinophilum FKI-3864 株が挙げられる。
本菌株の菌学的性状は以下の通りである。
１．形態的特徴
本菌株は、ツァペック・イーストエキス寒天培地、麦芽汁寒天培地、ポテト・キャロット寒天培地などで良好に生育し、各種寒天培地で分生子の着生は良好であった。
１．形態的特徴
本菌株は、ツァペック・イーストエキス寒天培地、麦芽汁寒天培地、ポテト・キャロット寒天培地などで良好に生育し、各種寒天培地で分生子の着生は良好であった。
ツァペック・イーストエキス寒天培地に生育したコロニーを顕微鏡で観察すると、菌糸は無色で隔壁を有しており、分生子柄（50-180×1.0-2.5 μm ）は、気菌糸より直立して生じ、分岐することはなかった。分生子柄の先端にはペニシルスが形成される。ペニシルスは二輪生で、3-5 本のフィアライドが群生して構成される。フィアライドは円筒型で、大きさ7.5-12.5×2.0-2.5 μm であった。フィアライドの先端からフィアロ型分生子が形成され、培養時間の経過とともに連鎖状となる。分生子は、球形から亜球形、灰緑色、大きさ2.3-2.8 ×2.3-2.8 μm で、表面は滑面であった。
２．培養性状
各種寒天培地上で、25℃、7 日間培養した場合の肉眼的観察結果を表１に示す。
２．培養性状
各種寒天培地上で、25℃、7 日間培養した場合の肉眼的観察結果を表１に示す。
３．生理的性状
１）最適生育条件
本菌株の最適生育条件は pH 4〜 5、温度26.1〜35.7℃である。
１）最適生育条件
本菌株の最適生育条件は pH 4〜 5、温度26.1〜35.7℃である。
２）生育の範囲
本菌株の生育範囲は pH 2〜 8、温度14.4〜37.8℃である。
３）好気性、嫌気性の区別
好気性
上記FKI-3864株の形態的特徴、培養性状および生理的性状に基づき、既知菌種との比較を試みた結果、本菌株はペニシリウム・ピノフィラム (Penicillium pinophilum) に属する一菌株と同定し、ペニシリウム・ピノフィラムFKI-3864と命名した。なお本菌株はペニシリウム・ピノフィラムFKI-3864 (Penicillium pinophilum FKI-3864) として、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託されている (受領番号：FERM AP-21483)。
本菌株の生育範囲は pH 2〜 8、温度14.4〜37.8℃である。
３）好気性、嫌気性の区別
好気性
上記FKI-3864株の形態的特徴、培養性状および生理的性状に基づき、既知菌種との比較を試みた結果、本菌株はペニシリウム・ピノフィラム (Penicillium pinophilum) に属する一菌株と同定し、ペニシリウム・ピノフィラムFKI-3864と命名した。なお本菌株はペニシリウム・ピノフィラムFKI-3864 (Penicillium pinophilum FKI-3864) として、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託されている (受領番号：FERM AP-21483)。
本発明のFKI-3864物質を製造するには、上記ペニシリウム・ピノフィラムFKI-3864株を用いるのが好ましいが、これに限定されることなく、該株の人工変異株や自然変異株も含めた、ペニシリウム属に属しFKI-3864物質を生産する能力を有する微生物であればすべて使用することができる。
上記微生物を培養するための培地としては、栄養源に微生物が同化し得る炭素源、消化し得る窒素源、さらに必要に応じて無機塩、ビタミン等を含有させた栄養培地が使用される。同化し得る炭素源としては、グルコース、フラクトース、マルトース、ラクトース、ガラクトース、デキストリン、澱粉等の糖類、大豆油等の植物性油脂類が単独でまたは組み合わせて用いられる。消化し得る窒素源としては、ペプトン、酵母エキス、肉エキス、大豆粉、綿実粉、コーン・スティープ・リカー、麦芽エキス、カゼイン、アミノ酸、尿素、アンモニウム塩類、硝酸塩類が単独でまたは組み合わせて用いられる。その他必要に応じてリン酸塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などの塩類、鉄塩、マンガン塩、銅塩、コバルト塩、亜鉛塩等の重金属塩類やビタミン類、その他FKI-3864物質の生産に好適なものが適宜添加される。
培養の際、発泡が激しいときには、必要に応じて液体パラフィン、動物油、植物油、シリコン、界面活性剤等の消泡剤を添加してもよい。上記の培養は、上記栄養源を含有すれば、培地は液体でも固体でもよいが、通常は液体培地を用い培養するのがよい。目的物質を大量に工業生産する場合には、通気攪拌培養するのが好ましい。
培養を大きなタンクで行う場合には、生産工程において菌の生育遅延を防止するために、はじめに比較的少量の培地に生産菌を接種培養した後、次に培養物を大きなタンクに移して、そこで生産培養するのが好ましい。この場合、前培養に使用する培地および生産培養に使用する培地の組成は、同一であっても異なっていてもよい。
培養を通気攪拌条件で行う場合は、例えばプロペラやその他機械による攪拌、ファンメーターの回転または振盪、ポンプ処理、空気の吹き込み等、既知の方法が適宜使用される。通気用の空気は滅菌したものを使用する。
また、培養温度は、本FKI-3864物質の生産菌がこれらの物質を生産する範囲内で適宜変更し得るが、通常は20〜30℃、好ましくは27℃前後で、適宜振盪培養と静置培養を単独または組み合わせて培養するのがよい。
培養時間は培養条件によっても異なるが、FKI-3864物質の生産には、振盪培養と静置培養を組み合わせた場合、通常、10〜16日程度である。
培養物に蓄積された本発明の新規物質を採取するには、微生物培養物から代謝産物を採取するのに通常使用される方法を用いることができる。例えば、有機溶媒による抽出、濃縮、乾燥、吸着、濾過、遠心分離、クロマトグラフィーなどの方法により目的物質を分離・精製する。
培養物に蓄積された本発明の新規物質を採取するには、微生物培養物から代謝産物を採取するのに通常使用される方法を用いることができる。例えば、有機溶媒による抽出、濃縮、乾燥、吸着、濾過、遠心分離、クロマトグラフィーなどの方法により目的物質を分離・精製する。
本発明のFKI-3864物質を、ペニシリウム・ピノフィラムFKI-3864株の培養物から採取するには、全培養物をエタノール等の水混和性有機溶媒で抽出し、抽出液より減圧下において有機溶媒を留去した後、続いて残渣を酢酸エチル等の水不混和性有機溶媒で抽出することによって行うことができる。これらの抽出法に加え、脂溶性物質の採取に用いられる公知の方法、例えば吸着クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、遠心向流分配クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等を適宜組み合わせ、または繰り返すことによってFKI-3864物質を分離、精製することができる。
このようにして得られた本発明の FKI-3864 物質の理化学的性状について説明する。
（１）性状：黄色粉末
（２）分子式：C46H58O14
HRFAB-MS (m/z) [M+H]+ 計算値835.3905, 実測値835.3934
（３）分子量：834
FAB-MS(m/z) で[M+H]+ 835 を観測
（４）紫外部吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは図１に示すとおりであり、λmax (MeOH,ε): 222(26667) 、269(70000)、382(21667)
（５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは図２に示すとおりでありνmax 3398, 2924, 1637 cm-1 等に特徴的な吸収極大を示す。
（６）比旋光度： [α] D 26 ＋65.6°（c=0.1 、メタノール）
（７）溶剤に対する溶解性：メタノール、クロロホルムや酢酸エチルに可溶。水に不溶。
（８）プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中で、バリアン社製600MHz核磁気共鳴スペクトロメータで測定した水素の化学シフト（ppm ）及び炭素の化学シフト（ppm ）は下記に示すとおりである。
（１）性状：黄色粉末
（２）分子式：C46H58O14
HRFAB-MS (m/z) [M+H]+ 計算値835.3905, 実測値835.3934
（３）分子量：834
FAB-MS(m/z) で[M+H]+ 835 を観測
（４）紫外部吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは図１に示すとおりであり、λmax (MeOH,ε): 222(26667) 、269(70000)、382(21667)
（５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは図２に示すとおりでありνmax 3398, 2924, 1637 cm-1 等に特徴的な吸収極大を示す。
（６）比旋光度： [α] D 26 ＋65.6°（c=0.1 、メタノール）
（７）溶剤に対する溶解性：メタノール、クロロホルムや酢酸エチルに可溶。水に不溶。
（８）プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中で、バリアン社製600MHz核磁気共鳴スペクトロメータで測定した水素の化学シフト（ppm ）及び炭素の化学シフト（ppm ）は下記に示すとおりである。
δH : 0.89 (3H), 1.30 (6H), 1.49 (2H), 1.63 (2H), 1.88 (1H), 2.13 (1H), 3.09 (2H), 3.83 (3H), 3.92 (1H), 4.20 (1H), 4.87 (1H), 6.70 (1H), 6.96 (1H), 9.67 (1H) ppm
δC : 14.0, 22.6, 24.9, 31.7, 32.8, 38.3, 42.3, 42.9, 55.9, 69.5, 73.2, 78.1, 98.1, 99.3, 108.2, 108.4, 116.2, 132.7, 140.1, 155.4, 161.5, 162.8, 171.3 ppm
以上のように、FKI-3864物質の各種理化学性状やスペクトルデータを詳細に検討した結果、FKI-3864物質は下記の式［Ｉ］で表される化学構造であることが決定された。
δC : 14.0, 22.6, 24.9, 31.7, 32.8, 38.3, 42.3, 42.9, 55.9, 69.5, 73.2, 78.1, 98.1, 99.3, 108.2, 108.4, 116.2, 132.7, 140.1, 155.4, 161.5, 162.8, 171.3 ppm
以上のように、FKI-3864物質の各種理化学性状やスペクトルデータを詳細に検討した結果、FKI-3864物質は下記の式［Ｉ］で表される化学構造であることが決定された。
このFKI-3864物質は、さらに吸着クロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィー等の分離手段により、FKI-3864-1およびFKI-3864-2の立体異性体に分離することができる。
以下に本発明の FKI-3864-1 物質の理化学的性状について説明する。
（１）性状：黄色粉末
（２）分子式：C46H58O14
HRFAB-MS (m/z) [M+H]+ 計算値835.3905, 実測値835.3923
（３）分子量：834
FAB-MS(m/z) で[M+H]+ 835 を観測
（４）紫外部吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは図５に示すとおりであり、λmax (MeOH,ε): 222(27250) 、269(93000)、382(27250)
（５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは図６に示すとおりでありνmax 3403, 2929, 1639 cm-1 等に特徴的な吸収極大を示す。
（６）比旋光度： [α] D 26 −190.1 °（c=0.1 、メタノール）
（７）溶剤に対する溶解性：メタノール、クロロホルムや酢酸エチルに可溶。水に不溶。
（８）プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中で、バリアン社製600MHz核磁気共鳴スペクトロメータで測定した水素の化学シフト（ppm ）及び炭素の化学シフト（ppm ）は下記に示すとおりである。
（１）性状：黄色粉末
（２）分子式：C46H58O14
HRFAB-MS (m/z) [M+H]+ 計算値835.3905, 実測値835.3923
（３）分子量：834
FAB-MS(m/z) で[M+H]+ 835 を観測
（４）紫外部吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは図５に示すとおりであり、λmax (MeOH,ε): 222(27250) 、269(93000)、382(27250)
（５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは図６に示すとおりでありνmax 3403, 2929, 1639 cm-1 等に特徴的な吸収極大を示す。
（６）比旋光度： [α] D 26 −190.1 °（c=0.1 、メタノール）
（７）溶剤に対する溶解性：メタノール、クロロホルムや酢酸エチルに可溶。水に不溶。
（８）プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中で、バリアン社製600MHz核磁気共鳴スペクトロメータで測定した水素の化学シフト（ppm ）及び炭素の化学シフト（ppm ）は下記に示すとおりである。
δH : 0.90 (3H), 1.30 (6H), 1.49 (2H), 1.63 (2H), 1.89 (1H), 2.14 (1H), 3.10 (2H), 3.84 (3H), 3.93 (1H), 4.22 (1H), 4.88 (1H), 6.71 (1H), 6.97 (1H), 9.68 (1H) ppm
δC : 14.0, 22.6, 24.9, 31.7, 33.0, 38.4, 42.2, 42.9, 55.9, 69.6, 73.3, 78.2, 98.1, 99.3, 108.2, 108.4, 116.3, 132.7, 140.1, 155.4, 161.5, 162.9, 171.3 ppm
（９）円二色性スペクトル：λext (MeOH,Δε): 280 (-71), 251 (+85)
次に、本発明の FKI-3864-2 物質の理化学的性状について説明する。
（１）性状：黄色粉末
（２）分子式：C46H58O14
HRFAB-MS (m/z) [M+H]+ 計算値835.3905, 実測値835.3934
（３）分子量：834
FAB-MS(m/z) で[M+H]+ 835 を観測
（４）紫外部吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは図９に示すとおりであり、λmax (MeOH,ε): 222(24750) 、269(80000)、382(22333)
（５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは図１０に示すとおりでありνmax 3403, 2929, 1639 cm-1 等に特徴的な吸収極大を示す。
（６）比旋光度： [α] D 26 ＋246.3 °（c=0.1 、メタノール）
（７）溶剤に対する溶解性：メタノール、クロロホルムや酢酸エチルに可溶。水に不溶。
（８）プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中で、バリアン社製600MHz核磁気共鳴スペクトロメータで測定した水素の化学シフト（ppm ）及び炭素の化学シフト（ppm ）は下記に示すとおりである。
δC : 14.0, 22.6, 24.9, 31.7, 33.0, 38.4, 42.2, 42.9, 55.9, 69.6, 73.3, 78.2, 98.1, 99.3, 108.2, 108.4, 116.3, 132.7, 140.1, 155.4, 161.5, 162.9, 171.3 ppm
（９）円二色性スペクトル：λext (MeOH,Δε): 280 (-71), 251 (+85)
次に、本発明の FKI-3864-2 物質の理化学的性状について説明する。
（１）性状：黄色粉末
（２）分子式：C46H58O14
HRFAB-MS (m/z) [M+H]+ 計算値835.3905, 実測値835.3934
（３）分子量：834
FAB-MS(m/z) で[M+H]+ 835 を観測
（４）紫外部吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは図９に示すとおりであり、λmax (MeOH,ε): 222(24750) 、269(80000)、382(22333)
（５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは図１０に示すとおりでありνmax 3403, 2929, 1639 cm-1 等に特徴的な吸収極大を示す。
（６）比旋光度： [α] D 26 ＋246.3 °（c=0.1 、メタノール）
（７）溶剤に対する溶解性：メタノール、クロロホルムや酢酸エチルに可溶。水に不溶。
（８）プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中で、バリアン社製600MHz核磁気共鳴スペクトロメータで測定した水素の化学シフト（ppm ）及び炭素の化学シフト（ppm ）は下記に示すとおりである。
δH : 0.90 (3H), 1.30 (6H), 1.49 (2H), 1.63 (2H), 1.88 (1H), 2.14 (1H), 3.10 (2H), 3.85 (3H), 3.92 (1H), 4.20 (1H), 4.88 (1H), 6.71 (1H), 6.97 (1H), 9.67 (1H) ppm
δC : 14.0, 22.6, 24.9, 31.7, 32.8, 38.4, 42.1, 42.9, 56.0, 69.5, 73.4, 78.1, 98.1, 99.3, 108.2, 108.4, 116.3, 132.7, 140.1, 155.4, 161.5, 162.8, 171.3 ppm
（９）円二色性スペクトル：λext (MeOH,Δε): 278 (+48), 255 (-69)
以上のように、FKI-3864-1およびFKI-3864-2の理化学的性状およびスペクトルデータはFKI-3864物質とほぼ一致し、比旋光度のみが大きく異なる値を示したことからFKI-3864-1およびFKI-3864-2は立体異性体と予想された。さらに、円二色性スペクトルの解析によって第一コットン効果の正負が逆であるためFKI-3864-1およびFKI-3864-2は軸部分の立体異性体であることが明らかとなった。
δC : 14.0, 22.6, 24.9, 31.7, 32.8, 38.4, 42.1, 42.9, 56.0, 69.5, 73.4, 78.1, 98.1, 99.3, 108.2, 108.4, 116.3, 132.7, 140.1, 155.4, 161.5, 162.8, 171.3 ppm
（９）円二色性スペクトル：λext (MeOH,Δε): 278 (+48), 255 (-69)
以上のように、FKI-3864-1およびFKI-3864-2の理化学的性状およびスペクトルデータはFKI-3864物質とほぼ一致し、比旋光度のみが大きく異なる値を示したことからFKI-3864-1およびFKI-3864-2は立体異性体と予想された。さらに、円二色性スペクトルの解析によって第一コットン効果の正負が逆であるためFKI-3864-1およびFKI-3864-2は軸部分の立体異性体であることが明らかとなった。
FKI-3864-1およびFKI-3864-2は、それぞれ以下の構造式[II]および[III] で表される。
本発明のFKI-3864は、後述の試験例に示すように、細胞内トリアシルグリセロール生成に対する阻害作用を有する。また、FKI-3864-1およびFKI-3864-2もそれぞれ単独で細胞内トリアシルグリセロール生成に対する阻害作用を示す。そして、この２つの異性体の混合物はその混合比に応じて種々の活性を示すので、目的により望ましい活性を示す混合物を選択して使用することができる。後述の試験例によれば、最も強い活性を示すのは１：１で混合した場合である。
従って、本発明のFKI-3864物質を分離せずにそのまま、あるいはFKI-3864-1およびFKI-3864-2をそれぞれ単独でまたは混合して、細胞内トリアシルグリセロールの過剰な蓄積が関与する疾患、例えば肥満などに対する予防や治療に使用できる。さらに、肥満に起因する高脂血症、糖尿病、高血圧症などの生活習慣病の予防、治療に対しても有用であることが期待できる。
本発明の新規物質を医薬品として用いる場合は、これを有効成分とし、慣用の担体や賦形剤、必要に応じ結合剤、崩壊剤、滑沢剤、緩衝剤、懸濁化剤、安定化剤、pH調節剤、着色剤、矯味剤、香料などを添加し、常法により製剤化して、溶液、懸濁液、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などにすればよい。
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれのみに限定されるものではない。
FKI-3864物質の製造方法
寒天斜面培地 (グリセロール 0.1 % (関東化学) 、KH2PO4 .08 % (関東化学) 、K2HPO4 .02 % ( 関東化学) 、MgSO4 ・ H2O 0.02 % (和光純薬) 、KCl 0.02 % (関東化学) 、NaNO3 0.2 % ( 和光純薬) 、酵母エキス 0.02%（オリエンタル酵母）、寒天 1.5 %（清水食品）、pH 6.0に調整) で培養したFKI-3864株を、種培地 (グルコース 2 % (和光純薬) 、ポリペプトン 0.5 % (和光純薬) 、MgSO4 ・7H2O 0.05 % ( 和光純薬) 、酵母エキス 0.2 % (オリエンタル酵母) 、KH2PO4 0.1 % (関東化学) 、寒天 0.1% （清水食品）pH 6.0に調整) 100 mLを分注した500 mL容三角フラスコに一白金耳ずつ接種し、27°C で 3日間ロータリーシェイカー (210 rpm)で培養した後、生産培地 (サッカロース 3.0 % (和光純薬) 、可溶性デンプン 1.0 % (関東化学) 、麦芽エキス 0.3 % (三光純薬) 、KH2PO4 0.5 % ( 関東化学) 、Mg(SO4)2・8H2O 0.05 % ( 関東化学) 、 pH 6.0 に調整) 200 mLを分注した 1 L容ルーフラスコ (30本) に 1% 植菌し、27°C で 13 日間静置培養した。
寒天斜面培地 (グリセロール 0.1 % (関東化学) 、KH2PO4 .08 % (関東化学) 、K2HPO4 .02 % ( 関東化学) 、MgSO4 ・ H2O 0.02 % (和光純薬) 、KCl 0.02 % (関東化学) 、NaNO3 0.2 % ( 和光純薬) 、酵母エキス 0.02%（オリエンタル酵母）、寒天 1.5 %（清水食品）、pH 6.0に調整) で培養したFKI-3864株を、種培地 (グルコース 2 % (和光純薬) 、ポリペプトン 0.5 % (和光純薬) 、MgSO4 ・7H2O 0.05 % ( 和光純薬) 、酵母エキス 0.2 % (オリエンタル酵母) 、KH2PO4 0.1 % (関東化学) 、寒天 0.1% （清水食品）pH 6.0に調整) 100 mLを分注した500 mL容三角フラスコに一白金耳ずつ接種し、27°C で 3日間ロータリーシェイカー (210 rpm)で培養した後、生産培地 (サッカロース 3.0 % (和光純薬) 、可溶性デンプン 1.0 % (関東化学) 、麦芽エキス 0.3 % (三光純薬) 、KH2PO4 0.5 % ( 関東化学) 、Mg(SO4)2・8H2O 0.05 % ( 関東化学) 、 pH 6.0 に調整) 200 mLを分注した 1 L容ルーフラスコ (30本) に 1% 植菌し、27°C で 13 日間静置培養した。
培養終了後、この培養液 (6 L)にエタノール（6 L)を加え、１時間撹拌後抽出液を得た。さらに、減圧下でエタノールを留去して 6 Lの濃縮液とした。この濃縮液より酢酸エチル（6 L)で活性成分を抽出し、酢酸エチル層を濃縮乾固し茶褐色の活性粗物質（4.5 g ）を得た。この粗物質をシリカゲルカラム（シリカゲル 60 、メルク社製、140 g ）にて粗精製を行った。クロロホルムーメタノール（100:0 、10:1、1:1 、0:100 ）の各混合溶媒を展開溶媒とするクロマトグラフィーを行い、溶出液を各条件で 1 Lに分画した。FKI-3864物質を含む画分（10:1フラクション）を濃縮することで、褐色状物質 1.9 gを得た。再度、この粗物質をシリカゲルカラム（シリカゲル 60 、メルク社製、80 g）にて精製を行った。クロロホルムーメタノール（100:0 、100:1 、50:1、100:3 、20:1、10:1、0:100 ）の各混合溶媒を展開溶媒とするクロマトグラフィーを行い、溶出液を各条件で 400 mL に分画した。FKI-3864物質を含む画分（クロロホルムーメタノール 100:3、10:1および0:100 フラクション）を濃縮することで、黄褐色物質866 mgを得た。これを ODSカラムにて精製を行った。50% 、60% 、70% 、80% 、100%アセトニトリル 0.05% H3PO4水溶液の各混合溶媒を展開溶媒とするクロマトグラフィーを行い、溶出液を各条件で 120 mL に分画した。FKI-3864物質を含む画分 (80% アセトニトリル0.05% H3PO4 水溶液画分) を減圧下濃縮し、残査水溶液を酢酸エチル抽出することで黄色物質 62 mgを得た。これを少量のメタノールに溶解し、分取 HPLC ( カラム : PEGASIL ODS、20φ× 250 mm 、センシュー科学) により精製を行った。80% アセトニトリル 0.05% H3PO4水溶液のアイソクラティックを移動相とし、8 mL/minの流速において、UV 270 nm の吸収をモニターした。保持時間 17 min に活性を示すピークを観察し、このピークを分取して分取液を減圧下濃縮し、残渣水溶液を酢酸エチルで抽出し、黄色粉末の FKI-3864 成分を収量 16.7 mgで単離した。
(試験例１)
本発明の FKI-3864 物質の細胞内トリアシルグリセロール生成に対する阻害作用について以下の方法で試験した。
本発明の FKI-3864 物質の細胞内トリアシルグリセロール生成に対する阻害作用について以下の方法で試験した。
HAMs F12培地 (10%FBS、Penicillin/Streptomycin を含む) で 5.0×105 cells/mL に調整したチャイニーズハムスター卵巣細胞 (CHO-K1細胞) を 48 穴プレートに 250μｌずつまく。
次に、5%炭酸ガスインキュベーター内で 37 ℃、12時間培養を行い細胞を付着させた後、FKI-3864物質 (2.5 μｌメタノール溶液) 、[1-14C] オレイン酸（5 μｌ、1.85 kBq、1nmol ）を添加しさらに 6時間培養した。
培養上清を除去し、 0.1% SDS-Tris/HCl (pH 7.5 120μｌ) を加えて細胞を溶解後、Bligh & Dyer法により細胞内の中性脂質を抽出した。これを濃縮後、TLC （シリカゲルプレート、メルク社製、厚さ0.5 mm）にスポットし、ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸（70: 30: 1 、v/v/v ）の溶媒で展開し、分離した [14C]トリアシルグリセロールの量を BAS 2000(富士フィルム社製) で定量した。その結果、FKI-3864物質は、 [14C]トリアシルグリセロールの形成を阻害し、そのIC50値は、0.093 μM と測定された。
FKI-3864-1および FKI-3864-2 物質の製造方法
FKI-3864物質 15 mgを少量のメタノールに溶解し、分取 HPLC(カラム : Develosil C30、4.5 φ× 250 mm 、野村科学) により精製を行った。85% アセトニトリル 0.05% H3PO4水溶液のアイソクラティックを移動相とし、0.8 mL/minの流速において、UV 270 nm の吸収をモニターした。保持時間11分および13分に溶出されるピークをそれぞれ分取して分取液を減圧下濃縮し、残渣水溶液を酢酸エチルで抽出し、黄色粉末の FKI-3864-1 を収量 5.0 mg 、FKI-3864-2を収量 7.0 mg で単離した。
FKI-3864物質 15 mgを少量のメタノールに溶解し、分取 HPLC(カラム : Develosil C30、4.5 φ× 250 mm 、野村科学) により精製を行った。85% アセトニトリル 0.05% H3PO4水溶液のアイソクラティックを移動相とし、0.8 mL/minの流速において、UV 270 nm の吸収をモニターした。保持時間11分および13分に溶出されるピークをそれぞれ分取して分取液を減圧下濃縮し、残渣水溶液を酢酸エチルで抽出し、黄色粉末の FKI-3864-1 を収量 5.0 mg 、FKI-3864-2を収量 7.0 mg で単離した。
(試験例２)
試験例１と同様の方法を用いてFKI-3864-1物質およびFKI-3864-2物質の細胞内トリアシルグリセロール生成に対する阻害作用を測定した。その結果、FKI-3864-1物質のIC50は 12 μM 以上、FKI-3864-2物質のIC50は 0.54 μM と測定された。さらにFKI-3864-1物質およびFKI-3864-2物質を様々な比率で混合した場合の活性は表２に示す通りであり、1:1 の比で混合した場合が最も強い活性 (IC50 0.054μM ) を示した。
試験例１と同様の方法を用いてFKI-3864-1物質およびFKI-3864-2物質の細胞内トリアシルグリセロール生成に対する阻害作用を測定した。その結果、FKI-3864-1物質のIC50は 12 μM 以上、FKI-3864-2物質のIC50は 0.54 μM と測定された。さらにFKI-3864-1物質およびFKI-3864-2物質を様々な比率で混合した場合の活性は表２に示す通りであり、1:1 の比で混合した場合が最も強い活性 (IC50 0.054μM ) を示した。
細胞内トリアシルグリセロール生成に対する阻害作用
Claims (8)
- 下記式［Ｉ］で表される化合物である FKI-3864 物質。
- 下記式［II］で表される化合物および／または［III ］で表される化合物である請求項１記載の FKI-3864 物質。
- ペニシリウム属に属し、FKI-3864物質を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中に FKI-3864 物質を蓄積せしめ、該培養物から FKI-3864 物質を採取することを特徴とする、請求項１または２記載の FKI-3864 物質の製造法。
- ペニシリウム属に属し、FKI-3864物質を生産する能力を有する微生物が、ペニシリウム・ピノフィラムFKI-3864 (Penicillium pinophilum FKI-3864) (FERM AP-21483) である請求項３記載の製造法。
- ペニシリウム属に属し、請求項１または２記載のFKI-3864物質を生産する能力を有する微生物。
- ペニシリウム・ピノフィラムFKI-3864 (Penicillium pinophilum FKI-3864) (FERM AP-21483) である請求項５記載の微生物。
- 請求項１または２記載の物質を有効成分とする、細胞内トリアシルグリセロール生成阻害剤。
- 請求項１または２記載の物質を有効成分とする、肥満の予防薬または治療薬。
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