NO310557B1 - Fremgangsmåte ved fremstilling av Ginkgolid B fra Ginkgolid C - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører ginkgolider, og spesielt en fremgangsmåte for å overføre ginkgolid C i ginkgolid B.

Ginkgolider er diterpenlaktoner som isoleres fra blader

og røtter av Ginkgo bilobatreet. Ginkgolider B og C er de dominerende ginkgolider som ekstraheres, og de ekstraheres i omtrent like mengder. Ginkgolid B er blitt funnet å være en sterk inhibitor for PAF-aceter, se for eksempel U.S. patent 4.734.280. Ginkgolid C har noe aktivitet, men er på det nåværende tidspunkt ikke tilnærmet så aktivt som ginkgolid B. Ekstraksjonen av ginkgolidene er en kostbar prosess. Såvidt søkeren har kjennskap til, finnes det ingen måte for å "selektivt" ekstrahere bare ginkgolid B; alle ginkgolidene ekstraheres og isoleres deretter fra hverandre. Derfor er en fremgangsmåte for å overføre ginkgolid C i ginkgolid B av stor interesse.

Ginkgolidene B og C er kjemisk temmelig like. Den kjemiske formel for ginkgolid B er som følger:

Den kjemiske formel for ginkgolid C er som følger:

Som formlene viser, er den eneste forskjellen mellom de to at ett av hydrogenene i 7-stilling i ginkgolid B er en hydroksylgruppe i ginkgolid C.

US patent 5.241.084 beskriver en fremgangsmåte for å overføre ginkgolid C i ginkgolid B. Fremgangsåten er en temmelig tidkrevende fire-trinns prosess, og består av de føl-gende 4 påfølgende trinn: beskyttelse av 10-hydroksygruppen til ginkgolid C ved overføring i en alkylester, idet reaksjonen utføres i dimetylformamid ved en temperatur fra 15°C til 50°C fra 4 til 10 timer;

aktivering av 7-hydroksygruppen til det resulterende 10-beskyttede ginkgolid C ved overføring i en (R)tiokarbonyl-ester, idet aktiveringen utføres under basiske betingelser ved en temperatur fra 0°C til 40°C i fra 1 til 24 timer;

deoksygenering av den 7-aktiverte gruppe i det resulterende 10-beskyttede 7-aktiverte ginkgolid C å behandle det med tributyltinnhydrid eller tris-(trimetylsilyl)silan i et aprotisk løsningsmiddel i nærvær av en fri radikaldanner, idet reaksjonen utføres ved en temperatur fra 70 til 110°C i fra 15 minutter til 3 timer under inert atsmofære; og

spaltning av beskyttelsesgruppen fra 10-hydroksygruppen til det resulterende 10-beskyttede ginkgolid B.

Skjønt fremgangsmåten i US 5.241.084 patentet er meget verdifull ved at overføringen av ginkgolid C i ginkgolid B ved 4-trinnsprosessen er meget mindre'kostbar enn ekstrak-sjonen av ginkgolid B fra ginkgotreet, ville en enklere prosess være

enda mer verdifull.

Søkeren har nå utviklet en fremgangsmåte for å overføre ginkgolid C i ginkgolid B i bare to trinn. Søkerens 2-trinns prosess er som følger: a) omsetning av ginkgolid C med et R-sulfonsyreanhydrid, og hvor R er valgt fra gruppen bestående av halogener, lavere alkyl (d-C6) , halogensubstituert lavere alkyl, fenyl, og substituert fenyl, i et basisk medium ved en temperatur fra -20°C til 35°C og i et tidsrom fra 15 minutter til 3 timer, hvilket gir et C-7-sulfonat av ginkgolid C; og

b) omsetning av C-7-sulfonatet av ginkgolid C med et borhydrid i et aprotisk løsningsmiddel, ved en

temperatur fra 10°C til 30°C, og i et tidsrom fra 15 minutter til 3 timer, idet reaksjonen fjerner C-7-resten i C-7-sulfonatet av ginkgolid C, og således gir ginkgolid B.

Det første trinn i to-trinns prosessen utføres i et basisk medium. Løsningsmiddelet som brukes er fortrinnsvis pyridin, en blanding av pyridin og diklormetan, en blanding av acetonitril og trietylamin, 4-dimetylaminopyridin (DMAP) eller imidazol. Det foretrekkes sterkest at reaksjonen utføres i pyridin ved bruk av 1-4 ekvivalenter av trifluormetan-sulfonsyreanhydrid.

Foretrukne substituenter for R er metyl, n-butyl, trifluormetyl, toluen, p-nitrofenyl, p-bromfenyl og 2,4,6-trinitrofenyl.

Borhydridene som er anvendelige i det andre trinn av den foreliggende oppfinnelse kan også karakteriseres som R-bor-hydrider, hvor R kan være et alkalimetall eller alkyl- eller arylsubstituert ammonium. Det foretrukne alkalimetall-borhydrid er natriumborhydrid. Egnede ammoniumborhydrider er tetraarylalkylammoniumborhydrid og tetraalkylammoniumborhydrid hvor alkylgruppen kan ha fra 1 til 6 karbonatomer og arylgruppen kan være en enkel- eller dobbel- ring. Det foretrukne ammoniumborhydrid er tetrabutylammonium-borhydrid. Trinn a) utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av pyridin, en blanding av pyridin og diklormetan, en blanding av acetonitril og trietylamin, 4-dimetylaminopyridin (DMAP) og imidazol, spesielt foretrukket er pyridin.

Trinn b) utføres fortrinnsvis i tetrahydrofuran (THF).

Disse og andre aspekter av den foreliggende oppfinnelse kan forstås bedre under henvisning til de følgende eksempler.

F.TcsPMipftl

Dette eksempel illustrerer søkerens to-trinns prosess for overføring av ginkgolid C til ginkgolid B.

Trinn 1

Til en løsning av pyridin (6 ml) i diklormetan (150 ml) kjølt ned til -15°C, sattes 11,4 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid ved en lavere temperatur enn -10°C. En løsning av ginkgolid C (26,4 g) i pyridin (225 ml) ble tilsatt ved den samme temperatur. Blandingen ble rørt i 2 timer ved -15°C, og deretter fikk temperaturen stige til romtemperatur. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, og resten ble behandlet med etylacetat (150 ml). Den erholdte løsning ble vasket med saltsyre IN (75 ml), deretter to ganger med en løsning av natriumklorid (75 ml). Den organiske fasen ble behandlet med aktivert karbon (3%), tørket over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Den resulterende rest ble behandlet med en blanding av metyl-t-butyleter og heptan (250/300 ml). Suspen-sjonen ble filtrert, og det faste stoff ble vasket to ganger med heptan (50 ml). Man fikk C-7-trifluormetansulfonatet av ginkgolid C, og utbyttet var 91%.

Trinn ?

En løsning av tetrabutylammoniumborhydrid (11,47 mg) i THF (50 ml) ble satt dråpevis til løsningen av C-7-triklor-metansulfonatet av ginkgolid C (25,5 g) i 200 ml THF ved 20°C.

Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved 20°C, deretter avkjølt til 10°C og behandlet med metanol (25 ml) . Løsningen ble inndampet, og resten ble behandlet med etylacetat (150 ml). Den således erholdte blanding ble vasket med ammonium-hydroksyd (60 ml), en løsning på 20 vekt% natriumklorid (60 ml), saltsyre IN (60 ml), og deretter en løsning av natriumklorid (15 ml). Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og den erholdte rest ble behandlet med en vann/etanol-blanding (300/100 ml) . Den resulterende løsning ble avkjølt, og produktet omkrystallisert. Produktet ble filtrert fra, vasket og deretter tørket. Det resulterende produkt var ginkgolid B, og utbyttet var 85.8%.

EksempaJ

Eksempel 1 ble gjentatt, unntatt at metansulfonsyre-anhydrid ble brukt istedet for trifluormetansulfonsyreanhydrid i trinn 1. Utbyttet fra det første trinn var 90.5%. Utbyttet

fra det andre trinn som ble utført på samme måte som angitt i Eksempel 1, var 84% av ginkgolid B.

Eksempel a

Eksempel 1 ble gjentatt, unntatt at n-butansulfonat ble brukt istedetfor triflourmetansulfonsyreanhydrid i trinn 1. Utbyttet fra det første trinn var 87%. I det andre trinn ble natriumborhydrid brukt istedetfor tetrabutylammoniumborhydrid. Utbyttet av ginkgolid B var 80.2%.

Eksempel 4

Eksempel 2 ble gjentatt, unntatt av benzensulfonsyre-anhydrid ble brukt istedetfor trifluormetansulfonsyreanhydrid i det første trinn. Utbyttet var 8 6%. Etter det andre trinn, som ble utført på samme måte som angitt i Eksempel 1, var utbyttet av ginkgolid B 83%.

Eksempel 5

Eksempel 1 ble gjentatt, unntatt av toluensulfonsyre-anhydrid ble brukt istedetfor trifluormetansulfonsyreanhydrid i det første trinn. Utbyttet etter det første trinn var 90%. Det andre trinn, utført som i Eksempel 1, førte til 86,7% utbytte av ginkgolid B.

Eksftinp<p>l £

Eksempel 1 ble gjentatt, unntatt av 2,4,6-trinitrobenzen-sulfonsyreanhydrid ble brukt istedetfor trifluormetansulfonsyreanhydrid i trinn 1. Utbyttet fra det første trinn var 86%. Det andre trinn ble utført på samme måte som i eksempel 1, og utbyttet var 83% av ginkgolid B.

Det vil være klart at kravene er ment å dekke alle for-andringer og modifikasjoner av de foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen som her er valgt i illustrerende hensikt, men som ikke utgjør noe avvik fra oppfinnelsestanken og omfanget.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av ginkgolid B fra ginkgolid C, karakterisert veda) omsetning av ginkgolid C med et R-sulfonsyreanhydrid, og hvor R er valgt fra gruppen bestående av halogener, lavere alkyl (Ci-C6) , halogensubstituert lavere alkyl, fenyl, og substituert fenyl, i et basisk medium ved en temperatur fra -20°C til 35°C og i et tidsrom fra 15 minutter til 3 timer, hvilket gir et C-7-sulfonat av ginkgolid C; og b) omsetning av C-7-sulfonatet av ginkgolid C med et borhydrid i et aprotisk løsningsmiddel, ved en temperatur fra 10°C til 30°C, og i et tidsrom fra 15 minutter til 3 timer, idet reaksjonen fjerner C-7-resten i C-7-sulfonatet av ginkgolid C, og således gir ginkgolid B.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R velges fra gruppen bestående av metyl, n-butyl, trifluormetyl, toluen, p-nitrofenyl, p-bromfenyl og 2,4,6-trinitrofenyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at borhydridet er et R-borhydrid, og hvor R er valgt fra gruppen bestående av alkali-metaller og alkyl- og aryl-substituert ammonium.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at alkalimetallet er natrium.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at R velges fra gruppen bestående av tetraarylalkylammonium og tetraalkylammonium.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at borhydridet er tetrabutylammoniumborhydrid.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen i trinn a) utføres i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av pyridin, en blanding av pyridin og diklormetan, en blanding av acetonitril og trietylamin, 4-dimetylaminopyridin (DMAP) og imidazol.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at reaksjonen i trinn a) utføres i pyridin.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen i trinn b) utføres i tetrahydrofuran.