JP2992575B2 - ギンクゴライドｃからギンクゴライドｂの製造方法 - Google Patents

ギンクゴライドｃからギンクゴライドｂの製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はギンクゴライド(ginkgol
ides）に関し、特にギンクゴライドＣをギンクゴライド
Ｂに転化させるギンクゴライドＢの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び問題点】ギンクゴライドは銀杏の木の
葉及び根から単離されるジテルペンラクトンである。ギ
ンクゴライドＢ及びＣは抽出に際し主として存在するギ
ンクゴライドであり、これらは大体当量ずつ抽出され
る。ギンクゴライドＢはＰＡＦ−アセテールの強力な抑
制剤であることが見出された（例えば米国特許第４，７
３４，２８０号参照）。ギンクゴライドＣは若干の活性
を有するが現在ではギンクゴライドＢ程には活性は及ば
ない。ギンクゴライド類の抽出は高価な方法であり、本
出願人が知る限りではギンクゴライドＢのみを選択的に
抽出する方法はなく；全てのギンクゴライド類が抽出さ
れ次いで互いに単離されるものである。それ故ギンクゴ
ライドＣをギンクゴライドＢに転化させる方法は特定の
有用性を有する。
【０００３】ギンクゴライドＢ及びＣは化学的に全く類
似している。ギンクゴライドＢの化学構造式は次の通り
である； ギンクゴライドＣの化学構造式は次の通りである； 前記から明らかな通り、２種のギンクゴライド同志間の
唯一の差異はギンクゴライドＢの７位にある２つの水素
のうちの１つがギンクゴライドＣではヒドロキシル基で
ある点である。
【０００４】米国特許第５，２４１，０８４号はギンク
ゴライドＣをギンクゴライドＢに転化させる方法を開示
しており、この方法はかなり冗長な４工程法でありしか
も次の連続的な４工程よりなる； （イ）アルキルエステルに転化することによりギンクゴ
ライドＣの１０−ヒドロキシ基を保護する工程。この反
応は１５〜５０℃の温度で４〜１０時間ジメチルホルム
アミド中で行なう； （ロ）（Ｒ）チオカルボニルエステルに転化することに
より、得られた１０−保護ギンクゴライドＣの７−ヒド
ロキシ基を賦活化する工程。この賦活化反応は０〜４０
℃の温度で１〜２４時間塩基性条件下で行なう； （ハ）得られた１０−保護７−賦活化ギンクゴライドＣ
をフリーラジカル発生剤の存在下に非プロトン溶剤中で
トリブチル錫水素化物又はトリス−（トリメチルシリ
ル）シランで処理することにより前記ギンクゴライドＣ
中の７−賦活化基を脱酸素化する工程。この反応は７０
〜１１０℃の温度で１５分〜３時間不活性雰囲気下に行
なう；及び （ニ）得られる１０−保護ギンクゴライドＢの１０−ヒ
ドロキシ基から保護基を脱離する工程。
【０００５】米国特許第５，２４１，０８４号の方法
は、４工程法によりギンクゴライドＣをギンクゴライド
Ｂに転化するほうが銀杏の木からギンクゴライドＢを抽
出するよりも余り高価でない点できわめて有用であるけ
れども、より単純な方法が尚更に有用であるものであ
る。
【０００６】
【問題点を解決するための手段】本発明者は今般わずか
２工程のみでギンクゴライドＣをギンクゴライドＢに転
化する方法を見出した。本発明者の２工程法は次の通り
である； （ａ）ギンクゴライドＣをスルホン酸無水物と反応させ
てギンクゴライドＣのＣ−７スルホネートを得る；この
反応は約−２０℃〜約３５℃の温度で約１５分〜約３時
間の期間塩基性媒質中で行なう；及び （ｂ）ギンクゴライドＣのＣ−７スルホネートを非プロ
トン溶剤中でホウ水素化物と反応させる；この反応は約
１０℃〜約３０℃の温度で約１５分〜約３時間の期間行
ない、この反応によってギンクゴライドＣの７−スルホ
ネートのＣ−７基を脱離しかくしてギンクゴライドＢを
生成する。
【０００７】前記２工程法の第１の工程は塩基性媒質中
で行ない、用いた溶剤はピリジン、ピリジンとジクロロ
メタンとの混合物、アセトニトリルとトリエチルアミン
との混合物、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
又はイミダゾールであるのが好ましい。該反応は１〜４
当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いてピ
リジン中で行なうのが最も好ましい。
【０００８】本発明で有用なスルホン酸無水物はＲ−ス
ルホン酸無水物（但しＲはハロゲン、低級（Ｃ1-6）ア
ルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、フェニル
又は置換フェニル基であり得る）として特徴付けられ
る。Ｒの好ましい置換基はメチル、ｎ−ブチル、トリフ
ルオロメチル、トルエン、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ブ
ロモフェニル及び２，４，６−トリニトロフェニル基で
ある。
【０００９】本発明の第２工程で有用なホウ水素化物は
またＲ′−ホウ水素化物（但しＲ′はアルカリ金属又は
アンモニウムであり得る）として特徴付けられる。好ま
しいアルカリ金属ホウ水素化物はナトリウムホウ水素化
物であり、適当なアンモニウムホウ水素化物はテトラア
リールアルキルアンモニウムホウ水素化物及びテトラア
ルキルアンモニウムホウ水素化物（但しアルキル基は１
〜６個の炭素原子を有し、アリール基は単環又は二環で
あり得る）である。好ましいアンモニウムホウ水素化物
はテトラブチルアンモニウムホウ水素化物である。第２
工程はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行なうのが好
ましい。
【００１０】本発明のこれらの要旨及び別の要旨は次の
実施例を参照してより十分に理解され得る。
【００１１】実施例１ 本実施例はギンクゴライドＣをギンクゴライドＢに転化
させる本発明者による２工程法を例証する。
【００１２】工程１ −１５℃にまで冷却したジクロロメタン（１５０ml）中
のピリジン（６ml）の溶液に−１０℃以下の温度で１
１．４mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加
した。ピリジン（２２５ml）中のギンクゴライドＣ（２
６．４ｇ）の溶液を−１０℃以下の温度で添加した。該
混合物を−１５℃で２時間攪拌し次いで温度を室温に昇
温させた。該混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル（１５０ml）で処理した。得られた溶液を１Ｎ塩酸
（７５ml）で洗浄し、次いで塩化ナトリウム溶液（７５
ml）で２回洗浄した。有機相を活性炭（３％）で処理
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下に濃縮し
た。得られた残渣をメチル−ｎ−ブチルエーテル（２５
０ml）とヘプタン（３００ml）との混合物で処理した。
懸濁物を濾過し、得られた固体をヘプタン（５０ml）で
２回洗浄した。かくしてギンクゴライドＣのＣ−７トリ
フルオロメタンスルホネートが９１％の収率で得られ
た。
【００１３】工程２ ＴＨＦ（５０ml）中のテトラブチルアンモニウムホウ水
素化物（１１．４７mg）の溶液を２０℃でＴＨＦ（２０
０ml）中のギンクゴライドＣのＣ−７トリクロロメタン
スルホネート（２５．５ｇ）の溶液に滴加した。反応混
合物を２０℃で１時間攪拌し次いで１０℃に冷却し、メ
タノール（２５ml）で処理した。該溶液を濃縮し、残渣
を酢酸エチル（１５０ml）で処理した。かくして得られ
た混合物を水酸化アンモニウム（６０ml）で洗浄し、塩
化ナトリウムの２０重量％溶液（６０ml）で洗浄し、１
Ｎ塩酸（６０ml）で洗浄し次いで塩化ナトリウムの溶液
（１５ml）で洗浄した。溶剤を減圧下に除去し、得られ
た残渣を水／エタノール混合物（３００／１００ml）で
処理した。得られた溶液を冷却し、生成物を再結晶させ
た。生成物を濾取し、洗浄し次いで乾燥させた。得られ
る生成物は８５．８％の収率でギンクゴライドＢであっ
た。
【００１４】実施例２ 工程１におけるトリフルオロメタンスルホン酸無水物の
代りにメタンスルホン酸無水物を用いる以外は実施例１
を反復した。第１の工程からの収率は９０．５％であ
り、実施例１に記載したのと同じ要領で行なった第２の
工程からの収率は８４％のギンクゴライドＢであった。
【００１５】実施例３ 工程１におけるトリフルオロメタンスルホン酸無水物の
代りにｎ−ブタンスルホネートを用いる以外は実施例１
を反復した。第１の工程からの収率は８７％であった。
第２の工程においてテトラブチルアンモニウムホウ水素
化物の代りにホウ水素化ナトリウムを用い、ギンクゴラ
イドＢの収率は８０．２％であった。
【００１６】実施例４ 第１の工程においてトリフルオロメタンスルホン酸無水
物の代りにベンゼンスルホン酸無水物を用いる以外は実
施例２を反復した。実施例１に記載したのと同じ要領で
行なった第２の工程後には、ギンクゴライドＢは８３％
の収率で得られた。
【００１７】実施例５ 第１の工程においてトリフルオロメタンスルホン酸無水
物の代りにトルエンスルホン酸無水物を用いる以外は実
施例１を反復した。第１の工程後の収率は９０％であっ
た。実施例１の如く第２の工程を行なうと８６．７％の
収率でギンクゴライドＢを得た。
【００１８】実施例６ 第１の工程においてトリフルオロメタンスルホン酸無水
物の代りに２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸
無水物を用いる以外は実施例１を反復した。第１の工程
からの収率は８６％であり、第２の工程を実施例１と同
じ要領で行なって、ギンクゴライドＢを８３％の収率で
得た。
【００１９】前記の特許請求の範囲は本発明の精神及び
範囲を逸脱することなく説明の目的で選択した本発明の
好ましい具体例の全ての変化及び改良を包含すると意図
されるのは了解されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カゾー・ジヤ−ベルナール フランス国．30390・アラモン．リユ・ エミユ・ジヤマイ．９ (72)発明者 ダフニエ・ミシエル フランス国．13570・バルバンタン．リ ユ・ド・ラ・デユランス．14 (72)発明者 レボロ・ジヤツク フランス国．30210・セルナツク．レ・ カンタレル（番地なし) (72)発明者 タン・バン−ポーン フランス国．30400・ヴイルヌーヴ−レ −アヴノン．リユ・ピエール・セゲル. 10 (56)参考文献 特開 平５−255341（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，33（46），ｐ．6955−6958 （1992) Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ ｍ．，（１），ｐ．81−83（1991) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 493/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の２工程即ち（ａ）ギンクゴライドＣ
    をスルホン酸無水物と反応させてギンクゴライドＣのＣ
    −７スルホネートを得：次いで（ｂ）ギンクゴライドＣ
    のＣ−７スルホネートを非プロトン溶剤中でホウ水素化
    物と反応させ、この反応によってギンクゴライドＣのＣ
    −７スルホネートのＣ−７基を脱離し、かくしてギンク
    ゴライドＢを生成することからなる、ギンクゴライドＣ
    からギンクゴライドＢの製造方法。
  2. 【請求項２】 工程（ａ）の反応は、約−２０℃〜約３
    ５℃の温度でしかも約１５分〜約３時間の期間塩基性媒
    質中で行なう請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 工程（ｂ）の反応は、約１０℃〜約３０
    ℃の温度でしかも約１５分〜約３時間の期間行なう請求
    項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 スルホン酸無水物はＲ−スルホン酸無水
    物（但しＲはハロゲン、低級（Ｃ1-6）アルキル、ハロ
    ゲン置換した低級アルキル、フェニル及び置換フェニル
    基よりなる群から選ばれる）である請求項１記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 Ｒはメチル、ｎ−ブチル、トリフルオロ
    メチル、トルエン、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ブロモフ
    ェニル及び２，４，６−トリニトロフェニル基よりなる
    群から選ばれる請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 ホウ水素化物はＲ′−ホウ水素化物（但
    しＲ′はアルカリ金属及びアンモニウムよりなる群から
    選ばれる）である請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 アルカリ金属はナトリウムである請求項
    ６記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ′はテトラアリールアルキルアンモニ
    ウム及びテトラアルキルアンモニウムよりなる群から選
    ばれる請求項６記載の方法。
  9. 【請求項９】 ホウ水素化物はテトラブチルアンモニウ
    ムホウ水素化物である請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 工程（ａ）の反応はピリジン、ピリジ
    ンとジクロロメタンとの混合物、アセトニトリルとトリ
    エチルアミンとの混合物、４−ジメチルアミノピリジン
    （ＤＭＡＰ）及びイミダゾールよりなる群から選んだ溶
    剤中で行なう請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 工程（ａ）の反応はピリジン中で行な
    う請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 工程（ｂ）の反応はテトラヒドロフラ
    ン中で行なう請求項１記載の方法。
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