NO303374B1 - Kapsel med forsinket frigj°ring - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en kapsel med forsinket frigjøring tilpasset for å bli ført inn i vommen til et drøvtyggende dyr gjennom dyrets spiserør og bli beholdt i vommen i en forlenget periode for kontinuerlig å levere et biologisk aktivt middel eller sammensetning innbefattet i kapselen.

En kapsel med forsinket frigjøring tilpasset å bli satt inn i vommen til et drøvtyggende dyr er beskrevet i EP nr. 0 079 724. Denne beskrivelsen viser et tubulært legeme som har en åpning i den ene enden, en plungerstempel drevet av en fjær for å presse en fast terapeutisk sammensetning innbefattet i legemet mot åpningen, en ringformet flens rundt åpningen for å forhindre drivinnretningen fra å utstøtte den faste sammensetningen fra legemet, og to ettergivende armer som er koblet til en hette som forsegler det tubulaere legemet i den andre enden. Hetten omfatter en flens 28 som har en ytre vulst 30 tilpasset for å gå inn i munnen 22 til det tubulære legemet og innlemmet i lukkerelasjon med en fordypning 24 for å mekanisk sikre hetten 12 til det tubulære legemet.

Det er blitt oppdaget at tilveiebringelse av en eneste vulst 30 og en fordypning 24 gir utilstrekkelig forsegling når det gjelder å forhindre lekkasje av væske inn i kapselen.

Det er følgelig et behov for en kapsel med forsinket frigjøring som effektivt kan forbli forseglet i løpet av oppholdstiden i vommen. Det er også et behov for en kapsel med forsinket frigjøring som kontinuerlig kan levere en terapeutisk eller vekststimulerende sammensetning til "gårds-forede drøvtyggere, som som kyr eller sauer".

Det er en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en kapsel med forsinket frigjøring og med forbedret forsegling og et lettere bevegende stempel for å gi kontinuerlig frigjøring av den terapeutiske sammensetningen fra kapselen, som beskrevet i kravene.

Andre hensikter med foreliggende oppfinnelse fremgår av kravene.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en kapsel støttet med forsinket frigjøring tilpasset for å bli satt inn i vommen til et drøvtyggende dyr gjennom spiserøret og som blir beholdt innenfor vommen i en forlenget periode for kontinuerlig levering av en biologisk aktiv sammensetning (32) båret i kapsel (8), ved at den omfatter et forlenget tubulært legeme (10) omfattende et rør (16) og en endehette (12) forsikret til den ene enden derav for vesentlig inneslutning av den biologiske aktive sammensetningen (32), den andre enden av kapselen (8) er leveringsenden, legemet (10) har en åpning (20) ved leveringsenden (18) av kapselen for levering av sammensetningen (32) til vommen, og en mengde retensjonsarmer (44) koblet til eller dannet integrert med hetten (12), idet armene (44) er tilpasset for å rage utover fra hetten (12) for å beholde kapselen (8) i vommen, armene (44) er ettergivende for å muliggjøre at de bøyes fra deres utoverragende posisjoner mot legemet (10) slik at de ligger langs legemet (10) som muliggjør at kapselen (8) blir ført inn gjennom spiserøret til dyret, de ettergivende armene (44) utgår normalt fra legemet (10) i en vinkel på mellom 75° og 90° med hensyn på aksen til det tubulære legemet (10), og for hver arm (44) har nevnte hette (12) en ytre avrundet overflate (26) anbrakt med hensyn på armen (44) slik at når armen (44) er bøyd mot legemet (10) kontakter armen (44) den avrundete overflaten (26) og den avrundete overflaten (26) kontrollerer bøyingen av armen (44) slik at armen ikke bøyes plutselig, idet nevnte armer (44) er tilpasset for å gå tilbake til deres normalt utoverragende posisjoner når kapselen (8) når vommen, kjennetegnet ved at nevnte hette (12) er forsikret til nevnte ene ende ved hjelp av minst to omkretsmessige vulster (30) som har minst én tetningsring

(31) beliggende derimellom.

Det tubulære legemet til kapselen kan inneholde et labyrintstempel omgitt av smøremiddel og midler for å presse stemplet mot leveringsenden for å bevege en tilførsel av aktiv sammensetning mot leveringsåpningen når kapselen er i bruk.

Stemplet er fortrinnsvis tilpasset for å bli beveget i glidbar forseglet relasjon i legemet for å hemme tilgang på drøvtyggerfluid til forsyningen av aktiv sammensetning andre steder enn ved leveringsåpningen.

Generelt har hetten minst ett område med redusert tykkelse og armene har minst ett utspring på siden ved siden av hetten som korresponderer slik at når armene blir presset langs legemet, bringes fremspringet i kontakt og forårsaker skade på veggen til hetten ved nevnte minst ene område som derved tilveiebringer minst ett utløp for å slippe ut eventuelt vakuum dannet ved beveging av stemplet.

Oppfinnelsen løser problemet som omfatter hvordan kapsler med forsinket frigjøring kan tilveiebringes med mere pålitelige forseglingsmetoder. Dette utføres ved å tilveiebringe en forbedret måte for å forhindre at fluid fra drøvtyggere kontakter pluggen til sammensetningen ved områder andre enn frigjøringsåpningen. Når sammensetningen er levert og den gjenværende pluggen av sammensetningen blir tvunget mot leveringsåpningen, pleier området bak pluggen innenfor kapselen å bli fylt med fluid fra drøvtyggeren og dette kan svelle eller bryte ned pluggen innenfor kapselen.

Foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse løser dette problemet og tilveiebringer derved bedre kontroll ved administrering med jevnere levering over lengre perioder. I visse foretrukne utførelser av oppfinnelsen er leveringsåpningen i det tubulære legemet av kapselen omgitt av en omkretsmessig kontinuerlig konisk avkortet flate hvorimot pluggen av sammensetning innenfor kapselen blir presset til forseglingsrelasjon.

I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen presser et labyrintstempel sammensetningspluggen mot åpningen og beveges i forseglingsrelasjon med hensyn på de indre veggene av legemet. Smøremidlet fyller stemplets spor og muliggjør at stemplet beveges mot åpningen uten friksjon. Mangel på friksjon forhindrer feilaktig avgivning av den terapeutiske sammensetningen.

I en annen foretrukket utførelse fører tilstedeværelsen av utspring på armene av kapselen til ødeleggelse av tynne deler av hetteveggen for å danne hull. I løpet av administreringen av denne foretrukne kapselen forsegler utspringene hullene for derved å forhindre lekkasje av smøremiddel. Når kapselen er plassert i vommen så forlenges armene og derved frigjøres utspringene fra hullene slik at dannelsen av et vakuum blir forhindret.

I en annen foretrukket utførelsesform når presseinnretningen er en spiralfjær, kan fjæren bli forhindret fra tvinning ved å anrette en bøssing innenfor fjæren.

Aktive ingredienser som kan bli anvendt i kapslene ifølge oppfinnelsen omfatter et hvilket som helst aktivt ingrediens som er egnet for administrering til et drøvtyggende dyr. De som blir administrert direkte inn i vommen er foretrukket.

Egnede aktive ingredienser omfatter polyeterantibiotika eller ionoforer, glykopeptidantibiotika anthelmintics og endecto-parasiticides.

Polyeterantibiotika eller ionoforer er nyttige som vekstfremmende midler, fremmere av melkeproduksjon og som terapeutiske midler for behandling av trommesyke. Polyeterantibiotika som kan bli anvendt, omfatter de som blir produsert av mikroorganismene fra streptomyseslekten. De erkarakterisert vedat de omfatter mange cykliske eter- forbindelser i deres strukturer. Klassen er beskrevet i Kirk-Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 3, tredje utgave (John Wiley & Sons, 1978), s. 47 et seq.; i Annual Reports in Medical Chemistry Volum 10 (Academic Press, N.Y. 1978), s. 246 et seq.; og i J. Chrom. Lib., Volum 15 (Elsevier Scientific Publishing Co., N.Y. 1978), s. 488 et seq.

Representanter for polyeterantibiotika som kan bli anvendt i kombinasjon med denne oppfinnelsen, omfatter ruminale propionatfremmere så som monensin (inkludert de forskjellige faktorer A, B og C og alkalimetallsaltene, blant andre monensinnatrium og forskjellige estere derav), ionomycin, laidlomycin, nigericin, grisorixin, dianemycin, forbindelse 51 532, lenoremycin, salinomycin, narasin, Ionomycin, antibiotika X206, alborixin, septamycin, antibiotika A204, forbindelse 47 224, eteromycin, lasalocid (faktorene A, B, C, D og E), mutalomycin, K41, isolasalocid A, lysocellin, tetronasin og antibiotika X-14766A, A23187 og A32887.

Foretrukne polyeterantibiotika omfatter monensin, narasin, lasalocid, salinomycin, A-204, Ionomycin, X-206, nigericin og dianemycin og spesielt monensin, narasin, lasalocid og salinomycin.

En spesielt foretrukket polyeter som blir anvendt ifølge denne oppfinnelsen, er monensin, en forbindelse som blir meget anvendt for forbedring av anvendelsen av f6r i drøv-tyggere (se US-patent nr. 3 839 557). Som anvendt heri omfatter "monensin" de forskjellige aktive faktorene, saltene så som monensinnatrium og monensinesterne så som karbamat-estere og lignende.

Glykopeptidantibiotikaene er også nyttige som vekstfremmende midler, melkeproduksjonsfremmere og som terapeutiske midler for behandling av trommesyke. De kan bli anvendt alene eller i kombinasjon med polyeterantibiotikaene som beskrevet i Australsk patent 556 299.

Vanlige glykopeptidforsterkere for å øke foreffektiviteten er actaplanin, avoparcin, A35512, A477, ristocetin, vancomycin og beslektede glykopeptider.

Foretrukne glykopeptider som ble anvendt i kombinasjon med denne oppfinnelsen, omfatter actaplanin, avoparcin, ristocetin og vancomycin.

Anthelmintika kan bli anvendt for behandling av blodikter, ikter som lever i lunger, lever, tarm, spolormer, tarm-rundormer, rundormer i blod og vev eller kombinasjoner derav. Foretrukne anthelmintika omfatter kanelkaliumtartrat, befeniumhydroksynaftoat, bitionol, klorkin, diklorfen, dietylkarbamazincitrat, heksylresorcinol, hycanthonmesylat, lucanthonhydroklorid, mebendazol, niclosamid, niridazol, piperazincitrat, pyrantelpamoat, pyrviniumpamoat, quinacrinhydroklorid, stibokaptat, stibofen, tetrakloretylen, tiabendazol, fenotiazin, heksakloretan, karbondisulfid eller benzimidazol. Et spesielt foretrukket anthelmintika er benzimidazol. Eksempler på egnede benzimidazoler omfatter tiabendazol, albendazol, kambendazol , fenbendazol, mebendazol, oksfendazol og oksibendazol.

Foretrukne endectoparasiticider omfatter organofosfater og karbamater, avermektiner, levamisol eller natriumtiacetarsamid.

Aktiviteten til de aktive ingrediensene inkludert polyeterantibiotikaene og/eller glykopeptidantibiotikaene kan bli forsterket ved å innbefatte i formuleringene, én eller flere ikke-ioniske overflateaktive midler. Foretrukne overflateaktive midler er alkoholetoksylater. Generelt er etoksylatene oktyl-, nonyl- og dodecylfenol, naturlige og syntetiske alkoholer, mettede og umettede fettsyrer og både blokk- og tilfeldige kopolymerer. Alkoholetoksylater så som de i Teric<®->seriene eller Pluronic<®->PE-seriene eller blandinger derav er foretrukket. Et spesielt foretrukket ikke-ionisk overflateaktivt middel er Teric<®>12A23, som er lauryl-(dodekanol)kondensert med 23 mol etylenoksid.

Silikonantiskummidler kan også bli innbefattet i formuleringene for å øke yteevnen. Silikonantiskummidler kan være vandige eller vannfrie, fortrinnsvis vannfrie. Silikonantiskummidler kan være en blanding av dimetylsilikoner, så som de fra Gensil<®->seriene eller Rhodorsil<®->seriene. Spesielt foretrukne silikonantiskummidler er Gensil<®>800 eller Silbione<®>70 451.

Formuleringene kan også inneholde emulgeringsmidler eller stabiliseringsmidler. Foretrukne emulgeringsmidler eller stabiliseringsmidler omfatter glyserolester, glyserylmono-stearat, heksaglyseroldistearat, triglyserylmonostearat, dekaglyseryldipalmitat, sorbitanestere så som sorbitanmono-stearat, sorbitantristearat, eller etoksylerte estere så som glyserylmonolaurat eller blandinger derav.

En vanlig formulering inneholder:

Dersom et antiskummiddel er innbefattet omfatter en vanlig formulering:

En foretrukket form ifølge foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet som eksempel med referanse til vedlagte tegninger hvori: Fig. 1 er en vesentlig fullskalalangsgående del av en kapsel i henhold til oppfinnelsen, der armene til retensjonsvingen er vist med heltrukne linjer i deres normale utkjørte stillinger og vist med stiplede linjer i nedbrettede administrasjonsposisjoner for innførsel av kapselen gjennom et spiserør,

Fig. 2 er et snitt tatt på linje 2-2 i fig. 1,

Fig. 3 er et frontriss av vingen og foroverenden av kapselen, Fig. 4, 5 og 6 er snittriss tatt på linjene 4-4, 5-5 og 6-6 i fig. 3, Fig. 7 er et langsgående riss som fig. 1, men i forstørret skala og der midtdelen av sylinderen er utelatt og der delene i enden foran av kapselen er delvis fra hverandre, Fig. 8 er et diagramatisk riss av et administreringsredskap for inngivelse av en kapsel i munnen og inn i spiserøret til et bovint dyr, Fig. 9 er et sideriss av vingen og enden foran av kapselen,

Fig. 10 er et sideriss av hetten,

Fig. 11 er et sideriss av stemplet,

Fig. 12 er et sideriss av en bøssing som kan bli anvendt for å forhindre dreiing av fjæren, og Fig. 13 er et snitt av sylinderen langs midtlinjen som viser den avsmalte styreåpningen. Fig. 1-7 viser en kapsel 8 med forsinket frigjøring som omfatter et tubulært legeme 10 tilpasset for å innbefatte en fast kjerne eller plugg av en biologisk aktiv sammensetning 32. Legemet 10 har en generelt sylindrisk sylinder eller rør 16 koblet i en glatt kurve til en endevegg eller enden 18 ved leveringsenden av kapselen. Sylinderen eller røret har en sylindrisk del. For å muliggjøre kontrollert tilgang på fluid fra drøvtyggere til sammensetningen innbefattet i kapselen, har endeveggen eller enden 18 en innsnevret sirkulær utløpsåpning 20. For å presse kjernen eller sammensetningen 32 mot utløpsåpningen 20 og derved opprettholde en mengde sammensetning ved leveringsåpningen over lengre tid, er et stempel 36 tilveiebrakt i kapselen som blir presset mot kjernen eller sammensetningen 32 og mot åpningen 20 ved hjelp av en spenneinnretning, så som en lett spiralfjær 38.

For å opprettholde tett kontakt mellom kjernen eller sammensetningen 32 og endeveggen eller enden 18 og derved kontrollere adgangen av fluid fra drøvtyggere til sammensetningen, er endeveggen formet med en leveringsåpning. Den indre flaten 17 forenes ved dennes periferi med en jevnt buet grenseoverflate 19. Chargen eller kjernen av den biologisk aktive sammensetningen 32 er tilpasset for å bli gjort svakere ved siden av dennes endeoverflate 34 ved eksponering gjennom leveringsåpning 20 til drøvtyggerfluidet. Grense-overflaten 19 fører til den opprinnelige tetningskontakten med endekantene av en fordannet sammensetningskjerne, og i løpet av bruk opprettholde den perifere tetningen og leder kantpartiene av chargen innover mot leveringsåpningen. Vidden på overflaten 17 kontaktet av den svake enden av chargen og oppløseligheten og strømningskaraktertrekkene til chargen, kan bli variert for å kontrollere progresjonsraten til den administrative chargen mot leveringsåpning 20 og derved kontrollere leveringsraten til den administrative sammensetningen fra kapselen. Den indre enden av chargen kan være beskyttet fra eksponering for drøvtyggerfluid, ved tetning av enden av kapselen motsatt den enden som har utløpsåpningen eller ved anvendelse av et tetningsstempel, som vil bli beskrevet i større detalj nedenfor.

For å beholde kapselen 1 vommen til et dyr der kapselen er blitt administrert, er kapselen utstyrt med en mengde retensjonsarmer 44. Som illustrert og foretrukket, er armene 44 koblet til det tubulære legemet i enden motsatt leveringsenden, som noen ganger heri blir referert til som enden foran. I utførelsene vist i figurene er de to tilveiebrakte armene vesentlig kontinuerlige; og danner en vinge 14.

For å kontrollere bøyingen av retensjonsarmene der de er koblet til det tubulære legemet og for derved å redusere stresset som armene er utsatt for, har legemet bøyde overflater 26 (fig. 9) anbrakt med hensyn på armene slik at når en arm er bøyd mot legemet, så kontakter armen en buet overflate 26, som derved forårsaker at armen blir bøyd over en lang ark istedenfor brått ved koblingspunktet. I den illustrerte utførelsen er enden av kapselen motsatt leveringsenden lukket med en hemisfærisk endehette 12 der vingen er integralt koblet. Den hemisfæriske ytre overflaten til hetten tilveiebringer de krevde buede overflatene.

Med referanse til fig. 7 har enden som er foran i sylinderen eller røret 16 en omkretsmessig avsmalet styreåpning 22 som fører til sporene 24 tilpasset for å motta og sammenlåse med tilsvarende omkretsmessig vulster eller riller på luknings-hetten 12. En slik hette har en generelt hemisfærisk endevegg koblet til et sylindrisk parti 28 som fortrinnsvis har to ytre ringformede vulster 30 tilpasset for å føres igjennom den avsmalede styreåpningen 22 til sylinderen og koblet i lukket relasjon med sporene 24 for å mekanisk sikre hetten 12 til legemet. Anvendelsen av en dobbelt vulster forsegler hetten 12 forsvarlig på legemet som derved forhindrer lekkasje av væske inn i kapselen. En god tetning forhindrer også silikonsmøremidlet fra å forsvinne fra innretningen i løpet av pakking, lagring eller frakt. Hetten 12 inneholder videre en tetningsring eller integrert rygg 31 fortrinnsvis mellom vulstene (ikke vist i fig. 7, se fig. 9 og 10). I én utførelse har tetningen en trekant i tverrsnitt og er mindre i høye enn de runde vulstene 30. Sylinderen eller røret 16 inneholder en administrativ charge i form av en fordannet sylindrisk kjerne 32 som, som dannet og vist i fig. 1, har en avrundet endeflate 34 tilpasset for å danne den opprinnelige tetningskontakten med den indre flaten 19 til sylinderen. I fig. 7 er den bakre eller leveringsenden av kjernen 32 vist i en tilstand som den inntar i løpet av bruk, der kjerneenden er blitt gjort svakere ved absorpsjon av drøvtyggerfluid og presset mot leveringsåpning 20 og mot endeveggen eller enden 18. Den hemisfaeriske endeveggen til hetten 12 blir fortrinnsvis dannet. integrert med et par kryssribber 40 som danner et flatt sete for den motsatte enden av fjæren 38.

Retensjonsvingen 14 er integrerende festet og koblet til hetten 12 ved siden av aksen til kapsellegemet ved den ytterste sentrale delen av den hemisfæriske veggen 26 ved en kobling 42 over et område som ligger på og nære aksen til kapselen. Vingen 14 er omtrent tangensiell med den hemisfæriske hetten 12 på den sentrale aksen og armene 44 går utover i motsatte retninger fra koblingspunktet, som vist i fig. 1 og 3. I den illustrerte utførelsen beskriver armene en vinkel på 90" med hensyn på aksen til legemet. For å redusere stresset på armene, bør hver arm likke innenfor et vinkel-område mellom 75 og 90° med hensyn på legemet. Armene er tilpasset til å bli ettergivende bøyd nedover langs den buede hemisfæriske ytre overflaten av hetten 12 og blir brakt vesentlig flatt mot veggen til sylinderen eller røret for å danne et tverrsnitt med effektiv diameter, som ikke er mye større enn selve sylinderen når kapselen er i stand for innførsel gjennom spiserøret inn i vommen til et dyr. Når kapselen går fra spiserøret inn i vommen, så springer armene 44 til vingen 14 utover i fullstendig utstrakte posisjoner for å blokkere passasjen av kapselen tilbake gjennom spiserøret og unngår at kapselen kastes opp eller forlater vommen.

Den utstående, vesentlig rettvinklede stillingen til vingearmene 44 er betraktet fordelaktig både for å forhindre at kapselen kastes opp og for å redusere bøyingen og stress av armene i vommen, pga. at i en rettvinklet T-stilling så har kapselen mindre sannsynlighet enn det som ville være tilfelle med andre konfigurasjoner for at armene blir bøyd relativt til hverandre eller sylinderen. Slike sammensetninger og bevegelser har mindre sannsynlighet for å bøye begge armene til en posisjon som ville muliggjøre at den forreste enden av kapselen går inn i spiserøret.

Vingen 14 blir fortrinnsvis forsterket og tilpasset slik at dens armer 44 bøyes lettere tilbake mot siden til kapselen enn forover i motsatt retning bort fra kapselen, som vil være nødvendig for at kapselen passerer bakover eller leveringsenden først tilbake gjennom spiserøret. I noen tilfeller får den formede vingen en noe bøyd form slik at armene 44 blir buet bakover mot kapselen, og dermed slik at mindre bøying er nødvendig for å bringe dem mot siden av kapselen enn å svinge dem i motsatt retning til en tilsvarende posisjon.

Det sentrale parti av vingen er forsterket og blir fortrinnsvis dannet av asymmetrisk kryssdel for å øke motstanden som vingen har til å bøye armene i en foroverretning. Som vist blir en asymmetrisk konfigurasjon oppnådd ved å danne langsgående ribber på den ytre overflaten av vingen. Som vist i fig. 3-6, er hovedtverrsnittet av vingen som en bladfjær i form av et stort flatt rektangel som vist i fig.

4. Innover i fig. 4 som vist i fig. 5, er vingen dannet med to oppstående sideribber 46 langs kantene som utgår over en vesentlig del av lengden langs sylinderen eller røret 16 til kapselen. Lengre innover er vingen utstyrt med en kortere sentralribbe 48 som utgår over området 42 for kobling av vingen til veggen 26 av hetten. Sentralribben 48 har fortrinnsvis en lengde for å rekke vesentlig til grunnen av den hemisfæriske veggen 26 når armene er bøyd i innskudds- posisjon, som vist i fig. 8. Ribbene 46 og 48 forsterker vingen 14 mot foroverbøying og gir derfor vingen større motstand for foroverbøying enn bakoverbøying som er nødvendig for å bære armene mot sidene av kapselsylinder 16.

I en bestemt utførelse omfatter en kapsel for bruk i kveg en sylinder med en lengde på omtrent 145,2 mm og ytre diameter på 33,35 mm og en vinge med vidde på 12,9 mm og lengde på 162,5 mm der sideribbene 46 utgår med over 90 % av lengden til vingen og med en sentralribbe 48 med halve lengden av sideribbene, idet vingen er koblet til hetten over et sirkulært område som har en diameter på omtrent 11,2 mm.

Denne konfigurasjon og konstruksjon av vingen og dens relasjon med den bøyde kapselen dannet av den halvkuleformede veggen 26 som ikke bare letter innskudd av kapselen gjennom spiserøret og retensjon av kapselen gjennom vommen, men forsterker også evnen som kapselen hr til å motstå betingels-ene som de er utsatt for i vommen i løpet av det forlengede oppholdet. I vommen blir kapselen og vingen ikke bare utsatt for kjemiske og biologiske betingelser som den må motstå, men også for kontinuerlig og kraftfull mekanisk stress fra ikke-fordøyd mat i vommen og bevegelser av vommen i løpet av normalt forløp for innførsel, oppkast og fordøying.

I en foretrukket utførelse er fremspring 50 beliggende på hver arm av vingen 14 på siden ved siden av hetten. Et par fremspring 50 er beliggende på armene slik at når vingen 14 er bøyd til innførselsposisjon, som vist i fig. 8, er fremspringene 50 i kontakt med et parti av den bøyde overflaten på den hemisfæriske veggen 26. I vår utførelse inneholder den indre veggen 27 til hetten 12 to spor 42 (fig. 7). Disse to sporene 52 reduserer tykkelsen på den indre veggen 27 for å tilveiebringe penetrerbare vinduer 51. Vinduene 51 er beliggende ved siden av fremspringene 50 når fremspringene 50 kommer i kontakt med den buede overflaten av veggen 26. Fremspringene penetrerer vinduene for å tilveiebringe et hull (vent).

Kapselen som er vist, blir lett oppstilt ved innføring av en fordannet sylindrisk kjerne eller sammensetning 32 inn i sylinderen eller røret 16 av legemspartiet 10, innføring av et stempel 36 og en fjær 38 bak kapselen og komprimering av fjæren og pressing av en hette 12 på den åpne enden av sylinderen 16 slik at de runde vulstene 30 til hetten låses på en smettende måte med sporene 24 til beholderen for å oppnå en dobbelt kontakt.

Før en slik oppstilling blir et smøremiddel så som et lett silikonsmøremiddel fortrinnsvis påført enten den indre overflaten av sylinderen eller røret 16 eller på en ytre overflaten av kjernen 32. Slikt smøremiddel tilveiebringer en første tetning, som gir en viss vannbestandighet for den fordannede kjernen, og danner en barrierefilm for å forhindre adhesjon av kjernen til sylinderen. Dette vil hjelpe med å forsikre at kjernen 32 vil gli inn i sylinderen og vil bli presset av den lette fjæren 38 inn i forseglende kontakt med endeveggen eller enden 18 og opprettholdt i kontakt dermed i løpet av den lenge perioden med forsinket frigjøring av kapselsammensetningen ved leveringsåpningen 20 til kapselen.

Legemet 10 og hetten 12 til kapselen er begge tilpasset for å bli lett og billig formet fra plastmateriale. Slikt materiale må selvfølgelig være akseptabel for vommen til det levende dyr og må kunne motstå kjemiske, biologiske og fysiske tilstander som oppstår i vommen. Polymerer av polyetylen og polypropylen eller fortrinnsvis polypropylen, er egnede materialer.

Kapselen blir hensiktsmessig formet av to deler der den ene delen innbefatter sylinderen og leveringsåpningen og definerer en innsideoverflate med jevnt tverrsnitt for mottakelse av en kapsel med forutbestemt klarering og glidevis mottakelse av stemplet, og der den andre delen er formet som en hette eller lukning for enden foran av kapselen og som bærer vingen som en integrert del av støpingen.

I noen tilfeller kan det være nødvendig at kapselen forblir i vommen i lengre perioder, pga. at kveg i noen deler av verden forblir på gården i slike perioder og kapslene kan bli administrert periodisk i løpet av den perioden. Kveg som mottar kapslene kan veie fra 200 kg og i slike dyr kan vommen ha et volum på over 100 liter, slik at tilstedeværelse av kapsler med størrelser som blir betraktet her, kan bli tolerert i flertall og over lengre perioder.

Innskudd av en kapsel i vommen til kveg blir fortrinnsvis utført med et administreringsverktøy som vist i eksempel 8. Slikt verktøy omfatter en rørformet sylinder 60 med en åpen ende tilpasset for å motta en kapsel 8, der vingearmene 44 er holdt mot sidene av sylinderen 16. I denne posisjonen kontakter fremspringene 50 vinduene 51 og virker som en tetning for å forhindre inntrenging av vann eller drøvtygger-materialer. Sylinderen 60 er plassert på et rør 62 som har en håndteringsdel 64 hvorved sylinderen kan bli manipulert gjennom munnen til dyret for å plassere enden av kapselen 8 i spiserøret. Røret 64 inneholder en trykkstav eller kabel 66 som har en plunger 68 ved enden foran og en trykknapp 70 i den ytre enden hvorved plungerhodet 64 kan avgi kapselen 10 fra sylinderen 60 inn i spiserøret. Når kapselen med de foldede armene 44 dermed blir frigitt delvis inn i spise-røret, vil kapselen deretter bevege seg gjennom spiserøret og inn i vommen. Spiserøret vil holde armene 44 i foldet posisjon helt til kapselen når vommen. Armene vil deretter springe utover til deres normale utgående posisjon vist med heltrukne linjer i fig. 1 for å holde kapselen i vommen og eksponere hullene.

Når armene 44 til vingen 14 er bøyd til foldede posisjoner, som angitt med stiplede linjer i fig. 1, bøyes armene i en bue på en lang radius, i klareringen tilveiebrakt av og som følger den bøyde ytre overflaten av den hemisfæriske veggen 26 til kapselen slik at den ikke blir stresset til et spenningspunkt, og når armene blir frigjort fra deres foldede posisjon i vommen, så returnerer de i stor grad til deres utgående posisjoner i diametrisk motsatte retninger fra aksen til kapselen, fortrinnsvis med en liten bue som vist i fig. 1. I en slik posisjon presenterer vingen en vesentlig flat ytre overflate som forhindrer den forreste enden av kapselen fra å gå inn i spiserøret for å bli kastet opp fra vommen. Dersom den motsatte enden av kapselen går inn i vommen, vil den utspredte vingen og høye motstanden mot bøying i motsatt retning forhindre kapselen fra å passere gjennom spiserøret og vil dermed forhindre at den blir kastet opp i den posisjon. De utspredte armene 44 til vingen er i så stor vinkelmessig avstand fra hverandre og fra kapselen at vommens arbeid har liten tendens til å bøye armene mot kapselen, og de blir ikke så lett skjøvet mot kapselen som armer ved en akutt vinkel til hverandre og til sylinderen.

Når en fordannet kjerne eller sammensetning 32 er satt inn i sylinderen eller røret 16, presser fjæren 38 endekantene inn i tettende kontakt med endeveggen eller enden 18 til sylinderen for å begrense kontakt mellom drøvtyggerfluidet til endeflaten 34 av kjernen. I normal drift migrerer drøvtyggerfluidet inn i enden av kjernen 32 og bløtgjør og svakgjør denne, og kjernen blir dermed presset opp ved fjæren 38 mot åpningen 20 i endeveggen til kapselen. Kapselen blir dermed holdt i tettet relasjon med endeveggen 18 over et stort område som vist i fig. 7, og området med adgang til drøvtyggerfluidet til enden av kapselen 32 er begrenset av størrelsen på åpningen 20. Over dette tilgangsområdet vil sammensetningen til kapselen 32 bli frigitt til drøvtygger-fluidet, som ved vasking, erosjon og oppløsning. I mellom-tiden vil migrering av drøvtyggerfluidet eller komponenter derav, inn i endedelen av kjernen forløpe for å opprettholde en likevekt av bløtgjort materiale i enden av kjernen, som vil bli opprettholdt ved progressiv beveging av kjernen mot utløpsåpningen ved hjelp av fjæren 38. Dette vil danne en forsinket administrasjon av medikamentene innbefattet i kjernen til vommen over en forlenget periode. Raten av en slik administrasjon vil delvis avhenge av sammensetningen til kjernen 32, men vil også bli kontrollert på en viktig måte av konfigurasjonen av endeveggen 18 til kapselen som vist her og beskrevet, og spesielt av den utoverragende koniske delen 17 derav. Størrelsen på åpningen 20 dg vidden og dybden til den koniske flaten 17 kan bli forandret for å variere administrasjonsraten.

Som vist i fig. 12 er en bøssing 71 tilpasset for å bli mottatt i fjæren 38 som vist i fig. 12. Rand 72 separerer fjærenden fra kryssribbene 40. På samme tid er randen 72 behjelpelig med å forhindre at fjærspiralene forflytter seg lateralt og letter oppstillingen. Bøssingen har en sylindrisk senterdel 75 og en avrundet tupp 76. Dette løser problemet med at fjæren 38 svikter med hensyn på hetten 12 eller sideveggen 37 til stemplet 36. Fjæren 38 vil dermed tvinnes inn i bøssingen og vil ikke bli fanget mellom hetten 12 og sylinderen eller røret 16 i løpet av oppstillingen, spesielt ved automatisert fabrikkering. I fig. 12 har bøssingen 71 et hulrom 73, rand 72 og en vegg 74. I én fremgangsmåte blir bøssingen 71 skutt inn i fjæren 38 og deretter blir begge satt inn i det forsmurte røret 16 der kjernen eller sammensetningen 32 og stemplet 36 allerede er blitt plassert. På denne måten kan hetten 12 bli smettet på uten å dette svikter.

Det er ønskelig å beskytte sidene og bakenden av kjernen 32 i kapselen fra kontakt med drøvtyggerfluid som kan forårsake at den sveller meget mot sidene av beholderen og forhindrer foroverbevegelse av kjernen 32 mot endeveggen 18 for å opprettholde en tettende kontakt ved det punktet. I fig. 11 er stemplet 36 utstyrt med en flat ende 35 og en sylindrisk sidevegg 37 som har en mengde spor 53 langs omkretsen av den ytre veggen 37 av stemplet. Smøremidlet er holdt innenfor sporene og tilveiebringer en tetning langs innsiden av sylinderen når materialet i kjernen 32 blir konsumert og slik at kjernen blir opprettholdt i kontinuerlig tettende kontakt med endeveggen 18 til sylinderen. Ved anvendelse av et slikt labyrinttypestempel 36 vil forflytting eller fjærrommet bak stempelet ikke bli tettet av stemplet, og blir dermed fortrinnsvis tettet mot innførsel av drøvtyggerfluid.

Med en tettet kapsel er det indikasjoner på at det aktive midlet innbefattet i kjernen eller chargen av sammensetningen kan bli levert til dyret i en innledende strømning eller puls og at administrasjonsraten deretter reduseres og forblir vesentlig konstant over en forlenget periode. Det er ikke kjent hvorfor denne innledende pulsen oppstår, men det antas at den kan være delvis et resultat av en innledende økning i trykket i fjærrommet. En slik økning kan være forårsaket av forandring i temperatur fra omgivende temperatur til en temperatur i drøvtyggeren på omtrent 39°C. En trykkøkning kan også bli forårsaket av en høyere diffusjonsrate gjennom veggene til kapselen av gasser, så som karbondioksid fra drøvtyggeren inn i kapselen enn diffusjonsraten av nitrogen utover fra luften innbefattet i fjærrommet.

Kapselen kan bli tilpasset for anvendelse i mindre dyr, spesielt i sauer. I en bestemt utførelse av en kapsel for anvendelse I sau, har kapselen en lengde på 95,3 mm og en diameter på 18 mm, og bærer en vinge som har en lengde på omtrent 105 mm med et tverrsnitt på 6 mm x 1 mm. Endeåpningen i sylinderen har en diameter på 6 mm. Vingen er koblet til hetten over et sentralt sirkulært område som har en diameter som er noe høyere enn vidden på vingen.

Den mindre sauekapsel blir administrert til sau på en måte som er analog med administrering av kvegkapselen og virker på en analog måte. Pga. at vingen til den mindre sauekapselen har et jevnt tverrsnitt gjennom lengden og er ikke forsterket med ribber eller buet som i kvegkapselen, er sauekapselen blitt anvendt med hell og er blitt funnet å bli beholdt i vommen til sauen i forlengede perioder.

Følgende formuleringseksempler illustrerer typiske faste terapeutiske sammensetninger som kan bli innbefattet i kapslene med forsinket frigjøring.

Eksempel 1

En typisk formulering inneholder:

Formuleringene blir smeltet og støpt inn i en kjerne med egnet form for å passe inn i båndet til innretningen.

Etter avkjøling blir kjernene plassert inn i plastlegemet, et stempel og en fjær blir tilsatt og hetten blir plassert på legemet. Prosessen blir utført i en automatisk maskin konstruert for fullstendig oppstilling av anordningen.

Eksempel 2

Dersom et antiskummiddel blir innbefattet, utgjør en typisk

)

formulering:

Formuleringen blir preparert ifølge fremgangsmåten i eksempel 1.

Eksempel 3

En typisk formulering inneholder:

Formuleringen blir preparert ifølge fremgangsmåten i eksempel 1.

Eksempel 4

Dersom et antiskummiddel blir innbefattet, utgjør en typisk formulering:

Formuleringen blir preparert ifølge fremgangsmåten i eksempel 1.

Eksempel 5

En typisk formulering inneholder:

Formuleringen blir preparert ifølge fremgangsmåten i eksempel 1.

Eksempel 6

Dersom et antiskummiddel blir innbefattet, utgjør en typisk formulering:

Formuleringen blir preparert ifølge fremgangsmåten i eksempel 1.

Eksempel 7

En typisk formulering inneholder:

Formuleringen blir preparert ifølge fremgangsmåten i eksempel 1.

Eksempel 8

Dersom et antiskummiddel blir innbefattet, utgjør en typisk formulering:

Formuleringen blir preparert ifølge fremgangsmåten i eksempel 1.

Eksempel 9

En typisk formulering inneholder:

Formuleringen blir preparert ifølge fremgangsmåten i eksempel 1.

Eksempel 10

Dersom et antiskummiddel blir innbefattet, utgjør en typisk formulering:

Formuleringen blir preparert ifølge fremgangsmåten i eksempel 1.

Eksempel 11

En typisk formulering inneholder:

Monensin blir smeltet og formet i en kjerne med egnet form for å passe båndet til innretningen.

Etter avkjøling blir kjernene plassert i plastlegemet, et stempel og en fjær blir tilsatt og hetten blir trukket på legemet. Prosessen blir utført i en automatisk maskin konstruert for fullstendig oppstilling av anordningen.

Eksempel 12

Dersom et antiskummiddel blir innbefattet, utgjør en typisk formulering:

Formuleringen blir preparert ifølge fremgangsmåten i eksempel 1.

INDUSTRIELL ANVENDBARHET

Kapselen ifølge oppfinnelsen med forsinket frigjøring kan lett bli anvendt i drøvtyggere for å tilveiebringe en mere effektiv frigjøring av den terapeutiske sammensetningen, kapselen kan lettere bli fremstilt og har mindre tendens til å lekke i løpet av lagring, transport og pakking.

Claims (20)

1. Kapsel støttet med forsinket frigjøring tilpasset for å bli satt inn i vommen til et drøvtyggende dyr gjennom spiserøret og som blir beholdt innenfor vommen i en forlenget periode for kontinuerlig levering av en biologisk aktiv sammensetning (32) båret i kapsel (8), ved at den omfatter et forlenget tubulært legeme (10) omfattende et rør (16) og en endehette (12) forsikret til den ene enden derav for vesentlig inneslutning av den biologiske aktive sammensetningen (32), den andre enden av kapselen (8) er leveringsenden, legemet (10) har en åpning (20) ved leveringsenden (18) av kapselen for levering av sammensetningen (32) til vommen, og en mengde retensjonsarmer (44) koblet til eller dannet integrert med hetten (12), idet armene (44) er tilpasset for å rage utover fra hetten (12) for å beholde kapselen (8) i vommen, armene (44) er ettergivende for å muliggjøre at de bøyes fra deres utoverragende posisjoner mot legemet (10) slik at de ligger langs legemet (10) som muliggjør at kapselen (8) blir ført inn gjennom spiserøret til dyret, de ettergivende armene (44) utgår normalt fra legemet (10) i en vinkel på mellom 75° og 90° med hensyn på aksen til det tubulære legemet (10), og for hver arm (44) har nevnte hette (12) en ytre avrundet overflate (26) anbrakt med hensyn på armen (44) slik at når armen (44) er bøyd mot legemet (10) kontakter armen (44) den avrundete overflaten (26) og den avrundete overflaten (26) kontrollerer bøyingen av armen (44) slik at armen ikke bøyes plutselig, idet nevnte armer (44) er tilpasset for å gå tilbake til deres normalt utoverragende posisjoner når kapselen (8) når vommen,karakterisert vedat nevnte hette (12) er forsikret til nevnte ene ende ved hjelp av minst to omkretsmessige vulster (30) som har minst én tetningsring (31) beliggende derimellom.

2. Kapsel (8) Ifølge krav 1,karakterisert vedat de tubulære legemet (10) inneholder et labyrintstempel (36) omgitt av smøremiddel og innretning (38) for pressing av stempelet (36) mot leveringsenden (18) for å flytte en tilførsel av aktiv sammensetning (32) mot leveringsåpningen når kapselen (8) er i bruk.

3. Kapsel (8) ifølge krav 2,karakterisert vedat stempelet (36) er tilpasset for å flyttes i glidbar tettet relasjon i legemet (10) for å hemme adgang på drøvtyggerfluid til tilførselen av aktiv sammensetning (32) andre steder enn ved leveringsåpningen (20).

4. Kapsel (8) i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat hetten (12) har minst et område med redusert tykkelse (51) og nevnte armer (44) har minst et fremspring (50) ved siden av hetten (12) som korresponderer slik at når armene (44) blir presset langs nevntee legeme (10), griper fremspringet (50) inn og forårsaker ødeleggelse av veggen til hetten (12) i nevnte område for derved å tilveiebringe minst et hull for å lette eventuelt vakuum dannet ved bevegelse av nevnte stempel (36).

5 . Kapsel (8) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat armene (44) er formet slik at de har relativt mindre motstand for bøying fra deres utoverragende posisjoner mot leveringsenden (18) til kapselen (8) til posisjoner hvor de ligger mot legemet (10) til kapselen (8), og relativt mere motstand for å bli bøyd bort fra leveringsenden (18).

6. Kapsel (8) Ifølge krav 5,karakterisertved at armene (44) har asymmetrisk tverrsnitt for å kontrollere deres motstand mot høying.

7. Kapsel (8) ifølge krav 5,karakterisertved at motstanden som armene (44) har til å bli bøyd bort fra leveringsenden (18), blir øket ved å utstyre armene (44) med en eller flere langsgående forsterkningsribber (46), (48) på hver arm (44), som er vendt bort fra leveringsenden (18) av kapselen (8).

8. Kapsel (8) ifølge et av kravene 1 til 7,karakterisert vedat kapselen 8 har minst et par armer (44) som er vesentlig kontinuerlige slik at de danner en vinge (14) som utgår over enden av kapselen (8).

9. Kapsel (8) ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 8,karakterisert vedat nevnte innretning (38) er en spiralfjaer.

10. Kapsel (8) ifølge krav 9,karakterisertved at nevnte innretning (38) er tvunnet rundt en bøssing (71).

11. Kapsel (8) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10,karakterisert vedat den biologiske aktive sammensetningen omfatter et polyeterantibiotika, et glykopeptidantibiotika, et anthelmintisk middel og/eller et endekto-parasitisk middel.

12. Kapsel (8) ifølge krav 11,karakterisertved at nevnte polyeterantibiotika er monensin, narasin, lasalocid, salinomycin, ionomycin, laidlomycin, nigericin, grisorixin, dianemycin, forbindelse 51 532, lenoremycin, Ionomycin, antibiotika X206, alborixin, septamycin, antibiotika A204, forbindelse 47 224, eteromycin, mutalomycin, K41, isolasalocid A, lysocellin, tetronasin, antibiotika X-14766A, antibiotika A23187 eller antibiotika A32887.

13. Kapsel (8) ifølge krav 11,karakterisertved at nevnte glykopeptidantibiotika er actaplanin, avoparcin, A35512, A477, ristocetin eller vancomycin.

14. Kapsel (8) ifølge krav 11,karakterisertved at nevnte anthelmintiske middel er kanelkaliumtartrat, befeniumhydroksynaftoat, bitionol, klorkin, diklorfen, dietylkarbamazincitrat, heksylresorcinol, hycanthonmesylat, lucanthonhydroklorid, mebendazol, niclosamid, niridazol, piperazincitrat, pyrantelpamoat, pyrviniumpamoat, quinacrinhydroklorid, stibokaptat, stibofen, tetrakloretylen, tiabendazol, fenotiazin, heksakloretan, karbondisulfid eller benzimidazol.

15. Kapsel (8) ifølge krav 11,karakterisertved at nevnte endectoparasiticidmiddel er organofosfat, karbamat, avermectin, levamisol eller natriumtiacetarsamid.

16. Kapsel (8) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 15,karakterisert vedat den videre omfatter et overflateaktivt middel.

17. Kapsel (8) ifølge krav 16,karakterisertved at nevnte overflateaktive middel er et oktyl-etoksylat, nonyletoksylat, dodecylfenoletoksylat, naturlig alkoholetoksylat, syntetisk alkoholetoksylat, mettet fettsyreetoksylat, umettet fettsyreetoksylat, blokk-kopolymeretoksylat eller tilfeldig kopolymeretoksylat.

18. Kapsel (8) ifølge et hvilket som helst av kravene 11 til 17,karakterisert vedat det videre omfatter et antiskummiddel.

19. Kapsel (8) ifølge krav 18,karakterisertved at nevnte antiskummiddel er dimetylsilisium.

20. Kapsel (8) ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 19,karakterisert vedat den inneholder en fast kjerne av en biologisk aktiv sammensetning (32).