NO300503B1 - Fremgangsmåte for rensing av albumin - Google Patents
Fremgangsmåte for rensing av albumin Download PDFInfo
- Publication number
- NO300503B1 NO300503B1 NO915101A NO915101A NO300503B1 NO 300503 B1 NO300503 B1 NO 300503B1 NO 915101 A NO915101 A NO 915101A NO 915101 A NO915101 A NO 915101A NO 300503 B1 NO300503 B1 NO 300503B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- metal ions
- albumin
- multivalent metal
- solution
- multivalent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 title claims description 38
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 title claims description 38
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 62
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 9
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 6
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 6
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 24
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 abstract description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- -1 citrate ions Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003914 blood derivative Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/34—Extraction; Separation; Purification by filtration, ultrafiltration or reverse osmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
- C07K16/065—Purification, fragmentation
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for rensing av albumin for multivalente metallioner bundet dertil, hvori de multivalente metallioner er utvalgt fra ett eller flere av metallene aluminium, jern, bly, krom, kvikksølv, nikkel og kopper.
Mange biologisk aktive proteiner har oppnådd bred anvendelse som viktige legemidler. Primært som et resultat av forskjellige rensemetoder er det trolig at disse proteiner kan inneholde forholdsvis store mengder av forskjellige metaller. En undersøkelse over mengdene av metaller i forskjellige bio-logiske produkter ble publisert i 1986 (6), og det fremgår fra denne undersøkelse at mengdene av metaller i f.eks. humant serumalbumin kan nå verdier som er skadelig for pasienter.
Metallene stammer vanligvis fra de forskjellige additiver som anvendes når proteinene opparbeides og renses. Disse prosesser innbefatter f.eks. vanligvis anvendelse av filtreringsmidler og filtre med en forholdsvis høy mengde filtreringsmidler med det formål å klarfiltrere løsninger i forskjellige prosesstrinn. Disse filtreringsmidler er ofte funnet å inneholde metaller som er i stand til og bindes til proteinet i ioneform. Problemene kan overvinnes ved anvendelse av andre filtreringsmetoder ved å benytte filtre basert på inerte materialer. Slike filtre er i dag imidlertid spesielt kostbare sammenlignet med de konvensjonelt anvendte filtrer-ingsmaterialer.
For mange proteiner er tilfellet det at multivalente metallioner er sterkt bundet til proteinet, antakelig pga. chelatdannelse og ionebyttereffekter.
Det er også utført forsøk på å fjerne de bundne metallioner ved behandling med forskjellige kompleksdannende midler, slik som EDTA eller citrationer. Metallionene er imidlertid bundet så sterkt til proteinene at disse forsøk ikke har vært vellykkede.
De kontaminerende multivalente metallioner i proteinene kan f.eks. bestå av en eller flere av metallene aluminium, krom, bly, kvikksølv, jern, nikkel, kobber og magnesium. Av disse metallioner er fjerning av aluminium, jern og bly mest viktig.
Aluminium, som er det mest vanlige metall i jord-skorpen, har vært antatt å utgjøre en etiologisk faktor i et antall kliniske sykdomstilstander, slik som senil demens av Alzheimer-typen (1, 2) og dialysis encefalopati (3, 4, 5). Det er klart påvist at aluminium akkumuleres i vevene og har en toksisk effekt på pasienter som lider av nyrefunksjonsfor-styrrelser.
De skadelige effekter av andre metaller, slik som jern, krom, nikkel og bly, er tidligere kjent, enten pga. deres normale toksisitet eller pga. deres evne til å fremme f.eks. allergier.
De ovennevnte mangler unngås ved foreliggende oppfinnelse som tilveiebringer en fremgangsmåte for rensing av albumin for de multivalente metallioner bundet dertil, slik at det erholdes som sluttprodukt albumin hvori mengden av sterkt bundne multivalente metallioner er sterkt redusert.
I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse renses albumin for multivalente metallioner som er bundet til dette, ved at de multivalente metall ioner frigjøres fra albuminet ved at de erstattes med monovalente metallioner be-stående av alkalimetallioner eller ammoniumioner, idet albuminet med multivalente metallioner bundet dertil underkastes en diafiltreringsprosess mot en vandig løsning som inneholder de monovalente metallioner i en konsentrasjon fra 0,15 M opp til metningskonsentrasjonen, slik at de multivalente metallioner fortrenges fra albuminet og erholdes i et filtrat, eller ved at albuminet med multivalente metallioner bundet dertil underkastes en gelfiltrering i en vandig løsning av de monovalente metallioner i en konsentrasjon fra 0,15 M og opp til metningskonsentrasjonen, slik at de multivalente metallioner fortrenges fra albuminet og forsinkes ved filtrer-ingen, hvoretter de multivalente metallioner som er frigjort fra albuminet fjernes på kjent måte, og ester at de multivalente metallioner er erstattet med de monovalente metallioner, fjernes de monovalente metallioner fra albuminet ved at albuminet underkastes en ny diafiltrering mot en løsning som vesentlig ikke inneholder noen metallioner, eller en ny gelfiltrering i en løsning som vesentlig ikke inneholder noen metallioner.
De anvendte monovalente metallioner for å erstatte de multivalente metallioner er primært alkalimetallkationer og spesielt natrium- eller kalium- eller ammoniumkationer.
Den medfølgende figur er et arbeidsdiagram over en diafiltreringsprosess som utgjør en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse og som er beskrevet i nærmere detalj i de etterfølgende eksempler.
De multivalente metallioner bundet til albuminet ut-byttes med de monovalente metallioner ved å behandle en løsning av albuminet med en løsning av et salt av et monovalent metallion i høy konsentrasjon. Denne prosess forskyver likevekten slik at de multivalente kationer fortrenges av de monovalente kationer. De frigjorte multivalente metallkationer kan deretter fjernes ved hjelp av en eller flere kjente prosesser. Prosesser som er funnet spesielt egnede i begge utbyttingstrinn er diaf iltrering og gelf iltrering.
Ved en generell diafiltrering av proteiner bringes væsken som skal filtreres til å flyte parallelt med overflaten av filteret og en trykkgradient påføres over filteret. Filterets porestørrelse utvelges i overensstemmelse med den molekylære størrelse av proteinet som skal renses, slik at proteinmolekylene tilbakeholdes mens metallionene passerer gjennom filteret. Porestørrelsene er vanligvis i størrelses-ordenen nanometer. En løsning av salter av monovalente metallioner i høy konsentrasjon tilsettes til proteinløsningen før den passeres over filteroverflaten. Dette forårsaker at de bundne multivalente metallioner fortrenges fra proteinet og erstattes med monovalente metallioner, og de multivalente metallioner vil deretter passere gjennom filteret som filtrat. En ytterligere løsning av monovalent metallsalt i en mengde tilsvarende det fjernede filtrat tilsettes deretter til det dannede proteinløsningskonsentrat, og løsningen resirkuleres for ytterligere filtrering og prosessen fortsetter inntil inn-holdet av multivalente metallioner er redusert til den ønskede verdi.
Hvis ønskelig kan deretter diafiltreringsprosessen fortsettes med tilsetning av vann i stedet for saltløsning, noe som medfører at de monovalente metallioner fortrenges fra proteinmolekylene og fjernes gjennom filteret.
De samme prinsipper kan anvendes ved gelf iltrering, ved benyttelse av kjente gelfiltreringsmeterialer, f.eks. en tverrbundet dekstrandel, slik som Sephadex<®> G 10 eller G 25. Gelfiltreringsmaterialet utvelges slik at det har en egnet porestørrelse som tilsvarer molekylstørrelsen av proteinet som skal renses. Gelfiltreringsprosessen utføres med proteinet i en buffer løsning inneholdende en høy mengdeandel monovalent metallsalt for å fortrenge de bundne multivalente metallioner. Den ønskede renseeffekt kan i de fleste tilfeller oppnås ved å tilsette en tilstrekkelig mengde monovalent metallsalt til prøven som skal gelfiltreres. Når gelfiltreringsmaterialets porestørrelse er korrekt tilpasset vil proteinet strømme gjennom filtermediet mens de multivalente metallioner vil bli forsinket og derved muliggjøre isolering av de multivalente metallioner fra proteinet.
Mengdeandelen av monovalent metallsalt i løsningen anvendt til å fortrenge de multivalente metallioner fra proteinet i diafiltreringsprosessen eller gelfiltreringsprosessen kan variere innenfor forholdsvis brede grenser. Den absolutt laveste grense for dette området bestemmes av den fysiologiske saltkonsentrasjonen, dvs. 0,9 vekt/volum% eller 0,15 M. Den øvre grense avgjøres i prinsipp av metningsinn-holdet av det aktuelle salt i løsningen, selv om andre faktorer også kan ha betydning.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er funnet spesielt egnet for rensing av albumin, slik som humant serumalbumin.
I det etterfølgende illustreres foreliggende oppfinnelse med referanse til de følgende eksempler.
Eksempel 1
5 1 av en 10 % løsning av humant serumalbumin (HSA) ble diafiltrert mot 15 1 av en 1 M natriumkloridløsning.
Apparatur for utførelse av fremgangsmåten er vist skjematisk i den medfølgende figur.
Apparaturen inkluderer en vannlagringstank 1 og en tilførselstank 2 for 1 M natriumkloridløsning. Lagringstankene er forbundet med et vanlig ledningsrør 7 som fører til en lagringsbeholder 8 for albuminløsning, via hhv. utførselsrør 3 og 5 og ventiler 4 og 6. Albuminløsningen passeres fra behold-eren 8 gjennom et rør 9 og-inn i en ultrafiltreringsanordning 10, hvori filteret her en porøsitet på 10 000 ("utelukkelses"-mol ekyl vekt). Et filtrat fjernes fra f iltreringsanordningen 10 gjennom et rør 11 og et konsentrat resirkuleres gjennom et rør 12 til lagringsbeholderen 8. Det fjernede filtrat her et volum på F1# og et like stort volum Fx vann eller saltløsning passeres til lagringstanken 8 gjennom røret 7, slik at volumet holdes konstant.
Under f iltreringsprosessen er først ventil 4 lukket og ventil 6 åpen og saltløsning passeres fra lagringstanken 2 til lagringsbeholderen 8, slik at de multivalente metallioner fortrenges fra proteinet og disse multivalente metallioner fjernes deretter fra filtratet gjennom rør 11. Når f iltreringsprosessen her pågått i et tidsrom slik at mengdeandelen av multivalente metallioner i proteinet er redusert til den ønskede verdi, stenges ventil 6 og ventil 4 åpnes og f iltreringsprosessen fortsettes med tilsetning av rent vann, slik at de monovalente metallioner i sin tur fjernes fra proteinet og de monovalente ioner i filtratet fjernes gjennom rør 11. Filtrering med tilsetning av rent vann fortsettes deretter inntil mengdeandelen av monovalente metallioner er sunket til den ønskede verdi.
I det illustrerte eksempel tilsettes 15 1 1 M natriumkloridløsning kontinuerlig til albuminløsningen under f iltreringsprosessen, hvorved mengdeandelen av multivalente metallioner i albuminløsningen, f.eks. aluminium, reduseres til en verdi lavere en 30 ug/l. Verdiene for det tilførte metallinnhold ligger vanligvis innenfor området 200 til 1 500 rø/l. Reduksjonen av mengdeandelen av uønskede multivalente metallioner i proteinet er således meget vesentlig.
Mengdeandelene av Fe, Pb og Cr i den tilførte albuminløsning var hhv. 3,2, 0,36 og 0,6 mg/l. Etter behandling ble disse mengdeandeler funnet å være redusert til hhv. 0,3, 0,08 og 0,02 mg/l.
Eksempel 2
Ubehandlet albumin fra etanolfraksjonering av plasma (fraksjon V) ble oppløst til et innhold på tilnærmet 10 % i destillert vann. Løsningen ble filtrert og pH justert til 7,0.
Diafiltrering ble deretter utført mot en natrium-kloridløsning inneholdende 2 mol/l NaCl. 135 1 av denne løsning ble anvendt totalt. For hver 45 liters tilsetning ble det uttatt prøver for bestemmelse av aluminiuminnholdet. Ultrafiltre med en "utelukkelse" på 10 000 ble anvendt. Resultatene er fremlagt i den følgende tabell 1:
Etter reduksjon av natriuminnholdet ble aluminiuminnholdet funnet å være 0,01 mg/l.
Eksempel 3
Ubehandlet albumin ifølge eksempel 2 ble oppløst i destillert vann i en mengde på tilnærmet 10 %. Løsningen ble filtrert og pH av filtratet ble justert til 7,0. Det totale volum var 3 liter. Fast natriumklorid ble tilsatt til løsning-en i en mengde på 2 mol/l, og aluminiuminnholdet i løsningen ble bestemt til 0,86 mg/ml. Løsningen ble deretter diafiltrert mot 9 liter NaCl-løsning med konsentrasjonen 2 mol/l. Det anvendte diafilter hadde en "utelukkelse" ved molekylvekt 10 000. Aluminiummengden i albuminløsningen og permeatet ble bestemt ester tilsetning av gitte mengder NaCl-løsning. Resultatene er fremlagt i den følgende tabell 2.
For å fjerne salt ble albuminløsningen deretter diafiltrert mot 30 liter destillert vann og aluminiuminnholdet i løsningen ble bestemt under avsaltingsprosessen. Resultatene er fremlagt i den følgende tabell 3:
Etter avsaltingsprosessen ble løsningen konsentrert til et albumininnhold på 20 %, hvoretter aluminiuminnholdet ble målt til 0,02 mg/ml.
Eksempel 4
41,4 kg av en 10 % albuminløsning ble pH-justert til 7,0, og natriumklorid i fast form ble tilsatt til et innhold på 2 mol/l. En prøve av løsningen ble analysert med hensyn til innhold av Al, Fe, Cr og Mg.
Løsningen ble diafiltrert med 125 liter natrium-kloridløsning med konsentrasjon 2 mol/l. Løsningen ble deretter avsaltet med destillert vann inntil natriuminnholdet var mindre enn 0,7 mg/ml. Dette nivå ble oppnådd ester tilsetning av 250 liter destillert vann.
Etter avsalting av løsningen ble den konsentrert til et albumininnhold på 20 %, sterilfiltrert og innført i be-holdere (100 ml) for varmebehandling ved 60 °C i 10 timer. Mengdene av de ovennevnte metaller tilstedeværende i løsningen ble bestemt før avsaltingsprosessen og ester varmebehandlingen av beholderne, de erholdte analyseresultater er fremlagt i den følgende tabell 4.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en enkel og bekvem fremgangsmåte for fjerning av uønskede multivalente metallioner bundet til albumin.
Litteraturreferanser:
1. Crapper D.R, Kishnan S S, Quittat S. Aluminium, neurofibrillary degeneration and Alzheimer's disease. Brain 1976, 99, 67-80 2. Crapper D R, Quittat S, Krishnan S S et al.: Intra-nuclear aluminium content in Alzheimer's disease, dialysis encephalo-Acta Neuropath 1980, 50, 19-24 3. Alfrey A C, Le Gendre G R, Kaehny W D: The dialysis encephalopathy syndrome. Possible aluminium intoxi-cation. N Eng. Med 1976, 294, 184-188 4. Alfrey A C, Hegg A, Craswell P: Metabolism and toxicity of aluminium in renal failure. Am J Clin Nutr 1980, 33, 1509-1516 5. Per D P. Gajdusek D C, Garruto R M et al.: Intra-neuronal aluminium accumulation in amyothropic lateral sclerosis and Parkinson-dementia of Guam. Science 1982, 217, 1053-1055 6. May J C, Rains T C, Maienthal F J et al.: A survey of the concentrations of eleven metals in vaccine, allergenic extracts, toxoids, blood, blood deriva-tives, and other biological products. J Biol Stand 1986, 14, 363-375
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for rensing av albumin fra de multivalente metallioner aluminium og/eller jern bundet dertil, karakterisert ved at angitte multivalente metallioner frigjøres fra albuminet ved at de erstattes med monovalente aikalimetallioner, idet albuminet med angitte multivalente metallioner bundet dertil underkastes en diaf iltreringsprosess mot en vandig løsning som inneholder NaCl i en konsentrasjon fra 1 M opp til metningskonsentrasjonen, slik at angitte multivalente metallioner fortrenges fra albuminet og erholdes i et filtrat, hvoretter de multivalente metallioner som er frigjort fra albuminet fjernes på kjent måte, og etter at de multivalente metallioner er erstattet med de monovalente metallioner, fjernes de angitte monovalente metallioner fra albuminet ved at albuminet underkastes en ny diaf iltrering mot en løsning som i det vesentlige ikke inneholder noen metallioner.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at albuminet er humant serumalbumin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at albuminet er humant serumalbumin, og det multivalente metallion er aluminium.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8902317A SE500110C2 (sv) | 1989-06-27 | 1989-06-27 | Sätt att rena ett protein från därtill bundna flervärda metalljoner |
| PCT/SE1990/000442 WO1991000290A1 (en) | 1989-06-27 | 1990-06-20 | Method of cleansing proteins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO915101L NO915101L (no) | 1991-12-23 |
| NO915101D0 NO915101D0 (no) | 1991-12-23 |
| NO300503B1 true NO300503B1 (no) | 1997-06-09 |
Family
ID=20376405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO915101A NO300503B1 (no) | 1989-06-27 | 1991-12-23 | Fremgangsmåte for rensing av albumin |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5229498A (no) |
| EP (1) | EP0484464B2 (no) |
| JP (1) | JPH0822873B2 (no) |
| AT (1) | ATE132905T1 (no) |
| AU (1) | AU632147B2 (no) |
| CA (1) | CA2058958C (no) |
| DE (2) | DE69024806T3 (no) |
| DK (1) | DK0484464T4 (no) |
| ES (1) | ES2031438T5 (no) |
| FI (1) | FI101151B (no) |
| NO (1) | NO300503B1 (no) |
| SE (1) | SE500110C2 (no) |
| WO (1) | WO1991000290A1 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2949846B2 (ja) * | 1990-11-30 | 1999-09-20 | 吉富製薬株式会社 | アルブミン製剤の保存方法 |
| US5728553A (en) | 1992-09-23 | 1998-03-17 | Delta Biotechnology Limited | High purity albumin and method of producing |
| US5840851A (en) * | 1993-07-23 | 1998-11-24 | Plomer; J. Jeffrey | Purification of hemoglobin |
| US5578564A (en) * | 1993-07-23 | 1996-11-26 | Somatogen, Inc. | Nickel-free hemoglobin and methods for producing such hemoglobin |
| ES2103236B1 (es) | 1996-01-30 | 1998-04-16 | Grifols Grupo Sa | Albumina humana terapeutica con baja capacidad para la fijacion de aluminio. |
| AT403989B (de) * | 1996-09-16 | 1998-07-27 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines plasmaprotein-hältigen arzneimittels |
| GB9902000D0 (en) | 1999-01-30 | 1999-03-17 | Delta Biotechnology Ltd | Process |
| US6693173B2 (en) | 2000-12-26 | 2004-02-17 | Alpha Therapeutic Corporation | Method to remove citrate and aluminum from proteins |
| GB0117879D0 (en) | 2001-07-21 | 2001-09-12 | Common Services Agency | Storage of liquid compositions |
| PT104861A (pt) | 2009-12-07 | 2011-06-07 | Univ Aveiro | Cerâmicos produzidos a partir de escórias de incineração de resíduos sólidos |
| EP3500588A1 (en) | 2016-08-17 | 2019-06-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for the preparation of highly concentrated liquid formulations containing biomolecules |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4116948A (en) * | 1975-03-24 | 1978-09-26 | Hellmut Mittenzwei | Process for removal of inorganic salts from peptide/salt-containing substances |
| JPS55124719A (en) * | 1979-03-22 | 1980-09-26 | Kowa Co | Preparation of immune globulin administrable by intravenous injection |
| US5250663A (en) | 1990-04-19 | 1993-10-05 | Miles Inc. | Preparing essentially monomeric normal human serum albumin |
-
1989
- 1989-06-27 SE SE8902317A patent/SE500110C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-20 US US07/778,870 patent/US5229498A/en not_active Ceased
- 1990-06-20 JP JP2509479A patent/JPH0822873B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 DE DE69024806T patent/DE69024806T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 CA CA002058958A patent/CA2058958C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 AT AT90917874T patent/ATE132905T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-20 DE DE199090917874T patent/DE484464T1/de active Pending
- 1990-06-20 ES ES90917874T patent/ES2031438T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 EP EP90917874A patent/EP0484464B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 AU AU59464/90A patent/AU632147B2/en not_active Expired
- 1990-06-20 US US09/410,958 patent/USRE37286E1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 DK DK90917874T patent/DK0484464T4/da active
- 1990-06-20 WO PCT/SE1990/000442 patent/WO1991000290A1/en active IP Right Grant
-
1991
- 1991-12-19 FI FI916000A patent/FI101151B/fi active
- 1991-12-23 NO NO915101A patent/NO300503B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69024806T3 (de) | 2004-10-07 |
| AU5946490A (en) | 1991-01-17 |
| SE8902317L (sv) | 1990-12-28 |
| JPH0822873B2 (ja) | 1996-03-06 |
| ES2031438T3 (es) | 1996-03-16 |
| DE69024806T2 (de) | 1996-05-23 |
| AU632147B2 (en) | 1992-12-17 |
| DK0484464T4 (da) | 2004-05-03 |
| FI101151B (fi) | 1998-04-30 |
| ES2031438T5 (es) | 2004-09-16 |
| JPH04506349A (ja) | 1992-11-05 |
| NO915101L (no) | 1991-12-23 |
| DK0484464T3 (da) | 1996-02-12 |
| EP0484464A1 (en) | 1992-05-13 |
| SE8902317D0 (sv) | 1989-06-27 |
| USRE37286E1 (en) | 2001-07-17 |
| EP0484464B2 (en) | 2004-02-11 |
| DE484464T1 (de) | 1992-08-13 |
| CA2058958A1 (en) | 1990-12-28 |
| EP0484464B1 (en) | 1996-01-10 |
| ES2031438T1 (es) | 1992-12-16 |
| ATE132905T1 (de) | 1996-01-15 |
| DE69024806D1 (de) | 1996-02-22 |
| US5229498A (en) | 1993-07-20 |
| FI916000A0 (fi) | 1991-12-19 |
| WO1991000290A1 (en) | 1991-01-10 |
| SE500110C2 (sv) | 1994-04-18 |
| NO915101D0 (no) | 1991-12-23 |
| CA2058958C (en) | 2000-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO300503B1 (no) | Fremgangsmåte for rensing av albumin | |
| EP0312104B1 (en) | Process for removing pyrogens | |
| US5221483A (en) | Process and apparatus for removal of DNA, viruses and endotoxins | |
| US5076933A (en) | Process and apparatus for removal of dna and viruses | |
| JP5732196B2 (ja) | 低ｐＨおよび二価カチオンを用いる生物高分子を単離する方法 | |
| DK152334B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et intravenoest indgiveligt, pyrogenfrit, lagringsstabilt serumproteinpraeparat | |
| JP2000095798A (ja) | アルブミンの清浄方法 | |
| JPS626693B2 (no) | ||
| NL9401228A (nl) | Werkwijze voor het behandelen van een dichtgeslibd poreus medium. | |
| CA2150612A1 (en) | Process for producing albumin preparation | |
| Szathmary et al. | Characterization of the DialguardTM device for endotoxin removal in hemodialysis | |
| IL29444A (en) | Method for the preparation of vaccines from viruses of the influenza group | |
| JPH08787B2 (ja) | ガンマグロブリン含有組成物の製造法 | |
| GB1581824A (en) | Preparation of insulin | |
| RU2664729C1 (ru) | Способ очистки сыворотки крови крупного рогатого скота от контаминирующих агентов | |
| JPH0577445B2 (no) | ||
| JP2524538B2 (ja) | ヘム鉄複合物の製造方法 | |
| Eisenbach et al. | Substitution fluid for hemofiltration | |
| Bohonak | Performance of virus filtration membranes: Effects of membrane morphology and operating mode | |
| VAN BULCK | FILTER STERILIZATION | |
| Zondek et al. | The preparation of concentrated antigonadotropic factor (antiprolan) | |
| JPS60137280A (ja) | 細胞生産物濃縮装置 | |
| SK3996A3 (en) | Preparation method of blood albumin with reduced salts content and increased monomer content for therapeutical purposes | |
| SE178463C1 (no) | ||
| JP2006522024A (ja) | 無菌様式での自然源からのタンパク質の単離 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| D25 | Change according to b1 publication after opposition (par. 25 patents act) |
Effective date: 20020624 |
|
| MK1K | Patent expired |