NO180773B - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat inneholdende en kombinasjon av angiotensin-omvandlende-enzymhemmer med kaliumkanal-modulator - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat inneholdende en kombinasjon av angiotensin-omvandlende-enzymhemmer med kaliumkanal-modulator Download PDFInfo
- Publication number
- NO180773B NO180773B NO892125A NO892125A NO180773B NO 180773 B NO180773 B NO 180773B NO 892125 A NO892125 A NO 892125A NO 892125 A NO892125 A NO 892125A NO 180773 B NO180773 B NO 180773B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- atoms
- substituted
- aryl
- stands
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 title claims description 15
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 title claims description 15
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title claims description 13
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 title claims description 13
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 title 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 85
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 nitro, amino, aminomethyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 14
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 claims description 11
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 11
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 claims description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LKAQWOWWTKFLNX-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCCC1=O LKAQWOWWTKFLNX-UXHICEINSA-N 0.000 claims description 4
- LKAQWOWWTKFLNX-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2C1N1CCCC1=O LKAQWOWWTKFLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical compound C1CNC2CCCC21 ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- OACRBSJUUFYOGP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-methyl-5-oxopyrrolidin-1-yl)-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1CCC(=O)N1C1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C1O OACRBSJUUFYOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 claims 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012241 membrane hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/14—Angiotensins: Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- H—ELECTRICITY
- H02—GENERATION; CONVERSION OR DISTRIBUTION OF ELECTRIC POWER
- H02K—DYNAMO-ELECTRIC MACHINES
- H02K29/00—Motors or generators having non-mechanical commutating devices, e.g. discharge tubes or semiconductor devices
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon av angiotensin-omvandlende-enzymhemmere (ACE-hemmere) med kaliumkanal-modulatorer. Det fremstilles spesielt blodtrykkssenkende legemidler.
ACE-hemmere er forbindelser som forhindrer omvandlingen av angiotensin I til det pressorisk virksomme angiotensin II. Slike forbindelser er eksempelvis beskrevet i følgende patentpublikasj oner: US-PS 4 350 633, US-PS 4 344 949, TJS-PS 4 294 832, US-PS 4 350 704, EP-A 50 800, EP-A 31 741, EP-A 51 020, EP-A 49 658, EP-A 49 605, EP-A 29 488, EP-A 46 953, EP-A 52 870, EP-A 72 022, EP-A 84 164, EP-A 89 637, EP-A 90 341, EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873, EP-A 113 880.
Deres blodtrykkssenkende virkning er godt dokumentert. Kaliumkanal-modulatorer er forbindelser som påvirker utstrømmingen av kaliumioner fra celler, spesielt glatte muskelceller, og derved fører til en membranhyperpolarisa-sjon. Slike forbindelser, samt deres blodtrykkssenkende virkning, er angitt i patentpublikasjoner, eksempelvis i J. Med. Chem. 29 (1986) 2194-2201 samt i de europeiske patent-publikas j onene EP-A 76 075, EP-A 107 423, EP-A 120 427 og EP-A 120 428.
Begge stoffgruppene griper inn i forskjellige blodtrykks-reguleringssystemer. Derved økes overraskende, ved en kombinert anvendelse, effekten av den ene korobinasjons-partneren ved hjelp av den andre partneren. Dette fører ved en kombinert anvendelse til en reduksjon av dosen for den enkelte kombinasjonspartneren, sammenlignet med enkeltan-vendelsen. Derved kan opptreden av de kjente bivirkningene for begge stoffklassene reduseres hvv. forhindres. Kombinasjon av representanter for disse klassene av virksomme stoffer er hittil ikke beskrevet.
Som ACE-hemmere kommer følgende forbindelser av formel I, eller deres fysiologisk godtagbare salter, i betraktning:
hvori
n =1eller 2,
R = hydrogen,
en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-8 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer,
en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer
en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-14 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk-alifatisk rest med 7-14 C-atomer,
en rest 0Ra eller SR<a>, hvori
Ra står for en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-4 C-atomer, for en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, eller en eventuelt substituert heteroaromatisk rest med 5-12 ringatomer,
R<1>står for hydrogen,
en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-6 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk-alifatisk rest med 4-13 C-atomer,
en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer,
en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-16 C-atomer,
en eventuelt substituert heteroaromatisk rest med 5-12 ringatomer, eller
den om nødvendig beskyttede sidekjeden av en naturlig
forekommende a-aminosyre,
R<2>og R<3>er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-6 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer,
en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer,
en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-16
C-atomer, og
R<4>og R<5>danner sammen med atomene som bærer dem et ring-system fra gruppen tetrahydroisokinolin, dekahydroisokinolin, oktahydroindol, oktahydrocyklopenta[b]pyrol eller deres fysiologisk godtagbare salter.
Ved forbindelsene som har flere chirale atomer kommer alle mulige diastereomerer, som racemater eller enantiomerer, eller blandinger av forskjellige diastereomerer, i betraktning, v
De cykliske aminosyreesterene som kommer i betraktning oppviser følgende strukturformler.
Spesielt foretrukket er ACE-hemmere av formel I, hvori n 1 eller 2,
R = betyr hydrogen,
alkyl med 1-8 C-atomer
alkenyl med 2-6 C-atomer,
cykloalkyl med 3-9 C-atomer,
aryl med 6-12 C-atomer, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, aminometyl, (C1-C4)-alkylamino, di-(C1-C4)-alkylamino, (C^-C4)-alkanoylamino, metylendioksy, cyano og/eller sulfamoyl,
alkoksy med 1-4 C-atomer,
aryloksy med 6-12 C-atomer, som ved aryl kan være substituert som beskrevet ovenfor,
mono- hhv. bicyklisk heteroaryloksy med 5-7 hhv. 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer utgjøres av svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer av nitrogen,
som kan være substituert ved aryl som beskrevet ovenfor,
amino-(C^-C4)-alkyl,
(C1-C4)-alkanoylamino-(C1-C4)-alkyl, (C7-<C>13)-aroylamino-(C1-C4)-alkyl, (ci~C4)-alkoksy-karbonylamino-(C1-C4)-alkyl, ( c6"c12 )-aryl-( C1-C4 )-alkoksykarbonylamino-(C1-C4 )-alkyl,
(C6-C12)-aryl-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, di-(C1-C4 )-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, guanidino-(C1-C4)-alkyl,
imidazolyl, indolyl,
(C1-C4 )-alkyltio,
(Ci-C4 )-alkyltio-(C1-C4)-alkyl, (c6-<c>i2)-arylti°-(ci-c4)-alky1.
som kan være substituert i aryldelen som beskrevet ovenfor for aryl,
(c6-<c>12)-ary1-(<c>l-c4)-alkyltio,
som kan være substituert i aryldelen som beskrevet ovenfor for aryl,
karboksy-( C^-- C^ )-alkyl,
karboksy, karbamoyl,
karbamoyl-(C^-C4)-alkyl,
(C1-C4)-alkoksy-karbonyl-(C1-<C>4)-alkyl, (c6~<c>12)-aryloksy-(C1-<C>4)-alkyl,
som kan være substituert i aryldelen som beskrevet ovenfor for aryl, eller
(c6-<c>12)-ary1-(cl-c4)-alkoksy,
som kan være substituert i aryldelen som beskrevet ovenfor for aryl,
R<1>betyr hydrogen,
alkyl med 1-6 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer,
alkinyl med 2-6 C-atomer,
cykloalkyl med 3-9 C-atomer,
cykloalkenyl med 5-9 C-atomer, (C3-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C5-Cg )-cykloalkenyl-(C1-C4)-alkyl, eventuelt delvis hydrert aryl med 6-12 C-atomer, som kan være substituert ved R som beskrevet ovenfor, (C6-C12)-aryl-(C1-C4)-alkyl eller (C7-<C>13)<->aroyl-( C1 eller C2)alkyl
som begge kan være substituert som aryl beskrevet ovenfor,
mono- hhv. bicyklisk, eventuelt delvis hydrert heteroaryl med 5-7 hhv. 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer utgjør svovel- eller oksygenatomer
og/eller 1 til 4 ringatomer nitrogenatomer,
som kan være substituert som angitt ovenfor for aryl eller
den eventuelt beskyttede sidekjeden av en naturlig forekommende oc-aminosyre R1-CE(NH2 )-C00H,
R<2>og R<3>er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
alkyl med 1-6 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer,
Di-(<C>1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl,
(C-l-Cs )-alkanoyloksy-(C1-C4 )-alkyl,
(cl~c6 )-alkoksy-karbonyloksy-(C^-C4)-alkyl, (C7-<C>13)-aroyloksy-(C1-C4)-alkyl,
(C6-C12 )-aryloksykarbonyloksy-(C1-C4)-alkyl,
aryl med 6-12 C-atomer,
(c6-ci2)-ary1-(ci-c4)-alky1•
(C3-Cg )-cykloalkyl eller
(C3-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl, og
R<4>og r<5>har den ovenfor angitte betydningen.
Spesielt foretrukket er forbindelser av formel I, hvori
n =1eller 2,
R betyr (C1-C6 )-alkyl, (C2-C6 )-alkenyl, (C3-C9)-cykloalkyl, amino-(C1-C4)-alkyl, (C2-C5 )-acylamino-(C1-C4 )-alkyl, (<C>7-C13)-aroylamino-(C1-<C>4)-alkyl, (C1-C4 )-alkoksykarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12 )-aryl-(C1-C4)-alkoksykarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, (C^-C12)-aryl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, (C1-C4 )-alkylamino, di-CC]^-C4)-alkylamino og/eller metylendioksy, eller 3-indolyl, spesielt metyl, etyl, cykloheksyl, tert.-butoksykarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, benzoyloksy-karbonylamino-(C1-C4)-alkyl eller fenyl, som kan være mono- eller disubstituert med fenyl, (C^-C2)-alkyl, ( Ci eller C2)-alkoksy, hydroksy, fluor, klor, brom, amino, (C1-C4)-alkylamino, di-(C1-C4)alkylamino, nitro og/eller metylendioksy, eller i tilfellet metoksy kan være trisubstituert,
R<1>betyr hydrogen eller (C^-C^)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med amino, (C^-C^, )-acylamino eller benzoylamino, (C2-C^, )-alkenyl, (C3-C9 )-cykloalkyl, (C5-C9)-cykloalkenyl, (C3-C7)-cykloalkyl-( C^- C^ )-alkyl, (Cf,-C^2 )-aryl eller delvis hydrert aryl, som kan være substituert med (C1-C4 )-alkyl, (C^eller C2)-alkoksy eller halogen, (C^-C^j )-aryl-(C1-C4)-alkyl eller (C7-<C>13)-<a>royl-(C1-C2)-alkyl, som begge kan være substituert i arylresten som definert ovenfor, en mono- hhv. bicyklisk heterocyklisk rest med 5 til 7 hhv. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer utgjør svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer utgjør nitrogenatomer, eller en sidekjéde av en naturlig forekommende, eventuelt beskyttet cx-aminosyre, men spesielt hydrogen, ( C^- C^)-alkyl, (C2eller C3)-alkenyl, den eventuelt beskyttede sidekjeden av lysin, benzyl, 4-metoksybenzyl, 4-etoksybenzyl, fenetyl, 4-amino-butyl eller benzoylmetyl
R<2>og R<3>er like eller forskjellige rester og betyr hydrogen,
(cl~c6 )-alkyl, (C2-C6)-alkenyl eller (C6-<C>12)-<a>ryl-(cl"c4 )-alkyl, men spesielt hydrogen, ( C^- C^)-alkyl eller benzyl, og
R<4>og R<5>har den ovenfor angitte betydningen.
Under aryl forstås her og i det følgende fortrinnsvis eventuelt substituert fenyl, bifenylyl eller naftyl. Tilsvarende gjelder for rester avledet fra aryl, som aryloksy eller aryltio. Under aroyl forstås spesielt benzoyl. Alifatiske rester kan være rettkjedede eller forgrenede.
Under en mono- hhv. bicyklisk heterocyklisk rest med 5 til 7 hhv. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer utgjør svovel eller oksygenatomer og/eller hvorav 1 til 4 ringatomer utgjør nitrogenatomer, forstås eksempelvis tienyl, benzo[b]tienyl, furyl, pyranyl, benzofuryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, isoindolyl, indolyl, purinyl, kinolizinyl, isokinolinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, kinoksalinyl, kinazolyl, kinnolinyl, fteridinyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl eller isotiazolyl. Disse restene kan også være helt eller delvis hydrerte.
Naturlig forekommende a-aminosyrer er f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind XV/l og XV/2.
Dersom R<*>står for en sidekjede av en beskyttet naturlig forekommende a-aminosyre, som f.eks. beskyttet Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His eller Hyp, er som beskyttelsesgrupper de innenfor pep-tidkjemien vanlige gruppene foretrukket (kfr. Houben-Weyl, bind XV/l og XV/2). I det tilfellet at R<1>står for den beskyttede lysin-sidekjeden foretrekkes de kjente amino-beskyttelsesgruppene, men spesielt Z, Boe eller (C^-C^,)-alkanoyl. Som O-beskyttelsesgrupper for tyrosin kommer fortrinnsvis (C^-C^, )-alkyl, spesielt metyl eller etyl, på tale.
Spesielt foretrukket er forbindelsene 2-[N-(1-S-etoksykar-bonyl -3-f enylpropy 1 )-S-alanyl] - (IS , 3S , 5S )-2-azabicyklo-[3.3.0]oktan-3-karboksylsyre (Ramipril), l-[N-(l-S-etoksykar-bonyl-3-f enylpropyl )-S-alanyl] - ( 2S , 3aR,7aS )-oktahydro[lH] - indol-2-karboksylsyre (Trandolapril) samt 2[N-(l-S-etoksykar-bonyl -3-f enylpropyl)-S-alanyl]-1.2.3.4-tetrahydroisokinolin-3-S-karboksylsyre (Quinapril).
Fremstillingen av ACE-hemmerene av formel I er beskrevet i de på side 1 nevnte patentpublikasjonene.
Som kaliumkanal-modulatorer kommer forbindelser av formel II i betraktning,
hvori
R<6>står for CN, N02, S0n-( C1- Cb)-alkyl, SOn-Ar; hvorved n = 1 eller 2, Ar står for et aromatisk eller heteroaromatisk system, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 like eller forskjellige rester fra (Ci~C2)-alkyl, (C^-C2)-alkoksy, halogen, trifluormetyl, CN, N02, CO-(C1-C2 )-alkyl, SO^- iCj^-C2)-alkyl, og p står for 1 eller 2,
R<7>står for hydrogen, hydroksy, (C1-C2)-alkoksy, (C^-C2)-alkyl, halogen eller NR1^11,hvorved R<10>ogR11 er like eller forskjellige og står for hydrogen, (C^-C2)-alkyl eller (C^-C2 )-alkylkarbonyl, hvorved de ovenfor nevnte betydningene av R^ og R<7>også kan være byttet om,
R<8>og R^ er like eller forskjellige og står for alkyl med 1-4
C-atomer,
X står for en kjede (CH2)m, som er usubstituert eller substituert med minst 1 og høyst 2m-l (C^-C2)-alkylgrupper, samt kan være avbrutt med et heteroatom Y i betydningen 0,NR<12>, S ogR1<2>betyr H eller ( C^ C4)-alkyl og m står for 2, 3 eller 4, hvorved konfigurasjonen ved C3og C4stadig er motsatt, eller ders fysiologisk godtagbare salt.
Under et aromatisk system Ar forstås fortrinnsvis fenyl, naftyl eller bifenylyl, et 5- eller 6-leddet heteroaromatisk system Ar er fortrinnsvis en rest av en 5- eller 6-leddet 0-, N- og/eller S-heterocyklisk ring, spesielt furyl, tienyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tiazinyl.
Under halogen forstås F, Cl, Br eller J, fortrinnsvis F og Cl. C-atomene 3 og 4 i 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyransystemet (i det følgende også betegnet som "Chromansystem") av formel II er substituert asymmetrisk. Oppfinnelsen vedrører bare slike forbindelser hvori disse sentrene oppviser motstående konfigurasjon. Dette betyr at laktamringen som substituent på C-4 og OH-gruppen på C-3 alltid er orientert "trans" til hverandre. Den ovenfor nevnte definisjonen av X betyr at laktamringen dessuten inneholder minst 1, men høyst m (med m i den ovenfor nevnte definisjonen) chirale C-atomer. Oppfinnelsen vedrører derved både forbindelser med R- og også S-konfigurerte sentre. Det samme gjelder for det tilfellet atR<6>,R<7>,R<8>og r<9>inneholder asymmetrisentre eller selv som substituenter frembringer et asymmetrisentrum. Forbindelsene kan da foreligge som optiske isomerer, som diastereoisomerer, som racemater eller som blandinger av disse.
Foretrukket er forbindelser av formel II, hvori
r6,R<7>, r<8>, r<9>oppviser de ovenfor nevnte betydningene og X står for en kjede (CH2)m; som er usubstituert eller substituert med en (C^-C2 )-alkylgruppe, samt kan være avbrutt med et heteroatom Y, som står for 0, S eller NR<12>, med R<12>i betydningen av hydrogen eller (C2-C4)-alkyl, og hvori m står for 2, 3 eller 4.
Spesielt foretrukket er derved forbindelser av formel II, hvori
r<6>til R^ yi&t de ovenfor angitte betydningene og X står for en kjede (CH2)m, som er usubstituert eller substituert med en (cl~c2)-alkylgruppe, hvorved m står for 3 eller 4. Helt spesielt foretrukket er slike forbindelser av formel II, hvori R<k>til R<9>har de ovenfor nevnte betydningene, og X står for en kjede (CH2)m, hvorved m står for 3 eller 4, som er substituert med en (C^-C2)-alkylgruppe på det A-atomet som er nabostilt med N-atomet i laktamringen.
Spesielt foretrukket er forbindelser hvori R^ til R<9>har de ovenfor angitte betydningene og X står for en kjede (CH2)mmed m = 3 eller 4, som er usubstituert eller substituert med en (C1-C2 )-alkylgruppe på det C-atomet som er nabostilt med N-atomet i laktamringen, og dette på en slik måte at konfigurasjonen på dette C-atomet er det samme som for C-4 atomet i kromansystemet.
Spesielt foretrukket er videre forbindelser av formel II, hvori
R<6>står for CN eller S02-CH3og R<7>står for hydrogen,
R<8>og R<9>er like eller forskjellige og står for alkyl med 1 til 2 C-atomer,
X står for en kjede (CH2)mmed m = 3 eller 4, som er usubstituert eller substituert med en (C^-C2 )-alkylgruppe på C-atomet som er nabostilt med N-atomet av laktamringen, og dette på en slik måte at konfigurasjonen for dette C-atomet er den samme som for C-4 atomet i kromansystemet; foretrukket er dessuten forbindelser av formel II, hvori R^ står for SC^-Ar med Ar i betydningen fenyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter som nevnt ovenfor,
R<7>står for hydrogen eller OCH3,
R<8>og R<9>er like eller forskjellige og står for (Ci-C2)-alkyl,
X står for en kjede (CH2)mmed m = 3 eller 4, som er usubstituert eller substituert med en (C^-Cg)-alkylgruppe på C-atomet som er nabostilt med N-atomet av 1aktamaringen, og dette på en slik måte at konfigurasjonen for dette C-atomet er den samme som for C-4 atomet i kromansystemet.
Foretrukket er også forbindelser hvori R^ til R<9>har de ovenfor angitte betydningene og X står for en kjede (CH2)2m med m = 3 eller 4, som er usubstituert eller substituert med en (Ci-C2 )-alkylgruppe på C-atomet som er nabostilt med N-atomet i laktamringen, og dette på en slik måte at konfigurasjonen for dette C-atomet er motstilt med den for C-4 atomet i kromansystemet.
Helt spesielt foretrukket er dessuten forbindelser II, hvori
R<6>står for CN eller S02-CH3og R<7>står for hydrogen,
R<8>og R<9>er like eller forskjellige og står for alkyl med 1 til 2 C-atomer,
X står for en kjede (CH2)mmed m = 3 eller 4, som er usubstituert eller substituert med en (C^-C2)-alkylgruppe på C-atomet som er nabostilt med N-atomet av laktamringen, og dette på en slik måte at konfigurasjonen for dette C-atomet er motstilt den for C-4 atomet i kromansystemet;
foretrukket er dessuten forbindelser av formel II, hvori R^ står for S02-Ar med Ar i betydningen fenyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter som nevnt ovenfor,
R<7>står for hydrogen eller OCH3,
R<8>og R<9>er like eller forskjellige og står for (C^-C2)-alkyl,
X står for en kjede (CH2)mmed m = 3 eller 4, som er usubstituert eller substituert med en (C^-C2 )-alkylgruppe på C-atomet som er nabostilt med N-atomet av laktamringen, og dette på en slik måte at konfigurasjonen for dette C-atomet er motstilt den for C-4 atomet i kromansystemet.
Av helt spesiell betydning er følgende kombinasjoner
Ramipril + (± )-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
(Chromakalim),
Ramipril + 6-cyano-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)-3 ,4-dihydro-2E-benzo[b] -
pyran,
Ramipril + 2 , 2-dimetyl-3-hydroksy-6-fenylsulfonyl-4-(2-okso-1-pyrroiidinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b] -
pyran,
Trandolapril + kromakalim,
Trandolapril + 6-cyano-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2-okso-1-pyrroiidinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b] -
pyran,
Trandolapril + 2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-fenylsulfonyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl )-3, 4 - dihydro-2E-benzo [b] -
pyran,
Quinapril + kromakalim,
Quinapril + 6-cyano-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2-okso-1-pyrroiidinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b]-pyran,
Quinapril + 2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-fenylsulfonyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b]-pyran,
Ramipril + (3S,4R)-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-( 2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, Trandolapril + (3S,4R)-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, Quinapril + (3S.4R)-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-( 2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, Ramipril + (3S,4R)-6-fenylsulfonyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol,
Trandolapril + (3S,4R )-6-fenylsulfonyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2E-benzo[b]pyran-3-ol,
Quinapril + (3S,4R)-6-fenylsulfonyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2E-benzo[b]pyran-3-ol
samt i ethvert tilfelle de fysiologisk godtagbare saltene av de nevnte enkeltkomponentene, dersom slike kan dannes.
Kaliumkanal-modulatorer kan fremstilles ved den ifølge J. Med. Chem. 29 (1986) 2194-2201, EP-A 76 075, EP-A 107 423, EP-A 120 427 og EP-A 120 428, angitte fremgangsmåten.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat inneholdende
a) en ACE-hemmer med formel I
hvor substituentene har de ovenfor definerte betydningene,
eller dens fysiologisk godtagbare salt, og
b) en kaliumkanal-modulator med formel II
hvor substiruentene likeledes har de ovenfor angitte
betydningene, eller dens fysiologisk godtage salt,
eventuelt som kombinasjonspreparat for samtidig, adskilt eller tidsmessig forskjøvet anvendelse, kjennetegnet ved at man tilsetter a) en ACE-hemmer eller dens fysiologisk godtagbare salt, og b) en kaliumkanal-modulator eller dens fysiologisk godtagbare
salt,
og et vandig hjelpestoff i form av stivelse, blandingen tørkes og males til et granulat, som etter tilsats av egnede hjelpestoffer presses til tabletter.
I tabell 1 angis det midlere arterielle blodtrykket, målt på våken, spontant hyperton rotte analogt fremgangsmåten beskrevet i Arzneimittelforschung 34 (II), s. 1419 (1984). Kombinasjonen fremstilles ved at man enten intenst blander enkeltkomponentene som pulver, eller ved at man oppløser enkeltkomponentene i et egnet oppløsningsmiddel, som eksempelvis en lavere alkohol, og deretter fjerner
oppløsningsmidlet.
Som nevnt ovenfor kan kombinasjonen fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes i legemidler, spesielt for behandling av høyt blodtrykk, hjerteinsuffisiens og koronar hjerte-sykdom .
Preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt. For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelsene med de for formålet vanlige til-satsstoffene som baererstof f er, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes ved vanlige fremgangsmåter til egnede administreringsformer, som tabletter, drageer, stikkapslser, vandige, alkoholiske eller oljeformige suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeformige oppløsninger. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan prepareringen foregå både som tørt granulat eller fuktig granulat. Som oljeformige bærerstoffer eller oppløsnings-midler kommer eksempelvis vegetabilske og animalske oljer i betraktning, som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan eller intravenøs tilførsel bringes de aktive forbindelsene eller deres fysiologisk godtagbare salter, i oppløsning, suspensjon eller emulsjon, om ønsket med de for formålet vanlige stoffene som oppløsningsformidlere, emulgatorer, eller ytterligere hjelpestoffer. Som oppløs-ningsmiddel for den aktive kombinasjonen og de tilsvarende fysiologisk godtagbare saltene kommer f.eks. følgende på tale: vann, fysiologiske koksaltoppløsninger eller alko-holer, f.eks. etanol, propandiol eller glycerol, dessuten også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannitoppløs- ninger, eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidlene.
Som salter av forbindelsene av formel I og II kommer, avhengig av den sure eller basiske naturen av disse forbindelsene, alkali- eller jordalkalisalter eller salter med fysiologisk godtagbare aminer eller salter med uorganiske eller organiske syrer som f.eks. HC1, EBr, H2SO4, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre på tale.
Eksempel 1
Fremstilling av et oralt kombinasjonspreparat av Ramipril og Chomakalim
1000 tabletter som inneholder 2 mg Ramipril 0,3 mg Chromakalim fremstilles som følger:
De to virksomme stoffene blandes med en vandig gelatin-oppløsning. Blandingen tørkes og males til et granulat. Mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blandes med granulatet. Det derved fremstilte granulatet presses til 1000 tabletter, hvor hver tablett inneholder 2 mg Ramipril og 0,3 mg Chromakalim.
Claims (15)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat inneholdendea) en ACE-hemmer med formel I
hvori
n = 1 eller 2,
R = hydrogen,
en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-8 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer,
en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-14 C-atomer, en eventuelt substituert alicyklisk alifatisk rest med 7-14 C-atomer,
en rest 0Ra eller SR <a> , hvori
Ra står for en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-4 C-atomer,
for en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, eller en eventuelt substituert heteroaromatisk rest med 5-12 ringatomer,
R<1> betyr hydrogen,
en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-6 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk alifatisk rest med 4-13 C-atomer,
en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer,
en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-16 C-atomer, en eventuelt substituert heteroaromatisk rest med 5-12 ringatomer, eller
den om nødvendig beskyttede sidekjeden av en naturlig forekommende a-aminosyre,
R<2> og R <3> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-6 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer,
en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer,
en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-16 C-atomer, og
R<4> og R^ danner sammen med atomene som bærer dem et ring-system fra gruppen tetrahydroisokinolin; dekahydroisokinolin; oktahydroindol; oktahydrocyklopenta[b]pyrol; eller deres fysiologisk godtagbare salt ogb) en kaliumkanal-modulator med formel II
hvori
R <6> står for CN, N02 , S0n -(C1 -C6 )-alkyl, SOn-Ar; hvorved n = 1 eller 2, Ar står for et aromatisk eller heteroaromatisk system, som er usubstituert eller er substituert med 1 til 3 like eller forskjellige rester (C1 -C2 )-alkyl, (C1 -C2 )-alkoksy, halogen, trifluormetyl, CN, N02 , C0-(C1-C2 )-alkyl, SOp-(C1 -C2 )-alkyl og p står for 1 eller 2,
R<7> står for hydrogen, hydroksy, (C!-C2 )-alkoksy, (C1 -C2 )-alkyl, halogen ellerNR 10R 1:L,h vorvedR 10 og R11 er like eller forskjellige og står for hydrogen, (C^-C2 )-alkyl eller (C1 -C2 )-alkylkarbonyl, hvorved de ovenfor angitte betydningene av r <6> og R <7> også kan byttes om,
R<8> og R <9> er like eller forskjellige og står for alkyl med 1-4 C-atomer,
X står for en kjede (CH2 )m , som er usubstituert eller er substituert med minst 1 og høyst 2m-l (C^ -C2 )-alkylgrupper, samt kan være avbrutt ved et heteroatom Y i betydningen av 0, NR <12> , S, ogR 12 betyr H eller (C1-C4 )-alkyl og m står for 2, 3 eller 4, hvorved konfigurasjonen ved C3 og C4 alltid er motsatt, eller deres fysiologisk godtagbare salt, eventuelt som kombinasjonspreparat for samtidig, adskilt eller tidsmessig forskjøvet anvendelse,
karakterisert ved at man tilsetter
a) en ACE-hemmer eller dens fysiologisk godtagbare salt og
b) en kaliumkanal-modulator eller dens fysiologisk godtagbare salt,
og et vandig hjelpestoff i form av stivelse, blandingen tørkes og males til et granulat, som etter tilsats av egnede hjelpestoffer presses til tabletter.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som vandig hjelpestoff anvendes maisstivele.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ved blanding av de to oppløsningene anvendes en vandig gelatinoppløsning som hjelpestoff, hjelpestoffene som tilsettes ved granulering utgjøres av mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3, karakterisert ved at i ACE-hemmeren av formel I er n = 1 eller 2,
R = betyr hydrogen,
alkyl med 1-8 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer,
cykloalkyl med 3-9 C-atomer,
aryl med 6-12 C-atomer,
som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C1 -C4 )-alkyl, (C1 -C4 )-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, aminometyl, (C1 -C4 )-alkylamino, di-(C1 -C4 )-alkylamino, (C^ -C4 )-alkanoylamino, metylendioksy, cyaho og/eller sulfamoyl, alkoksy med 1-4 C-atomer,
aryloksy med 6-12 C-atomer, som ved aryl kan være substituert som beskrevet ovenfor,
mono- hhv. bicyklisk heteroaryloksy med 5-7 hhv. 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer utgjøres av svovel-eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer av nitrogen, som kan være substituert ved aryl som beskrevet ovenfor, amino-(C^-C4 )-alkyl,
(C1 -C4 )-alkanoylamino-(C^ -C4 )-alkyl, (C7-C13 )-aroylamino-( C^- C^ )-alkyl, (C1 -C4 )-alkoksy-karbonylamino-(C1 -C4 )-alkyl, (c6~ c12 )-ar <y> l-(C1 -C4 )-alkoksykarbonylamino-(C1 -C4 )-alkyl,
(c6 -c12 )-ary1-(cl -c4 )-alkylamino-(C1 -C4 )-alkyl, (C1 -C4 )-alkylamino-(C1 - <C>4 )-alkyl,
di-(C1 -C4 )-alkylamino-(C1 -C4 )-alkyl,
guanidino-(C1 -C4 )-alkyl,
imidazolyl, indolyl,
( C-^- C^ )-alkyltio,
(C1 -C4 )-alkyltio-(C1 -C4 )-alkyl, ( <c>6 -c12 )-aryltlo-(cl -c4 )-alkyl,
som kan være substituert i aryldelen som beskrevet ovenfor for aryl,
(C6 - <C> 12 )-aryl-( <C>1 -C4 )-alkyltio,
som kan være substituert i aryldelen som beskrevet ovenfor for aryl,
karboksy-(C1 -C4 )-alkyl,
karboksy, karbamoyl,
karbamoyl-( C^- Cg.)-alkyl, (C1 -C4 )-alkoksy-karbonyl-(C1 -C4 )-alkyl, (c6-ci2)-aryloksy-(ci-c4)-aliiyi,
som kan være substituert i aryldelen som beskrevet ovenfor for aryl, eller
(c6 - <c> 12 )-ary1-(cl - <c>4 )-alkoksy,
som kan være substituert i aryldelen som beskrevet ovenfor for aryl,
R <1> betyr hydrogen,
alkyl med 1-6 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer,
alkinyl med 2-6 C-atomer,
cykloalkyl med 3-9 C-atomer,
cykloalkenyl med 5-9 C-atomer, (C3-C9 )-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C5-Cg )-cykloalkenyl-(C1-C4)-alkyl,
eventuelt delvis hydrert aryl med 6-12 C-atomer, som kan være substituert ved R som beskrevet ovenfor, (c6 -c12 )-ary1-(cl -c4 )-alkvl eller (C7 - <C>13 )- <a> royl-(Ci eller C2 )alkyl
som begge kan være substituert som aryl beskrevet ovenfor, mono- hhv. bicyklisk, eventuelt delvis hydrert heteroaryl med 5-7 hhv. 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer utgjør svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer nitrogenatomer, som kan være substituert som angitt ovenfor for aryl eller
den eventuelt beskyttede sidekjeden av en naturlig forekommende a-aminosyre R <1-> CE(NH2 )-C00H,
R<2> og R <3> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
alkyl med 1-6 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer, Di-(C1 -C4 )-alkylamino-(C1 -C4 )-alkyl, (C1 -C5 )-alkanoyloksy-(C1 -C4 )-alkyl, (cl -c6 )-alkoksy-karbonyloksy-(C1 -C4 )-alkyl, (c7 - <c>13 )-ar° yloksy-(cl -c4 )-alkyl, (c6" c12 )-aryloksykarbonyloksy-(C1 -C4 )-alkyl,
aryl med 6-12 C-atomer,
(c6 -ci2 )-ary1-(ci -c4 )-alky1'
(C3~ Cg)-cykloalkyl eller
(C3 -Cg)-cykloalkyl-(C1 -C4 )-alkyl, og
R<4> og R <5> har den i krav 1 angitte betydningen.
5 .
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at i ACE-hemmeren av formel I er
n = 1 eller 2,
R betyr ( C^ C^ )-alkyl, (C2-C6 )-alkenyl, (C3-C9 )-cykloalkyl, amlno-( C^- C^)-alkyl, (C2 -C5 )-acylamino-(C1 -C4 )-alkyl, (C7 -Ci3 )-aroylamlno-(C^ -C4 )-alkyl, (C1 -C4 )-alkoksykarbonylamino-(C^-C4 )-alkyl, (c6~c12 )-aryl-(Ci-C4 )-alkoksykarbonyl amino-(C1 -C4 )-alkyl, (Cfc-Ci2)-aryl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C1 -C4 )-alkyl, (C1 -C4 )-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, (C1 -C4 )-alkylamino, di-(C^ -C4 )-alkylamino og/eller metylendioksy, eller 3-indolyl, spesielt metyl, etyl, cykloheksyl, tert.-butoksykarbonylamino-(C1 -C4 )-alkyl, benzoyloksykarbonylamino-(C1 -C4 )-alkyl eller fenyl, som kan være mono- eller disubstituert med fenyl, (C^ -C2 )-alkyl, (Ci eller C2 )-alkoksy, hydroksy, fluor, klor, brom, amino, ( C^- C^)-alkylamino, di-(Ci~ C4 )alkylamino, nitro og/eller metylendioksy, eller i tilfellet metoksy kan være trisubstituert,
R <1> betyr hydrogen eller (C-^-C^ )-alkyl, som eventuelt kan være substituert med amino, (C^ -C^ )-acylamino eller benzoylamino, (C2 -C6 )-alkenyl, (C3 -C9 )-cykloalkyl, (C5 -C9 )-cykloalkenyl, (C3 -C7 )-cykloalkyl-(C1 -C4 )-alkyl, (C6-C12 )-aryl eller delvis hydrert aryl, som i ethvert tilfelle kan være substituert med (C1-C4 )-alkyl, ( Ci eller C2 )-alkoksy eller halogen, (C^-C^)-aryl-(C1 -C4 )-alkyl eller (C7 -C13 )- <a> royl-(C1 -C2 )-alkyl, som begge kan være substituert i arylresten som definert ovenfor, en mono- hhv. bicyklisk heterocyklisk rest med 5 til 7 hhv. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer utgjør svovel-eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer utgjør nitrogenatomer, eller en sidekjede av en naturlig forekommende, eventuelt beskyttet a-aminosyre, men spesielt hydrogen, (C1 -C3 )-alkyl, (C2 eller C3 )-alkenyl, den eventuelt beskyttede sidekjeden av lysin, benzyl, 4-metoksybenzyl, 4-etoksybenzyl, fenetyl, 4-amino-butyl eller benzoylmetyl,
R <2> og R <3> er like eller forskjellige rester og betyr hydrogen, (C1 -C6 )-alkyl, (C2 -C6 )-alkenyl eller (C6 -C12 )- <a> ryl-(cl~ c4 )-alkyl, men spesielt hydrogen, (C1 -C4 )-alkyl eller benzyl, og
R <4> og R <5> har den i krav 1 eller 4 angitte betydning.
6.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at preparatet inneholder 2- [N-(1-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(IS,3S,5S)-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboksylsyre eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
7.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at preparatet inneholder 1- [N-( 1-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl )-S-alanyl]-(2S,3aR,-7aS)-oktahydro[lH]indol-2-karboksylsyre eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
8.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at preparatet inneholder 2- [N-( 1-S-etoksykarbonyl-3-f enylpropyl )-S-alanyl] -1.2.3.4-tetrahydroisokinolin-3-S-karboksylsyre eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
9.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 8, karakterisert ved at preparatet inneholder en kal iumkanal-modulator med formel II, hvori X står for en kjede (CH2 )m . som er usubstituert eller substituert med en (C^ -C2 )-alkylgruppe, samt kan være avbrutt med et heteroatom Y, som står for 0, S eller NR <12> , med R12 i betydningen hydrogen eller (C2 -C4 )-alkyl, og hvori m står for 2, 3 eller 4, eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
10.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 8, karakterisert ved at preparatet inneholder en kal iumkanal-modul at or av formel II, hvori X står for en kjede (CH2 )m , som er usubstituert eller substituert med en
(cl"c2 )-alkylgruppe og hvori m står for 3 eller 4, eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
11.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 8, karakterisert ved at preparatet inneholder en kal iumkanal-modulator av formel II, hvori X står for en kjede (CH2 )m , hvorved m står for 3 eller 4, som er substituert med en (C^-C^ )-alkylgruppe på C-atomet som er nabostilt med N-atomet i laktamringen,
eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
12.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 8, karakterisert ved at preparatet inneholder en kal iumkanal-modulator av formel II, hvori X står for en kjede (CH2 )2m med m = 3 eller 4, som er usubstituert eller substituert med en (C1-C2 )-alkylgruppe på C-atomet som er nabostilt med N-atomet i laktamringen, og dette på en slik måte at konfigurasjonen for dette C-atomet er den samme som for C-4 atomet i kromansystemet,
eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
13.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 12, karakterisert ved at preparatet inneholder en kaliumkanal-modulator av formel II, hvori
r <6> står for SC^ -Ar med Ar i betydningen fenyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter som nevnt i krav 8,
R <7> står for hydrogen eller OCE3 ,
R<8> og R <9> er like eller forskjellige og står for (C1 -C2 )-alkyl,
X står for en kjede (CH2 )m med m = 3 eller 4, som er usubstituert eller substituert med en (C^-C2 )-alkylgruppe på C-atomet som er nabostilt med N-atomet av laktamringen, og dette på en slik måte at konfigurasjonen for dette C-atomet er motstilt den for C-4 atomet i kromansystemet,
eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
14.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 13, karakterisert ved at preparatet inneholder en kaliumkanal-modulator av formel II, hvori
R <6> står for CN eller S02 -CE3 og R <7> står for hydrogen,
R <8> og R <9> er like eller forskjellige og står for alkyl med 1 til 2 C-atomer,
X står for en kjede (CH2 )m med m = 3 eller 4, som er usubstituert eller substituert med en (C^-C2 )-alkylgruppe på C-atomet som er nabostilt med N-atomet av laktamringen, og dette på en slik måte at konfigurasjonen for dette C-atomet er motstilt den for C-4 atomet i kromansystemet;
eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
15.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 14, karakterisert ved at preparatet inneholder Ramipril + (± )-6-cyano-3,4-dihydro-2 ,2-dimetyl-trans-4-(2-
okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (Chromakalim), eller
Ramipril + 6-cyano-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2-
okso-l-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b] - pyran, eller
Ramipril + 2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-fenylsulfonyl-4-(2-
okso-l-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b] - pyran, eller
Trandolapril + kromakalim,
Trandolapril + 6-cyano-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2-
okso-l-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b] - pyran, eller
Trandolapril + 2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-fenylsulfonyl-4-(2-
okso-l-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b] - pyran, eller
Quinapril + kromakalim,
Quinapril + 6-cyano-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2-
okso-l-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b]-pyran, eller
Quinapril + 2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-fenylsulfonyl-4-(2-
okso-l-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b]-pyran, eller
Ramipril + (3S,4R)-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-
okso-l-pyrrol idinyl )-2H-benzo [b] pyran-3-ol , eller
Trandolapril + (3S,4R )-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-
( 2-okso-1 -pyr roi idinyl )-2H-benzo[b]pyran-3-ol, eller
Quinapril + (3S.4R)-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-
okso-l-pyrrolidinyl )-2H-benzo[b]pyran-3-ol, eller
Ramipril + (3S,4R )-6-fenylsulfonyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-
4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, eller
Trandolapril + (3S,4R)-6-fenylsulfonyl-3,4-dihydro-2,2-
d i me tyl -4 - (2-okso-l-pyrrolidinyl )-2H-benzo[b] - pyran-3-ol, eller
Quinapril + (3S,4R)-6-fenylsulfonyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-
4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, samt i ethvert tilfelle de fysiologisk godtagbare saltene av de nevnte enkeltkomponentene, dersom slike kan dannes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3818245A DE3818245A1 (de) | 1988-05-28 | 1988-05-28 | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892125D0 NO892125D0 (no) | 1989-05-26 |
| NO892125L NO892125L (no) | 1989-11-29 |
| NO180773B true NO180773B (no) | 1997-03-10 |
| NO180773C NO180773C (no) | 1997-06-18 |
Family
ID=6355378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO892125A NO180773C (no) | 1988-05-28 | 1989-05-26 | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat inneholdende en kombinasjon av angiotensin-omvandlende-enzymhemmer med kaliumkanal-modulator |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4975453A (no) |
| EP (1) | EP0344572B1 (no) |
| JP (1) | JPH0219326A (no) |
| KR (1) | KR900018139A (no) |
| AT (1) | ATE98130T1 (no) |
| AU (1) | AU623397B2 (no) |
| CA (1) | CA1332350C (no) |
| DE (2) | DE3818245A1 (no) |
| DK (1) | DK258889A (no) |
| ES (1) | ES2061787T3 (no) |
| HU (1) | HU205714B (no) |
| IE (1) | IE63328B1 (no) |
| IL (1) | IL90414A (no) |
| NO (1) | NO180773C (no) |
| NZ (1) | NZ229311A (no) |
| PH (1) | PH26420A (no) |
| PT (1) | PT90661B (no) |
| ZA (1) | ZA894013B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2684553B1 (fr) * | 1991-12-10 | 1995-04-07 | Bioprojet Soc Civ | Nouveaux medicaments pour le traitement de l'hypertension arterielle, de l'insuffisance cardiaque chronique, de l'insuffisance renale et, de maniere generale, d'affections entrainant une retention hydrosodee. |
| TW244350B (no) * | 1991-12-14 | 1995-04-01 | Hoechst Ag | |
| US6083986A (en) * | 1996-07-26 | 2000-07-04 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6333337B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-25 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| WO2001015674A2 (en) * | 1999-08-30 | 2001-03-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| AU781365B2 (en) * | 1999-12-21 | 2005-05-19 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6566380B2 (en) | 2000-07-25 | 2003-05-20 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6620849B2 (en) | 2000-07-26 | 2003-09-16 | Icafen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6849634B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-02-01 | Icagen | Potassium channel inhibitors |
| KR100591857B1 (ko) * | 2004-06-04 | 2006-06-23 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 안정성이 개선된 라미프릴 함유 약제학적 조성물 |
| EP1817007A2 (en) * | 2004-11-05 | 2007-08-15 | King Pharmaceuticals Research and Development Inc. | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0076075B1 (en) * | 1981-09-25 | 1986-11-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| EP0107423B1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
| GB8308064D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8308062D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3410732A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Methode zur behandlung des glaukoms |
| DE3437917A1 (de) * | 1984-10-17 | 1986-04-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3536687A1 (de) * | 1985-10-15 | 1987-04-16 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung von atherosklerose, thrombose und der peripheren gefaesskrankheit |
| DE3627613A1 (de) * | 1986-08-14 | 1988-02-18 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| DE3629060A1 (de) * | 1986-08-27 | 1988-03-03 | Bayer Ag | Kombination von positiv inotrop wirkenden dihydropyridinen mit ace-hemmern, sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| NL8702502A (nl) * | 1986-11-03 | 1988-06-01 | Sandoz Ag | Farmaceutisch preparaat voor toepassing tegen hypertensie en congestieve cardiale insufficientie. |
| ATE71535T1 (de) * | 1986-12-06 | 1992-02-15 | Beecham Group Plc | Pharmazeutische zubereitungen. |
-
1988
- 1988-05-28 DE DE3818245A patent/DE3818245A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-05-23 ES ES89109209T patent/ES2061787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-23 EP EP89109209A patent/EP0344572B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-23 DE DE89109209T patent/DE58906338D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-23 AT AT89109209T patent/ATE98130T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-24 PT PT90661A patent/PT90661B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-26 AU AU35220/89A patent/AU623397B2/en not_active Ceased
- 1989-05-26 JP JP1131707A patent/JPH0219326A/ja active Pending
- 1989-05-26 CA CA000600854A patent/CA1332350C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-26 NO NO892125A patent/NO180773C/no unknown
- 1989-05-26 IL IL90414A patent/IL90414A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-26 US US07/357,822 patent/US4975453A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-26 ZA ZA894013A patent/ZA894013B/xx unknown
- 1989-05-26 DK DK258889A patent/DK258889A/da unknown
- 1989-05-26 HU HU892699A patent/HU205714B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-26 NZ NZ229311A patent/NZ229311A/en unknown
- 1989-05-27 KR KR1019890007116A patent/KR900018139A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-06-12 IE IE177089A patent/IE63328B1/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-13 PH PH42142A patent/PH26420A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO892125L (no) | 1989-11-29 |
| IL90414A (en) | 1993-07-08 |
| EP0344572B1 (de) | 1993-12-08 |
| IL90414A0 (en) | 1990-01-18 |
| DE3818245A1 (de) | 1989-12-07 |
| IE63328B1 (en) | 1995-04-19 |
| PH26420A (en) | 1992-07-15 |
| AU623397B2 (en) | 1992-05-14 |
| JPH0219326A (ja) | 1990-01-23 |
| EP0344572A3 (de) | 1991-01-16 |
| IE891770L (en) | 1989-11-28 |
| KR900018139A (ko) | 1990-12-20 |
| DK258889A (da) | 1989-11-29 |
| ATE98130T1 (de) | 1993-12-15 |
| EP0344572A2 (de) | 1989-12-06 |
| DE58906338D1 (de) | 1994-01-20 |
| ES2061787T3 (es) | 1994-12-16 |
| DK258889D0 (da) | 1989-05-26 |
| PT90661B (pt) | 1994-10-31 |
| AU3522089A (en) | 1989-11-30 |
| US4975453A (en) | 1990-12-04 |
| NZ229311A (en) | 1992-05-26 |
| HU205714B (en) | 1992-06-29 |
| NO892125D0 (no) | 1989-05-26 |
| ZA894013B (en) | 1990-02-28 |
| CA1332350C (en) | 1994-10-11 |
| PT90661A (pt) | 1989-11-30 |
| HUT52370A (en) | 1990-07-28 |
| NO180773C (no) | 1997-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR970005838B1 (ko) | 안지오텐신-전환효소 억제제와 칼슘 길항제를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| NO180773B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat inneholdende en kombinasjon av angiotensin-omvandlende-enzymhemmer med kaliumkanal-modulator | |
| US5686451A (en) | Combination of an ace inhibitor and a diuretic | |
| US5256687A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure | |
| KR930008094B1 (ko) | 안기오텐신 전환효소 억제제의 제조방법 | |
| US20070071794A1 (en) | Drugs for treating diabetes | |
| CA1246457A (en) | Method of treating cardiac insufficiency | |
| US5231083A (en) | Method for the treatment of cardiac and of vascular hypertrophy and hyperplasia | |
| US5684016A (en) | Method of treating cardiac insufficiency | |
| NO311070B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat inneholdende trandolapril og verapamil | |
| JPS60209527A (ja) | 緑内障の治療法 | |
| AU2002309280B2 (en) | Agent for protection of retinal neurons | |
| JPH01128997A (ja) | アミノ酸エステル及びその製造方法 | |
| KR900004800B1 (ko) | 항녹내장 조성물 및 이의 제조방법 | |
| NO863583L (no) | Farmasoeytisk tilberedning til behandling av hoeyt blodtrykk |