PT90661B

PT90661B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo inibidores da enzima conversora de angiotensina e moduladores de canal de potassio

Info

Publication number: PT90661B
Application number: PT90661A
Authority: PT
Inventors: Heinrich Christian Englert; Rainer Henning; Reinhard Beck; Dieter Mania; Hansjorg Urbach; Volkar Teetz
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1988-05-28
Filing date: 1989-05-24
Publication date: 1994-10-31
Also published as: NO892125D0; JPH0219326A; EP0344572B1; CA1332350C; ZA894013B; NO892125L; NZ229311A; EP0344572A2; DE3818245A1; IL90414A; ATE98130T1; IL90414A0; DK258889A; HU205714B; ES2061787T3; PH26420A; IE63328B1; IE891770L; PT90661A; EP0344572A3

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 661

REQUERENTE^- HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA E MODULADORES DE CANAL DE POTÁSSIO

INVENTORES: j)_r Reinhard Becher, Dr. Reiner Henning, Dr. Hansjõrg Urbach, Dr. Volkar Teetz, Dr. Heinrich Christian Englert e Dr. Dieter Mania

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

República Federal Alemã em 28 de Maio de 1988, sob o N° P 38 18 245.9.

INPI. MOO. 113 R F 16732

Descrição referente a patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT alema, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, Republica Federal Alema, (inventores: Dr. Reinhard Becker, Dr. Reiner Henning, Dr. Hansjorg Urbach, Dr. Volker Teetz, Dr. Heinrich Christian Englert e Dr. Dieter Manis, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA E M0DULADORES DE CANAL DE POTÁSSIO

Descrição

A presente invenção refere-se a um processo para a preparraçao de uma combinação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (inibidor de ACE; angiotensin-converting-enzyme = ACE) com moduladores de canal de potássio, bem como a sua aplicaçao em medicamentos, especialmente em medicamentos para reduzir a pressão sanguínea.

Os inibidores de ACE sao compostos que impedem a transformaçao da angiotensina I na angiotensina II dotada de actividade. de elevaçao da pressão sanguínea. Tais compostos sao, por exemplo, descritos nos seguintes pedidos de patente ou patentes:

FM *

US-PS 4 350 633, US-PS 4 344 949, US-PS 4 294 832,

US-PS 4 350 704, EP-A 50 800, EP-A 31 741, EP-A 51 o20 EP-A 49 658, EP-A 49 605, EP-A 29 488, EP-A 46 953,

EP-A 52 870, EP-A 72 022, EP-A 84 164, EP-A 90 341,

EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873,

EP-A 113 880.

A sua acçao redutora da pressão arterial encontra-se bem documentada. Os moduladores de canal de potássio sao compostos que influenciam a emissão de ioes de potássio a partir das células, em especial das células dos musculos lisos, e deste modo conduzem a uma hiperpolarizaçao da membrana. Tais compostos bem como a sua acçao redutora da pressão arterial encontram-se descritos em pedidos de patente e em publicações, como por exemplo em J. Med. Chem. 29 (1986) 2194-2201 bem como nos pedidos de Patentes Europeias EP-A 76 075, EP-A 107 423, EP-A 120 427 e EP-A 120 428.

Ambos os grupos de substâncias intervêm em diversos sistemas de regulaçao da pressão arterial. Nesta acçao o efeito de uma substância de um dos grupos foi surpreendentemente aumentado através do emprego de uma combinação com uma substância do outro grupo. Esta combinação permite numa utilização combinada uma redução da dose do respectivo parceiro de combinação, em comparaçao com o emprego isolado. Deste modo a ocorrência de efeitos secundários conhecido para ambas as classes de substâncias pode ser diminuída ou evitada. Até agora nunca foram descritas combinações de membros destas classes de substâncias activas.

Como inibidores de ACE a considerar podem referir-se os seguintes compostos da formula I ou os seus sais fisiológicamente aceitáveis:

na qual n é = 1 ou 2,

R - hidrogénio, um radical alifático com 1 a 8 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3 a 9 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical aromático com 6 a 12 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical aralifatico com 7 a 14 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical alicíclico alifático com 7 a 14 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical 0R^a ou SR^a, em que

R^a representa um radical alifatico com 1 a 4 átomos de carbono eventualmente substituido, um radical aromático com 6 a 12 átomos de carbono eventualmente substituído ou um radical heteroaromatico com 5 a 12 átomos em anel eventualmente substituído, r! significa hidrogénio, um radical alifático com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3 a 9 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical alicicloalifático com 4 a 13 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical aromatico com 6 a 12 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical aralifatico com 7 a 16 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical heteroaromatico com 5 a 12 átomos em anel eventualmente substituído ou

a cadeia lateral, protegida era caso de necessidade, de um ácido $ -aminado de ocorrência natural,

3R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou ura radical alifático cora 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical alicciclico com 3 a 9 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical aromatico com 6 a 12 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical aralifático com 7 a 16 átomos de carbono eventualmente substituído e

5

R e R em conjunto com os átomos que comportam estes radicais formam um sistema de anéis heterocíclico bicíclico ou triciclico com de 5 até 15 átomos de carbono.

Destes sistemas de anel interessam em especial cada um dos seguintes grupos:

tetra-hidroisoquinolina (A); deca-hidroquinoquinolina (B); octa-hidroindol (C); octa-hidrocic1openta(b)pirrol (D);

2-azaspiro(4,5)decano (E); 2-azaspiro-(4,4)nonano (F); espiro/ (biciclo(2,2)_/-heptano)-2,3lpirrolidina_/ (G); espiro /_ (biciclo ]_ 2.2.2_/-oc tano )-2,3-pi r r o 1 id ina_/ ( H ) ;

2-azatriciclo j_ 4,3,0,1 * _/decano (I); deca-hidrociclo-hepta/ b_/-pirrol (J); octa-hidroisoindol (K); octa-hidrociclopenta ]_ c_/pirrol (L); 2,3,3a,4,5,7a-hexa-hidroindo1 (M); 2-azabiciclo ]_ 3,l,0_/(N) e hexa-hidrociclopenta ]_ b_/ pirrol (0); podendo todos eventualmente ser substituídos.

Sao porem preferidos os sistemas nao substituídos.

Nos compostos que posaiam vários átomos quirais, interessam todos os diastereomeros possíveis sob a forma de racemato ou de enantiômero ou misturas de diferentes diastereómeros.

Os ésteres de ácidos aminados cíclicos que interessam apresentam as fórmulas estruturais que se seguem.

Sao especialmente preferidos os inibidores de ACE da fórmula I em que η = 1 ou 2

R significa hidrogénio alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 9 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, que pode ser monosubstituído, disubstituído ou trisubstituído por alquilo-(C^-C^), alcoxi-(C^-C^) , hidroxilo, halogénio, nitro, amino, aminometilo, alqui1-C -C^)-amino, dialquil-(-C^)-amino , alcanoil-(C^-C^)-amino, metilenodioxi, ciano e/ou sulfamoilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono, que pode ser substituído da forma descrita acima para arilo, heteroariloxi monocíclico ou biciclico com 5 a 7 átomos ou com 8 a 10 átomos do anel, respectivamente dos quais 1 a 2 átomos do anel representam átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel representam azoto, que pode ser substituído da forma descrita acima para arilo, aminoalquilo-(C^-C^) , alcanoil-(C^-C^)-amino-alquilo-(C^-C^), aroil-(C₂-Cj₃)-amino-alquilo-(C^-C^), alcoxi-(C^-C^)-carbonilamino-alquilo-(C^-C^), aril-(C,-C,„)-alcoxi-(C-,-C. )-carbonilaraino-alquilo-(C₁-C. ) , o 12 14 14 aril-(C^-Cj2)^-alQ^uil^_(Cj-C^)-amino-alquilo (C^-C^) dialquil-(C^-C^)-amino-alquilo-(C^-C^), guanidino-alquilo (Cj-C^), imidazolilo, indolilo, alquil-(Cj-C_z)-tio, alquil-(C,-C_z )-tio-alqui lo-(C₁ -C.) ι ο χ 4 que na parte arilo pode ser substituído como descrito acima

para arilo , aril -(C₆-C₁₂)-alquil-(C₁-C₄)-tio, que na parte arilo pode ser substituído como descrito acima para arilo, carboxi-alquilo-(C^-C^), carboxilo, carbamoílo, carbamoil-alquilo-(Cj-C₄), alcoxi-(C^-C^)-carbonil-alquilo-(Cj-C₄), ariloxi-(C^-C^₂)-alquilo-(C^-C₄), que na parte arilo pode ser substituído como descrito acima para arilo, aril-(Cg-C12)-alcoxi-(Cj-C₄), que na parte arilo pode ser substituído como descrito acima para arilo, r! significa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono,

alcenilo com 2 a	6	átomos	de	carbono,
alcinilo com 2 a	6	átomos	de	carbono,
cicloalquilo com	3	a 9 átomos	de carbono,

cicloalcenilo com 5 a 9 átomos de carbono, cicloalquil-(C₃-Cg)-alquilo-(C^-C₄), cicloalcenil-(C₃-Cg)-alquilo-(C^-C₄), arilo eventualmente hidratado em parte com 6 a 12 átomos de carbono que pode ser substituído da forma acima descrita para R , aril-(C^-C^₂)-alquilo-(Cj-C^) ou aroi1-(C^-C)-a1qui1o-(Cj ou C₂) podendo ambos ser substituídos com o arilo anterior, heteroaril monociclico ou biciclico eventualmente hidrogenado em parte com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos do anel, respectivamente dos quais 1 a 2 átomos do anel representam átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel representam átomos de azoto, que pode ser substituído como o arilo anterior ou a cadeia lateral eventualmente protegida de um ácido c/ -aminado de ocorrência natural R^-CH(NH₂)-COOH,

R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, dialquilo-(C₃-C^)-amino-alquilo, alcanoiloxi-(Cj-C₃)-alquilo-(C^-C^), alcoxi-(C^-C^)-carboniloxi-alquilo-(Cj-C^) aroiloxi-(Cy-C^₃)-alquilo-(C^-C^), ariloxiarboniloxi-(C^-C^₂)-alquilo-(C^-C^), arilo com 6 a 12 átomos de carbono, arilo-ÍCg-C^Í-alQuilo-ÍCq-C^) , cicloalquilo-CC^-Cg) ou cicloalquilo-(C₃-Cg)-alquilo-(Cj-C^)

R^ e R^ possuem o significado dado anteriormente.

Sao especialmente preferidos os compostos da formula I em que n e = 1 ou 2,

R significa alquilo (C^-C^), alcenilo-(C₂_0θ), cicloalquilo-(Cg-Cg), amino-alquilo-(C ) , (C₂-Cç-)- acilamino-alquilo-(Cj-C^), (Cy-C^₃)-aroilamino-alqui lo-(C-C^), alcoxi-(Cj-C^)-carbonilaraino-alquilo-(C^-C^, aril- (Cg-C^₂)-alcoxi-(C^-C^)-carbonilamino-alquilo-(C^-C^), arilo (C^-C^), que pode ser raonosubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por meio de alquilo-(C^-C^), amcoxi-(Cj-C^) , hidroxilo, halogénio, nitro, amino, alqui1o-(C-C^)-amino , dialquilo-(C^-C^)- amino e/Ou metilenodioxi, ou 3-indolil, especialmente metilo, etilo, ciclo-hexilo, t-butoxicarboniklamino-alquilo-(C^-C^), benzoiloxicarbonilamino-alquilo-(C-C^) ou fenilo, o qual pode ser monosubstituído ou disubstituído por meio de fenilo, alquilo-(C^-C₂)-alcoxi-(C^ ou C₂), hidroxilo, flúor, cloro, bromo, amino, alquil-(C^-C^)-amino, dialqui1-(Cj-C^)-amino , nitro e/ou metilenodioxi ou no caso de metoxi pode ser trisubstituído, r! significa hidrogénio ou alquilo-(C^-C^) , o qual é eventualmente substituído por meio de amino, acil (C)amino- ou

benzoilamino, alcenilo-(C₂-C^), cicloalqui lo-(Cg-C^), cicloalcenilo-(Cg-Cg), cicloalquilo-(Cg-C^)-alquilo-(C^-C₄) aril-(C₂-C^) ou aril hidrogenado em parte, que pode ser substituído por meuio de alquilo-(C^-c₄), alcoxi-(C^ ou C₂) ou halogénio, ari1-(C^-C₂)-alqui1o-(C), ou aroil-CC?-C₃)-alquilo-(C-C₂), ambos podendo ser substituídos no radical aril conforme definido anteriormente, um radical heterocíclico monociclico ou biciclico com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos do anel respectivamente dos quais 1 a 2 átomos do anel sao átomos de enxofre ou átomos de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel sao átomos de azoto ou uma cadeia lateral de um acido -aminado eventualmente protegido de ocorrência natural, em especial porém, hidrogénio, alquilo-CC^-Cg), alcenilo (Cg- ou Cg) a cadeia lateral eventualmente protegida de lisina, benzilo,

4-metoxibenzilo, 4-etoxibenzilo, fenetilo, 4-amino-butil ou benzoilmetil,

3

R e R significam radicais iguais ou diferentes de hidrogénio, alquilo-(C^-C₄) , alcenilo-(C₂-C^) ou aril-(C^-Cj₂)alquilo-(C-C^), mas especialmente hidrogénio, alquilo-C(|-C^) ou benzilo e _D4

K e K possuem o significado dado anteriormente.

POr arilo deve-se entender na definição destes grupos e dos que se seguem de preferência, fenilo, bifenililo ou naftilo eventualmente substituídos. 0 mesmo é válido para os radicais derivados de arilo como ariloxi ou ariltio. Por aroílo deve entender-se especialmente benzoilo. Os radicais podem ser de cadeia simples ou ramificado.

Por um radical heterociclico monoci clico ou biciclico com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos de anel, dos quais 1 a 2 átomos do anel representam átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 átomos do anel representam

átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 átomos do anel representam azoto, deve entender-se, por exemplo, tienilo, benzo/. b_/tienilo, furilo, piranilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo,, piridazinilo, indazolilo, isoindolilo, indolilo, purinilo, quinolozinilo , isoquinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, cinolinilo, pteridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo ou isotiazolilo. Estes radicais podem também ser hidrogenados parcialmente ou completamente.

Os ácidos 0(-aminados de ocorrência natural sao descritos, por exemplo, em Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Vols. XV/1 e XV/2.

No caso de R^ representar uma cadeia lateral de um acido / -aminado de ocorrência natural prote gido, como por exemplo Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, ARg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His, ou Hyp protegidos, sao preferidos como grupos de protecção os grupos habituais usados na química dos peptídeos (ver Houben-Weyl, Vols. XV/1 e XV/2. No caso de R^ significar a cadeia lateral de lisina protegida, sao preferidos os grupos de protecção de amina, em especial Z, Boc ou alcanoilo-(C-Cg). Como grupos de protecçao de 0 para tirosina interessam de preferência alquilo-(C-y — Cg), em especial metilo ou etilo.

Sao especialmente preferidos os compostos acido 2-J_ N-(l-S-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil_/-( IS , 3S , 5S )-2-azabiciclo ]_ 3,3,0_/octano-3-car boxilico (Ramopril), ácido 1-/. N-(l-S-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil__/-( 2S , 3aR , 7aS )-oc tahidr o/_ lH_/indo_/-2-car boxílico (Trandolapril) bem como ácido 2-j_ N-(l-S-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil_/-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-S-carboxílico (Quinapril).

A preparaçao dos inibidores de ACE da formula I encontra-se descrita nos pedidos de Patentes ou nas Patentes mencionadas na página 1.

Como moduladores de canal de potássio interessam compostos de formula II

(II) na qual

R⁸ representa CN , NO^, SO_n-alquilo-(C^-C^), ou SO^-Ar; em que η = 1 ou 2, Ar representa um sistema aromático ou heteroaromático, nao substituído ou substituído por 1 a 3 radicais iguais ou diferentes alquilo (C^-C^), alcoxi-(X -C^), halogénio, trifluorometilo, CN, NO^, CO-alquilo-(C^-C₂) ou SOp-alquilo (C^-C^) em que p representa 1 ou 2

R? representa hidrogénio, hidroxilo, alcoxi-(C.-C^), alquilo -(^-ΰ₂), halogénio ou NR^⁸R^, em que e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo-(C^-C2) ou alquil-(C₁-C„)-carbonilo, em que os significados acima mencionados para R^u e R também podem ser trocados,

9

R e R sao iguais ou diferentes e representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,

X representa uma cadeia (CH„) , que nao é substituído ou é Z m substituída por meio de pelo menos 1 e no máximo 2m- 1 grupos alquilo-(Cj-C2) podendo também ser interrompida por meio de um heteroatomo Y como no significado de 0, NR ou S,

e R significa H ou alquilo-(C^-C^) e m representa 2, 3 ou

4, estando a configuração de e de em oposição.

Por um sistema aromático Ar entende-se de preferência fenilo, naftilo ou bifenililo, por um sistema Ar heteroaromatico pentagonal ou hexagonal entende-se, de preferência, um radical de um anel hetrociclico 0, N e/ou S pentagonal ou hexagonal, especialmente furilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo ou tiazinilo.

Por halogénio entende-se F, Cl, Br ou I, de preferência a F e Cl.

Os átomos de carbono 3 e 4 do sistema 3,4-di-hidro-2H-benzo/ Jb7pirano (seguidamente também apresentado como sistema de cromano) da fórmula II sao substituídos de forma essimétr ica. A presente invenção refere-se apenas as composiçoes que apresentam nestes centros configurações opostas. Isto quer dizer que o anel de lactama como substituinte em C-4 e o grupo OH em C-3 se encontram sempre em orientação trans um em relaçao ao outro. A definição de X mencionada acima significa ainda que o anel de lactama contem pelo menos um átomo de carbono quiral e no máximo m (em que m possui o significado acima definido) atomos de carbono quirais. A presente invenção refere-se tanto a composiçoes com centroos com configuração R como com centros ·* 6 7 8 com configuração S. 0 mesmo acontece no caso de R , R , R e

- R conterem centros assimétricos ou eles proprios como substituintes gerarem um centro assimétrico. Os compostos podem apresentar-se então sob a forma de isómeros ópticos, sob a forma de diastereoisómeros, sob a forma de racemato ou sob a forma de mistura dos mesmos.

Sao preferidos os compostos da fórmula II nos quais R , R?, R^ R⁹ apresentam os significados acima mencionados e X representa uma cadeia (CH„) ; a qual 2 m nao e substutida ou e substituída por um grupo alquilo-(C^-C ) e que pode ser interrompido por um heteroátomo Y, o qual ² 12 12 representa 0, S ou NR tendo R o significado de hidrogénio ou de alquilo-(C2“C^), e onde m representa 2, 3 ou 4.

Sao especialmente preferidos os com- 6 9 postos de formula II nos quais R a R apresentam os significados acima mencionados e X representa uma cadeia (CH„) , m

a qual nao e substituido ou é substituída por um grupo alquilo-(C^-C2) onde m representa 3 ou 4.

Sao mais especialmente preferidos - 6 9 os compostos da formula II em que R a R apresentam os signi ficados acima mencionados e X representa uma cadeia (CH„) , m

em que m representa 3 ou 4, a qual é substituída por um grupo alquilo-(C^-C2) no átomo de carbono adjacente do átomo de azoto do anel de lactama.

Sao especialmente preferidos os com6 9 postos nos quais R a R apresentam os significados acima mencionados e X representa uma cadeia (CH_O) com m= 3 ou 4, m

a qual nao e substituída ou e substituída por um grupo alquilo-(C^-C2) no átomo de carbono adjacente do átomo de azoto do anel de lactama e de amneira que a configuração deste atomo de carbono seja igual à do atomo de carbono 4 do sistema de cromano.

Do mesmo modo sao muito especialmente preferidos os compostos da formula II nos quais r6 representa CN ou SC^-CH^ e R?

representa hidrogénio,

9

R e R sao iguais ou diferentes e representam alquilo com 1 a 2 átomos de carbono,

X representa uma cadeia (CH„) com __ 4 ^m m = 3 ou 4 que nao é substituída ou é substituída por um grupo alquilo-(C₃-C₂) no atomo de carbono adjacente do atomo de azoto ao anel de lactama, e de forma que a configuração deste atomo de carbono seja idêntica a do carbono 4 do sistema de cromano;

sao igualmente preferidos os compostos II, nos quais R representa SC^-Ar, tendo Ar o significado de fenilo, o qual nao e substituido ou e substituido por 1 a 3 substituintes tal como é mencionado anteriormente,

R? representa hidrogénio ou OCH„,

9 - ^J

R e R sao iguais ou diferentes e representam alquilo-(C^-^C2>·

X representa uma cadeia (CH ) , com ra = 3 ou 4 que nao é m

substituída ou é substituída por um grupo alquilo-(C^-C^) no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto do anel de lactama, e de forma que a configuração deste átomo de carbono e idêntica a do atomo de carbono 4 do sistema de cromano.

Sao também preferidos os compostos,

9 nos quais R e R possuem os significados anteriormente definidos e X representa uma cadeia (CH_) com m = 3 ou 4 que m

nao e substituída ou é substituída por meio de um grupo alquilo-(C^-C₂) no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto do anel de lactama, e de forma que a configuração deste atomo de carbono é contraria à do átomo de carbono 4 do sistema de criomano.

Do mesmo modo sao muito especialmente preferidos compostos II nos quais r6 representa CN ou SO„-CH e R? representa hidrogénio,

9 - 2 j

X representa uma cadeia (CH ) com m = 3 ou 4 que nao é z m substituída ou e substituída por um grupo alquilo-(C^-C₂ ) no átomo de carbono adjacente do átomo de azoto ao anel de lactama, e de forma que a configuração deste átomo de carbo no seja contrária a do carbono 4 do sistema de cromano; sao igualmente preferidos os compostos II, nos quais representa SC^-Ar, tendo Ar o significado de fenilo, o qual e substituído ou nao é substituído por 1 a 3 substituintes tal como e mencionado anteriormente,

R representa hidrogénio ou OCH„,

9 - ^J

R e R sao iguais ou diferentes e representam alquilo-(Cj-cp,

X representa uma cadeia (CH^)^ com m = 3 ou 4 que nao é substituída por um grupo alqui1o-(C) no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto do anel de lactama, e de forma que a configuração deste atomo de carbono é contrária à do atomo de carbono 4 do sistema de cromano.

Sao de significado muito especial as seguintes combinações:

Ramipril + (-)-6-ciano-3,4-di-hidro-2,3-dimetil-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo^ b_/pirano-3-ol (cromacalim),

Ramipril + 6-ciano-3-hidroxi-2,2-dimeti1-4-(5-meti1-2-oxo-1-pirrolidinil)-3,4-dihidro-2H-benzoj b_/pirano,

Ramipril + 2,2-dimeti1-3-hidroxi-6-feni1sulfoni1-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3, 4-dihidr o-2H-benzc>2. b_/pirano ,

Trandolapril + cromacalim,

Trandolapril + 6-ciano-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(5-metil-2-oxo-l-pirrolidinil)-3,4-dihidro-2H-benzo/ b_/ pirano,

Trandolapril

Quinapril + Quinapril +

Quinapril + + 2,2-dimetil-3-hidroxi-6-fenilsulfonil-4-(2-oxo-l-pirr olidinil )-3,4-dihidro-2H-benzo J_ \>_/ pirano, cromacalim,

6-ciano-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(5-metil-2-oxo-l-pirrolidinil)-3,4-dihidro-2H-benzo/_ b_/pirano,

2,2-dimetil-3-hidroxi-6-fenilsulfonil-4-(2-oxo-1-pir r ol id in il )-3,4-dihidr o-2H-benzo2.^_b_7pirano , &

Ramipril + (3S , 4R)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimeti1-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo _b_/pirano-3-ol,

Trandolapril + (3S,4R)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/ b_/pirano-3-ol,

Quinapril + (3S,4R)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimeti1-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo / b_/pirano-3-ol,

Ramipril + (3S ,4R)-6-fenilsulfonil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil )-2H-benzo_[_ b_/pirano-3-ol,

Trandolapril + (3S,4R)-6-fenilsulfonil-3,4-dihidro-2,2-dimet il-4- ( 2-oxo-l-pirr olidinil ) -2H-benzo ]_ b_/pirano-3-ol,

Quinapril + (3S,4R)-6-fenilsulfonil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo ]_ b_/pirano-3-ol, bem como os respectivos sais fisiologicamente aceitáveis de cada componente mencionado, no caso de estes poderem ser formados.

Os moduladores de canal de potássio podem ser preparados segundo o processo descrito em J. Med. Chem. 29 (1986) 2194-2201, EP-A 76 075, EP-A 107 423, EP-A 120 427 e EP-A 120 428.

A presente invenção refere-se também em geral a produtos que contêm:

a) um inibidor de ACE da formula I ou um seu sal fisiológicamente aceitavel e

b) um modulador de canal de potássio da fórmula II ou um seu sal fisiologicamente aceitável como preparados de combinação para utilização simultânea, conjunta ou em graduaçao temporal no tratamento de hipertensão sanguínea.

No quadro I e apresentada a tensão arterial media medida no rato com hipertonia espontânea em vigília de forma análoga ao processo descrito em Arzneimittelforschung 34 (II), S. 1419 (1984).

Quadro 1:

A tensão arterial média em ratos com hipertonia espontânea em vigília após administraçao oral de

Grupo	1:	Placebo
Grupo	2:	0,1	mg/Kg	cromacalim
Grupo	3:	0,3	mg/Kg	cromacalim
Grupo	4:	1.0	mg/Kg	cromacalim
Grupo	5:	0,1	mg/Kg	cromacalim +	1,0 mg/Kg	raraipril
Grupo	6:	0,3	mg/Kg	cromacalim +	1,0 mg/Kg	ramipril

Pressão arterial média (mm Hg) - DP (n = 6)

t (min) 1

Grupo

5 6

0	164± 8	136 í 8	153 -8	162-6	166±6	154Í3
2	158±4	167±10	139-16	152-9	158-6	155^7
3	158-4	162±9	134±16	124±10	151-5	143±8
5	161±8	165-8	111±12	107±7	137±4	120±13
10	163-8	151-11	89-9	84-5	116-6	91-4
15	164±8	141±12	89-8	84±4	103-6	86±3
20	161-8	139-13	84±7	79±4	96±7	82±3
25	163-8	138-13	88±7	78-3	94-9	79-3
30	160-8	142-15	86-6	82-3	94±8	83-3
35	161-8	139-14	87-5	82-3	106-5	86±2
40	159-7	139-14	90±4	82-4	106±5	88±2
45	159-7	141-13	92-4	82-4	109±5	87±3
50	158-9	142-11	92-4	84-3	113±4	91-4
55	158-9	143-11	98-5	85-3	118-3	93-4
60	162-8	143-11	99-4	87±4	119-3	95^5
75	156+9	144+13	108-7	87-4	124-4	98±5
90	161-6	142—11	111±8	90-4	123±4	96-3
105	157-6	139-12	113-7	92-5	114±6	92±3
120	153-6	138±12	110-6	95-4	111-5	91±3
135	148±7	140-12	109-6	98±5	111±3	91-3
150	153±4	141-12	111-5	100-5	110-3	95-2
165	155-5	138±12	113±6	103-7	112±4	99-3
180	152-5	141±12	120-8	101±3	109-5	—

As combinações foram preparadas por mistura de forma intensa dos componentes isolados, sob a forma de pós, ou por dissolução dos componentes num solvente apropriado, como por exemplo num álcool inferior, sendo o solvente, em seguida, removido.

Como acima se referiu as combinações de acordo com a presente invenção podem ser preparados em medicamentos, em especial para o tratamento de hipertensão, para insuficiências do coraçao e para doenças cardiácas das coronárias.

As combinações de acordo com a presente invenção podem ser ministradas por via oral ou parenteral nas formas farmacêuticas apropriadas. Para uma forma de utilização oral misturam-se os compostos activos com os aditivos apropriados, tais como substâncias veiculares, estabilizadores ou diluentes inertes, e através dos métodos apropriados transformam-se numa forma de apresentaçao apropriada, tal como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas alcoólicas ou oleosas ou soluçoes aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como substâncias veiculares inertes podem ser empregues, p. ex., goma arabica, carbonato de magnésio, fosfato de cálcio, lactose, glucose ou amido, em especial amido de milho. Para esse fim, a preparaçao pode ser levada a efeito sob a forma de um granulado seco ou húmido. Como substâncias veiculares ou solventes interessam, por exemplo, óleos vegetais ou animais, como oleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.

Para aplicaçao subcutânea ou intravenosa os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis sao incorporados numa solução, suspensão ou emulsão, no caso de se desejar com as substâncias apropriadas tais como solubilizadores, emulsionantes ou outros adjuvantes. Como solvente para as combinações activas e para os

seus sais fisiologicamente aceitáveis interessam água, solução de cloreto de sódio fisiológico ou um álcool, p. ex. etanol, propanodiol ou glicerina, juntamente com soluçoes de um açúcar sob a forma de soluçoes de glucose ou de manitol ou também uma mistura dos diversos solventes mencionados.

Como sais dos compostos de fórmula I e II interessam, conforme a natureza ácida ou básica destes compostos, sais alcalinos ou alcalino-terrosos ou sais com aminas fisiologicamente aceitáveis ou sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, como p. ex. HCl,HBr, í^SO^, ácido maleico, ácido fórmico, ácido tartárico ou ácido cítrico.

exemplo que se segue serve para o esclarecimento da presente invenção sem restringir o seu âmbito:

Exemplo 1

Preparaçao de um preparado com uma combinação de ramipril e cromacalim

Foram preparados 1000 comprimidos

contendo 2 mg de ramipril e 0,3 que se segue:	mg de cromacalim da maneira
Ramipril	2 8
Cromacalim	0,3	g
Amido de milho	140	8
Gelatina	7,5	8
Celulose microcristalina	2,5	8
Estearato de magnésio	2,5	8
As	duas	substâncias activas	foram

misturadas com uma solução aquosa de gelatina. A mistura foi seca e foi triturada até ficar em granulado. Foram mistura20

dos com o granulado a celulose microcristalina e o estearato de magnésio. 0 granulado deste modo obtido foi comprimido dando 1000 comprimidos, contendo cada comprimido 2 mg de ramipril e 0,3 mg de croraacalim.

Claims

REIVINDICAÇÕES - Ia Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica contendo a) um inibidor da enzima conversora de angiotensina (angiotensina-converting-enzyme = ACE) da fórmula I R3OOC - * CH I4 - N R5 - C II 0 - CH - NH R1 - CH - (CH ) - R 1 2 n 1 2 COOR (I) na qual n = é = 1 ou 2, R : = hidrogénio, um radical alifático com 1 a 8 átomos de carbono eventualmen- te substituído, um radical alcíclico c om 3 a 9 átomos de carbono, eventual- mente substituído, um radical aromatico com 6 a 12 átomos de carbono eventual- mente substituído, um radical aralifatico com 7 a 14 átomos de carbono eventua mente substituído, um radical alicíclico alifático com 7 a 14 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical 0Ra ou SRa, em que R representa um radical alifatico com 1 a 4 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical aromático com 6 a 12 átomos de carbono eventualmente substituído ou um radical heteroaromatico com 5 a 12 átomos em anel eventualmente substituído , R1 significa hidrogénio, ura radical alifatico com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3 a 9 átomos de carbono eventual- mente substituído, um radical alicíclicoalifático com 4 a 13 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical aromatico com 6 a 12 átomos de carbono eventual- mente substituído um radical aralifático com 7 a 14 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical alicclico alifático com 7 a 14 átomos de carbono eventualmente substituído, â el um radical OR ou SR , em que R representa um radical alifatico com 1 a 4 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical aromático com 6 a 12 átomos de carbono eventualmente substituído ou um radical heteroaromático com 5 a 12 átomos em anel eventualraente substituído, r! significa hidrogénio, um radical alifático com 1 a 6 átomos de carbono eventual- mente substituído, um radical alicíclico com 3 a 9 átomos de carbono eventual- mente substituído, um radical alicíclicoalifático com 4 a 13 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical aromático com 6 a 12 átomos de carbono eventual- mente substituído, um radical aralifático com 7 a 16 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical heteroaromático com 5 a 12 átomos em anel eventualmente substituído ou a cadeia lateral, protegida em caso de necessidade, de um ácido ,7-aminado de ocorrência natural,

1 caracterizado por ao inibidor de ACE da formula I 4 5

R e R em conjunto com os átomos que comportam estes radicais formarem um sistema de aneis seleccionados do grupo tetra-hidroisoquinolina; deca-hidroisoquino1ina ; octa-hidroindol; octa-hidrociclopenta// b_7 pirrol; 2-azaspiro// 4,57decano;

2 3

R e R significam radicais iguais ou diferentes de hidrogénio, alquilo-(C^-C^), alcenilo-(C₂-C^ ) ou aril-(C^-C₂)alquilo-(Cj-C^), mas especialmente hidrogénio, alquilo-(C^—C, ) ou benzilo e

5

R e R possuem o significado dado nas reivindicações 1 ou 2.

- 5^a Processo de acordo com uma ou varias das reivindicações 1 a 4 caracterizado por a preparaçao conter o ácido 2-J_ N-(l-S-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S—alani1_7—(1S,3S,5S)-2-azabiciclo ]_ 3.3.0_7octano-3-carboxílico ou um seu sal fisiologicamente aceitavel.

6^a

Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações de 1 a 4 caracterizado por a preparaçao conter o ácido 1-/ N-(l-S-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil_/-(2S,- 3aR, 7aS )-octa-hidr o ]_ lH_/indol-2-car boxílico ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

- 7^a Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações de 1 a 4 caracterizado por a preparaçao conter o ácido 2-/ N-(1-S-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil_/-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3_S-carboxílico ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

- 8^a Processo de acordo com uma ou varias das reivindicações 1 a 7 caracterizado por a preparaçao conter um modulador de canal de potássio da fórmula II (II) na qual r6 representa CN, NC^ , SO_n~alquilo-(C-C^), ou SO^-Ar; em que 1 ou 2, Ar representa um sistema heteroaromático ou aromático, nao substituído ou substituído po 1 a 3 radicais iguais ou diferentes alquilo (C^-C₂)» alcoxi-(Cj-C₂), halogénio, trifluormetilo, CN, N0_2> CO-alquilo-(C^-C₂), ou SOp-alquilo (C^-C^) em que p representa 1 ou 2 d representa hidrogénio, hidroxi, alcoxi-(C^-C₂), alquilo-(C^-C₂), halogénio ou em que R^ e Rll sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo-(Cj~C₂) ou alqui1-(C.-C„)-carbonil, era que os significados acima meneioD 7 * nados para R e R também podem ser trocados,

8 9

X representa uma cadeia (CH„) que nao é substituída ou e 2 m substituída por meio de pelo menos 1 e no máximo 2m-l grupos alquilo (C -C~) podendo também ser interrompida por meio , ^{1 z} 12 de um heteroátomo Y como no significado de 0, NR ou S, e R significa H ou alquilo-(C^-C₄) e m representa 2 3 ou 4, estando a configuração de C^ e de C^ em oposição, ou um seu sal fisiológicamente aceitavel.

- 9^a Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações de 1 a 8 caracterizado por a preparaçao conter um modulador de caal de potássio da fórmula II, na qual X representa uma cadeia 4^{ue na}° ® substituída ou e substituída por meio de um grupo alquilo-(C-C^), podendo ser também interrompida através de um heteroátomo Y

12 12 que representa 0, S ou NR , tendo NR o significado de hidrogénio ou alquilo-(C₂~C₄) e em que m representa 2,

2.

_ 4a _

Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações de 1 a 3 caracterizado por, no inibidor de ACE de fórmula I, n ser = 1 ou 2,

R significar alquilo (C^-C^), alcenilo-(C2~C^) , cicloalquilo (C^-Cg), amino-alquilo-(C^-C₄), (C2-C,-J-acilamino-alquilo-(Cj-C^), (Cy-C^₃)-aroilamino-alquilo (C^-C^), alcoxi-(C^-C^), aril-)C^-Cj2)^-al^coxi(Cj“C₄)-carbonilamino-alquilo-(C^-C^), arilo-(Cg-Cj 2) que pode ser monosubstituído, disubstituído ou trisubstituído por meio de alquilo-(C^-C^ ) , alcoxi-(Cj-C^ ) , hidroxilo, halogénio, nitro, amino, alquilo-Ç^-C^)-amino, dialquilo-(Cj-C₄)-araino e/ou metilenodioxi ou 3-indolil, especialmente metilo, etilo, ciclo-hexilo, t-butoxicarbonilamino-alquilo-(Cl-C₄), benzoiloxicarbonilamino-alquilo-(^ci-c₄) ou fenilo, o qual pode ser monosubstituído ou disubs27 tituído por meio de fenilo, alquilo-(Cj-C₂), alcoxi-(C^ ou C₂), alcoxi-(C^ ou C₂), hidroxilo, flúor, cloro, bromo, amino, alqui1-(C)-amino, dialquil(C^-C^)-amino, nitro e/ /ou metilenodioxi ou no caso de metoxi pode ser trisubstituído, r! significa hidrogénio ou alquilo-(C^-C^) o qual é eventualmente substituído por meio de amino, acil(C^-C^)-aminoou benzoílamino, alcenilo-(C₂-C^), cicloalquilo-(C^-C^)-a1quilo-(C^-C^), aril-(C₂-Cg) ou aril hidrogenado em parte que pode ser substituído por meio de alquilo-(C^-C^), alcoxi-(j ou C₂) ou halogénio, aril (C^-C₂)-alquilo-(C-C^) ou aroil-(C^-Cj₃)-(Cj-C₂), ambos podendo ser substituídos no radical aril conforme definido anteriormente, um radical heterocíclico monocíclico ou biciclico com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos do anel respectivamente dos quais 1 a 2 átomos do anel sao átomos de enxofre ou átomos de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel sao átomos ou uma cadeia lateral de um ácido ¢/.-aminado eventualmente protegido de ocorrência natural em especial porém, hidrogénio, alquilo-(C) , alcenilo (C₂~ ou C^), a cadeia lateral eventualmente protegida de lisina, benzino, 4-metoxibenzilo, 4-etoxibenzi1o, fenetilo,

4-araino-butil ou benzoilmetil,

2 3 R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, álcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, dialquilo-(C^-C^)-amino-alquilo, alcanoiloxi-(Cj-C^)-alquilo-(Cj-C₄), alcoxi-(Cj-Cg)-carboniloxi-alquilo-(Cj-C₄) aroiloxi-(C₂-C^₃)-alquilo-(C^-C₄), ariloxicarboniloxi-(C^-C^2)^_3lq^uil°^_(C'j^-C₄) arilo com 6 a 12 átomos de carbono, arilo-(Cg-Cj2)-^aI<l^uil^o_(Cj-C₄) , cicloalquilo-(C₃-Cg) ou cicloalquilo-(C₃-Cg)-alquilo-(C^-C₄)

R⁴ e R^ possuem o significado dado nas reivindicações 1 ou

2-azaspiro//4,47-nonano ; espir o//( biciclõj 2 , 2 ,/7 he p t an o ) - 2 , 3 ' -pirrolid ina?; espiro//(biciclo 2,2,27-octano)-2.3'3-pirrolidiní7; 2-azatriciclo// 4,3,0,1^’^/decano ; deca-hidrociclohepta// //pirrol; octa-hidroisoindol ; octa-hidrociclopenta// pirrol; 2,3,3a,4,5,7a-hexa-hidroindol ; 2-azabiciclo// 3,1, hexano e hexa-hidrociclopenta//b7 pirrol; podendo eventualmente ser substituídos.

Q L/l

3^a

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 caracterizado por no inibidor de ACE da fórmula I n ser = 1 ou 2

R significar hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 9 átomos de carbono, arilo cora 6 a 12 átomos de carbono, que pode ser monosubstituído, disubstituído ou trisubstituído por alquilo -(C^-C^), alcoxi-(C^-C^), hidroxilo, halogénio nitro, amino, aminometilo, alquil-(C^-C^)-amino, dialquil-(C^-C^)-amino, alcanoil-(Cj-C^)-amino, metilenodioxi, ciano e/ou sulfamoílo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono, que podem ser substituído da forma descrita acima para arilo, heteroariloxi monocíclico ou bicíclico com 5 a 7 ou com 8 a 10 átomos do anel, respectivamente dos quais 1 a 2 átomos do anel representam átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel representam azoto, que pode ser substituído da forma descrita acima para arilo, aminoalquilo-(Cj-C^), alcanoil-(X^-C^)-amino-alquilo-(C^-C^), aroil-(Cy-Cj₃)-amino-alquilo-(Cj-C^) alcoxi-(Cj-C^)-carbonilamino-alquilo-(Cj-C^), aril-fCõ-C^toalc^i-ÍCj-C^Í-carbonilamino-alquilo-ÍCi-C^), aril-CC^-Ciytoalquil-ÍC^-C^Í-aminQ-alquilo-ÍCi-C^) alquil-(C^-C^)-amino-aqluilo-(C^-C^), dialquil-(C^-C^)-amino-alquilo-(Cj-C^), guanidino-alquilo-(C^-C^), imidazolilo, indolilo, alquil-(Cj-C^)-tio alquil-(Cj-C^)-tio-alquilo-(C|-C^), aril-(C₆-C₁₂)-tio-alquilo-(C₁-C₄), que na parte arilo pode ser substituído como descrito acima para arilo, aril-(C^-C^₂)-alquil-(Cj-C^)-tio, que na parte arilo pode ser substituído como descrito acima para arilo, carboxi-alquilo-(C -C^), carboxilo, carbamoílo, carbamoil-alquilo-(Cj-C^), alcoxi-(C^-C^)-carbonil-alquilo-(C^-C^), ariloxi-(C^-C^₂)^-alq^uiI°^-(0|-C^), que na parte arilo pode ser substituído como descrito acima para arilo aril-(C^-C^2)^_al^coxi^-(^j^-0^), que na parte arilo pode ser substituído como descrito acima para arilo, r! significa hidrigénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 9 átomos de carbono, cicloalcenilo com 5 a 9 átomos de carbono, cicloalquil-(C₃-Cg)-alquilo-(Cj-C^), cicloalcenil-ÍC^-Cg)-alquilo-(Cj-C^), arilo eventualmente hidratado em parte com 6 a 12 átomos de carbono que pode ser substituído da forma acima descrita para R , aril-(C^-Cj2)^-alq^uil°^-(C) ^{ou ar}°il^-(Εγ-C^)-alquilo-(C_T ou C₁₂) podendo ambos ser substituídos com o arilo anterior heteroaril monocíclico ou bicíclico ecventualmente hidrogenado em parte com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos do anel, respectivamente dos quais 1 a 2 átomos do anel representam átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel representam átomos de azoto, que pode ser substituído com o arilo anterior ou a cadeia lateral eventualmente protegida de um ácido -aminado de ocorrência natural R^-CH(NH„)-COOH,

2 3R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou um radical alifático com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3 a 9 átomos de carbono eventualmente substituído um radical aromatico com 6 a 12 átomos de carbono eventualmente substituido um radical aralifático com 7 a 16 átomos de carbono eventualmente substituido e 4 5

R e R em conjunto com os átomos que compartam estes radicais foram um sistema de aneis heterocíclico bicíclico ou triciclico com 5 ate 15 átomos de carbono, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e

B) um modulador de canal de potássio ou um seu sal fisiologicamente aceitável, caracterizado por se incorporar numa forma de apresentaçao apropriada

a) um inibidor de ACE ou o seu sal fisiologicamente aceitável numa proporção de 76,9% ate 90,9% em peso, e

b) um modulador de canal de potássio ou um seu sal fisiologicamente aceitável numa proporção de 9,1% até 23,1% em peso, juntamente com uma substância veicular fisiologicamente aceitável e eventualmente com outros adjuvantes e aditivos.

- 2^a Processo de acordo com a reivindicação

3 ou 4, ou um seu sal fisiologicamente aceitavel.

- 10^a Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações de 1 a 8, caracterizado por a preparaçao conter um modulador de canal de potássio da fórmula II, na qual X representa uma cadeia 9^{ue nao} θ substituída ou é substituída por meio de um grupo alquilo-(C^-C₂) em que m representa 3 ou 4, ou um seu sal fisiológicamente aceitavel.

- 11^a Processo de acordo com uma ou varias das reivindicações de 1 a 8 caracterizado por a preparaçao conter um modulador de canal de potássio da fórmula II, na qual X representa uma cadeia (CH2)^ ^em 9^{ue m} representa 3 ou 4, que é substituída por meio de um grupo alquilo-(C|-C2) no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto do anel de lactama, ou um seu sal fisiológicamente aceitável.

- 12^a Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações de 1 a 8 caracterizado por a preparaçao conter um modulador de canal de potássio da fórmula II, na qual X representa uma cadeia (CH₂)_m com m = 3 ou 4 que nao é substituída ou é substituída por meio de um grupo alquilo-(C^-C₂) no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto do anel da lactama e de forma que a configuração deste átomo de carbono é idêntica à do átomo de carbono-4 do sistema de cromano , ou um seu sal fisiológicamente aceitável.

- 13^a Processo de acordo com uma ou varias das reivindicações de 1 a 12 caracterizado por a preparaçao conter um modulador de canal de potássio da fórmula II, na qual r6 representa SO₂-Ar, tendo Ar o significado de fenilo, qual nao é substituído ou é substituído por 1 a 3 substituintes tal como é mencionado na reivindicação 8, representa hidrogénio ou OCH^, R® e R^ são iguais ou diferen31 tes e representam alquilo-(Cj-C2), X representa uma cadeia ^^2^n ^{COm m =} 3 ou 4 que nao é substituído ou é substituída por um grupo alquilo-CC^-C^) no átomo de carbono adjacente ao atomo de azoto do anel de lactama, e de forma que a configuração deste atomo de carbono é idêntica à do átomo de carbono 4 do sistema de cromano, ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

- 14^a Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações de 1 a 13 caracterizado por a preparaçao conter um modulador de canal de potássio da fórmula II na qual Rg representa CN ou SC^-CHg e R? representa hidrogénio,

Rg e Rg sao iguais ou diferentes e representam alquilo com 1 a 2 átomos de carbono,

X representa uma cadeia com m = 3 ou 4 que nao é substituída ou é substituída por um grupo alquilo-(Cj-C2) no atomo de carbono adjacente do atomo de azoto ao anel de lactama, e de forma que a configuração deste atomo de carbono seja idêntica a do carbono 4 do sistema de cromano, ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

- 15^a Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 14 caracterizado por a preparaçao conter

Ramipril + (í) -6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-trans-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo-/ b _/pirano-3-ol (cromacalim) ou

Ramipril + 6-ciano-3-hidroxi-2,2-dimeti1-4-(5-meti1-2-oxo-1 -pirrolid ini 1 )-3,4-dihidr o-2H-benzo ]_ b_/pirano ou

Ramipril + 2,2-dimetil-3-hidroxi-6-fenisu1foni1-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-3, 4-dihidr o-2H-benzo/_ b_/pirano ou

Trandolapril + cromacalim ou

Trandolapril + 6-ciano-3-hidroxi-2,3-dimetil-4-(5-metil-4(5-metil-2-oxo-l-pirrolidinil)'-3,4-dihidro-2H-benzo /_ b_/pirano ou

Trandolapril + 2,2-dimetil-3-hidroxi-6-fenilsulfonil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-3,4-dihidro-2H-benzo ]_ b_/ pirano ou

Quinapril + cromacalim ou

Quinapril + 6-ciano-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(5-metil-2-oxo-1-pirrolidinil)-3,4-dihidro-2H-benzo ]_ b_/pirano ou

Quinapril + 2,2-dimetil-3-hidroxi-6-fenilsulfonil-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3,4-dihidro-2H-benzo ]_ b_/pirano ou

Ramipril + (3S,4R)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo ]_ b_/pirano-3-ol ou

Trandolapril + (3S,4R)-6-ciano-3,4-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo / b_/pirano-3-ol ou

Quinapril + (3S,4R)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimeti 1-4-(2oxo-l-pir olidinil )-2H-benzo J_ b_/pirano-3-ol ou

Ramipril + (3S,4R)-6-fenilsulfonil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-( 2-oxo-l-pirr olidinil )-2H-benzo ]_ b_/pirano-3-ol ou

Trandolapril + (3S,4R)-6-feni1su1foni1-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-( 2-oxo-l-pirrolidinil )-2H-benzo ]_ b_/pirano-3-ol ou

Quinapril + (3S,4R)-6-fenil-sulfoni1-3,4-dihidro-2,2-dimeti1-4-( 2-oxo-l-pir rolidinil )-2H-benzo ]_ b_/pirano-3-ol bem como os respectivos sais fisiológicamente aceitáveis de cada componente mencionado, no caso de estes poderem ser formados.

- 16^a Processo para a preparaçao de um produto contendo

a) um inibidor de ACE da fórmula I ou um seu sal fisiológicamente aceitavel e

b) um modulador de canal de potássio da fórmula II ou um seu sal fisiologicamente aceitável como aparelho e combinação fabrico ao mesmo tempo, em conjunto ou graduaçao tempioral no tratamento de hemorragia, caracterizado por

a) um inibidor de ACE ou o seu sal fisiologicamente aceitável e

b) um modulador de canal de potássio ou o seu sal fisiológicamente aceitável juntamente com ou transportador fisiologicamente aceitável e eventualmente outros adjuvantes ou agentes adicionais, numa forma de apresentaçao apropriada.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemao apresentado em 28 de Maio de 1988, sob o η^δ. P 38 18 245.9.