NO180584B - Bisnaftalimider som inneholder aminosyreavledete linkere, for anvendelse som antikreftmidler, samt farmasöytiske preparater - Google Patents
Bisnaftalimider som inneholder aminosyreavledete linkere, for anvendelse som antikreftmidler, samt farmasöytiske preparater Download PDFInfo
- Publication number
- NO180584B NO180584B NO933455A NO933455A NO180584B NO 180584 B NO180584 B NO 180584B NO 933455 A NO933455 A NO 933455A NO 933455 A NO933455 A NO 933455A NO 180584 B NO180584 B NO 180584B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nitro
- benz
- isoquinoline
- methyl
- ethanediylbis
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- -1 1-methyl-2,1-ethanediyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- PXBZKHOQHTVCSQ-QZTJIDSGSA-N 5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 PXBZKHOQHTVCSQ-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims description 3
- ATCLJHDWROMCIV-QZTJIDSGSA-N 5-nitro-2-[(2r)-2-[2-[[(2r)-1-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propan-2-yl]amino]ethylamino]propyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(C[C@@H](C)NCCN[C@@H](CN2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 ATCLJHDWROMCIV-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims description 2
- PXBZKHOQHTVCSQ-ROUUACIJSA-N 5-nitro-2-[(2s)-1-[2-[[(2s)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@H](CNCCNC[C@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 PXBZKHOQHTVCSQ-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 2
- ATCLJHDWROMCIV-ROUUACIJSA-N 5-nitro-2-[(2s)-2-[2-[[(2s)-1-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propan-2-yl]amino]ethylamino]propyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(C[C@H](C)NCCN[C@H](CN2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 ATCLJHDWROMCIV-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N Naphthalic anhydride Chemical compound C1=CC(C(=O)OC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 7
- DYWWDZQRZYAPHQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-4-ethyl-4-methyl-2-phenyl-1,3-oxazolidin-5-one Chemical compound O1C(=O)C(CC)(C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 DYWWDZQRZYAPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical class ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGHEZGKZFPGKK-UHFFFAOYSA-N 1H-benzo[de]isoquinoline Chemical compound C1=CC(CN=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 LVGHEZGKZFPGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCDOUBVZNSPJG-FKLPMGAJSA-N 2-[(2s)-2-[2-[[(2s)-1-(1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propan-2-yl]amino]ethylamino]propyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C(N(C[C@H](C)NCCN[C@H](CN2C(C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 PDCDOUBVZNSPJG-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXBZKHOQHTVCSQ-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-[1-[2-[2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propylamino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(C(CNCCNCC(C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 PXBZKHOQHTVCSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATCLJHDWROMCIV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-[2-[2-[1-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propan-2-ylamino]ethylamino]propyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CC(C)NCCNC(CN2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 ATCLJHDWROMCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- JZLALHHQECURLW-JAXOOIEVSA-N methanesulfonic acid;5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 JZLALHHQECURLW-JAXOOIEVSA-N 0.000 description 1
- JZLALHHQECURLW-APTPAJQOSA-N methanesulfonic acid;5-nitro-2-[(2s)-1-[2-[[(2s)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@H](CNCCNC[C@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 JZLALHHQECURLW-APTPAJQOSA-N 0.000 description 1
- IITNLNLWDQWYHZ-APTPAJQOSA-N methanesulfonic acid;5-nitro-2-[(2s)-2-[2-[[(2s)-1-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propan-2-yl]amino]ethylamino]propyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC(C(N(C[C@H](C)NCCN[C@H](CN2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 IITNLNLWDQWYHZ-APTPAJQOSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
- C07C209/50—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Denne oppfinnelsen vedrører bisnaftalimider, inkludert 2,2'-[1,2-etandiylbis[imino( l-metyl-2,1-etandiyl)]]bis-[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion] og 2,2'-[1,2-etandiylbis[imino( 2-metyl-2,1-etandiyl) ] ] -bis[5-nitro-lH-benz-[de]isokinolin-1,3(2H)-dion], og farmasøytiske preparater som inneholder dem, for anvendelse til behandling av kreft, særlig faste tumorkarsinomer, hos pattedyr.
Oppfinnelsens bakgrunn
I US patentskrift nr. 4.841.052 beskrives naftalsyre-imider som kan anvendes som ladningsregulerende stoffer i elektrofotografiske tonere.
I US patentskrift nr. 4.874.863 beskrives antikreft-forbindelser med formel:
hvor
X1, X<2>, X<3> og X<4> er like eller forskjellige og hver er H, N02,
NH2, C^-Cg-alkylamino, di-C1-C6-alkylamino, OH, C^-Cg-alkoksy, halogen, trihalometyl, C^-Cg-alkyl, formyl, Ci-Cg-alkylkarbonyl, ureyl eller C^-Cg-alkylureyl, og R er et rettkjedet eller forgrenet C4-C10-alkylen som er avbrutt på ett eller to punkter i kjeden med en sekundær eller tertiær aminogruppe, hvor to nitrogen-atomer i tillegg kan være bundet til et annet ved hjelp av en alkylengruppe, eller et salt med en fysiologisk tolerert syre.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Det tilveiebringes ved denne oppfinnelse bisnaftal-imidforbindelser valgt fra gruppen bestående av: (S,S)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(l-metyl-2,1-etan-diyl )]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion],
(racemisk + meso)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(1-metyl-2,1-etandiyl)]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3-(2H)-dion],
(R,R)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(l-metyl-2,1-etan-diyl )]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion],
(meso)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(l-metyl-2,1-etan-diyl )]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion],
(S,S)-2,2'-[l,2-etandiylbis[imino(2-metyl-2,1-etan-diyl )]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion],
(racemisk + meso)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(2-metyl-2,1-etandiyl)]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3-(2H)-dion],
(R,R)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(2-metyl-2,1-etan-diyl )]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion] eller
(meso)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(2-metyl-2,1-etan-diyl )]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion],
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene nevnt ovenfor.
Syntese
Foreliggende oppfinnelse beskriver en serie av bisnaftalimider som kan anvendes til behandling av kreft, som inneholder linkere avledet fra reduserte peptider. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er mer oppløselige i vandige medier enn tidligere kjente forbindelser som ikke inneholder disse reduserte peptidlinkere.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved å omsette to ekvivalenter av et anhydrid med formel (ii) med én ekvivalent av et polyamin med formel (iii) i et inert opp-løsningsmiddel, slik som etanol eller dimetylformamid eller tetrahydrofuran, f.eks. ved en temperatur i området fra om-sjonsskjerna A). Den resulterende suspensjon kan så filtreres, hvorved man får den frie base av (i), eller den kan surgjøres med den passende mineral- eller organiske syre, hvorved man får et farmasøytisk akseptabelt salt som kan erholdes ved filtrering. Salter av den frie base kan også fremstilles ved å surgjøre en suspensjon av den frie base i etylalkohol eller diklormetan med den passende mineral- eller organiske syre, og samle opp det dannede faste stoff ved filtrering. I noen til-feller krever den frie base (i) rensing ved kolonnekromatografi før saltet derav kan fremstilles som beskrevet ovenfor.
Utgangsanhydridet (ii) er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet av Hodgson et al., J. Chem. Soc., s. 90 (1945). Reduserte peptider med formel (iii) kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene beskrevet nedenunder (reaksjonsskjemaene I-IV).
Syntesen av forbindelser med formel Va (se reaksjonsskjerna I nedenunder) kan utføres ved omsetning av t-BOC-(S)-alanin (forbindelse a) med 1,1'-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omsetning med etylendiamin under standardbetingelser. Syrehydrolyse av t-BOC-beskyttelsesgruppen (N-tert.-butoksykarbo-nyl) i Ia ble utført under standardbetingelser, hvorved man fikk Ila. Den samme fremgangsmåte benyttes for å fremstille forbindelsene IIb eller lic ved å starte sekvensen med det tilsvarende (R)-alanin (forbindelse b) eller racemiske alanin (forbindelse c).
Reduksjon av Ila (dihydrokloridsalt) med diboran i tetrahydrofuran ved reflukstemperatur gav Illa. Illa ble så nøytralisert med natriumetoksid, og den rene, frie base IVa ble erholdt ved kulerørdestillasjon. IVa ble omsatt med det passende naftalsyreanhydrid i etanol eller tetrahydrofuran ved reflukstemperatur, hvorved man fikk Va. Forbindelsene Vb og Vc fremstilles likeledes ved å bruke henholdsvis det tilsvarende IVb eller IVc.
Bisnaftalimider med formel (XIX) hvor R<1>=R<3>=R<4>=R<5>= R<7>=H, R<2>=R<6>=CH3 og X og Y er N02 eller H, kan lages ved hjelp av reaksjonsskjerna III. Omsetning av (S)-alaninmetylester med oksalylklorid i benzen ved reflukstemperatur gav amid XVa. Amid XVa ble omdannet til amid XVIa med ammoniakk i metanol under standardbetingelser. Amid XVIa ble redusert med diboran i tetrahydrofuran, hvorved man fikk amin XVIIa som tetra-kloridsaltet, som deretter ble nøytralisert med natriumetoksid, hvorved man fikk det frie amin XVIIIa. Amin XVIIIa ble kondensert med det passende naftalsyreanhydrid, hvorved man fikk forbindelse XlXa. Forbindelsene XlXb og XIXc kunne fremstilles på lik måte ved å anvende henholdsvis de tilsvarende forbindelser XVIIIb og XVIIIc. I tillegg kunne forbindelsene XXa, XXVIIIb og XXIXb fremstilles ved kondensasjon av amin XVIIIb med passende naftalsyreanhydrider.
I reaksjonsskjerna III er stillingen til X og Y angitt under anvendelse av nummereringen for stillingen i det tilsvarende naftalsyreanhydrid, og ikke nummereringen for 1H-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion.
For forbindelser med formel (XXVII) er syntesen vist i reaksjonsskjerna IV. Omsetning av t-BOC-(S)-alanin med isobutylklorformiat i nærvær av N-metylmorfolin, etterfulgt av omsetning av aminoacetonitril (frembrakt ved nøytralisering av dets HCl-salt med N-metylmorfolin), gav XXI. Dette ble hydrogenert med palladiumhydroksid i eddiksyre, hvorved man fikk XXII. Omsetning av t-BOC-(R)-alanin med 1,1'-karbonyldiimidazol, etterfulgt av tilsetning av XXII under standardbetingelser, gav XXIII. Syrehydrolyse av t-BOC-beskyttelsesgruppen i XXIII ble utført under standardbetingelser, hvorved man fikk XXIV. Etterfølgende reduksjon med diboran i tetrahydrofuran under koking med tilbakeløpskjøling gav XXV, som ble nøytrali-sert med natriumetoksid, hvorved man fikk XXVI. Amin XXVI ble kondensert med det passende naftalsyreanhydrid, hvorved man fikk XXVII.
For forbindelser med formel (XXXX) er syntesen vist i reaksjonsskjema V (nedenunder). (t-BOC)-alaninylalanin ble omsatt med isobutylklorformiat i metylenklorid ved -10 til -15 °C i nærvær av N-metylmorfolin, etterfulgt av tilsetning av (S)-alaninmetylester-hydroklorid, hvorved man fikk XXXV. Esteren XXXV ble omdannet til amidet derav, XXXVI, ved å boble ammoniakk i metanol. t-BOC-beskyttelsesgruppen ble fjernet ved syrehydrolyse, hvorved man fikk XXXVII. Etterfølgende diboran-reduksjon av tripeptidamid XXXVII i tetrahydrofuran under koking med tilbakeløpskjøling gav polyamintetrahydrokloridet XXXVIII, som ble nøytralisert med natriumetoksid, hvorved man fikk XXXIX. Aminet XXXIX ble kondensert med det passende naftalinsyreanhydrid, hvorved man fikk XXXX.
Asymmetriske bisnaftalimider med formel (XXXXVI) kan syntetiseres som vist i reaksjonsskjerna VI (nedenunder). Omsetning av XXII med 1,1'-karbonyldiimidazol, etterfulgt av tilsetning av (R)-benzyloksykarbonylalanin, gav XXXXI. Etter-følgende omsetning med fosforpentasulfid i tetrahydrofuran gav det tilsvarende tioamid XXXXII. Behandling av XXXXII med Raney-nikkel gav amin XXXXIII. Amin XXXXIII ble kondensert med 3-nitro-l,8-naftalinsyreanhydrid, hvorved man fikk naftal-imidet XXXXIV. (t-BOC)-beskyttelsesgruppen ble hydrolysert under standardbetingelser, hvorved man fikk XXXXV, som igjen kan kondenseres med et annet naftalinsyreanhydrid, hvorved man får ikke-symmetriske bisnaftalimider med formel XXXXVI.
Oppfinnelsen kan forstås ytterligere ved å henvise til de følgende eksempler og tabeller nedenunder.
Eksempel 1
(S,S)-2,2'-[l,2-etandiylbis[imino(l-metyl-2,1-etandiyl)]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3( 2H)-dion]-metansulfonat ( 1:2) ( Va)
Del A: (Ula) (S, S) -N1, N1' -1, 2-etandiylbis [ 1, 2-propandiaminl- tetrahydroklorid
Til en THF-suspensjon (80 ml) av Ila (2,75 g,
10 mmol) ble det sakte tilsatt 200 ml 1 M BH3* THF-kompleks. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time og så varmet opp over natten, hvorved den ble til en klar oppløs-ning. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen i blandingen forsiktig stanset med 100 ml metanol, og så ble det kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende væske ble tilsatt 20 ml metanol og 5 ml konsentrert HC1. Det resulterende hvite, faste stoff ble samlet opp på et filter under nitrogen, hvorved man fikk 1,92 g (60 %) Illa, smp. 210-215 °C. <1>H-NMR (D20) 6 3,60 (m, 2 H, 2 CH), 3,40 (s, 4 H, 2 CH2), 3,27 (m, 4 H, 2 CH2) og 1,30 (d, 6 H, J = 6,9 Hz, 2 CH3). MS (DCI) m/e 175 (M + 1, fri base). [a]D -2,31° (c = 0,606, H20).
Del B: ( IVa) ( S. S) - N1, N1' - 1, 2- etandiylbis T1, 2- propandiaminl
Natrium (1,03 g, 45 mmol) ble tilsatt til 50 ml vann-fri metanol, og blandingen ble omrørt i 1,5 time inntil alt natrium var oppløst. Til dette ble det tilsatt 3,2 g (10 mmol) Illa. Etter omrøring i 2 timer ble natriumkloridutfellingen fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet i filtratet avdampet. Kulerørdestillasjon (120-140 °C ved 1,4 mmHg) gav 1,29 g (74 %) IVa som en klar væske. <1>H-NMR (CDC13) 6 2,96 (m,
2 H, 2 CH), 2,71 (m, 4 H, 2 CH2), 2,60 (m, 2 H, CH2), 2,40 (m, 2 H, CH2), 1,46 (bred, 6 H, 2 NH2 og 2 NH) og 1,06 (d, 6 H, J = 6,2 Hz, 2 CH3). MS (DCI) m/e 175 (M + 1). Del C: (Va) (S,S)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(l-metyl-2,1-
etandiyl)]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3-( 2H)- dionl- metansulfonat ( 1:2) En blanding av 3-nitro-l,8-naftalinsyreanhydrid (2,43 g, 10 mmol) og IVa (0,87 g, 5 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og så avkjølt til romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet 1 blandingen ble avdampet og resten renset ved kolonnekromatografi, hvorved man fikk 0,87 g (27,9 %) av et brunt, fast stoff. Den frie base (0,84 g, 1,3 mmol) i 70 ml metylenklorid ble tilsatt 0,26 g metansulfonsyre. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble oppløsningsmidlet i blandingen avdampet, og 45 ml metanol ble tilsatt til resten. Etter koking under tilbakeløpskjøling i 2 timer ble det gule, faste stoff samlet opp på et filter, tørket under vakuum ved 78 °C i 2 timer, hvorved man fikk 0,86 g (81 %) Va, smp. 212-213 °C (dek.). Hi-NMR (DMS0-d6) 6 9,53 (d, 2 H, J = 2,2 Hz, aromatiske protoner), 8,96 (d, 2 H, J = 2,2 Hz, aromatiske protoner), 8,83 (d, 2 H, J = 7,7 Hz, aromatiske protoner), 8,69 (d, 2 H, J = 7,3 Hz, aromatiske protoner), 8,7-8,8 (bred, 4 H, 2 NH2<+>), 8,09 (t, 2 H, J = 7,9 Hz, aromatiske protoner), 5,46 (m, 2 H, 2 CH), 3,86 (m, 2 H), 3,2-3,5 (m, 6 H), 2,20 (s, 6 H, 2 CH3) og 1,57 (d, 6 H, J = 6,9 Hz, 2 CH3). MS (DCI) m/e 625 (M + 1). Anal.: Beregnet for C32H28N608- 2 CH3S03H (MW 816,81): C 50,00;
H 4,44; N 10,29; S 7,85. Funnet: C 49,88; H 4,39; N 10,14;
S 7,86.
Eksemplene 2 og 3 kan fremstilles og karakteriseres på lignende måte.
Eksempel 2
(Racemat + meso)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(l-metyl-2,1-etan-diyl )]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion]-metansulfonat ( 1:2) ( Vc)
Lysegult, fast stoff (18 % utbytte), smp. 220-221 °C (dek.). <1>H-NMR for Vc er nesten identisk med den for Va, bort-sett fra at Vc har d av d ved 6 1,59 ppm på grunn av tilstede-værelsen av dl-par og meso. MS (DCI) m/e 625 (M + 1). Anal.: Beregnet for C32H28N608-2 CH3S03H-H20 (MW 834,83): C 48,92;
H 4,59; N 10,07; S 7,68. Funnet: C 49,10, 49,01; H 4,45, 4,40; N 10,02, 9,96; S 7,39, 7,45.
Eksempel 3
(R,R)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(l-metyl-2,1-etandiyl)]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion]-metansulf onat ( 1:2) ( Vb)
Lysegult, fast stoff (25 % utbytte), smp. 210-211 °C (dek.). <1>H-NMR for Vb er identisk med den for Va. Anal.: Beregnet for C32<H>28N608-2 CH3S03H (MW 816,81): C 50,00; H 4,44;
N 10,29; S 7,85. Funnet: C 49,98; H 4,41; N 10,14; S 7,81.
Eksempel 26
(Meso)-2,2'-[1,2-etandiylbi s[imino(1-metyl-2,1-etandiy1) ]]-bis[5-nitro-lH-benz[de] isokinolin-1,3( 2H)-dion] -metansulf onat ( 1:2) ( XXVII)
Del A: (XXI) l,l-dimetyletyl-(S)-[2-[(cyanmetyl)amino]-l-metvl- 2- oksoetvl1karbamat
En blanding av aminoacetonitril-hydroklorid (9,25 g, 100 mmol) og N-metylmorfolin (10,1 g, 100 mmol) i 100 ml THF ble omrørt i 15 minutter. N-t-BOC-(S)-alanin (18,9 g, 100 ml) og N-metylmorfolin (10,1 g, 100 mmol) i 100 ml THF ble omrørt med et is-saltbad. Isobutylklorformiat (12,97 ml, 100 mmol) ble tilsatt ved en slik hastighet at temperaturen i blandingen ikke overskred 10 °C, og blandingen av nitril-N-metylmorfolin-suspensjonen ble tilsatt etter 2 minutter. Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur over natten. N-metylmorfolin-hydro-kloridet ble fjernet ved filtrering, og oppløsningsmidlet i filtratet ble avdampet. Den gjenværende væske ble fortynnet med metylenklorid (500 ml), vasket med vandig K2C03 (2 x 100 ml), H20 (1 x 100 ml). Lagene ble separert og det organiske lag tørket over vannfritt MgS04, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 15,85 g (69,7 %) av det urensede produkt. Dette ble renset ved kolonnekromatografi, hvorved man fikk ren XXI (14,88 g, 65,5 %), smp. 99-100 °C. <X>H-NMR (CDC13) 6 7,32 (bred, 1 H, NH), 5,12 (d, 1 H, J = 5,8 Hz, NH), 4,15 (m, 3 H, CH og CH2), 1,46 (s, 9 H, 3 CH3) og 1,39 (d, 3 H, J = 7,0 Hz, CH3). MS (CI) m/e 228 (M + 1).
Del B: (XXII) l,l-dimetyletyl-(S)-[2-[(2-aminoetyl)amino]-1- metyl- 2- oksoetyl1karbamat
En blanding av XXI (2,0 g, 8,8 mmol) og palladiumhydroksid (0,5 g) i 15 ml eddiksyre ble hydrogenert (3,515 kg/cm<2>) i en Parr-rister i 1,5 time. Katalysatoren i blandingen ble fjernet ved filtrering. Eddiksyren i filtratet ble fjernet ved vakuumdestillasjon, hvorved man fikk en lysegul, viskøs væske som ble tilsatt 15 ml metanol og 1 g natriumbikarbonat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i flere timer. Natriumacetatet ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet i filtratet avdampet, hvorved man fikk det urensede produkt. Dette ble renset ved kolonnekromatografi, hvorved man fikk ren XXII (0,92 g, 45,2 %) som en viskøs væske. ^•H-NMR (CDC13) 6 7,08 (bred, 1 H, NH), 5,28 (bred, 1 H), 3,28-3,26 (m, 2 H, CH2), 2,84 (t, 2 H, J = 5,9 Hz, CH2), 1,41 (S, 9 H, 3 CH3) og 1,34 (d, 3 H, J = 6,9 Hz, CH3). MS (CI) m/e 232 (M + 1).
Del C: (XXIII) l,l-dimetyletyl-(meso)-[l,2-etandiylbis-rimino( l- metvl- 2- okso- 2, 1- etandiyl) 11- bis( karbamat)
En blanding av N-t-BOC-(R)-alanin (0,74 g, 3,9 mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (0,64 g, 3,9 mmol) i 20 ml metylenklorid ble omrørt med en isbadavkjøling i 1,5 time. Til denne ble det tilsatt XXII (0,91 g, 3,9 mmol) i 10 ml metylenklorid med en isbadavkjøling. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Produktet ble samlet opp på et filter, hvorved man fikk XXIII (1,22 g, 77,9 %) som et hvitt, fast stoff. ^■H-NMR (DMS0-d6) 6 7,83 (bred, 2 H, 2 NH), 6,85 (m, 2 H, 2 NH), 3,90 (m, 2 H, 2 CH), 3,13 (m, 4 H, 2 CH2), 1,40 (s, 10 H, 6 CH3) og 1,18 (d, 6 H, 2 CH3). MS (CI) m/e 403 (M + 1).
Del D: (XXIV) (meso)-N,N'-1,2-etandiylbis[2-aminopropan-amidl- dihydroklorid
En blanding av XXIII (1,18 g, 2,9 mmol) og 2,7 ml 4,4 N HC1 i 40 ml dioksan ble varmet opp til refluks i 5 timer og så avkjølt til romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet 1 blandingen ble avdampet, hvorved man fikk XXIV (0,75 g,
94 %) som et hvitt, fast stoff. <1>H-NMR (DMSO-d6) 6 8,81 (bred, 2 H, 2 NH), 8,33 (bred, 4 H, 2 NH2), 3,83 (q, 2 H, J = 6,9 Hz, 2 CH), 3,21 (bred, s, 4 H, 2 CH2) og 1,37 (d, 6 H, J = 6,9 Hz,
2 CH3).
Del E: (XXV) (mesoJ-N^N1' -1, 2-etandiylbis[1, 2-propandiaminl- tetrahvdroklorid
Til 30 ml 1 M boran-THF-kompleks ble det tilsatt 0,75 g (2,7 mmol) XXIV. Blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble 15 ml metanol sakte tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble så kokt under tilbakeløpskjøling i 3 dager. Opp-løsningsmidlene i blandingen ble avdampet. Til resten ble det tilsatt 20 ml metanol og 1,5 ml konsentrert HC1. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, og så ble oppløsnings-midlet og overskudd av HC1 avdampet, hvorved man fikk XXV (0,81 g, 93,7 %) som et hvitt, fast stoff. <1>H-NMR (D20) 6 3,66 (m, 2 H), 3,37 (s, 4 H), 3,24 (m, 4 H) og 1,29 (d, 6 H, J = 7,0 Hz, 2 CH3). MS (CDI) m/e 175 (M + 1).
Del F: (XXVI) (mesoJ-N^N^-l^-etandiylbistl^-propandiaminl
Til en nyfremstilt oppløsning av natriumetoksid i etanol (0,26 g natrium i 40 ml etanol) ble det tilsatt 0,81 g XXV. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Natriumkloridet ble fjernet ved filtrering og oppløsnings-midlet i filtratet avdampet. Produktet ble isolert fra resten ved kulerørdestillasjon (88-96 °C ved 0,4 mmHg), hvorved man fikk XXVI (0,32 g, 73,4 %) som en klar væske. <X>H-NMR (CDC13) 6 2,88 (m, 2 H, 2 CH), 2,63 (m, 4 H, 2 CH2), 2,48 (m, 2 H, CH2), 2,29 (m, 2 H, CH2), 1,54 (bred s, 6 H, 2 NH2 og 2 NH) og 0,96 (d, 6 H, J = 6,2 Hz, 2 CH3). MS (CI) m/e 175 (M + 1).
Del G: (XXVII) (meso)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(1-metyl-2,1-etandiyl)]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1, 3( 2H)- dionl- metansulfonat ( 1:2)
En blanding av 3-nitro-l,8-naftalsyreanhydrid
(0,78 g, 3,2 mmol) og XXVI (0,28 g, 1,6 mmol) i 25 ml etanol ble omrørt ved romtemperatur over natten og så varmet opp til refluks i 2 2/3 timer. Oppløsningsmidlet i blandingen ble avdampet, hvorved man fikk det urensede produkt. Dette ble renset ved kolonnekromatografi, hvorved man fikk det rene produkt (0,39 g, 39 %) som den frie base. Dette ble omdannet til metansulfonatsaltet, XXVII (0,33 g, 25,3 %), smp. 243-
244 °C (dek.). <1>H-NMR (DMS0-d6) 6 9,53 (s, 2 H, aromatiske protoner), 8,96 (s, 2 H, aromatiske protoner), 8,82 (d, 2 H, J = 8,0 Hz, aromatiske protoner), 8,77, 8,74 (bred, 4 H, 2 NH2<+>), 8,70 (d, 2 H, J = 6,9 Hz, aromatiske protoner), 8,09 (t, 2 H, J = 7,7 Hz, aromatiske protoner), 5,47 (m, 2 H, 2 CH), 3,87 (m, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 3,27 (bred, 4 H), 2,20 (s, 6 H, 2 CH3SO3H) og 1,58 (d, 6 H, J = 6,6 Hz, 2 CH3). IR (KBr) 3445 (NH), 1770, 1668 (C=0) cm"<1>. MS (DCI) m/e 625 (M + 1). Anal.: Beregnet for C32H28N608-2 CH3S03H-1/2 H20 (MW 826,53): C 49,41;
H 4,60; N 10,17; S 7,76. Funnet: C 49,45, 49,41; H 4,33, 4,29; N 10,11, 10,21; S 7,50, 7,58.
Eksempel 27
(S, S)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(2-metyl-2,1-etandiyl)]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion]-metansulfonat ( 1:2) ( XlXa)
Del A: (XVa) dimetyl-N,N'-1,2-diokso-l,2-etandiyl)bis[S-alaninl
En blanding av (S)-alanin-metylester-hydroklorid
(14 g, 100 mmol) og oksalylklorid (4,9 ml, 55 mmol) i 150 ml benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble det hvite, faste stoff samlet opp på et filter, hvorved man fikk 12,36 g (95 %) XVa, smp. 167-170 °C. <X>H-NMR (DMS0-d6) 6 9,15 (d, 2 H, 2 NH), 4,40 (kvintett, 2 H, 2 CH), 3,67 (s, 6 H, 2 0CH3) og 1,40 (d, 6 H, 2 CH3). MS (DCI) m/e 261 (M + 1). [a]D -65,32° (c = 1,012, AcOH).
Del B: (XVIa) (S,S)-N,N'-bis(2-amino-l-metyl-2-oksoetyl)-etandiamin
Forbindelse XVa (5,21 g, 20 mmol) ble tilsatt til en metanoloppløsning mettet med ammoniakk og med isbadavkjøling. Blandingen ble videre gjennomboblet med ammoniakk i 1 time og så omrørt ved romtemperatur over natten. Det hvite, faste stoff ble samlet opp på et filter, hvorved man fikk 3,65 g (79 %) XVIa. ^■H-NMR (DMSO-d6) 6 8,50 (d, 2 H, J = 7,7 Hz, 2 NH), 7,50 (s, 2 H, NH2), 7,21 (s, 2 H, NH2), 4,25 (kvintett, 2 H, J = 7,3 Hz, 2 CH) og 1,31 (d, 6 H, J = 7,3 Hz, 2 CH3). MS (DCI) m/e 231 (M + 1). [a]D +69,14° (c = 0,418, DMF). Del C: (XVIIa) (S, S)-N2, N2 -1, 2-etandiylbis[ 1, 2-propan
diaminl- tetrahvdroklorid Til en blanding av XVIa (3,5 g, 15,2 mmol) i 100 ml THF ble det tilsatt 150 ml 1 M BH3-THF-kompleks. Etter koking og under tilbakeløpskjøling over natten ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 80 ml metanol ble sakte tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten, og en liten mengde utfelling som var til stede, ble fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlene i filtratet ble avdampet, og til den gjenværende væske ble det tilsatt 30 ml metanol og 7,5 ml konsentrert HC1 med isbadavkjøling. Etter omrøring i 1,5 time ble blandingen triturert med etyleter, og produktet ble samlet opp på et filter, hvorved man fikk 3,92 g (81 %) XVIIa. <1>H-NMR (D20) 6 3,54 (m, 2 H, 2 CH), 3,31 (m, 6 H), 3,06 (m, 2 H) og 1,28 (d, 6 H, J = 6,6 Hz, 2 CH3). MS (DCI) m/e 175 (M + 1, fri base). [a]D +8,39° (c = 0,632, H20).
Del D: (XVIIIa) (S, S)-N2,N2 -1, 2-etandiylbis[ 1, 2-propandiaminl
Forbindelse XVIIa (3,2 g, 10 mmol) ble tilsatt til en nyfremstilt natriumetoksidoppløsning i etanol (1,03 g natrium i 50 ml etanol). Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble natriumklorid i blandingen fjernet ved filtrering, og opp-løsningsmidlet i filtratet ble avdampet. Den gjenværende blanding ble renset ved kulerørdestillasjon (110-124 °C ved 0,7 mmHg), hvorved man fikk 1,43 g (82 %) XVIIIa som en klar væske. <X>H-NMR (CDC13) 6 2,8-2,4 (m, 10 H, 4 CH2 og 2 CH), 1,57 (bred, 6 H, 2 NH2 og 2 NH) og 0,91 (d, 6 H, J = 5,9 Hz, 2 CH3).
[a]D +120° (c = 0,310, benzen).
Del E: (XlXa) (S,S)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(2-metyl-2,1-etandiyl)]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1. 3( 2H)- dionl- metansulfonat ( 1:2)
En blanding av 3-nitro-l,8-naftalsyreanhydrid
(1,46 g, 6,0 mmol) og XVIIIa (0,52 g, 3 mmol) i 30 ml etanol ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til denne ble det tilsatt 0,63 g metansulfonsyre. Etter omrøring over natten ble produktet isolert ved filtrering og renset ved oppvarming i 50 ml metanol over natten, hvorved man fikk 1,37 g (55 %) XlXa, smp. 254-255 °C (dek.). <1>H-NMR (DMS0-d6) 6 9,55 (d, 2 H, J = 1,9 Hz, aromatiske protoner), 9,0 (d, 2 H, J = 1,9 Hz, aromatiske protoner), 8,85 (d, 2 H, J = 8,1 Hz, aromatiske protoner), 8,73 (d, 2 H, J = 7,0 Hz, aromatiske protoner), 8,11 (t, 2 H, J = 7,9 Hz, aromatiske protoner), 4,39-4,27 (m, 4 H, 2 CH2), 3,75 (m, 2 H, 2 CH), 2,26 (s, 6 H, 2 CH3) og 1,35 (d, 6 H, J = 5,9 Hz, 2 CH3. MS (DCI) m/e 625 (M + 1). Anal.: Beregnet for C32H28N608-2 CH3S03H-H20 (MW 834,83): C 48,92;
H 4,59; N 10,07; S 7,68. Funnet: C 48,97, 48,84; H 4,43, 4,46; N 10,16, 10,13; S 7,83, 7,84.
Eksempel 28
(S,S)-2,2'-[l,2-etandiylbis[imino(2-metyl-2,1-etandiyl)]]-bis[lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion]-metansulfonat (1:2)
( XXa)
Ved å erstatte 3-nitro-l,8-naftalsyreanhydrid med 1,8-naftalsyreanhydrid, kan forbindelse XXa fremstilles.
Hvitt, fast stoff (78 % utbytte), smp. 289-290 °C (dek.). ^-NMR (DMS0-d6) 6 8,96 (bred, 2 H, NH2<+>), 8,80 (bred,
2 H, NH2<+>), 8,57-8,53 (m, 8 H, aromatiske protoner), 7,94 (t,
4 H, J = 7,7 Hz, aromatiske protoner), 4,45-4,23 (m, 4 H,
2 CH2), 3,81 (m, 2 H, 2 CH), 2,28 (s, 6 H, 2 CH3) og 1,36 (d, 6 H, J = 6,6 Hz, 2 CH3). MS (DCI) m/e 535 (M + 1, fri base). Anal.: Beregnet for C32H30N4O4-2 CH3S03H-H20 (MW 744,83): C 54,83; H 5,41; N 7,42; S 8,61. Funnet: C 55,18, 55,29; H 5,17, 5,24; N 7,42, 7,47; S 8,66, 8,64.
Eksempel 29
(R,R)-2,2'-[l,2-etandiylbis[imino(2-metyl-2,1-etandiyl) ] ] - bis [ 5-nitro-lH-benz [de] isokinolin-1, 3 (2H) -dion] -metansulf onat ( 1:2) ( XlXb)
Lysebrunt, fast stoff (34,5 % utbytte), smp. 248-251 °C (dek.). Hi-NMR (DMSO-d6) 6 9,54 (d, 2 H, J = 2,2 Hz, aromatiske protoner), 8,99 (d, 2 H, J = 1,9 Hz, aromatiske protoner), 8,83 (d, 2 H, J = 8,0 Hz, aromatiske protoner), 8,72 (d, 2 H, J = 6,9 Hz, aromatiske protoner), 8,10 (t, 2 H, J = 7,9 Hz, aromatiske protoner), 4,33-4,18 (m, 4 H, 2 CH2), 3,46 (m, 6 H), 2,28 (s, 6 H, 2 CH3) og 1,28 (m, 6 H, 2 CH3). MS (Cl) m/e 625 (M + 1). Anal.: Beregnet for C32H28N6Cy 2 CH3S03H (MW 816,81): C 50,00; H 4,44; N 10,09; S 7,85. Funnet: C 50,16, H 4,34; N 10,19; S 7,62.
Eksempel 30
(Racemisk + meso)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(2-metyl-2,1-etandiyl)]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion] - metansulfonat ( 1:2) ( XIXc)
Gult, fast stoff (18,9 % utbytte), smp. 278-281 °C (dek.). <1>H-NMR (DMS0-d6) 6 9,58 (d, 2 H, aromatiske protoner), 9,0 (d, 2 H, aromatiske protoner), 8,85 (d, 2 H, aromatiske protoner), 8,75 (d, 2 H, aromatiske protoner), 8,13 (t, 2 H, aromatiske protoner), 4,50-4,25 (m, 4 H, 2 CH2), 3,80 (m, 2 H, 2 CH), 3,40 (m, 4 H, 2 CH2), 2,30 (s, 6 H, 2 CH3) og 1,38 (d, 6 H, 2 CH3). MS (CI) m/e 625 (M + 1). Anal.: Beregnet for C32<H>28N608-2 CH3S03H (MW 816,81): C 50,00; H 4,44; N 10,09;
S 7,85. Funnet: C 49,62; H 4,42; N 10,07; S 7,80.
Eksempel 31
(R,R)-2,2'-[l,2-etandiylbis[imino(2-metyl-2,1-etandiyl) ]]-bis[6-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion]-metansulf onat ( 1:2) ( XXVIIIb)
Gult, fast stoff (17,0 % utbytte), smp. 230-233 °C (dek.). <X>H-NMR (DMS0-d6) 6 9,03 (bred, 2 H, NH2<+>), 8,93 (bred,
2 H, NH2<+>), 8,76 (d, 2 H, J = 8,8 Hz, aromatiske protoner), 8,68-8,57 (m, 6 H, aromatiske protoner), 8,13 (t, 2 H, J = 7,7 Hz, aromatiske protoner), 4,37-4,26 (m, 4 H, 2 CH2), 3,77 (m, 2 H, 2 CH), 3,36 (s, 4 H, 2 CH2), 2,25 (s, 5,4 H, 1,8 CH3-S03H) og 1,35 (d, 6 H, 2 CH3). MS (CI) m/e 625 (M + 1). Anal.: Beregnet for C32H28N608-1,8 CH3S03H (MW 797,59): C 50,90;
H 4,45; N 10,54; S 7,24. Funnet: C 50,65, 50,56; H 4,36, 4,36; N 10,22, 10,18; S 6,96, 6,96.
Eksempel 32
(R,R)-2,2'-[l,2-etandiylbis[imino(2-metyl-2,1-etandiyl)]]-bis[5,8-dinitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3( 2H)-dion]-metansulfonat ( 1:2) ( XXIXb)
Lysebrunt, fast stoff (21,1 % utbytte), smp. 227-230 °C (dek.). <1>H-NMR (DMS0-d6) 6 9,84 (d, 4 H, J = 1,5 Hz, 4 aromatiske protoner), 9,13 (d, 4 H, J = 1,4 Hz, aromatiske protoner), 9,02 (bred, 2 H, NH2<+>), 8,86 (bred, 2 H, NH2<+>), 4,50-4,25 (m, 4 H, 2 CH2), 3,81 (m, 2 H, 2 CH), 3,34 (bred, 4 H, 2 CH2), 2,24 (s, 6 H, 2 CH3) og 1,39 (d, 6 H, J = 4,7 Hz,
2 CH3). Anal.: Beregnet for C32H28N6012- 2 CH3S03H (MW 906,80):
C 45,03; H 3,75; N 12,36; S 7,06. Funnet: C 44,75, H 3,69;
N 12,21; S 6,87.
Eksempel 42
(Racemisk)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(2-metyl-2,1-etan-diyl )]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion]-metansulfonat ( 1:2) ( XXXIV)
Forbindelsen ble fremstilt ved å blande like mengder av de tilsvarende (S,S)- og (R,R)-enantiomerer (dvs. henholdsvis XlXa og XlXb). Lysebrunt, fast stoff (90 % utbytte), smp. 254-255 °C (dek.). NMR-spektrum er identisk med spektrene til XlXa og XlXb. Anal.: Beregnet for C32H28N608- 2 CH3S03H
(MW 816,81): C 50,00; H 4,44; N 10,29; S 7,85. Funnet:
C 49,69, H 4,21; N 10,19; S 7,66. Eksempel 43 ( S,S,S)-[5-nitro-2-[2-[[2-[[2-(5-nitro-l,3-diokso-lH-benz [de] - isokinolin-2(3H) -yl) -1 -metyletyl] amino] -1 -metyletyl] amino] -1 - metyletyl] -lH-benz[de] isokinolin-1,3(2H)-dion] -metansulfonat ( 1:2 ) ( XXXX) Del A; (XXXV) metyl-N-[N-[N-[( 1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-L-alanyl]-L-alanyl]-L-alanin Til en THF-oppløsning (50 ml) av (t-B0C)-Ala-Ala-0H (5,0 g, 19,2 mmol) og N-metylmorfolin (3,88 g, 38,4 mmol) ble det dråpevis tilsatt isobutylklorformiat (2,62 g, 19,2 mmol) for å holde temperaturen mellom 10 og 15 "C. Etter at til-setningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 15 minutter. Til denne ble det tilsatt 2,68 g (19,2 mmol) (s)-alaninmetylester-hydroklorid. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur over natten ble det hvite N-metylmorfolin-hydroklorid fjernet ved filtrering, og oppløsnings-midlet i filtratet ble avdampet. Den gjenværende væske ble fortynnet med metylenklorid (350 ml), vasket med 5 % natriumbikarbonat (2 x 150 ml), vann (1 x 150 ml), 0,1 N HC1 (1 x 150 ml), vann (1 x 150 ml), saltoppløsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 4,32 g av et hvitt, fast stoff, XXXV (65,1 % utbytte), smp. 168-172 °C. <1>H-NMR (CDC13) 6 6,70 (m, 2 H, 2 NH), 4,98 (bred, 1 H), 4,48 (m, 2 H, 2 CH), 3,70 (s, 3 H, CH3), 1,38 (s, 18 H, 6 CH3) og 1,30 (m, 6 H, 2 CH3). MS (Cl) m/e 346 (M + 1). IR (KBr) 3391, 3319, 3275 (NH), 1742, 1710, 1674, 1638 (C=0) cm"<1>, [a]<25> -50,33° (c = 0,600, CH2C12).
Del B: (XXXVI) N-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-L-alanyl-L-alanvl- L- alaninamid
Til 80 ml metanol mettet med ammoniakk ble det tilsatt 2,75 g (7,96 mmol) XXXV. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med et isbad og så videre omsatt med ammoniakk i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Oppløsningsmidlet i oppløsningen ble avdampet, hvorved man fikk et gult, fast stoff, XXXV (2,45 g, 93 % utbytte), smp. 202-208 °C. <X>H-NMR (DMS0-d6) 6 7,83-7,95 (m, 2 H, 2 NH), 7,25 (bred, 1 H, NH), 7,01 (bred, 2 H, NH2), 4,2 (m, 2 H, 2 CH), 3,83 (m, 1 H, CH), 1,38 (s, 9 H, 3 CH3) og 1,20 (m, 9 H, 3 CH3). MS (DCI) m/e 403 (M + 1). [a]<25> -6,00° (c = 0,0600,
D
DMSO).
Del C: ( XXXVII) L- alanyl- L- alanyl- L- alaninamid- hydroklorid
En blanding av XXXVI (1,95 g, 5,9 mmol) og 4,4 M HC1 (2,68 ml) i dioksan ble tilsatt til 40 ml dioksan ved 0 °C i 2 timer og så varmet opp til romtemperatur over natten. Oppløs-ningsmidlet i blandingen ble inndampet inntil tørrhet, hvorved man fikk 1,77 g XXXVII som et gråhvitt, fast stoff, smp. 237-240 °C (dek.). <1>H-NMR (D20) 6 4,2-4,05 (m, 2 H, 2 CH), 2,95-3,85 (m, 1 H, CH) og 1,25 (m, 9 H, 3 CH3). MS (Cl) m/e 231 (M + 1). IR (KBr) 3438, 3294 (NH2), 1676, 1639 (C=0 cm"<1>, [a]<25>
D
-6,00° (c = 0,0600, DMSO)
Del D: (XXXVIII) (S,S,S)-NM2-amino-l-metyletyl)-N<2->(2-aminopropyl)- 1, 2- propandiamin- tetrahydroklorid
Til en blanding av XXXVII (1,70 g, 6,37 mmol) i
150 ml THF ble det tilsatt 58 ml 1 M BH3-THF-kompleks. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten, slik at den ble en klar oppløsning. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad og reaksjonen stanset med dråpevis tilsetning av 50 ml metanol. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Oppløsningsmidlene i reaksjonsoppløsningen ble fjernet ved rotasjonsfordampning. Til den gjenværende væske ble det tilsatt 50 ml metanol, og den ble på nytt inndampet for å fjerne trimetylborat. Væsken ble fortynnet med 25 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 4,0 ml konsentrert HC1. Etter om-røring i 2 timer ble den triturert med etyleter, filtrert, hvorved man fikk 1,10 g (51,7 % utbytte) XXXVIII som et hvitt, fast stoff, smp. 277-278 °C (dek.). MS (DCI) m/e 189 (M + 1). IR (KBr) 3436 (NH, NH2) cm"<1>.
Del E: (XXXIX) (S,S,S)-N<1->(2-amino-l-metyletyl)-N<2->(2-aminopropyl)- 1, 2- propandiamin
Til en nyfremstilt natriumetoksidoppløsning (0,32 g natrium i 20 ml etanol) ble det tilsatt 1,05 g (3,1 mmol) av XXXVIII. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Natriumkloridet ble fjernet ved filtrering og oppløsnings-midlet i filtratet avdampet. Den gjenværende væske ble renset ved kulerørdestillasjon (0,4 mmHg, 94-104 °C), hvorved man fikk 0,41 g av XXXIX som en lysegul væske (70,2 % utbytte). <X>H-NMR (CDC13) 6 2,90 (m, 1 H, CH), 2,80 (m, 2 H, 2 CH), 2,53-2,30 (m, 6 H, 3 CH2), 1,58 (bred, 6 H, 2 NH2 og 2 NH) og 0,98 (m, 9 H, 3 CH3).
Del F: (XXXX) (S,S,S)-[5-nitro-2-[2-[[2-[[2-(5-nitro-l,3-diokso-lH-benz[de]isokinolin-2(3H)-yl)-1-metyletyl]-amino]-1-metyletyl]amino]-1-metyletyl]-lH-benz[de]-isokinolin- 1. 3( 2H)- dion]- metansulfonat ( 1:2)
En blanding av 3-nitro-l,8-naftalsyreanhydrid
(1,06 g, 4,4 mmol) og XXXIX (0,41 g, 2,2 mmol) i 25 ml etanol ble omrørt ved romtemperatur over natten og så varmet opp til refluks ill/4 time. Oppløsningsmidlet i blandingen ble avdampet, og den gjenværende mørke rest ble renset ved kolonnekromatografi, hvorved man fikk 0,83 g av den frie base som et lysebrunt, fast stoff (59,1 % utbytte), som så ble omdannet til metansulfonatet, XXXX (0,65 g, 35,6 % utbytte), smp. 189-192 °C (sammentrekning). <X>H-NMR (CDC13) 6 9,28 (d, 1 H, J = 1,9 Hz, aromatisk proton), 9,25 (d, 1 H, J = 2,2 Hz, aromatisk proton), 9,15 (d, 1 H, J = 2,2 Hz, aromatisk proton), 9,12 (d, 1 H, J = 2,2 Hz, aromatisk proton), 8,81 (d, 1 H, J = 7,3 Hz, aromatisk proton), 8,76 (d, 1 H, J = 7,3 Hz, aromatisk proton), 8,46 (d, 1 H, J = 8,1 Hz, aromatisk proton), 8,42 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, aromatisk proton), 7,98 (t, 1 H, J = 7,7 Hz, aromatisk proton), 7,94 (t, 1 H, J = 7,92 Hz, aromatisk proton), 5,76 (m, 1 H, CH), 4,59 (m, 1 H), 4,36 (m, 2 H), 404 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,96 (m/ 1 H), 3,39 (m, 2 H), 1,99 (s, 6 H, 2 CH3), 1,64 (d, 3 H, J = 7,0 Hz, CH3), 1,54 (d, 3 H, J = 6,6 Hz, CH3) og 1,48 (d, 3 H, J = 6,6 Hz, CH3). MS (DCI) m/e 639 (M + 1). Anal.: Beregnet for C33H30N6O8- 2 CH3S03H
(MW 830,44): C 50,60; H 4,61; N 10,12; S 7,72. Funnet:
C 50,70, H 4,61; N 9,98; S 7,69.
I tabell 1 er stillingen til X og Y angitt ved å bruke nummereringen for stillingen i det tilsvarende naftalsyreanhydrid, og ikke nummereringen for lH-benz[de]isokinolin-
I tabell 2 er stillingen til X og Y angitt ved å bruke nummereringen for stillingen i det tilsvarende naftalsyreanhydrid , og ikke nummereringen for lH-benz[de]isokinolin-l,3(2H)-dionet.
Utnyttbarhet
Vekstinhiberingsaktivitet in vltro
L1210-celler ble holdt i RPMI-1640, et medium supplert med 10 % varmeinaktivert bovint fosterserum og 50 ml merkaptoetanol/liter medium (RPMI-L). B16-celler ble holdt i RPMI-1640-medium supplert med 15 % varmeinaktivert bovint fosterserum og antibiotika (RPMI-C).
Eksponentielt voksende murinleukemi-L1210-celler (1 x IO<3> celler) i 0,1 ml medium ble inokulert på dag 0 i en 96-brønners mikrotiterplate. På dag 1 ble 0,1 pl aliquot medium inneholdende graderte konsentrasjoner av testanaloger tilsatt til det opprinnelige volum. Etter inkubasjon ved 37 °C i en fuktet inkubator i 3 dager ble platene kort sentrifugert, og 100 ml av dyrkningsmediet ble fjernet. Cellekulturer ble inku-bert med 50 ul 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2, 5-difenyltetra-zoliumbromid (MTT; 1 mg/ml i Dulbeccos fosfatbuffersaltoppløs-ning) i 4 timer ved 37 °C. Den resulterende fiolette formazan-utfelling ble oppløseliggjort med 200 ul 0,04 N HC1 i isopro-pylalkohol. Absorbans ble avlest i et Titertek Multiskan MCC scanningbrønnspektrofotometer (Flow Laboratories) ved en test-bølgelengde på 570 nm og en referansebølgelengde på 630 nm.
ID50-verdiene ble bestemt ved hjelp av et datamaskin-program som tilpasser alle dataene (8 bestemmelser pr. konsen-trasjon og 12 konsentrasjoner pr. testanalog) til den følgende ligning:
hvor: Am = absorbans til kontrollcellene, Ao = absorbans til cellene i nærvær av høyeste legemiddelkonsentrasjon, Y = observert absorbans, X = legemiddelkonsentrasjon, ID50 = lege-middeldose som inhiberer veksten av celler til halvparten av kontrollcellenes vekst.
Resultater av L1210-dyrkningsinhiberingstestingen in vitro er vist i tabell 3.
Tumormodeller in vivo
Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er blitt grundig testet i mange forskjellige før-kliniske tester av antikreftaktivitet som indikasjon på klinisk utnyttbarhet. De her krevde forbindelser oppviser f.eks. slående virkningsfullhet in vivo mot tre typer human-tumorer som er xenotransplantert til nakne mus, nemlig DLD-2 humant tykktarmskarsinom, MX-1 humant brystkarsinom og LX-1 humant lungekarsinom.
I tillegg er en representativ forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse aktiv mot flere murintumorer, inkludert murint M16c brystadenokarsinom og murint C51 tykktarms-adenokarsinom. I tillegg er en representativ forbindelse ifølge oppfinnelsen aktiv mot murine brysttumorer hos transgene mus som inneholder v-Ha-ras-onkogenet.
Fremgangsmåtene som anvendes ved testingen av forbindelser i xenotransplantasjonsmodellene med humantumor in vivo, er beskrevet nedenunder.
Xenotransplantasionsmodeller med humantumor in vivo
Humantykktarmstumoren DLD-2, humanbrystkarsinomet MX-1 og humanlungetumoren LX-1 ble opprinnelig erholdt fra henholdsvis et kirurgisk fjernet, primært tykktarmskarsinom, en brysttumor og et ikke lite lungekarsinom. Humantumorlinjene ble opprettholdt ved seriepassering hos atymiske, nakne mus. Humanbrystkarsinomet MX-1 og humanlungetumoren LX-1 er eta-blerte tumorer som brukes av NCI. Tumormodellene DLD-2, MX-1 og LX-1 er blitt godt karakterisert.
Musene som ble brukt i disse forsøkene, var utavlede sveitsiske mus eller BALB/c-mus som bar nakengenet (nu/nu). På dag 0 ble hann- og hunnmus som veide 22-30 g, inokulert med 0,2 ml av en 25 % oppmalt tumormasse. Denne massen fremstilles ved å male opp nyuttatt tumorvev, dyrket subkutant i "passage"-mus, i steril fysiologisk saltoppløsning. Tydelige tumorer som veide omtrent 50 mg, kom til syne hos musene i løpet av 7-10 dager etter inokulasjon. Musene sammenstilles i par etter tumorvekt og kjønn i grupper på 10 hver, og testforbindelsene og bærerkontrollen administreres intravenøst
(i.v.) én gang daglig i ni på hverandre følgende dager. En
>20 % reduksjon i kroppsvekt på dag 5 etter forbindelses-administrering anses som en indikasjon på toksisitet. Tumor-målinger og kroppsvekter registreres én gang i uken. 15-
18 dager etter den første injeksjon veies musene, avlives, og tumorene skjæres ut og veies. Virkningsfullheten av testforbindelsene bestemmes ved omfanget av tumorvekstinhibering hos behandlede versus bærerbehandlede kontrollmus. Starttumorvekter (mg) beregnes ut fra tumorstørrelsene (mm) målt med passermålinger, under anvendelse av formelen for en forlenget ellipsoide (mg tumorvekt = (lengde x bredde<2>)/2). Netto tumorvekter beregnes for hver av de behandlede grupper og den bærerbehandlede kontrollgruppe ved å trekke den opprinnelige tumorvekt fra sluttumorvekten på dag 15. Resultatene er uttrykt som en prosentvis reduksjon i forhold til den gjennomsnittlige tumorvekt for den bærerbehandlede kontrollgruppe.
Aktivitetskriterier
Kriteriene til National Cancer Institute (NCI) for aktivitet i kreftmodellene in vivo ble brukt. Tumorvekstinhibering på 58-89 % ved DLD-2-analysen betraktes som middels aktivitet, og inhibering på > 90 % betraktes som god til utmerket aktivitet. Faktiske tumorregresjoner (IR = ufullstendig regresjon, FR = full regresjon) angir fremragende til utmerket aktivitet. Forbindelser som oppviser < 58 % vekstinhibering, betraktes som inaktive.
Forbindelsene ifølge eksemplene 1, 2, 3, 26, 27 og 30 oppviste fremragende til utmerket aktivitet mot humantykktarmstumorer DLD-2. Eksempel 29 oppviste god til fremragende aktivitet mot humantykktarmstumorer DLD-2.
I tillegg oppviste forbindelsene ifølge eksemplene 2, 3, 27, 29 og 30 fremragende til utmerket aktivitet i human-brysttumormodellene MX-1. Eksempel 1 oppviste god til frem-
ragende aktivitet mot humanbrysttumorer MX-1.
Eksemplene 2, 3, 27 og 29 oppviste god til fremragende aktivitet mot humanlungetumorer LX-1.
Aktivitet mot brvstkarsinomer hos transgene mus som inneholder ras- onkogenet
Transgene mus som bærer v-Ha-ras-onkogenet bundet til MMTV-promoteren, ble konstruert opprinnelig i laboratoriet til professor Phil Leder ved Harvard University (Sinn et al.
(1987) , Cell, 49, s. 465-475). De transgene hunnmus utviklet brysttumorer og kan således anvendes til å evaluere midler med hensyn på aktivitet mot disse brysttumorer. Vekstkjennetegnene til disse tumorene er blitt grundig karakterisert (Diamond og Dexter (1991), Proe. Amer. Assoc. Cancer Res., 32, s. 299) og etterligner den kliniske situasjon.
ras-holdige transgene hunnmus med brysttumorer ble behandlet i.v. med saltoppløsningskontroller eller med test-forbindelsen administrert daglig i 9 dager, og gruppegjennom-snittstumorveksthastigheten for hver testforbindelse ble over-våket .
Den påviste effektivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i xenotransplantasjonsmodellene med human tykktarms-, bryst- og lungetumor indikerer at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes til behandlingen av et bredt spekter av faste tumorer hos mennesker, og særlig tumorer i tykktarmen, bryst og lunge. Denne konklu-sjonen understøttes ytterligere av publiserte analyser som korrelerer for kliniske testresultater med klinisk virkningsfullhet av antikreftmidler. Se f.eks. Goldin og Venditti
(1980), Recent Results Cancer Research, 76, s. 176-191; Goldin et al. (1981), Eur. J. Cancer, 17, s. 129-142; Mattern et al.
(1988) , Cancer and Metastasis Review, 7, s. 263-284; Jackson et al. (1990), Cancer Investigations, 8, s. 39-47. Basert på disse publiserte analyser gir det brede spekter og eksepsjo-nelle høye nivå av antitumoraktivitet oppvist av de foreliggende krevde forbindelser sterkt bevis på at forbindelsene krevd ved foreliggende oppfinnelse kan ha viktig terapeutisk nytte ved behandlingen av kreft hos mennesker.
Dosering og formulering
Antitumorforbindelsene (de aktive bestanddeler) ifølge denne oppfinnelsen kan administreres for å inhibere tumorer ved hjelp av hvilket som helst middel som gir kontakt mellom den aktive bestanddel og midlets virkningsfullhet i kroppen hos et pattedyr. De kan administreres ved hjelp av hvilket som helst vanlig middel tilgjengelig for anvendelse sammen med farmasøytika, enten som enkeltstående, terapeutisk aktive bestanddeler eller i en blanding av terapeutisk aktive bestanddeler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på grunnlag av den valgte administrasjonsvei og standard farmasøytisk praksis.
Den administrerte dose vil være en tumorinhiberende mengde aktiv bestanddel og vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer, slik som de farmakodynamiske karakteristika til den bestemte aktive bestanddel, og dens administrasjons-måte og -vei, alder, mottakerens alder, helse og vekt, symp-tomenes beskaffenhet og omfang, type samtidig behandling, be-handl ingshyppighet og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dosering av aktiv bestanddel være ca. 5-400 mg pr. kilo kroppsvekt. Ordinært er 10-200, og fortrinnsvis 10-50, mg pr. kilo pr. dag gitt i oppdelte doser 2-4 ganger daglig, eller i en form med forsinket frigivelse, effektiv når det gjelder å oppnå de ønskede resultater.
Doseringsformer (preparater) egnet for administrering inneholder fra ca. 1,0 mg til ca. 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde på ca. 0,5-
95 vekt% basert på den totale vekt av preparatet.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer, slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i flytende doseringsformer, slik som eliksirer, siruper og suspensjoner. Den kan også administreres parenteralt i sterile, flytende doseringsformer.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulverbærere, slik som laktose, sukrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan brukes til å lage pressede tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med langvarig frigivelse for å sørge for kontinuer-lig frigivelse av medisinering over et tidsrom på timer. Pressede tabletter kan være sukkerbelagte eller filmbelagte for å maskere eventuell ubehagelig smak og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller enterisk belagte for selektiv desinte-grasjon i mage- og tarmkanalen.
Flytende doseringsformer for oral administrering kan inneholde farge- og smaksstoffer for å øke pasientaksept.
Generelt er vann, en oppløselig olje, saltoppløsning, vandig dekstrose (glukose) og beslektede sukkeroppløsninger og glykoler, slik som propylenglykol eller polyetylenglykoler, egnede bærere for parenterale oppløsninger. Oppløsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannopp-løselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler og, om nødvendig, bufferstoffer. Antioksidasjonsmidler, slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller askorbinsyre, enten alene eller kombinert, er egnede stabiliseringsmidler. Det anvendes også sitronsyre og salter derav, og natrium-EDTA. I tillegg kan parenterale oppløsninger inneholde preserver-ingsmidler, slik som benzalkoniumklorid, metyl- eller propyl-paraben og klorbutanol.
Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, en standard referansetekst på dette området.
Anvendbare farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan illu-streres på følgende måte.
Kapsler
Kapsler fremstilles ved å fylle standard tostykkers harde gelatinkapsler hver med 100 mg aktiv bestanddel i pulverform, 175 mg laktose, 24 mg talkum og 6 mg magnesiumstearat.
Myke gelatinkapsler
En blanding av aktiv bestanddel i soyabønneolje fremstilles og injiseres ved hjelp av en pumpe med positiv for-trengning inn i gelatin, slik at det dannes myke gelatinkapsler som inneholder 100 mg av den aktive bestanddel.
Kapslene vaskes og tørkes.
Tabletter
Tabletter fremstilles ved hjelp av vanlige fremgangsmåter, slik at doseringsenheten er 100 mg aktiv bestanddel,
0,2 mg kolloidalt silisiumdioksid, 5 mg magnesiumstearat,
275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg maisstivelse og 98,8 mg laktose. Passende belegg kan påføres for å øke vel-smakhet eller forsinke absorpsjon.
Injiserbare oppløsninger
Et parenteralt preparat egnet for administrering ved injeksjon fremstilles ved å røre 1,5 vekt% aktiv bestanddel ut i 10 vol% propylenglykol og vann. Oppløsningen gjøres isoton med natriumklorid og steriliseres.
Suspensjon
En vandig suspensjon fremstilles for oral administrering, slik at hver 5 ml inneholder 100 mg finoppdelt aktiv bestanddel, 200 mg natriumkarboksymetylcellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitoloppløsning, U.S.P., og 0,025 ml vanillin.
Claims (4)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: (S,S)-2,2'-[l,2-etandiylbis[imino(1-metyl-2,1-etan-diyl )]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion], (racemisk + meso)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(1-metyl-2,1-etandiyl)]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-l,3(2H)-dion], (R,R)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(l-metyl-2,1-etan-diyl ) ] ] -bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion], (meso)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(l-metyl-2,1-etan-diyl)]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion], (S,S)-2,2'-[l,2-etandiylbis[imino(2-metyl-2,1-etan-diyl)]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion], (racemisk + meso)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(2-metyl-2,1-etandiyl)]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3-(2H)-dion], (R,R)-2,2'-[l,2-etandiylbis[imino ( 2-metyl-2,1-etan-diyl )]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1, 3( 2H)-dion] og (meso)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino (2-metyl-2,1-etan-diyl )]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion], eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er
(R,R)-2,2'-[1,2-etandiylbis[imino(l-metyl-2,1-etan-diyl )]]-bis[5-nitro-lH-benz[de]isokinolin-1, 3( 2H)-dion], eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det omfatter en farma-søytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 2.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67606191A | 1991-03-27 | 1991-03-27 | |
| US07/805,044 US5206249A (en) | 1991-03-27 | 1991-12-11 | Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents |
| PCT/US1992/002134 WO1992017453A1 (en) | 1991-03-27 | 1992-03-25 | Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO933455D0 NO933455D0 (no) | 1993-09-27 |
| NO933455L NO933455L (no) | 1993-11-26 |
| NO180584B true NO180584B (no) | 1997-02-03 |
| NO180584C NO180584C (no) | 1997-05-14 |
Family
ID=27101469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO933455A NO180584C (no) | 1991-03-27 | 1993-09-27 | Bisnaftalimider som inneholder aminosyreavledete linkere, for anvendelse som antikreftmidler, samt farmasöytiske preparater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206249A (no) |
| EP (2) | EP0506008A1 (no) |
| JP (1) | JPH06506229A (no) |
| CZ (1) | CZ281868B6 (no) |
| FI (1) | FI934225A (no) |
| HU (1) | HUT68969A (no) |
| IE (1) | IE920958A1 (no) |
| IL (1) | IL101380A (no) |
| MA (1) | MA22476A1 (no) |
| MX (1) | MX9201355A (no) |
| MY (1) | MY108433A (no) |
| NO (1) | NO180584C (no) |
| NZ (1) | NZ242126A (no) |
| SK (1) | SK107193A3 (no) |
| TW (1) | TW205547B (no) |
| WO (1) | WO1992017453A1 (no) |
| YU (1) | YU30092A (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5461176A (en) * | 1991-03-27 | 1995-10-24 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Processes for preparing bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers |
| US5329048A (en) * | 1991-03-27 | 1994-07-12 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Process of preparing tetraamino intermediates |
| DE69211567T2 (de) * | 1991-12-11 | 1996-10-10 | Du Pont Merck Pharma | Hochwasserlösliche bis-naphthalimide-derivate nützlich als krebsmittel |
| US5235045A (en) * | 1992-03-19 | 1993-08-10 | Microbiomed Corporation | Non-azo naphthalimide dyes |
| US5376664A (en) * | 1992-07-27 | 1994-12-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents |
| US5364867A (en) * | 1992-11-30 | 1994-11-15 | Sterling Winthrop Inc. | 4-phenylpiperdine agents for treating cns disorders |
| US5359070A (en) * | 1993-02-11 | 1994-10-25 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Unsymmetrical bis-imides as anticancer agents |
| US5416089A (en) * | 1993-06-24 | 1995-05-16 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Polycyclic and heterocyclic chromophores for bis-imide tumoricidals |
| US5766600A (en) * | 1993-08-09 | 1998-06-16 | Microbiomed Corporation | Non-azo naphtalimide dyes and uses for same |
| IL110460A (en) * | 1993-08-18 | 2001-01-11 | Basf Ag | Bite-naphthalimides, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US6204243B1 (en) | 1993-09-01 | 2001-03-20 | Novatis Ag | Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis |
| WO1995008539A1 (en) * | 1993-09-24 | 1995-03-30 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Improved methods for preparing bis-imide compounds |
| US5604095A (en) * | 1994-07-22 | 1997-02-18 | Cancer Therapy & Research Center | Unsymmetrically linked bisnaphthalimides as antitumor agents |
| US5561042A (en) * | 1994-07-22 | 1996-10-01 | Cancer Therapy And Research Center | Diamine platinum naphthalimide complexes as antitumor agents |
| US5641782A (en) * | 1995-02-16 | 1997-06-24 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 3-aromatic and 3-heteroaromatic substituted bisnaphthalimides |
| FR2751655B1 (fr) * | 1996-07-26 | 1998-08-28 | Adir | Nouveaux derives de bis-imides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| GB9723407D0 (en) | 1997-11-05 | 1998-01-07 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| ATE320417T1 (de) | 1998-07-03 | 2006-04-15 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Naphthimidobenzamid-derivate |
| JP2002538151A (ja) * | 1999-03-02 | 2002-11-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物 |
| WO2000055166A1 (en) | 1999-03-16 | 2000-09-21 | Regents Of The University Of California | Glycosylated polyamines |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
| GB0003111D0 (en) | 2000-02-10 | 2000-03-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2305257A1 (en) * | 2002-07-08 | 2011-04-06 | ChemGenex Pharmaceuticals, Inc. | Amonafide salts and compositions comprising same |
| WO2005074599A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Chemgenex Pharmaceuticals, Inc. | Naphthalimide dosing by n-acetyl transferase genotyping |
| US20050288310A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Chemgenex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cellular proliferative disease using naphthalimide and PARP-1 inhibitors |
| US7947839B2 (en) * | 2004-12-01 | 2011-05-24 | Genentech, Inc. | Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use |
| US8420665B2 (en) | 2008-01-11 | 2013-04-16 | Northwestern University | Anti-cancer compounds |
| EP2464622B1 (en) * | 2009-10-08 | 2014-07-23 | ANGUS Chemical Company | Low-voc polyamines |
| CN109490291B (zh) * | 2018-11-20 | 2021-05-11 | 上海应用技术大学 | 基于吸电子基取代的1,8-萘酰亚胺类化合物作为氟离子的显色试剂的用途 |
| JP2022515822A (ja) * | 2018-12-27 | 2022-02-22 | アルーセント バイオメディカル，インコーポレイティッド | 二量体ナフタルイミドを作製する方法及びその固体状態形態 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146720A (en) * | 1976-10-27 | 1979-03-27 | Laboratorios Made, S.A. | N-aminoethyl-substituted-3-nitronaphthalimides |
| EP0125439B1 (en) * | 1983-04-01 | 1990-01-24 | Warner-Lambert Company | 3,6-disubstituted-1,8-naphthalimides and methods for their production and use |
| US4665071A (en) * | 1984-02-21 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | 3,6-disubstituted-1,8-naphthalimides and methods for their production and use |
| DE3535496A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-16 | Bayer Ag | Verfahren zur fluoreszenzloeschung und neue kationische naphthalin-peri-dicarbonsaeureimid-derivate |
| DE3707651A1 (de) * | 1987-03-10 | 1988-09-22 | Knoll Ag | Bis-naphthalimide, ihre herstellung und verwendung |
| US5086059A (en) * | 1990-06-07 | 1992-02-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Bis-naphthalimides as anticancer agents |
-
1991
- 1991-12-11 US US07/805,044 patent/US5206249A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-25 SK SK1071-93A patent/SK107193A3/sk unknown
- 1992-03-25 TW TW081102277A patent/TW205547B/zh active
- 1992-03-25 EP EP92105120A patent/EP0506008A1/en active Pending
- 1992-03-25 CZ CS932060A patent/CZ281868B6/cs unknown
- 1992-03-25 MA MA22765A patent/MA22476A1/fr unknown
- 1992-03-25 EP EP92910566A patent/EP0577753A1/en not_active Withdrawn
- 1992-03-25 JP JP4509685A patent/JPH06506229A/ja active Pending
- 1992-03-25 MY MYPI92000501A patent/MY108433A/en unknown
- 1992-03-25 HU HU9302719A patent/HUT68969A/hu unknown
- 1992-03-25 WO PCT/US1992/002134 patent/WO1992017453A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-25 NZ NZ242126A patent/NZ242126A/en unknown
- 1992-03-26 IL IL10138092A patent/IL101380A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-26 MX MX9201355A patent/MX9201355A/es unknown
- 1992-03-26 IE IE095892A patent/IE920958A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-26 YU YU30092A patent/YU30092A/sh unknown
-
1993
- 1993-09-27 NO NO933455A patent/NO180584C/no unknown
- 1993-09-27 FI FI934225A patent/FI934225A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW205547B (no) | 1993-05-11 |
| SK107193A3 (en) | 1994-08-10 |
| IL101380A0 (en) | 1992-11-15 |
| JPH06506229A (ja) | 1994-07-14 |
| IE920958A1 (en) | 1992-10-07 |
| AU666847B2 (en) | 1996-02-29 |
| US5206249A (en) | 1993-04-27 |
| IL101380A (en) | 1996-10-31 |
| MX9201355A (es) | 1992-10-01 |
| YU30092A (sr) | 1996-01-09 |
| EP0577753A1 (en) | 1994-01-12 |
| WO1992017453A1 (en) | 1992-10-15 |
| HUT68969A (en) | 1995-08-28 |
| FI934225A0 (fi) | 1993-09-27 |
| EP0506008A1 (en) | 1992-09-30 |
| FI934225A (fi) | 1993-10-15 |
| NO180584C (no) | 1997-05-14 |
| NO933455D0 (no) | 1993-09-27 |
| HU9302719D0 (en) | 1993-12-28 |
| MY108433A (en) | 1996-09-30 |
| CZ206093A3 (en) | 1994-03-16 |
| AU1767692A (en) | 1992-11-02 |
| CZ281868B6 (cs) | 1997-03-12 |
| NO933455L (no) | 1993-11-26 |
| NZ242126A (en) | 1996-09-25 |
| MA22476A1 (fr) | 1992-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO180584B (no) | Bisnaftalimider som inneholder aminosyreavledete linkere, for anvendelse som antikreftmidler, samt farmasöytiske preparater | |
| TWI778951B (zh) | Ｔｌｒ７促效劑的馬來酸鹽、其晶型ｃ、晶型ｄ、晶型ｅ、其製備方法、包含其的藥物組合物及其用途 | |
| UA121161C2 (uk) | Кристалічна форма a агоніста tlr7, її спосіб одержання і використання | |
| AU640888B2 (en) | Bis-naphthalimides as anticancer agents | |
| DK163181B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US5488110A (en) | Highly water soluble bis-naphthalimides useful as anticancer agents | |
| FI72974C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. | |
| JP2701980B2 (ja) | 抗ガン剤としてのアミドおよびチオアミドリンカー含有のビス−ナフタルイミド類 | |
| US5461176A (en) | Processes for preparing bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers | |
| EP0876365A1 (en) | Substituted quinolylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors | |
| US5329048A (en) | Process of preparing tetraamino intermediates | |
| CA2007529A1 (en) | 3-phenyl-5, 6-dihydrobenz [c] acridine-7-carboxylic acids and related compounds as cancer chemotherapeutic agents | |
| EP1499595A1 (en) | Amonafide salts | |
| US5641782A (en) | 3-aromatic and 3-heteroaromatic substituted bisnaphthalimides | |
| RU2066316C1 (ru) | Производные бис-нафталимидов, их энантиомерные или диастереомерные формы, или их смеси, или их фармацевтически приемлемые соли, противоопухолевая композиция и способ лечения | |
| CA2106999A1 (en) | Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents | |
| WO2014159938A1 (en) | Substituted aminothiazoles for the treatment of tuberculosis | |
| US4093805A (en) | 4-Hydroxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinethiones | |
| IE44355B1 (en) | 4-amino-trans-decahydroquinoline derivatives | |
| WO1999024435A1 (en) | Azachromachalime derivatives having hypotensive activity | |
| IL32142A (en) | 2,3,5,9b-tetrahydro-1h-imidazo(2,1-a)isoindol-5-ols their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20080075922A (ko) | 칼슘 채널 차단제로서의 디벤젠 유도체 |