JP2701980B2

JP2701980B2 - 抗ガン剤としてのアミドおよびチオアミドリンカー含有のビス−ナフタルイミド類

Info

Publication number: JP2701980B2
Application number: JP4509431A
Authority: JP
Inventors: スン，ジユン−ホイ
Original assignee: ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date: 1991-03-27
Filing date: 1992-03-25
Publication date: 1998-01-21
Anticipated expiration: 2013-01-21
Also published as: EP0577745A1; DE69221473D1; CA2106996A1; ATE156481T1; AU1752592A; DE69221473T2; US5206250A; JPH06506226A; EP0577745B1; ES2104917T3; WO1992017454A1; DK0577745T3

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景発明の分野本発明はビス−ナフタルイミド類、その製造方法、そ
れを含有する医薬組成物および哺乳動物のガン治療のた
めのその使用方法に関する。

従来の技術 1989年６月20日付公告のHarnisch氏等による米国特許
第4,841,052号には、下記式で表されるナフタル酸イミドが記載されている。

上記式中、 A¹はC₂‐C₅−アルキレンを示し、 K¹⁺はを示し、 R⁶はC₁‐C₁₆−アルキル、カルバモイルメチルまたは
ベンジンを示し、 R⁷はメチル、エチルまたはＤに結合する単結合を示
し、 R⁸はメチルまたはエチルを示し、 W¹はを示し、 Z¹は−CH₂−または −０−または−SO₂−を示し、そしてＸは非置換ベンゾスルホネートを示すか、または塩素
もしくはC₁‐C₁₂アルキルにより置換されたベンゼンス
ルホネート、C₅‐C₁₈アルキルスルホネートもしくはC₅
‐C₁₈アルキルカルボン酸の塩またはホルムアルデヒド
とアリールスルホン酸との縮合生成物の塩および／また
は場合によりスルホン化された4,4′−ジヒドロキシ−
ジフェニルスルホンを示し、Ｄは-CH₂-、-CH₂-CO-、-CH₂-CO-NH-または-CH₂-CO-NH
-CH₂-を示し、そしてｍは０または１を示す。

これらの化合物は電子写真用トナーにおける電荷調整
物質として非常に適している。

1989年10月17日付公告の米国特許第4,874,863号には
下記式で表される抗ガン化合物または生理学的に許容し得る酸
との塩が開示されている。

上記式中、X¹、X²、X³およびX⁴は同一または相異なっ
ていて、それぞれＨ、NO₂、NH₂、C₁‐C₆−アルキルアミ
ノ、ジ−C₁‐C₆−アルキルアミノ、OH、C₁‐C₆−アルコ
キシ、ハロゲン、トリハロメチル、C₁‐C₆−アルキル、
ホルミル、C₁‐C₆−アルキルカルボニル、ウレイル、C₁
‐C₆−アルキルウレイルであり、そしてＲは直鎖または
分枝鎖状C₄‐C₁₀−アルキレンであり、それはその鎖中
の１または２箇所で第２または第３アミノ基によって中
断されており、そこでの２個の窒素原子はさらに互いに
アルキレン基により結合していてもよい。

発明の概要本発明は式（ｉ）を有するビス−ナフタルイミド化合
物、これらの化合物を含有する医薬組成物および哺乳動
物のガンを治療するためにこれらの化合物を使用する方
法に関する。該化合物の製造方法も提供される。

本発明の化合物は下記の式〔式中、であり； R¹およびR⁴のそれぞれは独立していて、ＨまたはCH(X
²)(CH₂)_mX³であり； R²およびR³は独立していて、ＨまたはC₁‐C₆アルキル
であり；Ａのそれぞれは独立していて、ＯまたはＳであり； X²およびX³は独立していて、Ｈ、CH₃、フェニル、O
R⁵、SR⁶、N(R⁷)₂および４−ヒドロキシフェニル、であ
り；ＸおよびＹは独立していて、Ｈ、NO₂、ハロゲン、NHC
OCF₃、NHSO₂CF₃、SO₂R⁸またはN(R⁹)₂であり； R⁵、R⁶、R⁸およびR⁹は独立していて、Ｈ、C₁‐C₆アル
キルであり；ｐのそれぞれは独立していて、０−４であり；ｍは０−４であり；ｎは０、2-12であり；そして R⁷はＨまたはC₁‐C₆アルキルであるが、但しN(R⁷)₂に
おけるいずれものR⁷は両方ともＨであることはできな
い〕で表され、そのジアステレオマーの純粋化合物もし
くはラセミとメソ化合物との混合物、医薬的に許容し得
る塩も本発明に包含される。

本発明の好ましい化合物は式（ｉ）においてＸがＨま
たはNO₂であり；および／またはＹがＨまたはNO₂であ
り、但しＸおよびＹのうちの一方はNO₂であり；および
／またはｎが２−４であり；および／またはｐが０であ
り；および／またはＡがＯであり；および／またはR¹お
よびR⁴がCH₃であり；および／またはR²およびR³がＨで
ある化合物である。

本発明の特に好ましい化合物は下記のとおりである。

ａ）（S,S）‐N,N′‐1,2−エタンジイルビス〔α−メ
チル−５−ニトロ−1,3−ジオキソ−1H−ベンズ〔デ〕
イソキノリン−２（3H）−アセトアミド〕である請求項
１記載の化合物。

ｂ）（R,R）‐N,N′‐1,2−エタンジイルビス〔α−メ
チル−５−ニトロ−1,3−ジオキソ−1H−ベンズ〔デ〕
イソキノリン−２（3H）−アセトアミド〕である請求項
１記載の化合物。

ｃ）（S,S）‐N,N′‐1,2−エタンジイルビス〔α−メ
チルチオエチル−５−ニトロ−1,3−ジオキソ−1H−ベ
ンズ〔デ〕イソキノリン−２（3H）−アセトアミド〕で
ある請求項１記載の化合物。

ｄ）（S,S）‐N,N′‐1,4−ブタンジイルビス〔α−メ
チル−５−ニトロ−1,3−ジオキソ−1H−ベンズ〔デ〕
イソキノリン−２（3H）−アセトアミド〕である請求項
１記載の化合物。

ｅ）（S,S）‐N,N′‐1,3−プロパンジイルビス〔α−
メチル−５−ニトロ−1,3−ジオキソ−1H−ベンズ
〔デ〕イソキノリン−２（3H）−アセトアミド〕である
請求項１記載の化合物。

ｆ）（S,S）‐N,N′‐1,2−エタンジイルビス〔α−メ
チル−５−ニトロ−1,3−ジオキソ−1H−ベンズ〔デ〕
イソキノリン−２（3H）−エタンチオアミド〕である請
求項１記載の化合物。

合成本発明はアミノ酸から誘導されるリンカーを含有す
る、ガン治療に有用な一連のビス−ナフタルイミドを記
載している。

本発明の化合物は２当量の式（ii）の無水物を不活性
溶媒例えばエタノール、ジメチルホルムアミドまたはテ
トラヒドロフラン中において周囲温度から溶媒の沸騰温
度で１当量の式（iii）のポリアミンと反応させること
により合成できる（スキームＡ）。次に得られた懸濁液
を濾過して式（iv）の遊離塩基を得るか、またはそれを
適当な無機酸または有機酸で酸性化して医薬的に許容し
得る塩を製造し、それを濾過により得ることができる。

出発無水物（ii）は商業的に入手できるか、またはHo
dgson et al,J.Chem.Soc.,p90（1945）に記載の手法に
よって製造できる。式（iii）のアミノ酸は下記方法に
よって製造できる（スキームI-II）。

Ａ＝Ｏである式（ｉ）の化合物（スキームＩ）の場
合、必要なアミンII aがビス−ナフタルイミドの合成の
ために使用され得る。I aはt-BOC−（Ｓ）−アラニンを
1,1′−カルボニルジイミダゾールと反応させ、次に標
準条件下でエチレンジアミンと反応させることによって
合成される。I aのt-BOC（N-tert−ブトキシカルボニ
ル）の酸加水分解を標準条件下で実施してII aを得た。
同一の操作を使用し、対応する（Ｒ）−アミノ酸（ｂ）
またはラセミのアミノ酸（ｃ）を用いてこの反応工程を
出発させることにより化合物II bまたはII cが製造され
る。

トリエチルアミン含有のエタノール中で還流温度にお
いてII a（1.0当量）を適当な無水ナフタル酸（2.0当
量）で縮合すると式（III a）のビス−ナフタルイミド
が得られた。

Ａ＝Ｓの化合物（V a，スキームII）の場合には、I a
をテトラヒドロフラン中において室温で五硫化リンと反
応させ、次にt-BOC保護基の酸加水分解を実施する。得
られたIV aをトリエチルアミン含有のエタノール中にお
いて還流温度で適当な無水ナフタル酸と反応させるとV
aが得られる。V b（R,R）およびV c（d,1対＋メソ）は
それぞれ対応する（Ｒ）−アミノ酸またはラセミ化合物
を用いることにより同様にして製造することができた。

本発明は以下の実施例を参照することによってさらに
よく理解することができる。ここでの部および％は特記
しない限り、重量基準である。

実施例１ A:I a ビス（1,1′−ジメチルエチル）（S,S）−〔1,2
−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル）−２−オキ
ソ−2,1−エタンジイル）〕〕ビス（カルバメート）Ｎ−t-BOC-（Ｓ）−アラニン（37.84g、200mmol）お
よび1,1′−カルボニルジイミダゾール（34.05g、210mm
ol）のメチレンクロリド（700ml）溶液を氷浴下で冷却
しながら２時間撹拌した。これに、エチレンジアミン6.
69ml（100mmol）を５℃で滴加した。次に、混合物を周
囲温度で一夜撹拌した。溶液を飽和Na₂CO₃（２×100m
l）、ブライン（１×200ml）で洗浄し、無水MgSO₄で乾
燥し、濾過しついで蒸発させて39.22g（97.4％）のI a
を白色固形物として得た。mp150-153℃。¹H-NMR（CDC
l₃）δ6.98（幅広,2H,2NH）,5.28（d,2H,J＝7.3Hz,2N
H）,4.13（m,2H,2CH）,3.49（m,2H）,3.30（m,2H）,1.4
4（s,18H,6CH₃）,and 1.35（d,6H,J＝7.3Hz,2CH₃）。IR
（KBr）1704,1654（Ｃ＝０）cm^-1。MS（DCI）m/e 403
（Ｍ＋１）。〔α〕_Ｄ＋19.43°（ｃ＝0.602,CHCl₃）。

B:II a （S,S）−N,N′−1,2−エタンジイルビス〔２
−アミノプロパンアミド〕ジ塩酸塩ジオキサン中の2.4N HCl 60mlに入れたI a（12.07g、
30mmol）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物
中の溶媒を回転蒸発器によって部分的に除去し、残留混
合物をエチルエーテルで処理した。白色固形物を濾過器
上に集めて7.1g（86％）のII aを得た。これは非常に吸
湿性である。¹H-NMR(D₂O)δ3.87（q,2H,J＝7.0Hz,2C
H）,3.21（m,4H,2CH₂）および1.32（d,6H,J＝7.4Hz,2CH
₃）。MS（DCI）m/e 203（Ｍ＋１）。

C:III a （S,S）−N,N′−1,2−エタンジイルビス〔α
−メチル−５−ニトロ−1,3−ジオキソ−1H−ベンズ
〔デ〕イソキノリン−２（3H）−アセトアミド〕エタノール100ml中における３−ニトロ−1,8−ナフタ
ル酸無水物（4.86g、20mmol）、II a（3.03g、11mmol）
およびトリエチルアミン（3.07ml、22mmol）の混合物を
室温で一夜撹拌し、ついで４時間還流した。生成物を濾
過により集め、エタノール250ml中で２時間加熱するこ
とにより精製してIII a（4.83g、74％）を得た。mp 301
-304℃（分解）。¹H-NMR(DMSO-d₆）δ9.50（幅広s,2H,
芳香族プロトン）,8.94（m,2H,芳香族プロトン）,8.80
（d,2H,J＝7.0Hz,芳香族プロトン）,8.66（d,2H,J＝7.3
Hz,芳香族プロトン）,8.07（m,2H,芳香族プロトン）,7.
94（幅広s,2H,2NH）,5.46（m,2H,2CH）,3.03（幅広s,4
H,2CH₂）および1.47（d,6H,J＝6.6Hz,2CH₃）。MS（DC
I）m/e 653（Ｍ＋１）。〔α〕_Ｄ−56.90°（ｃ＝0.60
8,DMF）。元素分析値：C₃₂H₂₄N₆O₁₀・2H₂O（MW688.61）
として：計算値:C,55.82;H,4.10;N,12.20 実測値:C,5
5.97,55.83;H,3.70,3.68;N,12.28,12.16。

実施例２（R,R）−N,N′−1,2−エタンジイルビス〔α−メチル
−５−ニトロ−1,3−ジオキソ−1H−ベンズ〔デ〕イソ
キノリン−２（3H）−アセトアミド〕収率（72％）;mp293-294℃（分解）。¹H-NMR(DMSO-
d₆）δ9.50（d,2H,J＝2.2Hz,芳香族プロトン）,8.94
（d,2H,J＝2.2Hz,芳香族プロトン）,8.80（d,2H,J＝8.1
Hz,芳香族プロトン）,8.66（d,2H,J＝7.4Hz,芳香族プロ
トン）,8.07（t,2H,J＝7.9Hz,芳香族プロトン）,5.45
（q,2H,J＝6.9Hz,2CH）,3.03（幅広,4H,2CH₃）および1.
48（d,6H,J＝7.0Hz,2CH₃）。IR（KBr）1711,1670（Ｃ＝
Ｏ）cm^-1。MS（DCI）m/e 653（Ｍ＋１）。〔α〕_Ｄ＋4
8.34°（ｃ＝0.606,DMF）。元素分析値：C₃₄H₂₄N₆O₁₀・
H₂O（MW670.59）として：計算値:C,57.32;H,3.91;N,12.
53 実測値:C,57.49,57.51;H,3.86,3.59;N,12.70,12.7
6。

実施例３（S,S）−N,N′−1,2−エタンジイルビス〔α−メチル
チオエチル−５−ニトロ−1,3−ジオキソ−1H−ベンズ
〔デ〕イソキノリン−２（3H）−アセトアミド〕収率（61％）;mp232-235℃。¹H-NMR(DMSO-d₆）δ9.49
（d,2H,J＝2.0Hz,芳香族プロトン）,8.92（d,2H,J＝2.3
Hz,芳香族プロトン）,8.79（d,2H,J＝7.9Hz,芳香族プロ
トン）,8.65（d,2H,J＝7.5Hz,芳香族プロトン）,8.04
（t,2H,J＝7.9Hz,芳香族プロトン）,7.91（t,2H,J＝4.7
Hz,2NH）,5.48（m,2H,2CH）,2.96（m,4H,2CH₂N）,2.50
（m,4H,2CH₂）,2.49（m,4H,2CH₂）,1.96（s,6H,2CH₃）
および1.40（m,2H,CH₂）。MS（DCI）m/e 787（Ｍ＋
１）。

実施例４（S,S）−N,N′−1,2−ブタンジイルビス〔α−メチル
−５−ニトロ−1,3−ジオキソ−1H−ベンズ〔デ〕イソ
キノリン−２（3H）−アセトアミド〕黄色固形物（41％）;mp285-288℃（分解）。¹H-NMR(D
MSO-d₆）δ9.49（d,2H,J＝2.2Hz,芳香族プロトン）,8.9
3（d,2H,J＝2.2Hz,芳香族プロトン）,8.79（d,2H,J＝8.
0Hz,芳香族プロトン）,8.66（d,2H,J＝6.9Hz,芳香族プ
ロトン）,8.06（t,2H,J＝7.8Hz,芳香族プロトン）,7.87
（幅広,2H,2NH）,5.42（q,2H,J＝7.1Hz,2CH）,3.0（幅
広,4H,2CH₂N）,1.49（d,6H,J＝7.1Hz,2CH₃）および1.28
（幅広s,4H,2CH₂）。MS（DCI）m/e 681（Ｍ＋１）。

実施例５（S,S）−N,N′−1,3−プロパンジイルビス〔α−メチ
ル−５−ニトロ−1,3−ジオキソ−1H−ベンズ〔デ〕イ
ソキノリン−２（3H）−アセトアミド〕 48.9％収率;mp255-257℃（分解）。¹H-NMR(DMSO-d₆）
δ9.47（d,2H,J＝2.0Hz,芳香族プロトン）,8.90（d,2H,
芳香族プロトン）,8.76（d,2H,J＝8.3Hz,芳香族プロト
ン）,8.62（d,2H,J＝7.3Hz,芳香族プロトン）,8.03（t,
2H,J＝7.8Hz,芳香族プロトン）,7.86（t,2H,J＝5.4Hz,
芳香族プロトン）,5.40（q,2H,J＝6.9Hz,2CH）,3.00
（m,4H,CH₂N），および1.45（d,8H,J＝6.8Hz,2CH₃およ
びCH₂）。MS（DCI）m/e 667（Ｍ＋１）。

実施例６ A:IV a （S,S）−N,N′−1,2−エタンジイルビス〔２
−アミノプロパンチオアミド〕ジ塩酸塩 THF 70ml中におけるI a（2.82g、7.0mmol）および五
硫化リン（6.22g、28.0mmol）の混合物を室温で３日間
撹拌した。白色固形物を濾過により除去し、濾液をジオ
キサン中で4.8N HCL 4mlで処理した。数時間撹拌後に溶
媒を蒸発させた。残留物をエチルエーテルで摩砕し、窒
素下で濾過してガム状固形物1.5g、IV a（91％）を得
た。¹H-NMR(DMSO-d₆）δ8.39（幅広s,6H）,4.31（m,2H,
2CH）,3.85（s,4H,2CH₂）および1.42（d,6H,J＝6.6Hz,2
CH₃）。MS（FAB）235（Ｍ＋１）。

B:V a （S,S）−N,N′−1,2−エタンジイルビス〔α−
メチル−５−ニトロ−1,3−ジオキソ−1H−ベンズ
〔デ〕イソキノリン−２（3H）−エタンチオアミド〕エタノール40ml中における３−ニトロ−1,8−ナフタ
ル酸無水物（1.98g、8.0mmol）、IV a（1.23g、4.0mmo
l）およびトリエチルアミン（1.40ml、10mmol）の混合
物を室温で３日間撹拌し、ついで一夜加熱還流した。生
成物を濾過により集め、エタノール150ml中で加熱する
ことにより精製して1.32g（48.2％）のV aを得た。mp25
3-254℃（分解）。¹H-NMR(DMSO-d₆）δ9.76（幅広,2H,2
NH）,9.59（d,2H,J＝2.2Hz,芳香族プロトン）,8.96（d,
2H,J＝2.6Hz,芳香族プロトン）,8.82（d,2H,J＝7.6Hz,
芳香族プロトン）,8.67（d,2H,J＝7.4Hz,芳香族プロト
ン）,8.08（t,2H,J＝7.7Hz,芳香族プロトン）,5.72（q,
2H,J＝6.9Hz,2CH）,3.79（s,4H,2CH₂）および1.77（d,6
H,J＝6.6Hz,2CH₃）。MS（DCI）m/e 685（Ｍ＋１）。HRM
S M⁺684.1111（計算値、C₃₂H₂₄N₆O₈S₂として:684.109
7）。〔α〕_Ｄ−30.62°（ｃ＝0.604,DMF）。

実施例７スキームＩのt-BOC−アラニンをt-BOC-β−アラニン
に置き換えることによって、実施例７−９の化合物が製
造できた。N,N′−1,4−ブタンジイルビス〔５−ニトロ
−1,3−ジオキソ−1H−ベンズ〔デ〕イソキノリン−２
（3H）−プロパンアミド〕淡黄色固形物（24％収率）:mp302-303℃（分解）。¹H
-NMR(TFA-d₁）δ9.50（d,2H,J＝1.6Hz,芳香族プロト
ン）,9.42（d,2H,J＝1.7Hz,芳香族プロトン）,9.02（d,
2H,J＝7.3Hz,芳香族プロトン）,8.72（d,2H,J＝8.3Hz,
芳香族プロトン）,8.17（t,2H,J＝7.9Hz,芳香族プロト
ン）,4.82（t,4H,J＝5.7Hz,2CH₂N）,3.69（s,4H,2CH
₂N）,3.33（t,4H,J＝5.1Hz,2CH₂N）および1.93（s,4H,2
CH₂）。MS（DCI）m/e 681（Ｍ＋１）。

実施例８ N,N′−1,3−プロパンジイルビス〔５−ニトロ−1,3−
ジオキソ−1H−ベンズ〔デ〕イソキノリン−２（3H）−
プロパンアミド〕淡黄褐色固形物（80％収率）:mp300-301.5℃（分
解）。¹H-NMR(TFA-d₁）δ9.45（d,2H,J＝1.9Hz,芳香族
プロトン）,9.37（d,2H,J＝1.7Hz,芳香族プロトン）,8.
96（d,2H,J＝7.4Hz,芳香族プロトン）,8.67（d,2H,J＝
8.3Hz,芳香族プロトン）,8.11（t,2H,J＝7.8Hz,芳香族
プロトン）,4.77（t,4H,J＝6.5Hz,2CH₂N）,3.68（t,2H,
J＝6.2Hz,2CH₂N）,3.23（t,4H,J＝6.0Hz,2CH₂CO）およ
び2.12（t,2H,J＝6.1Hz,CH₂）。MS（DCI）m/e 667（Ｍ
＋１）。

実施例９ N,N′−1,2−エタンジイルビス〔５−ニトロ−1,3−ジ
オキソ−1H−ベンズ〔デ〕イソキノリン−２（3H）−プ
ロパンアミド〕砂状固形物（20％収率）:mp321-323℃（分解）。¹H-N
MR(TFA-d₁）δ9.42（d,2H,J＝1.9Hz,芳香族プロトン）,
9.36（d,2H,芳香族プロトン）,8.94（d,2H,J＝7.3Hz,芳
香族プロトン）,8.65（d,2H,J＝2.2Hz,芳香族プロト
ン）,8.10（t,2H,J＝7.9Hz,芳香族プロトン）,4.77（幅
広の三重線,4H,2CH₂N）,3.80（s,4H,2CH₂N）および3.20
（幅広の三重線,4H,2CH₂CO）。MS（DCI）m/e 653（Ｍ＋
１）。

組織培養熱不活化した胎児ウシ血清10％および50mlメルカプト
メタノール／リットル培地（RPMI-L）を補給した培地、
RPMI-1640中にL1210細胞を保持した。

インビトロ増殖抑制活性の測定 0.1ml培地中における、指数的に増殖しているL1210細
胞（１×10³個の細胞）を０日目に96−ウエルマイク
ロタイタープレート中に植え付けた。１日目に、等級分
けした濃度の供試類似体を含有する培地の0.1mlアリコ
ートを初期の容量に加えた。吸湿インキュベータ中で37
℃において３日間インキュベーションした後に、各プレ
ートを短時間遠心分離し、増殖培地100mlを除去した。
細胞培養物を３−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（MTT;D
ulbeccoのホスフェートバッファー生理食塩水中におい
て1mg/ml）50mlとともに37℃で４時間インキュベートし
た。得られた紫色のホルマザン沈殿をイソプロピルアル
コール中において0.04N HCl 200mlで溶解した。吸光度
は、Titertek Multiskan MCC走査ウエル分光光度計で57
0nmの試験波長および630nmの基準波長において読んだ。

データ分析吸光度をIBM-XT上でフロッピーディスクに入れ、そし
てVAXコンピュータにアップロード（upload）した。ID
₅₀値は、データの全て（１つの濃度当たり８個の測定値
および１つの供試類似体当たり12個の濃度）を以下の
式：Ｙ＝（（AM−Ao）／（１＋（X/ID₅₀）ｎ））＋Ao 〔ここで Am＝対照細胞の吸光度 Ao＝最高の薬物濃度の存在下における細胞の吸光度 Y ＝観測された吸光度 X ＝薬物濃度 ID₅₀＝細胞の増殖を対照細胞のそれの半分に抑制する薬
物の投与量〕に適合させるコンピュータプログラムによって測定し
た。

結果は下記の表IIに示されるとおりである。

表 II 実施例No. ID₅₀(μg/ml) １ 0.61 ２ 0.033 ３ 0.12 ４ 0.36 ５ 0.025 ６ 0.184 ７ 18.98 ８＞20.0 ９ 15.10 剤形本発明の抗腫瘍化合物（活性成分）は哺乳動物の体内
における薬剤の作用部位と活性成分との接触を生ずる任
意の手段によって腫瘍を抑制するために投与することが
できる。それらは個々の治療活性成分としてかまたは治
療活性成分の組み合わせとして、医薬に関して使用する
のに利用される任意の常套手段によって投与することが
できる。それらは単独で投与することができるが、一般
には選択する投与方法および標準医薬処方を基にして選
択された医薬担体とともに投与される。

投与する量は腫瘍を抑制する活性成分の量であるが、
勿論、個々の活性成分の薬力学的特性、投与の方法およ
び経路、患者の年齢、健康および体重、症状の性質およ
び程度、同時治療の種類、治療の頻度および所望の効果
のような既知のファクターによって変化する。活性成分
の１日の経口用量は普通、体重1kg当たり約５〜400mgで
あることができる。通常、１日当たり２〜４回に分けた
分割量でか、または持続放出形態で与えられる１日につ
き1kg当たり10〜200mg好適には10〜50mgが望ましい結果
を得るのに有効である。

内用に適した剤形（組成物）は１単位当たり活性成分
約1.0mg〜約500mgを含有する。これらの医薬組成物にお
いて活性成分は普通には組成物の全重量を基にして約0.
5〜95重量％で存在する。

活性成分はカプセル、錠剤および粉剤のような固形剤
形でか、またはエリキシル、シロップおよび懸濁液のよ
うな液体剤形で経口的に投与することができる。それは
また、滅菌液体剤形で非経口的に投与することもでき
る。

ゼラチンカプセルは、活性成分およびラクトース、ス
クロース、マンニトール、澱粉、セルロース誘導体、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等のような粉末
状担体を含有する。同様な希釈剤を使用して圧縮錠剤を
製造することができる。錠剤およびカプセルの双方は、
一定の時間にわたって医薬を連続放出するように持続放
出製剤として製造することができる。圧縮錠剤はいずれ
もの不快な味を遮蔽するためにかつ錠剤を大気から保護
するために糖コーティングまたはフィルムコーティング
することができ、または胃腸管中の選択的崩壊のために
腸溶コーティングすることができる。

経口投与用の液体剤形は患者が受容しやすいように着
色剤および風味剤を含有することができる。

一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロ
ース（グルコース）および関連した糖溶液およびグリコ
ール例えばプロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールが非経口溶液に対する適当な担体である。非経
口用の溶液は好適には、活性成分の水溶性塩、適当な安
定剤およびもし必要ならば、緩衝物質を含有する。単独
または組み合わせで用いる亜硫酸水素ナトリウム、亜硫
酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は
適当な安定剤である。また、クエン酸およびその塩並び
にEDTAナトリウム塩も使用される。さらに、非経口溶液
はベンズアルコニウムクロリド、メチル−またはプロピ
ル−パラベンおよびクロロブタノールのような防腐剤を
含有することができる。

適当な医薬担体は、この分野における標準参考書であ
るRemington′s Pharmaceutical Sciences,A.Osolに記
載されている。

以下に、本発明化合物の投与に関して有用な医薬剤形
を説明する。

カプセルそれぞれのカプセルが粉末状活性成分100mg、ラクト
ース175mg、タルク24mgおよびステアリン酸マグネシウ
ム6mgを含有するようにして標準２片ハードゼラチンカ
プセルを充填することによって多数の単位カプセルが製
造される。

大豆油中の活性成分の混合物を調製し、正置換ポンプ
によってゼラチン中に注入して活性成分100mgを含有す
るソフトゼラチンカプセルを形成することができる。カ
プセルは洗浄し、乾燥する。

錠剤投与量単位が活性成分100mg、コロイド性二酸化ケイ
素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶性セル
ロース275mg、コーンスターチ11mgおよびラクトース98.
8mgであるように、慣用の操作によって多数の錠剤を製
造する。口当たりを良くしそして吸収を遅延するため
に、適当なコーティングを適用することができる。

注射 10容量％のプロピレングリコールおよび水中で活性成
分1.5重量％を撹拌することによって注射用に適した非
経口組成物を製造する。溶液は、塩化ナトリウムで等張
となし次いで滅菌する。

懸濁液それぞれ5mlが微粉状活性成分100mg、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース200mg、安息香酸ナトリウム5m
g、ソルビトール溶液（米国薬局方）1.0gおよびバニリ
ン0.025mlを含有するようにして、経口投与用の水性懸
濁液が製造される。

本開示での“から本質的になる”は、その慣用の意
味：すなわち、特定の物質および条件の全ては本発明の
実施において非常に重要であるが、しかし特定されてい
ない物質および条件は、本発明の利益が得られるのを妨
げない限り除外されないという意味を有するものであ
る。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式〔式中、であり； R¹およびR⁴のそれぞれは独立していて、ＨまたはCH(X²)
(CH₂)_mX³であり； R²およびR³は独立していて、ＨまたはC₁〜C₆アルキルで
あり；Ａのそれぞれは独立していて、ＯまたはＳであり； X²およびX³は独立していて、Ｈ、CH₃、フェニル、OR⁵、
SR⁶、N(R⁷)₂または４−ヒドロキシフェニルであり；ＸおよびＹは独立していて、Ｈ、NO₂、ハロゲン、NHCOC
F₃、NHSO₂CF₃、SO₂R⁸またはN(R⁹)₂であり； R⁵、R⁶、R⁸およびR⁹は独立していて、Ｈ、C₁〜C₆アルキ
ルであり；ｐのそれぞれは独立していて、０〜４であり；ｍは０〜４であり；ｎは０、２〜12であり；そして R⁷はＨまたはC₁〜C₆アルキルであるが、但しN(R⁷)₂にお
けるR⁷は両方ともＨであることはできない〕で表される
化合物またはそのジアステレオマーの純粋化合物もしく
はラセミ化合物またはラセミとメソ化合物との混合物、
医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】医薬的に許容し得る担体および治療上有効
な量の請求項１記載の化合物を含有する腫瘍治療用医薬
組成物。