JPH06506229A

JPH06506229A - 抗ガン剤としてのアミノ酸から誘導されたリンカーを含むビス−ナフタルイミド

Info

Publication number: JPH06506229A
Application number: JP4509685A
Authority: JP
Inventors: スン，ジユン−ホイ
Original assignee: ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date: 1991-03-27
Filing date: 1992-03-25
Publication date: 1994-07-14
Also published as: NO933455L; MX9201355A; CZ281868B6; YU30092A; EP0577753A1; NO180584B; IL101380A; AU1767692A; MY108433A; TW205547B; NO180584C; FI934225A; SK107193A3; AU666847B2; NZ242126A; MA22476A1; FI934225A0; EP0506008A1; HUT68969A; US5206249A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称抗ガン剤としてのアミノ酸から誘導されたリンカ−を含むビスーナフタルイミド技　術　分　野本発明は、２．２’　−［１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−１トベンズ〔デ〕イソキノリン −１，３（２Ｈ）−ジオン〕および２．２’　−（１，２−エタンジイルビス〔イミノ（２−メチル−２、■−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−１１１ −ベンズ〔デ〕イソキノリン−１，３（２ｆｌ）−ジオン〕を含むビス−ナフタルイミド、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、それらを哺乳動物のガン、特（こ充実性腫瘍の治療に使用する方法に関するものである。

背景技術１９８９年６月２０日付けで７）−ニッシュらに付与された米国特許第４．８（Ｌ、０５２号は電子写真トーナーに使用される電荷調整物質として有用なナフタルイミドを記載してＬ）る。

１９８９年１０月１７日付けでプラナらに付与された米国特許第４．８７４．８６３号は式（式中、Ｘｌ５Ｘ！、１ｓおよびｘ４は同一または異なってそれぞれＨＳＮｏ、、Ｎｆ１２、Ｃ，−Ｃ，−アルキルアミノ、ジーＣ，−Ｃ。

−アルキルアミノ、ＯＨ，Ｃｓ−Ｃｓ−アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、ホルミル、Ｃ，−Ｃ，−アルキルカルボニル、ウレイル、Ｃ，−Ｃ，−アルキルウレイルであり、Ｒは直鎖状または分枝鎖状のＣ４− ｃ＋ｏ−アルキレンであり、これは鎖中の１または２１１所で２級または３級アミノ基によって中断されており、２つの窒素原子は付加的にアルキレン基によって互いに結合していてもよい）を有する抗ガン性化合物または生理学的に許容しつる酸との塩を開示している。

発明の開示本発明によれば、式（ｉ）（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立に、ＨまたはＣ１であり；ＸおよびＸ′はＨまたはＮＯ□であり：そしてＹおよびＹ′ハＨマタハＮＯ！テアル、但しｘ、ｘ’、ＹおよびＹ′の少なくとも１つはＮＯｌである）を有するビス−ナフタルイミド化合物、それの光学的対本体もしくはジアステレオマーの形態、または光学的対本体もしくはジアステレオマーの形態の混合物あるいはそれらの医薬的に受容しつる塩が提供される。

本発明の好ましい化合物は、式（ｉ）において１およびＲマがＣＭ、であり：Ｒ雪、９１．　Ｒ’、Ｒ’ｌ［ＦＲ・がＨであり：ＸおよびＸ′がＮｏ意であり（ここに該置換分はナフタルイミドの３−位（即ち、ＩＨ−ベンズ〔デフイソキノリン−１、３（２Ｂ）−ジオンの５−位）にある）；そしてＹおよびＹ′はＨである）化合物である。

本発明の好ましい化合物はまた、式（ｉ）においてＲ１およびＲ傅がＣＨ，であり：Ｒ１，Ｒ３、Ｒ４、ＲｓおよびＲ７がＨであり：ＸおよびＸ′がＮＯ，であり（ここに該置換分はナフタルイミドの３−位（即ち、ＩＢ−ベンズ〔デフイソキノリン−１，３（２ＦＩ）−ジオンの５−位）にある）：そしてＹおよびＹ′はＨである）化合物である。

本発明の特に好ましい化合物は下記の化合物である：（Ｓ、５）−２，２’−（１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕 −ビス〔５−ニトロ−ＩＩ（−ベンズ〔デフイソキノリン−１，３（２１１）− ジオン〕：（ラセミ＋メソ）　−２，２’−（１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ〔デフイソキノリン−１，３（２ＦＩ）　−ジオン〕　：（Ｒ，Ｒ）　−２，２’−［１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル− ２，１−エタンジイル）〕〕−ビス（５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ〔デフイソキノリン−１，３（２Ｂ）−ジオン〕：（メソ）　−２，２’−（１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ〔デフイソキノリン−１，３（２１１）−ジオン〕：（Ｓ、５）−２，２’−（１，２−エタンジイルビス〔イミノ（２−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ〔デフイソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン〕：（ラセミ＋メソ）　−２，２’−（１，２−エタンジイルビス〔イミノ（２−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ −ＩＨ−ベンズ〔デフイソキノリン−１，３（２１）　−ジオン〕　；（Ｒ，Ｒ）　−２，２’−［１，２−エタンジイルビス〔イミノ（２−メチル− ２，１−エタンジイル）〕］−ビス〔５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ〔デフイソキノリン−１，３（２８）−ジオン〕：（メソ）　−２，２’−（１，２−エタンジイルビス〔イミノ（２−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ〔デフイソキノリン−１，３（２１）−ジオン〕：およびこれらの医薬的に受容しつる塩。

本発明によればまた、式（ｉ）の化合物の製造方法、式（ｉ）の化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を哺乳動物のガン、特に充実性腫瘍の治療に使用する方法が提供される。

合　成本発明は還元ペプチドから誘導されたリンカ−を含有する癌を治療するのに有用な一連のビス−ナフタルイミドを記載する。本発明の化合物はこれらの還元ペプチドを含有しない従来の化合物より水性媒体により可溶である。

本発明の化合物は２当量の式（ｉｆ）の無水物を１当量の式（伍）のポリアミンとエタノールまたはジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で例えば周囲温度から溶媒の沸点の範囲の温度で反応させて合成することができる（スキームＡ）。次に、得られた懸濁液を濾過して（ｉ）の遊離塩基を得るかあるいはそれを適当な鉱酸または有機酸を用いて酸性にして製薬上許容し得る塩を生成させ、濾過により得ることができる。また、遊離塩基の塩はエチルアルコールまたはジクロロメタン中の遊離塩基の懸濁液を適当な鉱酸または有機酸を用いて酸性にしそして生成した固体を濾過により集めることによって製造することができる。いくらかの場合、（ｉ）の遊離塩基はカラムクロマトグラフィーによって精製してからその塩を上述のようにして製造することができる。

スキームＡ無水物（ｎ）は商業的に入手できるかあるいはＨｏｄｇｓｏｎｅｔ　ａｔ、、　Ｊ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、　ｐ９０（１９４５）に記載された方法によって製造することができる。式（ｎｉ）の還元ペプチドは以下の方法によって製造することができる（スキームＩ〜■）。

式Ｖａの化合物（以下のスキームエ参照）の合成はｔ−ＢＯＣ−（Ｓ）−アラニン（化合物ａ）を１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応させ次いで標準条件下でエチレンジアミンと反応させて行うことができる。Ｉａにおけるｔ−ＢＯＣ（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）保護基の酸加水分解を標準条件下で行なってＵａを得た。同じ手順を用い対応する（Ｒ）−アラニン（化合物ｂ）またはラセミ体アラニン（化合物Ｃ）から出発して化合物ｎｂまたは］Ｉｃを製造する。

１１ａ（二塩酸塩）をテトラヒドロフラン中のジボランで還流温度で還元してＨａを得る。次に、Ｈａをナトリウムエトキシドで中和しそして純粋な遊離塩基ＩＶａをクーゲルロール〜（ＫｕｇｅＬｒｏｈｒ）蒸留によりて得た。■ａをエタノールまたはテトラヒドロフラン中の適当なナフタル酸無水物と還流温度で反応させてＶａを得た。化合物ｖｂとｖｃはそれぞれ対応するＩＶｂまたはｒＶｃを用いて同様にして製造される。

スキームより、　ＲＩｂ、　（Ｒ，Ｒ）Ｉｃ、　ｄ、１対＆メゾ式（ＸＩＸ）のビス−ナフタルイミド（式中、Ｒ１＝Ｈ！＝Ｒ４＝Ｆ１５＝Ｒ７＝Ｈ１Ｒｚ＝Ｒｓ＝ｃｎｓ、ＸおヨヒＹｌｌＯ，＋＊りｌ；！Ｈである）はスキーム■によって製造することができる。

（Ｓ）−アラニンメチルエステルをベンゼン中の塩化オキサリルと還流温度で反応させてアミドＸＶａを得た。アミドＸＶａはメタノール中のアンモニアを用いて標準条件下でアミドＸＶＩａに変換した。アミドＸＶＩａをテトラヒドロフラン中のジポランで還元してアミンＸＶＩＩａをテトラヒドロクロリド塩として生成させ次いでナトリウムエトキシドで中和して遊離アミンＸＶＩａを得た。アミンＸ■ａを適当なナフタル酸無水物と縮合させて化合物ＸＩＸａを得た。化合物ＸＩｘｂとＸＩＸｃはそれぞれ対応する化合物ｘｖｍｂとＸＶＩｃを用いて同様にして製造することができた。

さらに、化合物ＸＸａＳＸＸＶＩｂおよびＸＸＩｘｂはアミンｘｖｍｂを適当なナフタル酸無水物と縮合させて製造することができた。

スキーム■ （メゾ）、ＸＸ側中のイソブチルクロロホルメートとＮ−メチルモルホリンの存在下−１０〜−１５℃で反応させ次いで（Ｓ）−アラニンメチルエステルヒドロクロリドを添加してｘｘｘｖを得た。メタノール中のアンモニアを泡立たせてエステルｘｘｘｖをそのアミドｘｘｘｖｉに変換した。ｔ−ＢＯＣ保護基を酸加水分解により除去してＸＸＸ■を得た。次いで、還流するテトラヒドロフラン中のトリペプチドアミドＸＸＸ■をジポランで還元してポリアミンテトラヒドロクロリドＸＸＸ■を得、これをナトリウムエトキシドで中和してＸＸＸＩＸを得た。アミンＸＸＸ■を適当なナフタル酸無水物で縮合してｘｘｘｘを製造した。

スキームＶｘｘｖｔ（Ｓ、Ｓ、Ｓ）　ＸＸＸＶＩＩ（Ｓ、Ｓ、Ｓ）　ＸＸＸＶＩ　（Ｓ、Ｓ、Ｓ）　ＸＸＸＩＸ式Ｃ：　、＜ＸＸＶＩ）の不斉ビス−ナフタルイミド（ま以下のスキーム■に示したようにして合成することができる。

ＸＸ■を１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応させ次いで（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアラニンを添加してＸＸＸＸＩを得た。次いで、テトラヒドロフラン中の三硫化リンと反応させて対応するチオアミドｘｘｘｘｎを得た。ｘｘｘｘｎをラニーニッケルで処理してアミンｘｘｘｘｍを得た。アミンｘｘｘｘｍを３−二トロー１．８−ナフタル酸無水物と縮合させてナフタルイミドｘｘｘｘｒｖを得た。（ｔ−ＢＯＣ）保護基を標準条件下で加水分解してｘｘｘｘｖを得、次いで別のナフタル酸無水物と縮合させて式ＸＸＸＸＩＶの非対称ビス−ナフタルイミドを製造した。

スキーム■ ＸＸＸＸＩｘｘｘｎ本発明は以下の実施例と表を参照してさらに理解することができる。

実施例　１（Ｓ、５）−２，２−［１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル−２，１−エタンジイル）〕］−ビス〔５−ニトロ−１■−ベンズ（ｄｅ）イソキノリン−１，３（２Ｈ）ジオンコメタンスルホネート（１：　２）（Ｖａ）Ａパー）　：　（Ｈａ）　（Ｓ、Ｓ）−Ｎ’、Ｎ”　−１，２−エタンジイルビス〔１，２−プロパンジアミンコテトラヒドロクロライドＩ［ａ　（２，７５９，１（１＋ｍｏｌ）のＴＢＦ（８０ｍｇ懸濁液にＩＭＢｔ１３−ＴＨＦＩ体２００ｍ１をゆっくり加えた。混合物を室温で１１７２時間撹拌し、次いで一夜加温し透明な溶液を得た。室温に冷却した後、この溶液をメタノール１００＋＋７で注意深く急冷し、次いで一夜還流した。溶媒を蒸発させて、残った液体にメタノール２０ｍ１及び濃ＨＣ７５ｍｌを加えた。生成した白色固体を窒素下でフィルター上に集め、Ｉ［［ａｌ、９２ｗ（６０％）を得た。

ｍｐ　２１０〜２１５℃。’Ｈ−ＮＭＲ（ＩｈＯ）　６３．６０（ｍ、　２Ｈ１２Ｃ）ｌ）、３．４０（ｓ、４８．　２　ＣＨ２）、３．２７（ｓ、４Ｂ、２　ＣＬ）および１．３０（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝＝６．９Ｈｚ、２　ＣＨ３）。ＭＳ（ＤＣＩ）　ｔｓ／ｅ　１７５　（Ｍ＋１゜遊離塩基）。〔α〕。−２，３１’　（ｃ＝　０．６０６．　ＬＯ）。

Ｂバート：　（ＩＶａ）　（Ｓ、Ｓ）−Ｎ’、Ｎ”　−１，２−ｘタンジイルビス〔１，２〜プロパンジアミン〕無水エタノール５０ｍ１にナトリウム（１，０３９，４５＋１１１１１０１）を加えた。そして、ナトリウムがすべて溶解するまでこの混合物を１．５時間撹拌した。これにｍａ　３．２９　（１０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、塩化ナトリウムの沈殿をろ過して取り除き、ろ液中の溶媒を蒸発させた。クーゲルロール蒸留（１，４ｍ、で１２０〜１４０℃）により透明な液体としてＩＶａ　１．２９ｇ（７４％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’５）６２．９６（ｍ、　２８．２　ＣＨ）、２．７１（ｍ、　４Ｈ。

２　ＣＲ２）、２．６０（ｍ、　２１１．　Ｃｔｌ、）、２．４０（ａ＋、　２Ｈ，ＣＨ，）、１．４６（巾広、　６Ｈ，２ＭＨｚおよび２　Ｎｉ１）および１．０６（ｄ、　６１１．　Ｊ−６，２Ｈｚ、　２　ＣＨ，）。ＭＳ（ＤＣＩ）　ｍｌ　ｅ　１７５　（Ｍ＋　１）。

Ｃバート：　（Ｖａ）　（Ｓ、５）−２，２’　−［１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル１−２．１−エタンジイル）〕〕　−〕〕ビスｃ５−＝トｏ−１８−ベンズｆｅ〕インキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオンコメタンスルホネート（１：　２）３−ニトロ−１，８−無水ナフタレン（２，４３９，１０ｍｍｏｌ）およびＩＶ　ａ　（０，８７ｇ、５　ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、２時間還流し、次いで一夜室温に冷却させた。混合物中の溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し茶色の固体０．８７９（２７，９％）を得た。メチレンクロライド７０Ｒ１中の遊離塩基（０，８４９，１，３１１１１０１）にメタンスルホン酸０．２６　ｑを加えた。室温で一夜撹拌した後、混合物の溶媒を蒸発させ、残留物にメタノール４５ｍ１を加えた。２時間還流した後、黄色固体をフィルター上に集め、７８℃で２時間真空乾燥し、Ｖａ　（＋ｐ　２１２−２１３°Ｃ（分解）　０．８６９　（８１％）を得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ９．５３（ｄ、　２Ｈ，Ｊ−２，２Ｈｚ、芳香族プロトン）、８．９６（ｄ、２Ｂ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、芳香族プロトン）、８．８３（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、芳香族プロトン）、８．６９（ｄ、２１１．　Ｊ−７、３Ｈｚ、芳香族プロトン）、８．７−８．８（巾広、　４１１．２　ＮＨ２”）、８．０９（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、芳香族プロトン）、５．４６（ｍ、２Ｈ。

２　Ｃ１１）、３．８６（＠、２Ｈ）、　３．２−３．５（ｓ、６Ｈ）、　２．２０（ｓ、６Ｈ。

２　ＣＨ３）および１．５７（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、　２　ＣＨｓ）。

Ｍｓ（ＤＣＩ）ｗ／ｅ　６２５　（ｌＩ＋１）。

０３□■２８Ｎ８０ｍ・２　ＣＨｓＳＯｓＨ（＆ｌｙ　８１６．８１）として元素分析値：　Ｃ，５０，００；　Ｈ，４，４４：　Ｎ、　１０．２９；　ｓ、　７゜８５゜実測値：Ｃ，４９，８８：　Ｈ，４，３９：　Ｎ、１０．１４：　ｓ、７．８６゜同様にして、実施例２及び３を調製し特徴付けることができる。

実施例２（ラセミ化合物＋メソ）　−２，２’−＋１．２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル−２，１−エタンジイル）〕）　−ビス〔５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ（ｄｅ）イソキノリ：／−１，３（２Ｈ）−ジオンコメタンスルホネート（１：　２）（Ｖｃ）淡黄色固体（収率１８％）、ｌ１ｐ２２０〜２２１℃（分解）　Ｖｃの’　！１−ＮＭＲはほとんどＶａと同一であるがＶｃはｄＪペア及びメソの存在のためδ１．５ｐｐｍでｄのｄを示す。

ＭＳ（ＤＣＩ）　ｍｌｅ　６２５　（Ｍ＋　１）。

Ｃ３ＪｔｓＮｇＯｓ　・２　ＣＨｓＳＯｓＨ−Ｈ２Ｏ（Ｉｌｌ　８３４．８３）として元素分析値：Ｃ，４８，９２；　ｔｔ、４．５９：　Ｎ、１０．０７；　ｓ、７．６８゜実測値：Ｃ，４９，１０，４９，０１＋　Ｆｌ、４．４５．　４．４０；　Ｎ、１０．０２゜９．９６：　ｓ、　７．３９．７．４５゜実施例　３（Ｒ，Ｒ）−２，２’−（１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−ＩＢ−ベンズ［ｄｅｌイソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオンコメタンスルホネート（２：　１）（Ｖｂ）淡黄色固体（収率２５％）　、ｓｐ　２１０〜２１１℃（分解）ｖｂの’　Ｈ− ＮＩＩＲはＶａと同一である。

ＭＳ（ＤＣＩ）　＠／ｅ　６２５　（ＩＩ＋１）。

Ｃ５ｔＨ！５ＮｓＯｓ　”　２　ＣＨｓＳＯｓＨ（Ｉｆ　８１６．８１）として元素分析値：　Ｃ，５０，００；　Ｈ，４，４４：　Ｎ、　１０．２９；　ｓ、　７．８５゜実測値：Ｃ，４９，９８；　Ｈ，４，４１；　Ｎ、　１０．１４：　ｓ、　７．８１゜実施例　２６（メソ）　−２，２’−［１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ（ｄｅ）イソキノリン−１，３（２１１）−ジオンコメタンスルホネート（１：　２）（ＸＸ■）Ａ／＜　−１−：　（ＸＸ　Ｉ　”）　１．１−ジメチルエチル−（Ｓ）−［２ −〔（シアノメチル）アミノコ−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバメートＴＨＦ　１００ｍ１中、アミノアセトニトリル塩酸塩（９，２５９゜１００ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０，１ｇ、　１００ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ　１００菖ｌ中、Ｎ　−ｔ−ＢＯＣ−（Ｓ）−アラニン（１８，９９，１００＠ｉり及びＮ−メチルモルホリン（１０，１ｇ、　１００ｍｍｏｌ）を氷塩浴を用いて撹拌した。混合物の温度が１０℃を超えないような速度でイソブチルクロロホルメート（１２，９７ｓ＋１．１００ｍｍｏｌ）を加え、２分後、ニトリル−Ｎ−メチルモルホリン懸濁液の混合物を加えた。

この混合物を室温で一夜撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩をろ過して取り除き、ろ液の溶媒を蒸発させた。

残った液体を塩化メチレン（５００＠ｉ）で希釈し、水性１［、ＣＯ。

（１００讃！×２）、水（１００厘１ｘ１）で洗った。層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物１５．８５ｇ（６９，７％）を得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製し純粋なＸＸＩ（１４，８８９，６５，５％）を得た。

■ｐ　９９〜１００℃。’ＩＩ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣＺ、）δ７．３２（巾広、１ ■、Ｎｉ１）、５．１２（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５．８１１ｚ、　ＮＨ）、４．１５（ｍ、　３Ｈ，ＣｆｌおよびＣＨ，）、１．４６（ｓ、　９■、　３　ＣＨ，）および１．３９（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、　Ｃ１３）。

ＭＳ（ＣＩ）　ｔａ／ｅ　２２ｇ　（Ｍ＋１）。

Ｂバート：（ＸＸＩＩ）１．１−ジメチルエチル−（Ｓ）−（２−〔（２−アミノエチル）アミノコ−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバメート酢酸１５Ｉ１１！中ＸＸ　Ｉ　（２，０９，８，８１１１！６０１）及び水酸化パラジウム（０，５ｇ）の混合物をＰａｒｒンエーカー中でｌｌ７２時間水素化（５０ｐｓｉ）　した。混合物中の触媒をろ過して取り除いた。ろ液中の酢酸を減圧蒸留により除き、淡黄色粘稠液体を得、これにメタノール１５ｍ／及び重炭酸ナトリウム１９を加えた。この混合物を室温で数時間撹拌した。酢酸ナトリウムをろ過して取り除きろ液中の溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製し純粋なＸ　Ｘ　ＩＩ　（０，９２ｇ、　４５．２％）を粘稠液体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ＋Ｊ３）δ７゜０８（巾広、ＬＨ，ＮＵ）、５．２８（巾広、ＩＨｌＮｔｌ）、３．２８−３．２６（ｍ、　２Ｈ，ＣＴｏ）、２．８４（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ。

ＣＩＴ、）、１．４１（ｓ、　９Ｈ，３ＣＩＴｓ）および１．３４（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．９１’ｌｚ。

ｃＨ，）。ＭＳ（ＣＩ）　ｖａ／ｅ　２３２　（Ｍ＋１）。

Ｃパート：　（ＸＸｍ）１．１−ジメチルエチル（メソ）−ＣＩ、２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル−２−オキソ−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス（カルバメート）塩化メチレン２０１１中Ｎ　−ｔ−ＢＯＣ−（Ｒ）−アラニン（０，７４９゜３、９ｓｓｏｌ）及び１，１′−カルボニルジイミダゾール（０，６４９゜３、９ｓｓｏｌ）を水浴を用いて冷やしながら１１／１時間撹拌した。

これに、水浴で冷やしながら塩化メチレン２Ｑ寓１中ＸＸ■（０，９１９，３，９ｓｓｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。生成物をフィルター上に集め白色固体としてＸ　Ｘ　ｍ　（１，２２ｑ、　７７、９％）を得た。

１８−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）６７、８３（巾広、２■、２　ＮＨ）、６．８５（ｍ。

２８、２　ＮＨ）、３．９０（ｍ、　２Ｈ，２Ｃ１’り、３．１３（ｍ、　４Ｈ，２ＣＨ２）、１．４０（ｓ、ＩＯＦ！、６　ＣＨ３）および１．１８（ｄ、６１Ｔ、２　ＣＨ３＞。ＭＳ（ＣＩ）　ｍ／ｅ　４０３　（Ｍ＋１）。

Ｄバート　（ＸＸＩＶ）（メソ）　−Ｎ、Ｎ’−１，２−エタンジイルビス〔２ −アミノプロパンアミド〕二基酸塩ジオキサン４０Ｒ１中Ｘ　Ｘ　ｍ　（１，１８ｇ、　２．９ｓｓｏｌ）及び４．４ＮＩＣ／　２，１．１を５時間還流下に加熱し、次いで一夜室温に冷却した。混合物中の溶媒を蒸発させ白色固体とじてＸＸ■（０，７５ｇ、　９４％）を得た。

’Ｅｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　６８．８１（巾広、　２１１．２　Ｎ１１）、８．３３（巾広。

４Ｈ，２ＭＨｚ）、３．８３（ｑ、２１１１．　Ｊ＝６．９Ｈｚ、２　ＣＨ）、３．２１（巾広。

ｓ、　４ｔ１．２　Ｃ１１２）および１．３７（ｄ、　６ｔｌ、　Ｊ＝６．９Ｈｚ、　２　Ｃｆｌ３）。

Ｅパート：　（ＸＸＶ）（メソ）−Ｎ’、Ｎ”　−１，２−エタンジイルビス〔１，２−プロパンジアミン〕四塩酸塩１Ｍホウ素ＴＨＦ錯体にＸ　Ｘ　ｒＶ　０．７５９　（２，７−ｍｏｌ）を加えた。この混合物を一夜還流した。室温に冷却した後反応混合物にゆっくりメタノール（１５ｍ１）を加えた。混合物を次いで３日間還流した。混合物中の溶媒を蒸発させたた。残留物にメタノール２０＋＋Ｊ及び濃ＨＣＩ　１．５１１／を加えた。

混合物を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒及び過剰の■Ｃｌヲ蒸発すせテＸＸＶ　（０，８１９，９３，７％）を白色固体として得た。

’　１１−ＮＭＲ（Ｄ、０）６３．６６（ｍ、２ｆｌ）、３．３７（ｓ、　４Ｈ）、３．２４（＋ｎ。

４Ｈ）および１．２９（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、　２　Ｃｆｌ３）。ＭＳ（ＤＣＩ）　ｍ／ｅ１７５　（輩＋１）。

Ｆバート＋　（ＸＸＩＶ）（メソ）　−Ｎ’、Ｎ”　−１，２−エタンジイルビス〔１，２−プロパンジアミン〕新しく製造したエタノール中ナトリウムエトキシドの溶液（エタノール４（１＋１中ナトリウム０．２６９）にｘｘｖｏ、ｇｉ９を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。塩化ナトリウムをろ過して取り除き、ろ液中の溶媒を蒸発させた。生成物を残留物からワーゲルロール蒸留（０，４ｍＫで８８〜９６℃）により単離し、透明な液体としてＸ　Ｘ　ＶＩ　（０，３２リ、７３．４％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）δ２．８８（■、２Ｈ，２ＣＢ）、２．６３（ａ、４Ｈ。

２　Ｃ１１り、２．４８（■、２Ｈ，ＣＨｌ）、２．２９（Ｌ　２１．　ＣＢり、１．５４（巾広ｓ、６Ｈ，２ＮＨ，および２　ＮＨ）および０．９６（ｄ、６１．　Ｊ＝６．２Ｈｚ、２　ＣＨ，）。ｌｌ５（ＣＩ）　ｍ／ｅ　１７５　（ｌｌ＋１）。

Ｃバート：　（ＸＸ■）（メ／）−２，２’−［１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル−２，１−エタンジイル）〕］−ビス〔５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ（ｄｅ）イソキノリン−１、３（２１１）−ジオンコメタンスルホネート（１：　２）エタノール’１５ｍ１中３−二トロー１，８−無水ナフタレン（０，７８９，３，２＠ｍｏｌ）及びＸＸＶ！　（０，２８９，１，６ｔｍｏｌ）　ヲ１温で一夜撹拌し、次いで２２７３時間還流下に加熱した。

混合物中の溶媒を蒸発させ粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製し純粋な生成物（０，３９ｇ。

３９％）をその遊離塩基として得た。これをメタンスルホネート塩、ＸＸ■（０，３３Ｇ、　２５．３％）、■ｐ２４３〜２４４．５℃（分解）に変換した。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ９．５３（ｓ、２１’ｌ、芳香族プロトン）、８．９６（ｓ、　２Ｈ，芳香族プロトン）、８．８２（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ。

芳香族プロトン）、８．７７、８゜７４（巾広、　４１’１．２ＮＨ２’）、８．７０（ｄ、２Ｂ、Ｊ＝６．９Ｈ２，芳香族プロトン）、８．０９（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７、７Ｈｚ、芳香族プロトン）、５．４７（＋＊、２Ｈ，２ＣＨ）、３．８７（ｍ、：’Ｆｌ）、３．４３（ｍ、２８）、３．２７（巾広、４Ｈ）、２゜２０（ｓ、６８゜２　ＣＩ（３ＳＯ，Ｈ）および１．５８（ｄ、６８．　Ｊ＝６．６Ｈｚ、２　ＣＨ３）。ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４５（ＮＨ）、１７７０．　１６６８（Ｃｏ）Ｃｍ−寛。　ＭＳ（ＤＣＩ）　ｍ／ｅ６２５　（１１＋１）。

Ｃ５ＪｔｓＮｓＯｓ・２　ＣＨ，５ｏ３１１・ｌへ１１，０（Ｉｆ　８２６．５３）として元素分析値：　Ｃ，４９，４１；　Ｉｌｌ、　４．６０；　Ｎ、　１０．１７；　ｓ、　７．７６゜実測値：　Ｃ，４９，４５，４９，４１：　Ｈ，４，３３，４，２９；　Ｎ、　１０．１１゜１０．２１；　ｓ、７．５０．　７．５８゜実施例　２７（Ｓ、５）−２，２’−［１，２−エタンジイルビス〔イミノ（２−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ［ｄｅ）イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオンコメタンスルホネート（１：　２）（ＸＩＸａ）Ａバート：（ＸＶａ）ジメチルＮ、Ｎ’−１，２−ジオキソ−１，２−エタンジイル）ビス〔Ｓ−アラニン〕ベンゼン１５（１＋ｌ中（Ｓ）−アラニンメチルエステル塩酸塩（１４９，１００ｍ５ｏｌ）及び塩化オキサリル（４，ｈ＋４．５５ｍ＋ｍｏｌ）の混合物を一夜還流した。室温に冷却後、白色の固体をフィルター上で集め、ＸＶａ　１２．３６ｖ　（９５％）を得た。

ａｐ１６７〜１７０℃。

’Ｈ−ＮＩＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ９．１５（ｄ、　２■、　２　ＮＢ）、４．４０（五重線。

２Ｈ，２Ｃ１’ｌ）、３．６７（ｓ、６ｔ’１．　２０ＣＲｓ）および１．４０（ｄ、６８゜２　ＣＨ３）。ＭＳ　（ＤＣＩ）　ｌＩｌ／ｅ　２６１　（ｌｌ１）。（α）。−６５，３２゜（ｃ＝　１．０１２．＾ｃＯＨ）。

Ｂバート：　（ＸＶＩａ）　（Ｓ、５）−Ｎ、Ｎ’−ビス（２−７ミ／−１−メチル−２−オキソエチル）エタンジアミン水浴で冷やしながら化合物ＸＶａ（５，２１ｇ、　２０ｍｍｏｌ）をアンモニアで飽和したメタノール溶液に加えた。

この混合物をさらに１時間アンモニアを通気し、次いで室温で１時間撹拌した。

白色固体をフィルター上で集めＸＶＩａ３．６５９（７９％）を得た。

ｌｆｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ８．５０（ｄ、　２Ｈ，Ｊ−７，７Ｈｚ、　２　ＮＨ）、７．５０（ｓ、　２Ｈ，ＮＨり、７．２１（ｓ、　２１１１．　ＮＨｚ）、４．２５（五重線、２Ｈ，Ｊ＝７．３１１ｚ、　２　ＣＨ）および１．３Ｌ（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、　２　ＣＨ３）。

ＭＳ　（ＤＣＩ）　ｓ／ｅ　２３１　（ｌｌ１）。　（１２）、＋　６９．１４ °　（ｃ＝　０．４１８゜０ＭＦ）。

Ｃバート：　（ＸＶＩＩａ）　（Ｓ、５）−Ｎ”、Ｎ２′−１，２−エタンジイルビス〔１，２−プロパンジアミン〕四項酸塩ＴＢＦ　１００＋＋ｌ中Ｘ　ＶＩ　ａ（３，５ｑ、　１５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、１ＭＢＨ３、ＴＦＩＦ錯体１５０ｍ１を添加した。−夜還流した後、反応混合物を室温に冷却し、メタノールＢｏｗｌをゆっくり加えた。この混合物を一夜還流し、存在する少量の沈殿を濾過して取り除いた。濾液中の溶媒を蒸発させ、残った液体に水浴で冷やしながらメタノール３０ｍ１及び濃ＨＣｌ７．５＠１を加えた。１，５時間撹拌した後に混合物をエチルエーテルで摩砕し、フィルター上で生成物を集めＸ■ａ３．９２ｇ（８１％）を得た。

Ｉｔ（−ＮＭＲ（Ｄ、０）６３．５４（ｍ、２８．２　Ｃ１１）、３．３１（ｍ、　６Ｈ）、３．０６（ｍ、２ＦＩ）および１．２８（ｄ、６ｆＴ、　”Ｊ＝６．６Ｈｚ、２　ＣＨｓ）。ＭＳ（ＤＣＩ）　ｍ／ｅ　１７５　（ｌｌ１．遊離塩基）。〔α〕。＋８．３９’　（ｃ＝０．６３２．　ｌ（、Ｏ）。

Ｄバート：　（Ｘ　Ｉ［［ａ）　（Ｓ、Ｓ）−Ｎ”、Ｎ２′−１，２−エタンジイルビス〔１，２−プロパンジアミン〕新しく製造したエタノール中ナトリウムエトキシドの溶液（エタノール５０Ｉｌｌ中ナトリウム１．０３９）に化合物ＸＶ１１ａ（３，２ｇ、　１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一夜撹拌した後、混合物中の塩化ナトリウムをろ過して取り除き、ろ液中の溶媒を蒸発させた。残った混合物をクーゲルロール蒸留（０，７１ｍで１１０〜１２４℃）で精製してＸＶＩａ　１．４３９（８２％）を透明な液体として得た。

’Ｈ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣＪｘ）δ２．８−２．４（１，ＩＯＨ，４Ｃ１１ｔおよび２　ＣＨ）、１、５７（巾広、６Ｈ，２Ｎ１１ｌ！および２　Ｎｔｌ）および０．９１（ｄ、６Ｈ。

Ｊ’５．９Ｈｚ、　２　ＣＨ，）。Ｃｔｘ　）ｏ　＋　１２０°（ｃ＝　０．３１０．　ベンゼン）。

Ｅパート：　（ＸＩＸａ）　（Ｓ、５）−２，２’−［１，２−エタンジイルビス〔イミノ（２−メチル−２，１−エタンジイル）〕］−ビス［５−＝トｏ−１８−ベンズ［ｄｅｌイソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオンコメタンスルホネート（１：　２）エタノール３０■！中３−二トロー１，８−無水ナフタレン（１，４６９，６，０１１１１１０１）及びＸ　Ｖｌ　ａ　（０，５２９，３ｓ＊ｏｌ）の混合物を室温で一夜撹拌した。これにメタンスルホン酸０．６３９を加えた。−夜撹拌した後、生成物をろ過により単離し、メタノール５０１１！中で一夜加熱して精製しＸＩＸａｌ、３７（５５％）を得た。

ｍｐ　２５４〜２５５℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）６９．５５（ｄ、　２１．　Ｊ＝１．９Ｈｚ、芳香族プロトン）、９．０（ｄ、　２）！、Ｊ＝１．９Ｈｚ、芳香族プロトン）、８．８５（ｄ。

２Ｈ，Ｊ４．ＩＨｚ、芳香族プロトン）、８．７３（ｄ、　２Ｈ，Ｊ−７，０Ｈｚ。

芳香族プロトン）、８．１１（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、芳香族プロトン）、４．３９−４．２７（ｍ、４Ｈ，２Ｃｕｔ）、３．７５（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ）、２．２６（ｓ、　６Ｂ、　２　ＣＢｓ）および１．３５（ｄ、　６Ｈ，Ｊ−５，９Ｈｚ、　２ＣＨｓ）。

Ｍｓ（ＣＤＩ）　ｍ／　ｅ　６２５　（Ｍ＋１）ＣｓＪｔｓＮｓ０１２　ＣＨｓＳＯｓＨ・Ｈ！Ｏ（ＭＷ　８３４．８３）として元素分析値：Ｃ，４８，９２；　１１．　４．５９；　Ｎ、１０．０７：　ｓ、７．６８゜実測値：Ｃ，４８，９７，４８，８４；　１１．　４．４３．　４．４６；　Ｎ、１０．１６゜１０．１３：　ｓ、７．８３．　７．８４゜実施例　２８（Ｓ、Ｓ）−２，２’　−［１，２−エタンジイルビス〔イミノ（２−メチル− ２，１−エタンジイル）〕］−ビス［ＩＨ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２ＦＩ）−ジオンコメタンスルホネート（１：　２）（ＸＸａ）３−ニトロ−１，８−無水ナフタレンを１．８−無水ナフタレンで置き換えると化合物ＸＸａを製造できる。白色固型物（７８％収率）；ｍｐ２８９〜２９０℃ （分解）。

’　Ｈ−ＮＩＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）６ｇ、　９６（巾広２Ｈ，Ｎ）１！”）、８．８０（巾広１．２Ｂ、Ｎｉｌ、”）、８．５７−８．５３（！ｌ、８Ｂ、芳香族プロトン）、７．９４（ｔ、　４０．　Ｊ＝７．７Ｈｚ、芳香族プロトン）、４．４５−４．２３（ｍ。

４Ｈ，２ＣＨ２）、３．８１（ｍ、　２Ｈ，２Ｃｌ’ｌ）、２．２８（ｓ、　６８．２　ＣＨ３）および１．３６（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２　ＣＨ３）。

ＭＳ（ＤＣＩ）　ｍ／ｅ５３５　（Ｍ＋１．遊離塩基）。

Ｃ３！Ｆ１３゜Ｎ４０４・２　ＣＨ３５Ｏ３Ｈ−１２０（Ｍｌ　７４４．８３）として元素分析値：Ｃ，５４，８３：　Ｉ（、５，４１：　Ｎ、７．４２．　Ｓ、８．６１゜実測値：　Ｃ，５５，１８，５５，２９：　Ｌ　５．１？、　５．２４；　Ｎ、　７．４２．７．４７；Ｓ、　８．６６、８．６４゜実施例　２９（Ｒ，Ｒ）−２，２’−（１，２−エタンジイルビス〔イミノ（２−メチル）− ２，１−エタンジイル）〕−ビス〔５−ニトロ−１■−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２１１）−ジオンクーメタンスルホネート（１：　２）（ＸＩＸｂ）淡褐色固型物（３４，５％収率）　；　ｓｐ　２４８〜２５１℃（分解）。

’　Ｈ−Ｎ１１Ｒ（ＤＩＩＳＯ−ｄａ）６９．５４（ｄ、　２Ｂ、　Ｊｍ２．２Ｈｚ、芳香族プロトン）、８．９９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、芳香族プロトン）、８．８３（ｄ、２Ｈ，Ｊ−８，０Ｈｚ、芳香族プロトン）、８．７２（ｄ、２Ｈ，Ｊ−６、９Ｈｚ、芳香族プロトン）、８．１０（ｔ、２１．　７−７．９Ｈｚ、芳香族プロトン）、４．３３−４．１８（■、　４Ｈ，２ＣＨり、３．４６（ｍ、　６Ｂ）、２．２８（ｓ、　６ｔｌ、　２　ＣＨｓ）および１．２８（ＩＩ、　６Ｈ，２ＣＨｓ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ　６２５　（Ｍ＋１）。

ＣｓＪ＊ＪｓＯ＊・２　ＣＨｓＳＯｓＨ（Ｍｌ　８１６．８１）として元素分析値：　Ｃ，５０，００：　Ｈ，４，４４：　Ｎ、　１０．０９：　ｓ、　７．８５゜実測値：Ｃ，５０，１６；　ｎ、　４．３４；　Ｎ、　１０．１９；　ｓ、　７．６２゜実施例　３０（ラセミ＋メソ）−２，２’−（１，２−エタンジイルビス〔イミノ〔２−メチル−２，１−エタンジイルゴービス〔５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２１’ｌ）−ジオンクーメタンスルホネート（１：　２）（ＸＩＸｃ）黄色固型物（１８，９％収率）；ｍｐ２７８〜２８１℃（分解）。

’　Ｈ−ＮＩＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）６９．５８（ｄ、２８．　芳香族プロトン）、９．０（ｄ、　２１’ｌ、芳香族プロトン）、８．８５（ｄ、　２Ｌ　芳香族プロトン）、８．７５（ｄ、　２Ｈ，芳香族プロトン）、８．１３（ｔ、　２）１．芳香族プロトン）、４．５０−４．２５（＋、　４［１，２ＣＨｔ）、３、ｇＱ（ｍ、２Ｈ。

２　Ｃ１１）、３．４０（ｍ、４２　Ｃｕｔ）、２．３０（ｓ、　６ｔ１．２　ＣＩＩｇ）および１．３８（ｄ、６ｆ１．　２　ＣＬ）。ＭＳ（ＣＩ）　ｍ／ｅ　６２５　（Ｍ＋１）。

Ｃ５ｚＥ［＊５ＮｓＯｓ・２　ｃ■、ｓｏ、ｎ　（Ｍｌ　８１６．８１）として元素分析値：　Ｃ，５０，００：　Ｉｌ、　４．４４：　Ｎ、　１０．０９：　ｓ、　７．８５゜実測値：Ｃ，４９，６２；　Ｈ，４，４２；　Ｎ、１０．０７；　ｓ、７．８０゜実施例　３１（Ｒ，Ｒ）−２，２’−（１，２−エタンジイルビス〔イミノ　〔２−メチル− ２，１−エタンジイルゴービス〔６−ニトロ−ＩＨ−ベンズ（ｄｅ）イソキノリン−１，３（２１１）−ジオンコメタンスルホネート（１：　２）（ＸＸＶＩｂ）黄色固型物（１７，０％収率）；ａｐ２３０〜２３３℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）δ９．０３（巾広、２Ｈ，Ｎ）Ｉｔ”）、８．９３（巾広。

２８、ＮＬ”）、８．７６（ｄ、２Ｈ１Ｊ＝８．８Ｈｚ、芳香族プロトン）、８、６８−８．５７（■、６■、芳香族プロトン）、８．１３（ｔ、２Ｆｌ、Ｊ− ７、７Ｈｚ、芳香族プロトン）、４．３７−４．２６（＋１１．　４ｆ１．　２　ＣＦｌｔ）、３．７７（＋ａ、２Ｈ，２Ｃｌ）、　３．３６（ｓ、４Ｈ，２ＣＬ）、　２．２５（Ｓ。

５．４）１．１．８　Ｃｆｌ、Ｓｏ、Ｈ）および１．３５（ｄ、　６Ｈ，２ＣＦＩＳ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／　ｅ　６２５　（Ｍ＋　１）。

Ｃ５Ｊ２ｓＮｓＯａ・１．８　ＣＨ３５Ｏ３Ｆｌ　（ＭＹ　７９７．５９）として元素分析値：Ｃ，５０，９０：　Ｈ，４，４５：　Ｎ、１０．５４；　ｓ、７．２４゜実？１１１値：Ｃ，５０，６５，５０，５６；　Ｈ，４，３６，４，３６；　Ｎ、　１０．２２゜１０．１８：　ｓ、６．９６．　６．９６゜実施例　３２メチル−２，１−エタンジイルゴービス〔５，８−ジニトロ−ＩＨ−ベンズ（ｄｅｌイソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオンコメタンスルホネート（１：　２）（ＸＸＩＸｂ）淡褐色固型物（２１，１％収率）：１２２２７〜２３０℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）６９．８４（ｄ、　４Ｈ，Ｊ−１，５Ｈｚ、　４芳香族プロトン）、９．１３（ｄ、４Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、芳香族プロトン）、９、０２（巾広、２Ｈ，ＮＨ！”）、８．８６（巾広、２Ｈ，ＮＨ２”）、４．５０−４．２５Ｃｍ、４Ｈ，２Ｃｕｔ）、３．８１（曽、２１１．　２　Ｃ１１）、３３４（巾広。

４Ｈ，２ＣＨｚ）、２．２４（ｓ、　６１１．２　ＣＨｓ）および１．３９（ｄ、　６１１．　Ｊ＝４．７ｆｌｚ、　２　ＣＨ３）。

Ｃ５ｔＨ２ｓＮｓＯ＋ｚ　・２　ＣＨｓＳＯＪ（Ｉｌｌ　９０６．８０）として元素分析値：　Ｃ，４５，０３；　Ｈ，３，７５；　Ｎ、　１２．３６；　ｓ、　７．０６゜実測値：Ｃ，４４，７５；　Ｈ，３，６９；　Ｎ、　１２．２１：　ｓ、　６．８７゜実施例　４２（ラセミ）−２，２’−（１，２−エタンジイルビス〔イミノ〔２−メチル−２，１−エタンジイルゴービス〔５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン −１，３（２Ｈ）−ジオンコメタンスルホネート（１：　２）（ＸＸＸｒＶ）この化合物は対応する（Ｓ、　Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）のエナンチオマー（すなわち、それぞれＸＩＸａ及びＸＩＸｂである）を等量混合して製造される。淡茶色固体（収率９０％）、ｍｐ　２５４〜２５５℃（分解）、ＮＭＲスベクトルはＸＩＸａ及びＸＩｘｂのものと同一であった。

Ｃ３２ＨｚｓＮｓＯｓ・２　ＣＨ３５Ｏ３Ｆｌ　（ＭＹ　８１６．８１）として元素分析値：　Ｃ，５０，００：　Ｈ，４，４４，Ｎ、　１０．２９：　ｓ、　７．８５゜実測値：Ｃ，４９，６９；　Ｈ，４，２１；　Ｎ、１０．１９：　ｓ、７．６６゜実施例　４３（Ｓ、　Ｓ、　Ｓ）　−５−二トロー２−　（２−［（２−［（−（５−二トロー１．３−ジオキソ−１■−ベンズ［ｄｅｌイソキノリン−２（３Ｈ）−イル） −１−メチルエチル〕アミノ］−１−メチルエチル］アミノ〕−１−メチルエチル〕−ＩＨ−ベンズ［ｄｅｌイソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン］メタンスルホネート（１：　２）（ＸＸＸＸ）Ａｔ＜−）　：　（ＸＸＸＶ）ｌチルＮ−［Ｎ−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−アラニル）−Ｌ−アラニル）−Ｌ−アラニン（ｔ−ＢＯＣ）−Ａｌａ−＾１ａ−ＯＨ）　（５，ｈ、　１９．２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３，８８９，３８，４ｍ５ｏｌ）のＴｔｌＦ溶液（５（１＋１）に、温度を１０〜１５℃の間に維持してイソブチルクロロホルメート（２，６２９，１９，２１１＠０１）を滴加した。完全に添加した後、反応混合物をさらに１５分撹拌した。これに、（Ｓ）−アラニンメチルエステル塩酸塩２．６８９（１９，２１１■ｏｌ）を加えた。

周囲温度で一夜撹拌した後、白いＮ−メチルモルホリン塩酸塩をろ過して取り除き、ろ液中の溶媒を蒸発させた。

残った液体を塩化メチレン（３５０ｍ／）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム（１５０ｍ１ｘ　２　）、水（１５０＋＋／ｘ　１　）、Ｑ、ＩＮＨｃｌ（１５０＋＋／Ｘ　１　）　、水（１５０謹ｌ×１）、塩水（１００寓ｌ×１）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて白色固体、ＸＸＸＶ　４．３２９＜収率６５．１％）を得た。

＠９　１６ｇ〜１７２℃。

１１１−ＮＩＲ（ＣＤＣＪｓ）δ・６す７０（ｓ、２Ｈ，２ＮＨ）、４．９８（巾広、ＩＨ）、４．４８（ｓ、２Ｂ、２　ＣＨ）２．３．７０（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，）、１．３８（ｓ、１８８゜６　ＣＨｍ）および１．３０．（ａ、６Ｂ、２　ＣＨｓ）、　ｌ５（ＣＪ）　ｍ／ｅ　３４６（菖＋１）。　ＩＲ（ＫＢｒ）　３Ｈ１，３３１９、３２７５（ＮＨ）、　１７４２、１７１０．１６７４．１６３ｇ（Ｃ＝Ｏ）ｃ壇−’。（ａ　）？　５０．３３”　（Ｃ＝０．６００゜ＣＨ，Ｃｊ、）。

Ｂｔ＜−ト：　（ＸＸＸｊＶＴ）　Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−アラニル−Ｌ−アラニンアミドアンモニアで飽和させたメタノール８０　ｍ　ｌ　！：　Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｖ２、７５９（７，９６＋ｕ＋ｏｌ）を）添加した。この反応混合物を水浴で冷却しさらに１０分間アンモニアと反応させた。反応は周囲温度で一夜撹拌して行った。溶液中の溶媒を蒸発させて、黄色固体ＸＸＸＶＩ　（２，４５９，収率９３％）を得た。

ｍｐ　２０２〜２０８℃。

’　Ｒ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ７．８３−７．９５（ｓ、２Ｈ，２ＮＵ）、　７．２５（巾広、１■、　ＮＨ）、７．旧（巾広、　２Ｈ，ＮＨ，）、４．２（＋、　２１’１．２　ＣＩ（）、３．８３（ｍ、ＩＨ，ＣＯ）、１．３８（ｓ、９Ｈ，３ＣＨｓ）および１．２０（ｍ。

９Ｆ１．３　ＣＨｓ）。ＭＳ（ＤＣＡ’）　ｆｆｌ／　ｅ　３３１　（Ｍ＋　１）。〔ａ漕−６，００゜（ｃｍ　０．０６００．　ＤＩＩＳＯ）。

Ｃパート：　（ＸＸＸ■）Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩ジオキサン中のＸ　Ｘ　Ｘ　Ｖｌ　（１，９５ｇ、　５．９ｍ１ｏＬ）及び４，４ＭＨＣｌ’（２，６８厘ｌ）の混合物を０℃で２時間、ジオキサン４０＠ｌに加え、次いで一夜、室温に加温した。混合物中の溶媒を蒸発させて乾燥し、灰色がかった白色の固体としてＸＸＸ■１．７７９を得た。

■ｐ２３７〜２４０℃（分解）。

’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、０）６４．２〜４．０５（ｓ＋、　２Ｈ，２ＣＨ）、２．９５−３．８５（ｍ。

ＩＦｌ、ＣＯ）および１．２５（ｔ　９Ｈ，３ＣＨｓ）。ＭＳ　（ＣＪ）　ｍ／ｅ　２３１（Ｍ＋１）。ＩＲ（ＫＢｒ）　３４３８．３２９４（Ｎｕｔ）、１６７６．１６３９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−’。Ｃａ　ＩＦ　１９．９６’　（ｃｍ　０．６０６．　ＣＨｓＯＨ）。

Ｄバート：　（ＸＸＸ■）　（Ｓ、Ｓ、５）−Ｎ宜−（２−アミノ）＝１−メチルエチル）−Ｎ”−（２−アミノプロピル）−１，２−プロパンジアミン四塩酸塩ＴＨＦ　１５０ｍＡ’中ＸＸＸ■（１，７ｈ、　６．３７ｇｍｏｌ）の混合物に、ＩＭＢｆｌｓ・ＴＲＦ錯体５８Ｗｌｌを添加した。混合物を一夜還流すると透明溶液となった。この溶液を水浴中で冷却し、メタノール５Ｑ＊ｌを滴下しながら急冷した。溶液を一夜還流した。反応溶液中の溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。残った液体にメタノール（５（１＋ｊ）を加え、これを再び蒸発させトリメチルポレートを取り除いた。

この溶液をメタノール（２５，／）で希釈して、次いで濃ＨＣＩ　４．０Ｒ１を添加した。２時間撹拌した後、これをエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、白色固体としてＸＸＸ■１、１０　ｑ　（収率５１７％）を得た。

＋ａｐ　２７７〜２７８℃（分解）　。ＭＳ　（ＤＣｌ）　ｍ／ｅ　１８９　（Ｍ＋　１）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４３６（ＮＨ，ＮＨ２）ｃｍ−’。

Ｅバート：　（ＸＸＸＩＸ）（Ｓ、Ｓ、５）−Ｎ＋−（２−アミノ）−１−メチルエチル）　−Ｎ”−（２−アミノプロピル）−１，２−プロパンジアミン新しく製造したナトリウムエトキシド溶液（エタノール２０属ｌのナトリウム０．３２９）に、ＸＸＸ■　１．０５９　（３，１ｍｅａｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。塩化ナトリウムをろ過して取り除き、ろ液中の溶媒を蒸発させた。残った液体をクーゲル蒸留（０，４ｍｍ、　９４〜１０４℃）により精製し、淡黄色液体としてＸＸＸＩＸ　Ｏ，４１９（収率７０．２％）を得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ）δ２．９０（ｍ、　ＩＨ，ＣＨ）、２．８０（１，２Ｈ，２Ｃ■）、２．５３−２．３０（■、６Ｈ，３ＣＨ２）、１．５８（巾広、６１１．　２　ＮＦＩ。

および２　Ｎｉ１）および０．９８（ｆｆｉ、　９Ｈ，３ＣＬ）。

Ｆパート：　（ＸＸＸＸ）（Ｓ、Ｓ、５）−５−ニトロ−２−〔２−（（２−（５−ニトロ−１，３−ジオキソ−ＩＨ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−２（３１１１）−イル−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−メチルエチル〕アミノ〕１− メチルエチル〕−ＩＥ＋−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２■）−ジオンコメタンスルホネート（１・２）エタノール２５１１１中３−二トロー１，８−無水ナフタレン（１，０６９，４，４１１１１０１）及びＸＸＸＩＸ　（０，４１９，２，２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜撹拌し、次いで１１７４時間還流下に加熱した。混合物中の溶媒を蒸発させ、残った黒ずんだ残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色固体として遊離塩基０．８３ｑ（収率５９．１％）を得、これを、次いでそのメタンスルホネート、Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｘ　（０，６５ｑ　：収率３５．６％）に変換した。

曽ｐ’１８９〜１９２℃（収縮）。

＋１１−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）６９．２８（ｄ、　１Ｂ、　Ｊ＝１．９Ｈｚ、芳香族プロトン）、９．’２’５（ｄ、ｉｌｌ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、芳香族プロトン）、９．１５（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、芳香族プロトン）、９．１２（ｄ、　１■、　Ｊ＝２．２Ｈｚ。

芳香族プロトン）、８．８１（ｄ、　１Ｂ、　Ｊ＝７４■２．芳香族プロトン）、８．７６（ｄ、ＩＨ，Ｊ・７．３Ｈｚ、芳香族プロトン）、８．４６（ｄ。

１Ｂ、　Ｊ−８，１■２．芳香族プロトン）、８．４２（ｄ、　１■、　Ｊ＝８．４Ｈｚ。

芳香族プロトン）、７．９８（ｔ、　ｌｆｌ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ、芳香族プロトン）、７．９４（ｔ、１１（、Ｊ＝７．９２１１ｚ、芳香族プロトン）、５．７６（■、１■、　Ｃ１）、４．５９（田川■）、４．３６（！、　２Ｈ）、４０４（ｆｉｔ、　ｌｌ’ｌ）、３．９１（＋＊、　ＩＦＩ）、３．９６（ｍ、　１Ｂ）、３Ｊ９（ｍ、　２１’ｌ）、１．９９（ｓ、　６１゜２　Ｃ１’１３）、１．６４（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、　ＣＢＳ）、１．５４（ｄ、　３ＥＩ。

Ｊ−６，６１’ｌｚ、ＣＬ）および１．４８（ｄ、３Ｈ，Ｊ−６，６Ｈｚ、ＣＨ３）。ＭＳ（ＤＣｌ）　ｔｒｒ／　ｅ　６３９　（Ｍ＋　１）。

Ｃ１山。Ｎ、０．・２　ＣＦＩ３Ｓｏ、）Ｉ　（Ｈ８３０，４４）として元素分析値・Ｃ，５０，６０；　Ｈ，４，６１＋　Ｎ、　１０．１２：　ｓ、　７．７２゜実？１１１１値・Ｃ，５０，７０：　Ｈ，４，６１：　Ｎ、　９．９８：　Ｓ、７６９゜表　１＋１２．　＋１３．　Ｒ４，ｇｓお！　ヒＲ’　＝　Ｈ監　Ｘ、Ｘ’　Ｙ、Ｙ’ 　虹、［（立体化学）１　３−Ｎｏ□　ＨＣＨ３（Ｓ）２　３−ＮＯ，ＨＣ１１１３（ラセミ＋メン）３　３−Ｎｏ□　ｌ’ｌ　ＣＨ３（Ｒ）５　４４０ｔ　６−Ｎｏ□　ＣＬ　（Ｓ）６　４−Ｎｏｔ　ＥＩ　ＣＨｓ　（Ｒ）７　３−Ｎｏ、　６−ＮＯｘ　ＣＨ３（Ｒ）８　４−ＮＯ２ＨＣＨｓ　（Ｒ）２６　３−Ｎｏｗ　ＨＣＨｓ　（メソ）表１ではＸ及びＹの位置は対応する無水ナフタレンの位置に関して番号付けして示しており、ＩＨ−ベンズ〔ｄｅ〕イソキノリン−１，３（２８）−ジオンに関して番号付けしたものではない。

Ｒ宜　Ｒ３およびＲ５＝Ｈ監り工り工じ　ｙ　村　［（立体化学）２７　３−Ｎｏ２１１　側ｓ　（ｓ）　ＨＨ２８１１ＨＣＨ３（Ｓ）　Ｈ１１２９３−Ｎ０２ｔｌ　Ｃ１’＋３　（Ｒ）　Ｈ１（３１４−Ｎｏ２ＦＩ　ＣＨ３（Ｒ）　ＨＩ’１３２　３−Ｎｏ□　６−Ｎ０２ＣＦＪｓ　（Ｒ）　ＨＨ４２３ −Ｎｏ、Ｈｃ）Ｉ、（ラセミ）ＩＴ　Ｅ１４３　３−Ｎｏｔ　ＨＲ”＝ＣＩ’１３　（Ｓ）：Ｒ’＝ＨＣＨｓ　（Ｓ）　ＣＨ３（Ｓ）表２ではＸ及びＹの位置は対応する無水ナフタレンの位置に関して番号付けして示しており、ＩＨ−ベンズ（ｄｅ）イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオンに関して番号付けしたものではない。

Ｌ１２１０細胞を１０％熱不活化ウシ胎児血清及び５Ｃ１＋Ｌメルカプトエタノール／リッター培地を補ったＲＰＭＩ−１６４０培胎児血清及び抗生物質を補ったＲＰＭＩ−１６４０培地（ＲＰＭＩ−Ｃ）中で維持した。

０．１ｍｌの培地中の対数増殖するネズミ白血病Ｌ１２１０細胞（ＩＸＩＯ３細胞）を０８目に９６ウエルの微小検定板に接種した。加湿インキュベーター中で３７℃で３日間インキュベートした後、平板を短時間遠心分離し、そして１００厘／の増殖培地を除いた。細胞培養を５０μＬの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム・プロミド（ＭＴＴ　：　Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝液添加食塩水の１ｍｌ中１　ｍｇ）と−緒に３７ ℃で４時間インキュベートした。生じる紫色のホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）沈殿をイソプロピルアルコール中０．０４Ｎ　ＨＣＩの２００μＬを用いて可溶化した。Ｔｅｔｅｒｔｅｋ　Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ　ＭＣＣウェル走査分光光度計（Ｆｌｏｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて５７０ｎ−の試験波長及び６３０ｎｍの参照波長における吸収を読み取った。

ＩＤ、。値を、すべてのデータ（温度当たり８つの測定値そして試験アナログ当たり１２段階の濃度）を次式に当てはめるコンピュータープログラムによりめた。

Ｙ　＝　（（Ａｍ　Ａｏ）／　（１＋　ＣＸ　／　ＩＤ５ｏ）ｎ）　＋　Ａ。

（式中、ＡＩ、ｌ＝対照細胞の吸収、Ａ。＝最大薬品濃度の存在下における細胞の吸収、Ｙ＝被観察れた吸収；Ｘ＝薬品濃度、　ＩＤ、。＝細胞の増殖を対照細胞のそれの２分の１に抑制する薬品の用量）。

インビトロＬ１２１０増殖抑制試験の結果を表３に示す。

表　３１　０．０４７２　０．０６２３　０．０５１２６　０．０７４２７　０．００２５２８　０．２１２９　＜　０．０１３０　＜０．０１３１　０．１９３２　０．０５７４２　＜　０．００１４３　０．０４インビボ腫瘍モデル本発明の代表的化合物につき、臨床上の有用性を示す抗癌活性の種々の前臨床試験につき広範に試験を行った。

例えば、今回特許請求する化合物はヌードマウスに異種移植した３種類のヒト腫瘍、すなわちＤＬＤ−２ヒト結腸癌、ＭＸ−１ヒト乳癌、及びＬＸ−１ヒト肺癌に対して著しいインビボ効果を示す。

その上、本発明の代表的化合物はネズミＭ１６ｃ乳腺癌及びネズミＣ５１結腸腺癌を含む数種のネズミ腫瘍に対して活性である。その上、本発明の代表的化合物はｖ−Ｈａ−ｒａｓ癌遺伝子を含むトランスジェニック・マウスのネズミ乳房腫瘍に対して活も性である。

インビボヒト腫瘍具−１種移植モデルにおける化合物の試験に使用する方法を、以下に示す。

インビボヒト腫瘍真書）移植モデルＤＬＤ−２ヒト結腸腫纂７、菖Ｘ−１ヒト乳癌、及びヒト肺腫瘍はそれぞれ外科的に１除（いた原発性結腸癌、胸部腫瘍及びノンスモール肺癌（’慣−ｓｍａｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｒｃｉｎｏｓａ）を起源として得られた。ヒ；ト１瘍ラインは無胸線ヌードマウスを連続的に通過させて維持した。麗Ｘ−１ヒト乳癌及びＬＸ−１ヒト肺腫瘍はＭＣＩが使用する樹立腫瘍である。ＤＬＤ−２、ＭＸ−１、及びＬＸ−１腫瘍モデルはよく特徴が把握されている。

これらの実験に使用するマウスはヌード（ｎｕ／ｎｕ）遺伝子を担う異系交配した５ｗ１ｓｓマウス又はＢＡＬＢ／ｃマウスであった。０日目に体重２２〜３０９の雄及び雌マウスに０．２１１１の２５％腫瘍ミンスを接種する。このミンスは通過マウスの皮下に増殖する新鮮な腫瘍組織を滅菌生理食塩水中でミンスして調製する。触知可能な重さ約５０すの腫瘍が接種後７〜１０月以内にマウスに認められる。このマウスを腫瘍重量及び性別で組み合わせた対を各々１０の群に分け、そして試験化合物及び賦形剤対照を静脈内（ｉ、　ｖ、　）に１日１回で連続９日間投与する。化合物投与後５日目に認められる〉２０％の体重減少は毒性の現われと考えられる。腫瘍測定と体重を１週間に１回記録する。最初の注射後１５〜１８日にマウスを体重測定して殺し、そして腫瘍を摘出して秤量する。

試験化合物の効果を処理マウス対賦形剤処理対照マウスにおける腫瘍増殖抑制の程度によりめる。最初の腫瘍重量（−ｇ）をカリバス測定値からめる腫瘍寸法（ ■）から、長球面の公式（ｆｏｒｍｕｌａ　ｆｏｒ　ａ　ｐｒｏｌａｔｅ　ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ）（腫瘍重量の箇９数＝（長さＸ幅２）／２）を用いて計算する。処理群及び賦形剤処理対照群について正味腫瘍を１５５日目最終腫瘍重量から最初の腫瘍重量を差し引いて計算する。結果は対照の賦形剤処理群の平均腫瘍重量に対する減少百分率として表わす。

インビボ癌モデルの活性として国立癌研究所（ＮＣＩ）の規準を使用した。ＤＬＤ−２検定において５８〜５９にの腫瘍増殖抑制は中位の活性とみなし、そして ≧９０％の抑制は良好ないしすぐれた活性とみなす。事実上の腫瘍回帰（ＩＲ＝不完全回帰、ＦＲ＝完全回帰）はすぐれた活性ないし顕著な活性を示す。〈５８％の増殖抑制を示す化合物は不活性とみなす。

実施例１．２．３．２６．２７及び３０の化合物はＤＬＤ−２ヒト結腸腫瘍に対してすぐれたないし顕著な活性を示した。

実施例２９はＤＬＤ−２ヒト結腸腫瘍に対して良好なないしすぐれた活性を示した。

その上、実施例２．３．２７．２９及び３０の化合物はＭＸ−１ヒト胸部腫瘍モデルにおいてすぐれたないし顕著な活性を示した。実施例１はＭＸ−１ヒト胸部腫瘍に対して良好なないしすぐれた活性を示した。

実施例２．３．２７及び２９はＬＸ−１ヒト肺腫瘍に対して良好なないしすぐれた活性を示した。

ＥＩＩＩＴＶプロモーターに連結したｖ−Ｈａ−ｒａｓ液遺伝子を持つトランスジェニックマウスはバーバード大学のＰｒｏｆｅｓｓｏｒ　Ｐｈ１ｌ　Ｌｅｄｅｒの研究室において初めてつくられた（Ｓｉｎｎ　ｅｔ　ａｌ、　（１９８７）　Ｃａ１ｌ　４９　：　４６５〜４７５）。雌トランスジェニック動物には乳房腫瘍が発生し、従ってこれらの胸部腫瘍に対する活性について薬品を評価するために使用することができる。これらの腫瘍の増殖特性は広く把握され（Ｄｉａａ＋ｏｎｄ　ａｎｄ　Ｄｅｘｔｅｒ　（１９９１）　Ｐｒｏｃ、＾ａｅｒ。

＾５ｓｏｃ、ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　３２　：　２９９）、そして臨床的状態を模倣されている。

胸部腫瘍を担う雌のｒａｓを持ってマウスを対照の食塩水又は試験化合物を９日間毎日静脈内に投与して処理し、そして各試験化合物について群平均腫瘍増殖速度を監視した。

ヒト結腸、胸部及び肺腫瘍異種移植モデルにおいて証明された本発明の化合物の効果は、本発明の化合物が広範囲のスペクトルのヒトの固形腫瘍、特に結腸、胸部及び肺の腫瘍の治療に有用であり得ることを示している。

その上この結論は抗癌剤の臨床効果についての前臨床試験結果に関する公開された分析結果によっても支持される。例えば、Ｇｏｌｄｉｎ　ａｎｄ　Ｖｅｎｄｉｔｔｉ　（１９８０）、ＲｅｃｅｎｔＲｅｓｕｌｔｓ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　７６　：　１７６〜１９１　；　Ｇｏｌｄｉｎ　ｅｔ　ａｌ。

（１９８１）　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　１７　：　１２９〜１４２：　Ｍａｔｔｅｒｎ　ｅｔ　ａｌ。

（１９８８）　Ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　Ｒｅｖｉｅｗ　７　：　２６３〜２６４　；Ｊａｃｋｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　（１９９０）　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ　３　：　３９〜４７を見られたい。これらの公開された分析結果に基づいて、ここに特許請求する化合物によって示された広範囲のスペクトルでそして例外的に高水準の抗腫瘍活性は、本発明において特許請求する化合物がヒトの癌の治療において重要な療法面の用途を持ち得ることを示している。

用量及び処方本発明の抗ガン性化合物（活性成分）は、哺乳動物の体の作用部位にこの活性成分が接触を果たすどんな方法によってもガンを抑制するために投与することができる。

この抗ガン性化合物は、使用に当たっての用い得る如何なる慣用的な方法による個々の医薬活性成分または医薬活性成分の組み合わせである医薬と組み合わせても投与することができる。この抗ガン性化合物は単独で投与することが出来るが、一般的には投与の選択された経路及び標準的な医薬プラクティスに基づいて選択される医薬担体と一緒にして投与される。

投与される用量は活性成分のガン抑制量であるべきであるが、勿論特定の活性成分の医薬動力学的性質、及びその投与方法と経路：投与される人の年、健康及び体重：症状の性質及び程度；同時的な治療の種類、治療の頻度及び所望の効果に応じて変化し得る。通常活性成分の一日の投与量は約５〜４００ｍ＋９１／１に９体重でありうる。

一般的に１０〜２００＠ｇ／ｌｉｇ体重／１日、好ましくは１０〜５０ｍ＋９／　１４９体重／１日を１日に２〜４度に分割した投与量でかまたは叙放性形態で投与することが好ましい効果を得るために有効である。

内部投与（ｉｎｔｅｒｎａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のために好適な投与形態は単位あたり約１．０１１９〜約５００１の活性成分を含有する。かかる医薬組成物には活性成分が組成物の全重量を基礎にして通常的０．５〜９５重量％の量で存在する。

この活性成分は、例えばカプセル、錠剤および散剤のような固体投与形態、例えばエリキシル剤、シロップおよび懸濁剤のような液体投与形態で径口的に投与することが出来る。またこの活性成分は滅菌された液体投与形態の形で非径口的に投与することも出来る。

ゼラチンカプセルは、活性成分と、ラクトース、スクロース、マニトール、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウムおよび同様のものの様な粉末担体とを含む。同様の希釈剤は圧縮錠剤を作るために用いることが出来る。同様の錠剤およびカプセルを、医薬を長期間にわたって連続的に放出するための叙放性生成物として製造することが出来る。圧縮錠剤はあるかもしれない不快な味をマスクし、そして雰囲気から錠剤を保護するために、糖衣でコートするかフィルムでコートすることが出来、また消化管内での選択的な細分化のために腸溶性コートをすることも出来る。

径口的投与のための液体投与形態では患者の受け入れを増大させるために着色剤及び着香剤を含ませることが出来る。

一般的に非径口的溶液の製造のためには、水、適当な油、塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連した糖溶液並びに、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールが好適な担体である。非径口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要ならば緩衝化剤を含む。ナトリウム重亜硫酸塩、ナトリウム亜硫酸塩、またはアスコルビン酸の単独もしくは一緒にしたものの様な、抗酸化剤は好適した安定化剤である。またクエン酸およびその塩およびＥＤＴ＾ナトリウムも用いることが出来る。さらに非径口溶液はベンゾアルコニウムクロライド、メチル−またはプロピルーツ（ラベンの様な防腐剤を含むことが出来る。

好適した医薬担体は、この分野の標準参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　（ＭｅｒｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。

本発明の化合物の投与のための有用な医薬投与形態は次のように例示することが出来る。

カプセル：標準的なツーピースハードゼラチンカプセルの各々に粉末活性成分１００寓９、ラクトース１７５１１９、タルク２４翼９及びステアリン酸マグネシウム６露９を充填してカプセルを製造した。

ソフトゼラチンカプセル二大豆油中の活性成分の混合物をポジティブディスプレイスメントポンプを用いてゼラチンに注入し、活性成分１００＋＋ｗを含むソフトゼラチンカプセルを作った。このカプセルは洗浄され乾燥された。

錠剤：錠剤を慣用の操作によって、投与単位が活性成分１００ｍ９、コロイド状酸化ケイ素０．２冨９、ステアリン酸マグネシウム５１１ｇ、微結晶セルロース２７５８９、コーンスターチ１１ｍ＋９及びラクトース９８．３ｍｇであるような錠剤を製造した。口触りの良さを向上させ又は吸収を遅延させるために適当なコーティングを施すことが出来る。

注射剤：注射による投与に好適な非径口的組成物が、容量で１０％のプロピレングリコールを含む水中に１．５重量％の活性成分を撹拌して加えて調製された。

この溶液は塩化ナトリウムで等強化され殺菌された。

懸濁液：径口投与のための各５ｍ／が活性成分の微粉１１００ＩＩ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース２００１＋９、安息香酸ナトリウム５票９、ソルビトール溶液１．０ｇ、Ｕ、　Ｓ、　Ｐ、、及びバニリン０．０２５ｗ１を含む水性懸濁液が調製された。

本明細書の開示において、特定して記載した材料および条件は本発明を実施するうえに重要であるが、本発明の利点を損なわない限りここの記載しなかった材料および条件が排除されるものでないことは理解されるべきである。

手磯補正書（方式）％式％１、事件の表示平成４年特！’Ｆ）８５０９６８５号ＰＣＴ／ＵＳシ９２１０２１３４２、発明の名称抗ガン剤としてのアミノ酸から誘導されたリンカ−を含むビス−ナフタルイミド３、補正をする者事件との関係　特許出願人住所　アメリカ合衆国プラウエア用１９８９８．　ウイルミントン、バーレーミルプラザ、ビルディシフ２５名称　ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティヵル・カンパニー４、代理人住所　東京都千代田区麹町３丁目２番地（相互第一ビル）５、補正命令の日付　（自発）７、補正の内容別紙のとおり下記の書面を提出します。

１）特許出願人の代表者氏名を記載した特許法第１８４条の５第１項の規定による書面２）委任状および法人国籍証明書ならびにそれらの訳文３）明細書、請求の範囲および要約書の浄書（内容に変更なし）以上国際調査報告国際調査報告フロントベージの続き（８１）指定１ｍ　ＥＰ（ＡＴ、　ＢＥ、　ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、　ＪＰ、　ＫＲ，Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ

Claims

【特許請求の範囲】

１．（Ｓ，Ｓ）−２，２′−〔１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル −２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ〔デ〕インキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン〕；（ラセミ＋メソ）−２，２′−〔１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ〔デ〕インキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン〕；（Ｒ，２）−２，２′−〔１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ〔デ〕インキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン〕；（メソ）−２，２′−〔１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ〔デ〕インキノリン −１，３（２Ｈ）−ジオン〕；（Ｓ，Ｓ）−２，２′−〔１，２−エタンジイルビス〔イミノ（２−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ〔デ〕インキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン〕；（ラセミ＋メソ）−２，２′−〔１，２−エタンジイルビス〔イミノ（２−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ〔デ〕インキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン〕；（Ｒ，Ｒ）−２，２′−〔１，２−エタンジイルビス〔イミノ（２−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ〔デ〕インキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン〕；（メソ）−２，２′−〔１，２−エタンジイルビス〔イミノ（２−メチル−２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ〔デ〕インキノリン −１，３（２Ｈ）−ジオン〕からなる群から選択された化合物またはそれの医薬的に受容しうる塩。
２．（Ｒ，Ｒ）−２，２′−〔１，２−エタンジイルビス〔イミノ（１−メチル −２，１−エタンジイル）〕〕−ビス〔５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ〔デ〕インキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオンである化合物またはそれの医薬的に受容しうる塩。
３．医薬的に受容しうる担体と治療的に有効な量の請求項１の化合物からなる医薬組成物。
４．医薬的に受容しうる担体と治療的に有効な量の請求項２の化合物からなる医薬組成物。
５．腫瘍抑制量の請求項１の化合物を充実性腫瘍に罹患した哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫瘍の治療方法。
６．腫瘍抑制量の請求項２の化合物を充実性腫瘍に罹患した哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫瘍の治療方法。
７．（ａ）ｔ−ＢＯＣ−アラニンを１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応させ、次いでエチレンジアミンと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）を有する化合物を生成させ、そして（ｂ）上記（Ｉ）のｔ−８０Ｃ基を鉱酸で除去し、上記の２塩酸塩を還流テトラヒドロフラン中、ジボランで還元し、次いで上記酸塩をナトリウムエトキシドで中和することを特徴とする式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶの化合物の製造方法。
８．（ａ）アラニンメチルエステルをシュウ酸クロライドと反応させ、次いでメタノール中、アンモニアで処理して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を生成させ、（ｂ）上記のアミド官能性をテトラヒドロフラン中、ジボランで還元し、得られたテトラクロリド塩をナトリウムエトキシドで中和することを特徴とする式（ＸＶＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩＩを有する化合物の製造方法。
９．（ａ）Ｎ−メチルモルホリンの存在下、ｔ−ＢＯＣ−（Ｓ）−アラニンをクロルギ酸イソブチルと反応させ、次いでアミノアセトニトリルと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＩを有する化合物を生成させ、そして（ｂ）上記の式（ＸＸＩ）のニトリルを酢酸中、水酸化パラジュウムで還元して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＩＩを有する化合物を生成させ、そして（ｃ）上記のｔ−ＢＯＣ−（Ｒ）−アラニンを１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応させ、次いでアミン（ＸＸＩＩ）と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（メゾ），ＸＸＩＩＩを有する化合物を生成させ、そして（ｄ）上記のｔ−ＢＯＣ基を鉱酸で除去し、次いでジボランで該アミド官能基を還元し、次いで得られたテトラクロリド塩をナトリウムエトキシドで中和することを特徴とする式（ＸＸＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（メゾ），ＸＸＶＩを有する化合物の製造方法。
１０．（ａ）（ｔ−ＢＯＣ）−アラニルアラニンをＮ−メチルモルホリンの存在下、クロルギ酸イソブチルと反応させ、次いで（Ｓ）−アラニンメチルエステルと反応させ式▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＸＶを有する化合物を生成させ；そして（ｂ）上記化合物（ＸＸＸＶ）をメタノール中、アンモニアと反応させて式数式、化学式、表等があります▼ＸＸＸＶＩを有する化合物を生成させ；そして（ｃ）上記アミド官能性をテトラヒドロフラン中、ジボランで還元し、次いで得られた４塩酸塩をナトリウムエトキシドで中和することを特徴とする式（ＸＸＸＩＸ）▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＸＩＸを有する化合物の製造方法。