NO179696B - Ovulasjonshemmende middel for hormonell antikonsepsjon - Google Patents

Description

Oppfinnelsen gjelder et ovulasjonshemmende middel for hormonell antikonsepsjon, med to tilberedte hormonkomponenter som er romlig atskilt i en innpakningsenhet, og som er bestemt for oral tilførsel i tidsavstander, hvilke hormonkomponenter består av et antall hormondagsenheter som er anbrakt i innpakningsenhet en romlig atskilt og som kan uttas enkeltvis der-fra, hvorved en første av hormonkomponentene som hormonelt aktivt stoff i det vesentlige utelukkende inneholder et østrogenpreparat som bevirker en forstyrrelse av follikkelmodningen, den andre hormonkomponenten derimot i kombinasjon inneholder et østrogenpreparat og et gestagenpreparat i en dosering som i det minste er tilstrekkelig til ovulasjonshemming.

Som hormonell ovulasjonshemmer som skal inntas oralt i dagsenheter, er på den ene siden kombinasjons- og på den andre siden sekvenspreparater kjent. Hos kjente kombinasjonspreparater tilføres eksempelvis, dersom den ønskede syklusvarighet oppgår til 28 dager, i 21 dager i konstant eller vekslende absolutt og/eller relativ dosering en kombinasjon av et østrogenpreparat og et gestagenpreparat, hvorved østrogen-preparatet f.eks. kan være naturlig østrogen eller syntetisk etynyløstradiol og det til inntaket av de foran nevnte 21 dagsenhetene tilsluttes en 7 dagers pause, i hvilken det oppstår en bortfallsblødning som simulerer den naturlige månedsblødningen.

Når det gjelder de kjente sekvenspreparatene, til-føres - igjen ved en ønsket syklusvarighet på 28 dager - i 7 dager et rent østrogenpreparat og så i 15 dager en kombinasjon av et østrogenpreparat og et gestagenpreparat, hvorved det også her igjen er tilsluttet en inntaksfri tid på f.eks.

6 dager, i hvilken det oppstår bortfallsblødning. Det er riktignok allerede kjent å forbinde inntakspausen for kombinasjons- og sekvenspreparatene for å oppnå en større inntaks-sikkerhet ved at det i løpet av de angjeldende dager tilføres placebo, men man har hittil alltid gått ut fra at det i inntakspausen på ca. 1 uke ikke må tilføres noen hormoner av den art det her er tale om for å oppnå en pålitelig bortfalls-blødning. Særlig når det gjelder substitusjonspreparater har man tilført hormoner under totalsyklusen, eksempelvis i rekke-følgen 10 dager østrogenpreparat, 11 dager kombinasjon av østrogen- og gestagenpreparat, 7 dager østrogenpreparat i særlig lav dosering, men disse substitusjonspreparatene er ikke egnet til ovulasjonshemming. De sekvenspreparatene som anvendes ved substitusjonsterapien, er særlig uegnet for antikonsepsjon fordi det naturlige østradiol i den gitte dosering ikke forhindrer ovulasjonen, og den fase i hvilken gestagen tilføres, er for kort med bare 11 dager. Den foran beskrevne sekvensielle anordning gir imidlertid en relativt god sykluskontroll ved hjelp av substitusjonspreparatene.

Generelt er de tre viktigste aspektene som må tas i betraktning ved den hormonelle antikonsepsjonen, antikonsepsjonssikkerheten, en god sykluskontroll så vel som et minimum av bivirkninger. Antikonsepsjonssikkerheten beror i første rekke på virkningen av gestagenkomponentene. Denne komponent anvendes i et kjent preparat i en dose som er omtrent dobbelt så høy som den dose som er nødvendig for ovulasjonshemming. I tillegg kommer de perifere virkningene av gestagenet på cervix, tubene og endometrium. Derfor er gestagen til stede i de moderne, orale antikonsepsjonsmidlene i tilstrekkelig dosering for å gi en pålitelig antikonsepsjon. Det normalt anvendte syntetiske østrogenet etynyløstradiol forsterker derved gestagenets ovulasjonshemmeeffekt ytterligere. Den største antikonsepsjonssikkerheten har til nå kombinasjonspreparater av etynyløstradiol og gestagen oppvist, som inntas i 3-4 uker, med en inntakspause på 7 dager. Sekvenspreparatene har når det gjelder antikonsepsjonssikkerheten vist seg litt mindre pålitelig, da ovulasjonen under den rene østrogenfase, i hvilken det eksempelvis i 7 dager tilføres 50 ug etynyløstradiol, ikke forhindres hos alle kvinner og dessuten mangler gestagenets perifere antikonsepsjonseffekter. Etynyløstradiols ovulasjonshemmedose (100 % av kvinner) oppgår nemlig til 100 ug daglig.

Mens kombinasjonspreparatene, som ovenfor angitt, oppviser den største antikonsepsjonssikkerheten av de kjente ovulasjonshemmerne, oppnås den beste sykluskontrollen (regel-messige bortfallsblødninger, minst mulig mellomblødninger) ved anvendelse av sekvenspreparatene, blant annet av de beslektede typene, som, på samme måte som i en normal, ovulatorisk syklus, bevirker en formering av endometrium ved hjelp av en 7 dagers (uhindret av gestagen) innvirkning av østrogenet før gestagenet, som f.eks. kommer til fra den 8. dagen, hemmer den ytterligere veksten og sekretorisk omdanner endometrium. Cirka 2-3 dager etter den siste østrogen-gestagentabletten oppstår det med disse preparatene, slik det allerede er vist, en menstruasjonslignende bortfallsblødning, mens ved anvendelse av kombinasjonspreparatene reduseres veksten av endometrium fra starten, slik at sykluskontrollen er dårligere med de sistnevnte enn med sekvenspreparatene.

Det har vist seg at særlig ved anvendelse av etynyl-østradiol som østrogenkomponent i sekvenspreparatene er det nødvendig med høyere doser, spesielt i den første fasen, for å gi antikonsepsjonsvirkning, noe som igjen innebærer faren for alvorlige og farlige komplikasjoner henholdsvis bivirkninger (f.eks. tromboembolier). Det anvendte gestagen kan i noen til-feller forsterke denne effekten ytterligere, hvorved risikoen tiltar med stigende alder og særlig er utpreget hos kvinner med en alder på mer enn 40 år. En utvei ville i prinsipp være anvendelsen av kombinasjonspreparater, som i stedet for etynyløstradiol inneholder det naturlige østrogenet østradiol, da det fra erfaringene med substitusjonsterapien hos kvinner etter klimakteriet er at behandlingen med østradiol er forbundet med vesentlig mindre sunnhetsrisikoer, imidlertid er østradiol lite egnet for anvendelsen i kombinasjonspreparater. Riktignok gir gestagenkomponentene derved en sikker antikonsepsjonsbeskyttelse, men da gestagen ved stimulering av lokale enzymer forårsaker en forsterket inaktivering av østradiol i endometrium og østrogenvirkningen på endometrium reduseres sterkt, oppstår det relativt hyppig mellomblødninger med de allerede beskrevne uheldige virkningene. I motsetning til dette metaboliseres etynyløstradiol langt langsommere i endometrium og har tilsvarende dette en tilstrekkelig virkning på endometrium.

Fra US-patent 4.921.843 er det kjent et ovulasjonshemmende middel av beslektet art, i hvilket den andre hormonkomponenten har en inntakspause på minst 1 dag, som eksempelvis kan sammenbindes med et placebo mellom inntaket av de siste av hormondagsenhetene, som drasjeer, tabletter eller lignende, og først da inntas en ny hormondagsenhet, og faktisk den første av de første hormonkomponentene i den etterfølgende syklus. Dette tilsvarer den hittil herskende mening på fag-området ifølge hvilken det nemlig ble ansett som ubetinget nødvendig med en inntakspause på minst 1 dag eller også en drastisk reduksjon av det virksomme østrogenspeilet. En slik minskning av østrogenet fører imidlertid selv når det bare handler om en 1-dags inntakspause, til forandringer av gjennomblødning, som eksempelvis kan forårsake hodesmerter (migreneanfall), og videre også til kortvarige forandringer av forskjellige stoffskifteparametere, spesielt hemostasen, slik at den stabile stoffskiftetilstanden kommer ut av likevekt i én eller flere dager med hensyn til østrogeninnvirkningen.

Også ved et middel som er kjent fra DE 26 45 307 for behandling av klimakteriske bortfallsforekomster anses det som nødvendig med en inntakspause eller minst en simulering av en inntakspause ved tidvis anvendelse av en særlig svak østrogen-"type, som til forskjell fra beslektede midler ikke bevirker en tilstrekkelig forstyrrelse av follikkelmodningen. Totalt er de derved anvendte hormondosene, spesielt også varigheten av gestagenfasen, hos de midler som er beskrevet i det foran nevnte patentskrift ikke tilstrekkelig til antikonsepsjon. I DE 24 31 704 er det likeledes beskrevet et middel for lindring av klimakteriske plager, for hvilket det er anordnet vari-erende østrogenkonsentrasjoner. Gestagentilførslene begynner derved først etter midten av syklusen, hvorved det ikke kan oppnås noen antikonsepsjonsvirkning. Dessuten er det nødvendig med en hormonfri inntakspause.

I EP 368 373 er det beskrevet et ovulasjonshemmende middel, for hvilket det over hele syklusvarigheten er fastsatt et konstant gestagenspeil, som syklisk overlagres østrogen-faser. En ulempe er det ved dette at det består en forhøyet mellomblødningsfare og den stadige gestagentilførselen riktignok har en god antikonsepsjonseffekt, men også medfører en varig, karinnsnevrende virkning, slik at det spesielt hos kvinner med tilbøyelighet til gjennomblødningsforstyrrelser, f.eks. med stigende alder, ikke kan utelukkes sunnhetsulemper.

Det ligger til grunn for oppfinnelsen den oppgave å videredanne ovulasjonshemmende midler av beslektet art, som ved høy antikonsepsjonssikkerhet oppnår en feilfri sykluskontroll under pålitelig unngåelse av mellomblødninger og uten bivirkninger.

Ifølge oppfinnelsen løses denne oppgaven ved at totalantallet hormondagsenheter er likt totalantallet dager i den ønskede syklus, den første hormonkomponenten omfatter 5 til 14 og den andre hormonkomponenten 23 til 14 dagsenheter, og antallet dagsenheter av den første hormonkomponenten er mindre enn antallet dagsenheter av den andre hormonkomponenten .

Derved kan det arrangeres slik at minst ett av østro-genpreparåtene minst inneholder én bestanddel fra gruppen omfattende etynyløstradiol, mestranol, andre syntetiske østrogener så vel som minst én av de foran nevnte hormonbestanddelene etter inntak av raskt avspaltende hormonforbindelser.

En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er kjennetegnet ved at minst ett av østrogenpreparatene inneholder minst én bestanddel fra den gruppe som omfatter østradiol, østron og/eller andre naturlige østrogener så vel som minst én av de foran nevnte hormonbestanddelene etter inntak av raskt avspaltende hormonforbindelser.

Ifølge oppfinnelsen kan det også arrangeres slik at gestagenpreparatet minst inneholder én bestanddel fra gruppen omfattende progesteron, klormadinonacetat, noretisteronacetat, cyproteronacetat, desogestrel, levonorgestrel, andre naturlige og/eller syntetiske gestagener så vel som minst én av de foran nevnte hormonbestanddelene etter inntak av raskt avspaltende

hormonforbindelser.

Videre foreslår oppfinnelsen også at totalantallet dagsenheter skal være 28.

Ifølge oppfinnelsen kan det også arrangeres slik at den første hormonkomponenten høyst omfatter 10 dagsenheter.

En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er kjennetegnet ved at den første hormonkomponenten omfatter 7 og den andre hormonkomponenten 21 dagsenheter.

Det kan også ifølge oppfinnelsen arrangeres slik at antallet dagsenheter er tilpasset til den naturlige, individuelle syklus hos kvinnen.

Til grunn for oppfinnelsen ligger den overraskende erkjennelse at det lykkes å forbedre antikonsepsjonssikkerheten så vel som sykluskontrollen ved at på den ene side ved en for tidlig forstyrrelse av follikkelmodningen i løpet av den hittil vanlige hormonelle inntakspausen, nemlig ved den østrogenkomponent som inntas, oppnås en hormonell kontroll av de follikulære hendingene i hele syklusen. Ved at det i den rene østrogenfasen, lik de naturlig forekommende forholdene først dannes en tilstrekkelig slimhudoppbygging, opptrer på den annen side tydelig sjeldnere mellomblødninger også ved lav dosering av hormonkomponentene i den egentlige ovulasjons-hemmefasen, i hvilken det tilføres en kombinasjon av østrogen og gestagen. Den rene østrogenfasen oppgår minst til 5 dager og kan dersom det anvendes naturlig østrogen utvides til 10 dager. Dersom det anvendes syntetisk østrogen, vil 14 dager hvortil så, avhengig av ønsket syklusvarighet, den vanligvis lengre kombinasjonsfasen tilsluttes.

Det er av særlig fordel når dette er gjenstand for en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen at antallet dagsenheter av midlet ifølge oppfinnelsen tilpasses til den naturlige, individuelle syklus for den angjeldende kvinne, da det da med hensyn på unngåelse av uønskede bivirkninger oppnås en særlig gunstig tilstand.

Den rene østrogenfasen i begynnelsen av behandlingen ifølge oppfinnelsen muliggjør en tilstrekkelig vekst av endometrium. En sikker antikonsepsjonsbeskyttelse oppnås spesielt når, slik dette fortrinnsvis er foreslått ifølge oppfinnelsen, gestagen i den tilsluttende kombinasjonsfasen tilføres i de enkelte dagsenhetene i den dobbelte ovulasjonshemmedose. Etter inntak av den siste gestagenholdige tabletten oppstår det i løpet av få dager under den etterfølgende østrogenfasen en bortfallsblødning, hvorved den fornyede vekst av endometrium samtidig settes i gang ved inntak av østrogen. Med henblikk på sunnhetsrisikoen er spesielt den utførelsesform av oppfinnelsen i hvilken det bare anvendes naturlig østrogen av stor fordel, da det her samtidig med tilstrekkelig antikonsepsjonssikkerhet og sykluskontroll kan ventes særlig få bivirkninger.

Det ovulasjonshemmende midlet ifølge oppfinnelsen anvendes slik at det for hormonell antikonsepsjon i løpet av den ønskede syklus daglig etter hverandre oralt tilføres først et bestemt antall hormondagsenheter, som drasjeer, tabletter eller lignende, med den første hormonkomponenten, som som hormonelt aktivt stoff i det vesentlige utelukkende inneholder et østrogenpreparat, og deretter i tilslutning den andre hormonkomponenten, som i kombinasjon inneholder et østrogenpreparat og et gestagenpreparat i en dosering som er minst tilstrekkelig til ovulasjonshemming, hvorved det på dagen etter tilførsel av den siste av dagsenhetene av den andre hormonkomponenten i den angjeldende syklus tilføres den første av dagsenhetene av den første hormonkomponenten i den etter-følgende syklus, slik at det under utelukkelse av inntaks-pauser hver dag inntas én hormondagsenhet.

De blødninger som opptrer ved anvendelse av det ovulasjonshemmende midlet ifølge oppfinnelsen, er forbundet med lite blodtap og er mindre smertefullt, betinget av den vedvarende østrogentilsetningen, enn ved det ovulasjonshemmende midlet ifølge teknikkens stand som oppfinnelsen utgår fra som beslektet. Også antikonsepsjonssikkerheten er tydelig høyere fordi det ikke foreligger noen inntaksfrie dager, heller ikke en eneste, på hvilken henholdsvis på hvilke antikonsepsjonssikkerhet ellers kunne brytes av det naturlige hormonforløpet. På grunn av den vedvarende østrogentilsetningen oppnås det dessuten en stort sett positiv karutvidende effekt, hvorved også gjennomblødningsforstyrrelser kan mot-virkes. En ytterligere fordel ved det ovulasjonshemmende midlet ifølge oppfinnelsen består deri at det såkalte premens-truelle syndromet undertrykkes ved dets anvendelse, hvilket syndrom kan opptre på uheldig måte ved ikke å tilsette østrogen i bare én henholdsvis få dager som i det naturlige syklus-forløpet.

Det jevne østrogenspeilet som oppnås ved anvendelse av det ovulasjonshemmende midlet ifølge oppfinnelsen, gjør at også senkning og økning igjen av levringsparameterne under de hormonfrie dagene henholdsvis etter gjenoppstarting av inntak i den neste syklus unngås, hvorved blant annet det levrings-systemet som befinner seg i en labil likevekt ellers ville forstyrres. Derfor egner det ovulasjonshemmende midlet ifølge oppfinnelsen seg spesielt også for kvinner med en alder på mer enn 40 år, hos hvilke faren for gjennomblødningsforstyrrelser

som kjent tiltar med stigende alder.

Oppfinnelsen omfatter også en fremgangsmåte for hormonell antikonsepsjon, som består i tilførsel på bestemt måte av det ovulasjonshemmende midlet ifølge patentkravene, hvorved det også uavbrutt tilføres en preventiv virksom østro-gendose, som overlagres syklisk med gestagentilførsler.

I det følgende forklares oppfinnelsen detaljert ved hjelp av utførelseseksempler.

Eksempel 1

For ovulasjonshemmende behandling ble det anvendt et sekvenspreparat som inneholdt 7 dagsenheter med 4 mg østradiol så vel som 21 dagsenheter med 4 mg østradiol og 1 mg noretisteronacetat. Midlet ble gitt i 1 år og viste samtidig med god antikonsepsjonssikkerhet praktisk talt ingen bivirkninger, hvorved mellomblødninger opptrådte tydelig sjeldnere enn ved vanlige lavdoserte preparater.

Eksempel 2

For hormonell antikonsepsjon ble det anvendt et ovulasjonshemmende middel i form av et sekvenspreparat som inneholdt 7 dagsenheter med hver 2 mg østradiolvalerat og 21 dagsenheter med hver 4 mg østradiolvalerat og 2 mg klormadinonacetat. Virkningsmåten tilsvarte den i eksempel 1.

Eksempel 3

Det ble anvendt et ovulasjonshemmende middel som inneholdt 10 dagsenheter med hver 20 ug etynyløstradiol og 18 dagsenheter med hver 20 ug etynyløstradiol og 150 pg levonorgestrel. Observasjonene ved tilførselen tilsvarte de i eksempel 1 og eksempel 2.

De kjennetegn ved oppfinnelsen som er åpenbart i den foranstående beskrivelse og i kravene, kan så vel enkeltvis som også i en valgt kombinasjon være vesentlig for gjennom-føring av oppfinnelsen i dens forskjellige utførelsesformer.

Claims (8)

1. Ovulasjonshemmende middel for hormonell antikonsepsjon med to hormonkomponenter som er bestemt for oral til-førsel i tidsrekkefølge og som er anbrakt romlig atskilt i en forpakningsenhet, hvilke hormonkomponenter hver består av et antall hormondagsenheter som er anbrakt i forpakningsenheten romlig atskilt og som kan tas ut enkeltvis, hvorved den første av hormonkomponentene som hormonelt aktivt stoff inneholder et østrogenpreparat som i det vesentlige utelukkende bevirker en forstyrrelse av follikkelmodningen, mens den andre hormonkomponenten derimot i kombinasjon inneholder et østrogenpreparat og et gestagenpreparat i en dosering som i det minste er tilstrekkelig til ovulasjonshemming, karakterisert ved at totalantallet hormondagsenheter er likt totalantallet dager i den ønskede syklus, at den første hormonkomponenten omfatter 5 til 14 og den andre hormonkomponenten 23 til 14 dagsenheter, og at antallet dagsenheter av den første hormonkomponenten er mindre enn antallet dagsenheter av den andre hormonkomponenten.

2. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at minst ett av østrogenpreparatene minst oppviser én bestanddel fra gruppen omfattende etynyløstradiol, mestranol, andre syntetiske østrogener så vel som minst én av de foran nevnte hormonbestanddelene etter inntak av raskt avspaltende hormonforbindelser.

3. Middel ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at minst ett av østrogenpreparatene minst oppviser én bestanddel fra gruppen omfattende østradiol, østron og/eller andre naturlige østrogener så vel som minst én av de foran nevnte hormonbestanddelene etter inntak av raskt avspaltende hormonforbindelser.

4. Middel ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at gestagenpreparatet minst oppviser én bestanddel fra gruppen omfattende pro gesteron, klormadinonacetat, noretisteronacetat, cyproteronacetat, desogestrel, levonorgestrel, andre naturlige og/eller syntetiske gestagener så vel som minst én av de foran nevnte hormonbestanddelene etter inntak av raskt avspaltende hormonforbindelser .

5. Middel ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at antallet dagsenheter er 28.

6. Middel ifølge et av kravene 3-5, karakterisert ved at den første hormonkomponenten omfatter høyst 10 dagsenheter.

7. Middel ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at den første hormonkomponenten omfatter 7 og den andre hormonkomponenten 21 dagsenheter .

8. Middel ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at antallet dagsenheter er tilpasset til kvinnens naturlige, individuelle syklus.