NO178925B - Heteroarylsubstituerte hydroksylaminderivater - Google Patents
Heteroarylsubstituerte hydroksylaminderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO178925B NO178925B NO922987A NO922987A NO178925B NO 178925 B NO178925 B NO 178925B NO 922987 A NO922987 A NO 922987A NO 922987 A NO922987 A NO 922987A NO 178925 B NO178925 B NO 178925B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- oxo
- tetrahydroisoquinoline
- hydroxyamino
- stands
- Prior art date
Links
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 71
- -1 C3-C7-cycloalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 claims description 7
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CSZBSNAVURWOHD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[[3-(4-fluorophenoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical group C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1 CSZBSNAVURWOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPBXWLOSUCPEOI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-benzyl-1-oxoisoquinolin-6-yl)prop-2-enyl]-1-hydroxyurea Chemical group C=1C(C=CCN(O)C(=O)N)=CC=C(C2=O)C=1C=CN2CC1=CC=CC=C1 SPBXWLOSUCPEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKGBWVGPTKWSTG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical group C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 IKGBWVGPTKWSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDLYQEHOGWXDLV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(quinolin-2-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical group C1=CC=CC2=NC(CN3C(=O)C4=CC=C(C=C4CC3)OCCN(O)C(=O)N)=CC=C21 MDLYQEHOGWXDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVOFEKLYFVYKSC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-[(4-phenylphenyl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical group C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XVOFEKLYFVYKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- ILFLPTBWOOGKQY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[3-(4-fluorophenyl)propyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical group C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=C(F)C=C1 ILFLPTBWOOGKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 7
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005089 alkenylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005095 alkynylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 62
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 55
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- WLQWIZAWNPYMBR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=CC(OC)=CC=C21 WLQWIZAWNPYMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TYNQFYSVGOMKOS-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=CC(O)=CC=C21 TYNQFYSVGOMKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 5
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- KRMNHMDELHHJKO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydro-1$l^{6},2-benzothiazin-6-ol Chemical compound C=1C(O)=CC=C(S2(=O)=O)C=1CCN2CCCC1=CC=CC=C1 KRMNHMDELHHJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NMMLKJYTMCRGEX-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-dimethoxyethoxy)-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=CC(OCC(OC)OC)=CC=C21 NMMLKJYTMCRGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 3
- XHCZXFHZIWGGSC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-fluorophenyl)propyl]-6-[2-(hydroxyamino)ethoxy]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OCCNO)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=C(F)C=C1 XHCZXFHZIWGGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 3
- JVIQDMXLNPZAHD-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 JVIQDMXLNPZAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N isoindol-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical class SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBSDRPOQBHFJBM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-[3-(hydroxyamino)prop-1-enyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C=1C(C=CCNO)=CC=C(C2=O)C=1C=CN2CC1=CC=CC=C1 LBSDRPOQBHFJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXLRGLFPMMNMRT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(3-phenylpropyl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 XXLRGLFPMMNMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOPRWBRNMPANKN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QOPRWBRNMPANKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXZRQXUXVLDOP-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(hydroxyamino)propoxy]-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OCC(C)NO)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 QCXZRQXUXVLDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVHKKGPCZNILJB-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(hydroxyamino)prop-1-enyl]-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(C=CCNO)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 QVHKKGPCZNILJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQPKKECSRKYXIZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=CC(Br)=CC=C21 FQPKKECSRKYXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIFOFTJHFFTNRV-UHFFFAOYSA-N 6-imidazo[1,5-a]pyridin-5-ylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC1=CC=CC2=CN=CN12 LIFOFTJHFFTNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- CWKFWBJJNNPGAM-IPZCTEOASA-N Ozagrel hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 CWKFWBJJNNPGAM-IPZCTEOASA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- UXDKGEFDNRTWHK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-(3-bromophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCCC1=CC=CC(Br)=C1 UXDKGEFDNRTWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFOASMERCHFBY-GFCCVEGCSA-N (3r)-3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2N3C=CC(=C3CS2)C(=O)N)=CC=CN=C1 ARFOASMERCHFBY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WHUIENZXNGAHQI-YGPRPMEGSA-N (z)-6-[(2r,4r,5s)-2-(2-chlorophenyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-1,3-dioxan-5-yl]hex-4-enoic acid Chemical compound C1([C@@H]2O[C@@H](OC[C@@H]2C\C=C/CCC(=O)O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=CC=CC=C1O WHUIENZXNGAHQI-YGPRPMEGSA-N 0.000 description 1
- ZYOBZRTZRQKKNC-UGNABIHOSA-N (z)-7-[(1r,2r,3s,5s)-3-hydroxy-5-[(4-phenylphenyl)methoxy]-2-piperidin-1-ylcyclopentyl]hept-4-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@H]([C@@H]([C@H]1CC\C=C/CCC(O)=O)N1CCCCC1)O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZYOBZRTZRQKKNC-UGNABIHOSA-N 0.000 description 1
- OPZODFCEYJMBAM-OXVBEWKXSA-N (z)-7-[(1s,2r,3r,4r)-3-[[[2-(heptanoylamino)acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@H](CNC(=O)CNC(=O)CCCCCC)[C@@H]1O2 OPZODFCEYJMBAM-OXVBEWKXSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBPHEOAKLBGRSZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(4-fluorophenyl)benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 BBPHEOAKLBGRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAMWPWREWAJAAY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2-benzyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl)oxy]ethyl]-1-hydroxy-3-methylurea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)NC)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 IAMWPWREWAJAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCFURAYJTCDWQV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2-benzyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl)oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 ZCFURAYJTCDWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHAMYXPEZSUOCU-XZOQPEGZSA-N 1-[2-[4-[(1r,3s)-3-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]piperazin-1-yl]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1C2=CC=CC=C2[C@H](N2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)C1 GHAMYXPEZSUOCU-XZOQPEGZSA-N 0.000 description 1
- FJYMCEYRUUDWAC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-(cyclohexylmethyl)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CC1CCCCC1 FJYMCEYRUUDWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFBZYYPUEVDFSS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[(3-fluorophenyl)methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC(F)=C1 YFBZYYPUEVDFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUCMYYRLYDAXLX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(F)C=C1 LUCMYYRLYDAXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOUJWZJTANWAM-OWOJBTEDSA-N 1-[2-[[2-[(e)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-enyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1C\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 WCOUJWZJTANWAM-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- TWKZAHXBUSJQPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C(F)C=C1 TWKZAHXBUSJQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWJSPTHIMWBIOQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[3-(2-fluorophenyl)propyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1F VWJSPTHIMWBIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYPIWKXZXVODQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[3-(3,5-difluorophenyl)propyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC(F)=CC(F)=C1 SNYPIWKXZXVODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIPSCZHRPWJAH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[3-(3-bromophenyl)propyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC(Br)=C1 ROIPSCZHRPWJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBCOVGRWYHZPC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[3-(3-chlorophenyl)propyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC(Cl)=C1 ZWBCOVGRWYHZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AULNURUMRCFTPM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[3-(4-chlorophenyl)propyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 AULNURUMRCFTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWHKZXBCDKCIB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)phenyl]propyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1 QKWHKZXBCDKCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRRROCUTUEREF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[4-(4-fluorophenyl)butyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCCC1=CC=C(F)C=C1 KMRRROCUTUEREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLSGOKPOPPXNSG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-benzyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl)prop-2-enyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1CC2=CC(C=CCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 MLSGOKPOPPXNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJDDQQXWAVKXMD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-benzyl-1-oxoisoquinolin-6-yl)oxypropyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C=1C(OCCCN(O)C(=O)N)=CC=C(C2=O)C=1C=CN2CC1=CC=CC=C1 KJDDQQXWAVKXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNVYISNJJLDXCO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[1,1-dioxo-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydro-1$l^{6},2-benzothiazin-6-yl]prop-2-enyl]-1-hydroxyurea Chemical compound C=1C(C=CCN(O)C(=O)N)=CC=C(S2(=O)=O)C=1CCN2CCCC1=CC=CC=C1 MNVYISNJJLDXCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXECTBGVEUDNSL-UHFFFAOYSA-N 1-acetyloxyprop-2-enyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C=C)OC(C)=O TXECTBGVEUDNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYQKCQEVBFJRP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 USYQKCQEVBFJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJYVZMGEWWHZON-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(2-phenoxyethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=CC=C1 QJYVZMGEWWHZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKSYZYZZHCCKV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(2-pyridin-3-yloxyethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=CN=C1 CYKSYZYZZHCCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFRROEQAWOHIHR-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(3-phenoxypropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCOC1=CC=CC=C1 YFRROEQAWOHIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFOKPGJSNRMZPJ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(3-phenylprop-2-enyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CC=CC1=CC=CC=C1 AFOKPGJSNRMZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJRMWSGXUWVKEV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-7-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound O=C1C2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2CCN1CCCC1=CC=CC=C1 MJRMWSGXUWVKEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBCKASUXYPXIH-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(3-phenylpropyl)-4,5-dihydro-3h-2-benzazepin-7-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C=1C(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C(C2=O)C=1CCCN2CCCC1=CC=CC=C1 MXBCKASUXYPXIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABPJYPPKYZKACZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(3-pyridin-3-ylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CN=C1 ABPJYPPKYZKACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJYPBJHSCAIDFH-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(3-thiophen-2-ylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CS1 HJYPBJHSCAIDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSOIIQKAUKXEJ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(4-phenylbutyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCCC1=CC=CC=C1 OOSOIIQKAUKXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKJMPRRDWJPOX-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(4-phenylphenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QPKJMPRRDWJPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWETWCONMGCFDB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(5-phenylpentyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCCCC1=CC=CC=C1 BWETWCONMGCFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOAOMEDQYGMJHU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=N1 SOAOMEDQYGMJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLFQWUFNTVNHC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CS1 FKLFQWUFNTVNHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPIXNGDHVWIFMC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-[(2-phenylcyclopropyl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CC1CC1C1=CC=CC=C1 NPIXNGDHVWIFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJUFDNMXSWZPE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-[(3-phenoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 RUJUFDNMXSWZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZZYEUBQYCDKT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-[(4-phenoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WWZZYEUBQYCDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPIXNGDHVWIFMC-PXNSSMCTSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[1-oxo-2-[[(1r,2r)-2-phenylcyclopropyl]methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2CN2C(=O)C3=CC=C(C=C3CC2)OCCN(O)C(=O)N)=CC=CC=C1 NPIXNGDHVWIFMC-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- QVEQEVJOJZCWMI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[2-(2-naphthalen-2-yloxyethyl)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCCN3C(=O)C4=CC=C(C=C4CC3)OCCN(O)C(=O)N)=CC=C21 QVEQEVJOJZCWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFRRETZCEJRRMY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[2-(naphthalen-1-ylmethyl)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C(=O)C4=CC=C(C=C4CC3)OCCN(O)C(=O)N)=CC=CC2=C1 YFRRETZCEJRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQYWGSADDMQBK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[2-(naphthalen-2-ylmethyl)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CN3C(=O)C4=CC=C(C=C4CC3)OCCN(O)C(=O)N)=CC=C21 AVQYWGSADDMQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVBZWOOJQWZMNR-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[2-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCN1C(=O)C2=CC=C(OCCN(O)C(N)=O)C=C2CC1 BVBZWOOJQWZMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNSMWRAHSWTHF-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[2-[3-(2-methoxyphenyl)propyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCCN1C(=O)C2=CC=C(OCCN(O)C(N)=O)C=C2CC1 SMNSMWRAHSWTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBNRQZIZQFBRDN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[2-[3-(3-methoxyphenyl)propyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound COC1=CC=CC(CCCN2C(C3=CC=C(OCCN(O)C(N)=O)C=C3CC2)=O)=C1 NBNRQZIZQFBRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUYGWTZWPQCFMP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[2-[[2-[3-(4-methylphenyl)propyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCCN1C(=O)C2=CC=C(OCCN(O)C(N)=O)C=C2CC1 YUYGWTZWPQCFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXQIOPWUFMSPA-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[3-[1-oxo-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]prop-2-enyl]urea Chemical compound C1CC2=CC(C=CCN(O)C(=O)N)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 UOXQIOPWUFMSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHRHMLEFQBHND-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(Br)=C1 ORHRHMLEFQBHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTNWJMVJVSGKLR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XTNWJMVJVSGKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZLBMXWADKCMRT-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-oxo-2-(pyridin-2-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]acetaldehyde Chemical compound C1CC2=CC(OCC=O)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=N1 LZLBMXWADKCMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- NDZXMOIVBGRFLC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-diethoxypropane Chemical compound CCOC(C(C)Cl)OCC NDZXMOIVBGRFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MCIPQLOKVXSHTD-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethoxyprop-1-ene Chemical compound CCOC(C=C)OCC MCIPQLOKVXSHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWGMYALGNDUNM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxyprop-1-ene Chemical compound COC(OC)C=C OBWGMYALGNDUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCCC2=C1 YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHKXOAFIRQXSH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-benzyl-1-oxoisoquinolin-6-yl)prop-2-enal Chemical compound C=1C(C=CC=O)=CC=C(C2=O)C=1C=CN2CC1=CC=CC=C1 IJHKXOAFIRQXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZSSLLFRVDRHL-QPJJXVBHSA-N 3-[3-(2-carboxyethyl)-4-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]benzoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1CCC(O)=O SYZSSLLFRVDRHL-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- WNLPJYBSWWPJGR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-methoxy-2-(3-phenylpropyl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound OC1C2=CC(OC)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 WNLPJYBSWWPJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWNTLBMNCXRQN-UHFFFAOYSA-N 4'-fluoro-1,1'-biphenyl-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 LXWNTLBMNCXRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C=1C=C2N(C)CCOC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTMYMPSGFRXLDC-UHFFFAOYSA-N 4-o-[carbamoyl-[2-[[2-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]amino] 1-o-methyl butanedioate Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(OC(=O)CCC(=O)OC)C(N)=O)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(F)C=C1 WTMYMPSGFRXLDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-UHFFFAOYSA-N 5,12-Dihydroxy-6,8,10,14-eicosatetraenoic acid Natural products CCCCCC=CCC(O)C=CC=CC=CC(O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-XUOUMLBJSA-N 5,12-dihydroxy-6,8,10,14-eicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\CC(O)\C=C\C=C\C=C\C(O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-XUOUMLBJSA-N 0.000 description 1
- NGZUXLDMQCSWHL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-(3-phenylpropyl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 NGZUXLDMQCSWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZPJLFZKEXYOEV-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(3-phenylpropyl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 ZZPJLFZKEXYOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPEHHYLSTKVCIK-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-dimethoxyethoxy)-2-(3-phenylphenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OCC(OC)OC)=CC=C2C(=O)N1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 MPEHHYLSTKVCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEALBWZQMJBWQR-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-dimethoxyethoxy)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OCC(OC)OC)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=N1 DEALBWZQMJBWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XERAPXINDGTONJ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-dimethoxyethoxy)-2-[[4-(4-fluorophenyl)phenyl]methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OCC(OC)OC)=CC=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XERAPXINDGTONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGUNZKUJHRUKL-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methylprop-2-enoxy)-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OCC(=C)C)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 LCGUNZKUJHRUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNTDZBRLSKTXKK-UHFFFAOYSA-N 6-(3,3-diethoxypropoxy)-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OCCC(OCC)OCC)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 BNTDZBRLSKTXKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYQANTGKEVLUKZ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloro-1-methyl-2-pyridin-3-ylindol-3-yl)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC=1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CN=C1 BYQANTGKEVLUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBJNNEYQAFGIOG-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(hydroxyamino)ethoxy]-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OCCNO)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 LBJNNEYQAFGIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COJODOFTOHQQMM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(hydroxyamino)ethoxy]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OCCNO)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=N1 COJODOFTOHQQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKXKATSTBUOLPT-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(hydroxyamino)propoxy]-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OCCCNO)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 IKXKATSTBUOLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZAYASBRAGOJJM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydro-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical compound C=1C(Br)=CC=C(S2(=O)=O)C=1CCN2CCCC1=CC=CC=C1 UZAYASBRAGOJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDSMVENTHGTLKJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 SDSMVENTHGTLKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYXSEQHOVSTPA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CNC(=O)C=2C1=CC(Br)=CC=2 ZDYXSEQHOVSTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJBZDRPJNCIVCF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydro-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(S2(=O)=O)C=1CCN2CCCC1=CC=CC=C1 VJBZDRPJNCIVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODROYMOCLHRRZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 LODROYMOCLHRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVCSBSDFGYRCB-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(O2)C(O)=O)C2=C1CCC ZVVCSBSDFGYRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTESAADLLDVYBO-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1C2=CC(O)=CC=C2CCN1CCCC1=CC=CC=C1 XTESAADLLDVYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJEIVCFWHBYZHW-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-2-(3-phenylpropyl)-4,5-dihydro-3h-2-benzazepin-1-one Chemical compound C=1C(O)=CC=C(C2=O)C=1CCCN2CCCC1=CC=CC=C1 RJEIVCFWHBYZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEYUVIGABSXEU-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1CNC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 QBEYUVIGABSXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVVKIXNPXDBREE-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 CVVKIXNPXDBREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMHAZMNDUAHLK-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-4-(3-pyridin-3-ylpropyl)octanoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1CCCC(CCC(=O)O)CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ISMHAZMNDUAHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010917 Friedel-Crafts cyclization Methods 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JGPJQFOROWSRRS-UHFFFAOYSA-N LSM-2613 Chemical compound S1C=2N3C(C)=NN=C3CN=C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C=C1CCC(=O)N1CCOCC1 JGPJQFOROWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229940122202 Thromboxane receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940111979 Thromboxane synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- NMHKTASGTFXJPL-UHFFFAOYSA-N [2-methoxy-3-(octadecylcarbamoyloxy)propyl] 2-(1,3-thiazol-3-ium-3-yl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNC(=O)OCC(OC)COP([O-])(=O)OCC[N+]=1C=CSC=1 NMHKTASGTFXJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSWIVXLMMVNSCM-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZSWIVXLMMVNSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQKFJYBRZVNXKQ-UHFFFAOYSA-N [Na].BC#N Chemical compound [Na].BC#N YQKFJYBRZVNXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPQAGUGRSGYHES-UHFFFAOYSA-N [acetyl-[2-[[2-[3-(4-fluorophenyl)propyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]amino] acetate Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(OC(=O)C)C(C)=O)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=C(F)C=C1 VPQAGUGRSGYHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N cinanserin Chemical compound CN(C)CCCSC1=CC=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 229950001684 cinanserin Drugs 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- XXVVNHCWPHMLEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-methoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(OC)=C1 XXVVNHCWPHMLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUAGKKUWMFFIQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-methoxy-2-(3-phenylpropylsulfamoyl)phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(OC)=C1S(=O)(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 MUAGKKUWMFFIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008734 irindalone Drugs 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JWSMTBMIGYJJJM-UHFFFAOYSA-N magnesium;azane Chemical compound N.[Mg+2] JWSMTBMIGYJJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- BXXLTVBTDZXPTN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1I BXXLTVBTDZXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACJGXBVKOGLYEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 ACJGXBVKOGLYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- ROZVRQXOAGSIOW-UHFFFAOYSA-N n-(5-methoxy-2,3-dihydroinden-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C2C(=NO)CCC2=C1 ROZVRQXOAGSIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLJHULAIRSFDX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[1,1-dioxo-2-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydro-1$l^{6},2-benzothiazin-6-yl]oxy]ethyl]hydroxylamine Chemical compound C=1C(OCCNO)=CC=C(S2(=O)=O)C=1CCN2CCCC1=CC=CC=C1 FDLJHULAIRSFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKPBYBXEINEBAO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-[3-(4-fluorophenyl)propyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]oxy]ethyl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1CC2=CC(OCCN(O)C(=O)C)=CC=C2C(=O)N1CCCC1=CC=C(F)C=C1 HKPBYBXEINEBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- 229950002877 pirmagrel Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950001172 sulotroban Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical class OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår substituerte hydroksylaminderivater som definert her, som er spesielt nyttige som 1ipoksygenase inhibitorer, farmasøytiske sammensetninger som inneholder nevnte forbindelser og anvendelse av nevnte forbindelser for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger."
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige for hindring og behandling av forskjellige betennelser og allergiske tilstander, for eksempel bronkiale allergier og betennelsesforstyrrelser som astma, allergisk rhinitis (høyfeber), okulaere allergier og betennelser, inflammatorisk tarmlidelse (inkludert Crohn's sykdom, ulkerativ colitis), og dermatologiske allergier og betennelser som eksem og psoriasis; for behandling av revmatiske lidelser som rheumatoid arthritis, osteoarthritis og gikt arthritis; for behandling av ischemiske tilstander som myokardialt infarkt og cerebral ischemi; for behandling av multippel sklerose;
for behandling av endotoksinsjokk; for behandling av nyreforstyrrelser, som primært nefrotisk "syndrom og cyklo-sporinindusert nyretoksisitet; ved behandling av visse karsinoma, for eksempel for å hemme tumor metastaser; foruten for å hemme gastrointestinale bieffekter av ikke-stereoidale inflammatoriske medikamenter.
Mer spesielt angår oppfinnelsen forbindelser med formel I
hvor
R står for bifenylyl, Cs-Cy-cykloalkyl, fenyllaverealkenyl, .fenyloksylaverealkyl; Cs-Cy-cykloalkyllaverealkyl, bifenylyllaverealkyl, fenyl-Cs-Cy-cykloalkyllaverealkyl, fenyloksyfenyllaverealkyl, naftyllaverealkyl, naftoksy-laverealkyl, tienyllaverealkyl, kromenyllaverealkyl, pyridyllaverealkyl, pyridoksylaverealkyl eller kinolylla-verealkyl hvor de aromatiske ringene eventuelt kan være
substituert med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen;
Z står for Ci-C3~alkylen eller vinylen;
Y står for S02 eller CO;
A står for 0 eller en direkte binding;
B står for laverealkylen; eller B står for laverealkenylen
forutsatt at A står for en direkte binding;
R^ står for hydrogen, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl-laverealkylkarbonyl;
R2 står for laverealkyl, amino, mono- eller dilaverealkylamino, eventuelt med en eller flere laverealkoksy substituert
fenylamino;
R3 og R4 står uavhengig for hydrogen eller laverealkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Tilknytningspunktet for gruppen A i kjeden til ringen kan være en hvilken som helst tilgjengelig posisjon på benzen-ringen, fortrinnsvis meta eller para for Y eller Z.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen angår forbindelser hvor Y i formel I representerer 0 og de hvor Y i formel I representerer SO2.
Foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen angår de involverte ringsystemer, for eksempel forbindelser med formel I, hvor Y står for CO og Z representerer etylen eller vinylen; forbindelser med formel I hvor Y representerer SO2 og Z representerer etylen eller vinylen; forbindelser med formel I hvor Z representerer metylen og Y representerer CO; forbindelser med formel I hvor Z representerer metylen og Y representerer SOg; forbindelser med formel I^hvor Z representerer 1,3-propylen og Y representerer CO; forbindelser med formel I hvor Z representerer 1,3-propylen og<r>Y representerer S02.
Foretrukket er nevnte forbindelse med formel I hvor representerer hydrogen og R2 representerer amino, mono- og di-laverealkylamino; og andre symboler har samme betyning som over.
Nevnte forbindelser hvor R representerer bifenyllaverealkyl er også foretrukket.
En foretrukket utførelse av oppfinnelsen angår forbindelser med formel IVa
hvor
R står for bifenylyl-Ci-C4-alkyl, hvor biféhylyl står for 4-bifenylyl eller 4-bifenylyl som er substituert med laverealkyl eller halogen; R^ og R3 står for hydrogen eller laverealkyl; R5 står for hydrogen, laverealkyl eller eventuelt med en eller flere laverealkoksygrupper-substituert fenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
De generelle definisjonene brukt her har den følgende betydning innen rammen av oppfinnelsen.
Uttrykket "lavere" brukt over og under i sammenheng med henholdsvis organiske radikaler og forbindelser er definert å være forgrenet eller uforgrenet med opp . til og med 7, fortrinnsvis opp til og med 4 og helst 1 eller 2 karbonatomer.
En .taverealkylgruppe inneholder f ortrinnsvi-s--1 til 4 karbonatomer, helst 1 til 3 karbonatomer og representerer for eksempel etyl, propyl, butyl og aller helst metyl.
En alkenylgruppe, som i laverealkenylami.no, er fortrinnsvis bundet på et mettet karbon. En slik gruppe har helst 3 til 7 karb-onatomer, aller helst 3 eller 4 karbonatomer og er for eksempel allyl.
En laverealkoksy (eller alkyloksy)gruppe inneholder fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, helst 1 til 3 karbonatomer og representerer for eksempel metoksy, etoksy, propoksy eller isopropoksy.
Halogen (halo) representerer fortrinnsvis klor eller fluor, men kan også være brom eller jod.
Tilsvarende har uttrykkene laverealkyl, laverealkenyl og lavere<a>lkynyl betydninger som definert i hvilken som helst gruppe hvor en slik finnes.
Laverealkanoyl representerer fortrinnsvis C2-C4-alkanoyl som acetyl eller propionyl.
Laverealkoksykarbonyl representerer fortrinnsvis ci~c4_ alkoksykarbonyl, for eksempel etoksy.
C^-Cy-cykloalkyl representerer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, fortrinnsvis cyklopropyl, cykloheksyl eller cyklopentyl.
Fenyl-C3-C7-cykloalkyllaverealkyl representerer for eksempel 2-fenylcyklopropylmetyl.
Laverealkylen representerer enten rettkjedet eller forgrenet alkylen med 1 til 7 karbonatomer representerer fortrinnsvis retitkjedet alkylen med 1 til 4 karbonatomer, -Tor eksempel som metylen, etylen, propylen eller butylenkjeder, eller nevnte metylen, etylen, propylen eller butylenkjede monosubstituert med C^-C^-alkyl (fortrinnsvis metyl) eller disubstituert på samme eller forskjellige karbonatomer med C^-Cs-alkyl .
(fortrinnsvis metyl), hvor det totale antallet karbonatomer er opp til og med 7.
Laverealkenylen representerer rettkjedet eller forgrenet alkenylen med 2 til 7 karbonatomer representerer fortrinnsvis rettkjedet alkenylen med 2 til 4 karbonatomer, for eksempel vinylen, propenylen, butenylen eller nevnte kjede monosubstituert med C1-C3~alkyl (for eksempel metyl) eller disubstituert med den samme eller forskjellige karbonatomer med C^-Cs-alkyl (for eksempel metyl), hvor det totale antall av karbonatomer er opp til og med 7.
Farmasøytisk akseptable salter av de sure forbindelsene ifølge oppfinnelsen (forutsatt at R^ representerer hydrogen) er salter formet med baser, nemlig kationiske salter som alkali og jordalkalimetallsalter, som natrium, litium, kalium, kalsium, magnesium, så vel som ammoniumsalter, som ammonium, trimetylammonium, dietylammonium og tris-(hydroksy-metyl)-metylammoniumsalter.
Tilsvarende syreaddisjonssalter, som de av mineralsyrer, organiske karboksylsyrer og organiske sulfonsyrer, for eksempel saltsyre, metansulfonsyre, maleinsyre er også mulige forutsatt at en basisk gruppe, som pyridyl, utgjør en del av strukturen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper hos pattedyr, og er spesielt nyttige som selektive 5-lipoksygenaseinhibitorer for behandlingen av for eksempel betennelse, allergiske og ischemiske tilstander.
De ovenfor angitte egenskapene kan vise i in vitro og in vivo tester, ved bruk av passende pattedyr, for eksempel rotter, marsvin, hunder, kaniner eller isolerte organer, vev og enzympreparater fra disse så vel som celler og fluider isolert fra pattedyrblod, inkludert humant blod. Nevnte forbindelser kan bli benyttet in vitro i form av opp-løsninger, for eksempel fortrinnsvis vandige oppløsninger, og in vivo enten enteralt eller parentalt, fortrinnsvis oralt, for "eksempel som suspensjoner eller i vandig oppløsning. Doseringen in vitro kan være konsentrasjoner i området mellom IO-<5> og 10~<8> mol. Doseringen in vivo kan variere avhengig av administrasjonsveien, mellom 0,05 og 30 mg/kg.
5-HETE og forskjellige leukotrien produkter blir dannet fra arachidonsyre ved hjelp av enzymet 5-lipoksygenase. Leukotriener (LT) B4 , C4, D4 og E4 er en gruppe mediatorer med kraftig leukocyt-kjemotiltrekkende, glattmuskelstrammende og vaskulaer permeabilitetsøkende egenskaper. LTB4 er blant de kraftigste kjente leukocytkjemotaktiske midlene. LTC4, LTD4 og LTE4 er komponenter av den "sakte reagerende anafylaksi-substans" (SRS-A) og er kraftige inducere for bronko-konstriksjon som blir frigitt under en antigenutfordring i lungene. Leukotriener har vist seg å være innblandet i patogensen til forskjellige vaskulære forstyrrelser og lungeforstyrrelser som involverer lekocyt og glattmuskel aktivering. Siden disse produktene er avledet fra biotrans-formasjon av arachidoninsyre (AA) gjennom 5-lipoksygenase-veien, vil hemming av 5-lipoksygenase undertrykke biosyntesen av leukotriener i leukocyter og forskjellige organsystemer.
Fordelaktige effekter blir evaluert i farmakologiske tester som er velkjent i teknikken, for eksempel som illustrert her.
5-lipoksygenase hemming blir bestemt for eksempel ved måling av prosent hemming av syntesen av 5-HETE [(5S)-5-hydroksy-6,8,11,14-eicosa-tetraenoinsyre] og leukotrien B4 (LTB4,5,12-dihydroksy-6,8,10,14-eicosatetraenoinsyre) i A-23187-stimulerte marsvin polymorfonukleære leukocyter, hovedsakelig ifølge radiometriske tynnsjiktskromatografi analyser beskrevet av Walker og Dawson (J. Pharm. Pharmacol. 31: 778,
1979) og Jakschlk og Lee (Nature 287:51, 1980) for å måle dannelsen av 5-HETE og LTB4-1Ignende produkter fra <14>C-arachidoninsyre. IC5Q-verdier blir bestemt grafisk som den konsentrasjonen av testforbindelse ved hvilken syntesene av 5-HETE og LTB4~lignende produkter blir redusert til 50% av sine"respektive kontrollverdier.
Hemmingen av LTB4~dannelse kan også bli bestemt in vitro i helblod fra hunder. 1 ml blodprøve blir preinkubert ved 37"C i 5 minutter med den ønskede konsentrasjonen av testforbindelse tilsatt som en oppløsning i 10 mikroliter dimetyl-sulfoksyd. LTB4~syntese blir så stimulert ved tilsetning av A-23187 og N-formyl-met-leu-phe (f-MLP). Mengden LTB4 blir målt i de separerte plasmafraksjonene ved radioimmunoanalyse. IC5Q-verdier ble bestemt grafisk som den konsentrasjonen av testforbindelsen som forårsaker 50% hemming av LTB4~dannelse i forhold til kontroll helblod.
Videre blir hemmingen av 5-lipoksygenase bestemt etter oral eller i.v. administrasjon til rotter eller "hunder ved måling ex vivo i helblod og reduksjon av A-23187-stimulert LTB4 dannelse i forhold til ikke-behandlede kontrolldyr.
Antiinflammatorisk aktivitet kan bli demonstrert ved måling av hemmingen av ødem og hemmingen av innstrømmingen av polymorf onukleaere (PMN) og mononukleære (monocyter og makrofager) etter oral administrasjon i rottemodellen hvor pleurit først er indusert ved injeksjon av carrgeenin i lungehulen, for eksempel ifølge A.P. Almeida et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 214, 74 (1980), spesielt i den sene fasen av den carrageenaninduserte pleurit.
Bronkiale effekter som anti-asmatisk aktivitet kan bli demonstrert i antigenindusert bronkokonstTiksjonstest på hamster, for eksempel som beskrevet av Anderson et al, Br. J. Pharmacol. 1983, 78, 67-74.
Testen ved trinitrobenzensulfonsyre induserte kronisk colitt hos rotter, for eksempel som beskevet av Wallace et al, Gastroenterology 1989, 96, 29-36, kan bli benyttet for å evaluere forbindelsenes effekt for anvendelse mot inflammatorisk magelidelse.
Testen på arachidoninsyre indusert museøre-ødem, for eksempel som beskrevet av Young et al, J. Invest. Dermatol. 1984, 82, 367-171 kan bli anvendt for å evaluere fra forbindelsenes effekt for anvendelse ved dermatologi ske forstyrrelser som psoriasis.
Illustrativt for oppfinnelsen, hemmer forbindelsen fra eksempel 1 (f), 2-(3-fenylpropyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-l-en dannelsen av 5-HETE [(5S)-5-hydroksy-6,8,11,14-eicosa-tetraenoinsyre] og leukotrien B4 (LTB4,5,12,dihydroksy-6,8,10,14-eicosatetraenoinsyre) i Å-23187-stimulerte polymorfolaere leukocyter fra marsvin, med IC5q på omkring 0,5 mikromolar. Nevnte forbindelse gir også signifikant hemming av LTB4-dannelse bestemt ex vivo når de blir administrert med en dose på omkring 1,0 mg/kg p.o. til hund.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er således nyttig, spesielt for behandling og lettelse av lidelser og tilstander hos pattedyr, inkludert mennesket, hvor lipoksygenaseaktivitet eller akkumuleringen av lekocyter (for eksempel neutrofile) er involvert, spesielt allergiske og -^,-inflammatoriske forstyrrelser, for eksempel pulmonare allergier og inflammatoriske forstyrrelser (som astma), dermatologiske allergier og inflammatoriske forstyrrelser (som psoriasis), også arthritiske forstyrrelser (som rheumatoid arthritis og osteoarthritis), okkulære allergier og inflammatoriske forstyrrelser, gastrointenstinale inflammatoriske forstyrrelser (som i inflammatoriske tarmlidelser), så vel som isctLemiske tilstander (som i myocardial infarkt).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt ved den følgende syntetiske prosessen som omfatter:
(a) kondensering av et hydroksylaminderivat med formel V
hvor R, R^ , R3, R4, Ra,A, B, Z og Y har samme betydning som definert over, med en forbindelse med formel VI i nærvær av et kondenseringsmiddel, eller et reaktivt funksjonelt derivat av dette, hvor R2' representerer laverealkyl, eller di-laverealkylamino, for å oppnå nevnte forbindelser av formel I, hvor R2 tilsvarer R2'; eller (b) kondensere en forbindelse med formel V med et fosgen eller tiofosgen, fulgt av et amin med formel VII hvor R2" representerer amino, mono- eller di-laverealkylamino, eventuelt med en eller flere laverealkoksysubstituert fenylamin, for å oppnå nevnte forbindelse med formel I og R2 tilsvarer R2'; eller c) kondensere en forbindelse med formel V med et isocyanat eller- isotiocyanat med formel VIII
hvor R5 står for en beskyttende gruppe (som trilaverealkyl-silyl), eller R5 står for laverealkyl; og hvis nødvendig fjerne den beskyttende gruppen, for eksempel trilaverealkyl-silylgruppen når R5 står for for eksempel trifaverealkylsilyl beskyttende gruppe, for å oppnå nevnte forbindelse med formel I hvoj* R2 tilsvarer R5NB hvor R5 står for hydrogen eller andre grupper som definert over for R5.
I prosessen beskrevet over blir den nevnte prosessen utført mens evetuelle forstyrrende reaktive grupper blir beskyttet hvis nødvendig, og så frigis den resulterende forbindelsen ifølge oppfinnelsen; og, hvis nødvendig eller ønskelig, blir en resulterende forbindelse ifølge oppfinnelsen omdannet til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller hvis ønskelig, blir den resulterende frie forbindelsen omdannet til et salt eller et resulterende salt blir omdannet til en fri forbindelse eller til et annet salt; og/eller en blanding av isomerer eller racemater som er oppnådd, blir separert i rene isomerer eller racemater; og/eller hvis ønskelig, blir et racemat oppløst til optiske antipoder.
I utgangsforbindelsen og mellomproduktene som blir omdannet til forbindelser ifølge oppfinnelsen på en måte beskrevet her, blir funksjonelle grupper som er til stede, som amino og hydroksygrupper, eventuelt beskyttet ved konvensjonelle beskyttelsesgrupper som er vanlige i preparativ organisk kjemi. Beskyttede amino og hydroksygrupper" er de som under milde betingelser kan bli omdannet til frie amino og hydroksygrupper uten at det molekylære rammeverket blir ødlagt eller andre ønskede sidereaksjoner skjer.
Årsaken til introduksjon av beskyttende grupper er å beskytte de funksjonelle gruppene fra uønskede reaksjoner med reaksjonskomponenter under betingelsene som blir anvendt for utførelse av en ønsket kjemisk omdanning. Behovet og valget av beskyttende grupper for en spesiell reaksjon er velkjent for fagmannen og avhenger av naturen til de funksjonelle gruppene som skal bli beskyttet (hydroksygrupper, amino-grupper og så videre), strukturen og stabiliteten til molekylet hvor substituenten er en del og reaksjonsbetingelsene.
Velkjente beskyttende grupper som møter disse-'betingelsene og deres innføring og fjerning er beskrevet for eksempel i
J.F.W. McOmie, "Protective Groups in organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", "Wiley, New York, 1984.
I prosessene beskrevet her, representerer reaktive funksjonelle derivater av karboksylsyrer for eksempel anhydrider, spesielt blandede anhydrider, syrehalider, syreacider, laverealkylestere og aktiverte estere av disse. Blandede anhydrider er fortrinnsvis slike av pivalinsyre, eller en laverealkyl (etyl, isobutyl); hemiester av karbonsyre; syrehalider er for eksempel klorider eller bromider; aktiverte estere er for eksempel succinimido, ftalimido eller 4-nitrofenylestere; laverealkylester er for eksempel metyl eller etylestere.
Et reaktivt esterifisert derivat av en alkohol representerer i en hvilket som helst av prosessene beskrevet her nevnte alkohol esterifisert av en sterk syre, spesielt sterk uorganisk syre, som et hydrohalid, spesielt saltsyre, hydrogenbromid eller hydrogenjodid, eller svovelsyre, eller en sterk organisk syre, spesielt en sterk organisk sulfonsyre, som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, for eksempel metan sulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre eller 4-brombenzensulfonsyre. Et nevnt reaktivt esterifisert derivat er spesielt halo, for eksempel klor, brom eller jod, eller alifatisk eller aromatisk substituert sulfonyloksy, for eksempel metansulfonyloksy, 4-metylbenzrnsulfonyloksy, (tosyloksy) eller trifluormetylsulfonyloksy.
Prosessene over for syntesen av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli utført ifølge velkjente metoder innen teknikken for fremstillingen av hydroksylaminderivater.
Syntesen ifølge (a) omfatter kondenseringen åv karboksylsyrer med formel IV eller et reaktivt funksjonelt derivat av dette, med .et hydroksylaminderivat med formel V (eventuelt hydroksybeskyttet når R^ er hydrogen) kan bli utført i nærværet av et kondenseringsmiddel, for eksempel dietylfosfoncyanidat, 1,1'-karbonyldiimidazol eller karbodiimider, for eksempel dicykloheksylkarbodiimid, i et inert oppløsningsmiddel som dimetylformamid eller diklormetan.
Syntesen ifølge prosess (a) omfatter kondenseringen av et reaktivt funksjonelt derivat av en syre méd formel VI som beskrevet over, for eksempel et syreklorid eller et blandet anhydrid, med en eventuelt hydroksybeskyttet hydroksylaminderivat med formel V, eller et salt av dette, i nærvær av en base som trietylamin, kan bli utført ved en temperatur foretrukket i området fra omkring -78°C til +75°C, i et inert organisk oppløsningsmiddel som diklormetan eller toluen.
I tilfeller ved acylering av forbindelser med formel V hvor Ri er hydrogen, for eksempel med 2 mol ekvivalenter eller overskudd av et funksjonelt derivat av en forbindelse med formel VI, blir N,0-bis-acylerte forbindelser med formel I oppnådd, nemlig de hvor R^ står for COR2. De N,0-diacylerte forbindelsene med formel I, for eksempel hvor R2 står for laverealkyl eller dilaverealkylamino og R^ står for den korresponderende C0R2-gruppen, kan bli selektivt O-deacylert under basiske betingelser, for eksempel med vandig litium-hydroksyd for å gi den korresponderende forbindelsen med formel I hvor R^ er hydrogen.
Prosesser (b) og (c) er rettet mot fremstillingene av ureaderivater, forbindelsene med formel I og-Ji-2 representerer amino eller substituert amino fra hydroksylamino med formel
IV.
Fremstilling ifølge prosess (b) kan bli utført ved å reagere hydroksylaminderivatet med formel V, eventuelt i hydroksybeskyttet form, med fosgen eller tiofosgen i et inert oppløsningsmiddel som toluen fulgt av kondensering med det passende aminet ved en temperatur på omkring --25 ° C til 150° C. Fremstillingen ifølge prosess (c) omfatter kondenseringen av et hydroksylamin med formel V eller et salt av dette, eventuelt i hydroksybeskyttet form, med for eksempel isocyanatet i et inert oppløsningsmiddel som toluen, acetonitril eller dioksan ved en temperatur i området fra-10°C til tilbakestrømskjølingstemperatur.
I tilfellet ved reaksjon av forbindelse med formel V hvor R± er hydrogen med 2 mol av en forbindelse med formel VIII, kan forbindelser med formel I hvor R^ representerer for eksempel C0R2 bli oppnådd.
Beskyttede former av hydroksylaminer med formel V i prosessene over er de hvor hydroksygruppene er beskyttet for eksempel med en benzyléter eller tetrahydropyranyleter. Fjerning av nevnte beskyttende grupper blir utført ifølge fremgangsmåter som er kjent for fagmannen, for eksempel hydrogenolyse eller syrehydrolyse.
Karboksylsyrene med formel VI og reaktive derivater av disse er velkjente i teknikken eller kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter som er velkjente for fagmannen; tilsvarende er aminene med formel VII og isocyanatene og isotiocyanatene med formel VIII velkjent i teknikken eller kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter som er velkjente i teknikken.
Mellomproduktene som fører til startmaterialer med formel V, er heretter beskrevet for forbindelser hvor Ra står for hydrogen. Riktignok må dette ikke bli sett på som en begrensning på forbindelsene ifølge oppfinnelsen som her definert, siden metodene er anvendelige for forbindelser hvor Ra er annet enn hydrogen.
Starthydroksylaminderivatene med formel V kan bli fremstilt fra et korresponderende reaktivt derivat av en alkohol med formel IX
hvor R, R3, R4, A, B, Y og Z har samme betydning som definert over, som et korresponderende bromid, jodid, tosylat eller mesylatderivat, ved kondensering av dette med et beskyttet hydroksylaminderivat, for eksempel N,0-bis(tert-butoksy-karbonyl)hydroksylamin, fulgt av avbeskytting, for eksempel med trifluoreddiksyre. Alternativt kan hydroksylaminer med formel V hvor minst en av R3 og R4 er hydrogen, bli fremstilt fra det korresponderende aldehyd eller keton med formel X
hvor R^ R3, A, B, Z og Y har samme betydning som ovenfor definert, ved først å omdanne nevnte aldehyd eller keton til oksimet med for eksempel hydroksylaminhydroklorid ifølge velkjente metoder, fulgt av reduksjon til hydroksylaminet med for eksempel boran-pyridin kompleks eller Jiatriumcyanobor-hydrid i surt medium.
Alkoholer med formel IX kan bli fremstilt fra korresponderende karboksylsyrer og derivater, aldehyder eller ketoner med velkjente metoder innen teknikken, for eksempel ved anvendelse av et passende reduksjonsmiddel, eller ved kondensering for eksempel med et alkyl Grinard reagens korresponderende til R3 og/eller R4 hvor R3-og R4 ikke står for hydrogen.
Startaldehydene eller ketonene med formel X for forbindelser hvor A er oksygen, kan bli fremstilt for eksempel ved kondensering av passende substituert fenol eller tiofenol med formel XI
hvor R, Z og Y har samme betydning som definert over, og A står for oksygen, (a) med' et reaktivt esterifisert derivat av en terminal alkenylalkohol med formel XII hvor R3 er hydrogen eller laverealkyl og B er laverealkylen, slik som halidet eller alkylsulfonyloksyderivatet av dette, i nærvær av en base, slik som kaliumkarbonat, for å gi det terminale alkenylderivatet som så blir behandlet med ozon for å oppnå det korresponderende aldehyd eller keton med formel X hvor A står for oksygen og B står for laverealkylen; eller (b) med et reaktivt esterifisert derivat av et beskyttet aldehyd eller keton med formel XIII
hvor R3 er hydrogen eller laverealkyl og B er laverealkylen, og hvor aldehyd- eller ketonfunksjonen er beskyttet i form av et acltal eller ketal, slik som halidet eller alkylsulfonyloksyderivatet av dette, i nærvær av en base som kaliumkarbo-
nat eller cesiumkarbonat, og frigi ketonet eller aldehydet med formel X fra det resulterende ketal eller acetal ved behandling med vandig syre.
Startaldehydene eller ketonene med formel X hvor A representerer en direkte binding og B representerer laverealkenylen, med dobbeltbindinger som er direkte tilstøtende til ring-systemet, kan bli femstilt med kondensering av en forbindelse med formel XIV
hvor R, Z og Y har samme betydning som definert over og R^ representerer for eksempel brom eller trifluormetylsulfonyloksy, med et umettet aldehyd eller keton tilsvarende til fragmentet B-GOR3 i formel X (hvor B representerer terminalt laverealkenyl og R3 representerer hydrogen eller laverealkyl) hvor karbonylfunksjonen er beskyttet i form av et acetal eller et ketal, for eksempel acroleindietylacetal, under betingelser til en Heck-reaksjon, for eksempel i nærvær av palladiumacetat, trifenylfosfin og trietylamin, og deretter frigi det resulterende keton eller aldehyd med formel X ved behandling med vandig syre.
De korresponderende startmaterialene med formel X hvor A representerer en direkte binding og B representerer laverealkylen kan bli fremstilt ved hydrogenering av den korresponderende forbindelsen med formel X hvor B representerer laverealkenylen.
Startmaterialene med formel XI og formel XIV eller forløpere til disse hvor Y representerer CO og Z representerer etylen eller 1,3-propylen som eventuelt er substituert med laverealkyl, er enten kjent eller kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter som er kjent i teknikken, for eksempel ved ringekspen-sjon av et korresponderende indanon eller tetralon til lactamet.
For eksempel Scmidt-reaksjon, for eksempel med natriumazid i metansulfonsyre, på et keton med formel XV
hvor R7 representerer for eksempel halo, laverealkoksy eller benzyloksy og n representerer 1 eller 2 gir en forbindelse med formel XVI
hvor R7 og n har samme betydning som definert over for forbindelse med formel XV. Etterfølgende N-substitusjon i nærvær av en sterk base som natriumhydrid med et reaktivt esterifisert derivat av R-OH, og hvor R7 representerer for eksempel laverealkoksy eller benzyloksy, seneste avbeskyttelse til R7 som er hydroksy, ifølge kjente metoder (for eksempel hydrogenering eller BBrs), som resulterer i et startmateriale med formel XI eller XIV hvor Y representerer CO.
Et lactam med formel XVI kan også bli fremstilt ved Beckmann rearrangement av oksimet til et keton med formel XV i nærvær av for eksempel fosforpentoksyd og metansulfonsyre.
Ketonene med formel XV er velkjent i teknikken og det kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter som er kjent i teknikken, for eksempel ved Friedel-Crafts cyklisering av passende substituerte fenylalkanoinsyre, for eksempel en blanding av fosforokcyklorid og fosforpentoksyd.
Lactamderivatene med formel XVI og N-substituerte derivater av disse, hvor n representerer 0, 1 eller 2, og R7 er for eksempel halo, laverealkoksy eller benzyloksy, kan også bli fremstilt ved cyklisering av det korresponderende uretan med formel XVII
hvor R har samme betydning som tidligere definert; Rg er for eksempel laverealkyl; n er null, 1 eller 2"; og R7 er halo, laverealkoksy eller benzyloksy, fortrinnsvis lokalisert i meterposisjon, ved hjelp av en Lewissyre som for eksempel en polyfosforsyre, polyfosfatester, tilsvarende til metodene beskrevet i J. het. Chem. 13, 1329 (1976). Starturetanene blir fremstilt ved behandling av en passende R7-substituert fenyl-C1-C3-alkylamin med laverealkylester av kloroformsyre.
En annen metode for fremstilling av lactaminiermediater med formel XVI (hvor n er null, 1 eller 2) omfatter cykliseringen av en passende substituert ortho (amino-metyl, amino-etyl eller amino-propyl)-benzosyrederivat, som i sin tur kan bli oppnådd ved reduksjon av den korresponderende ortho-(cyano, cyanometyl eller cyanoetyl)-benzosyrederivat.
En fremgangsmåte for fremstilling av det N-substituerte deriv=atet av lactamene med formel XVI hvor -n representerer null (isoindoloner, 1-okso-l,3-dihydrobenzo[c]-pyrroler) omfatter behandlingen av et passende substituert benzamid først med et alkyllitiumreagens, for eksempel n-butyl litium, fulgt av kondensering med dimetylformamid for å gi det korresponderende substituerte 3-hydroksyisoindolon som blir redusert for eksempel ved katalytisk hydrogenering til isoindolonet.
Startmaterialene med formel XI eller XIV hvor Y representerer CO og Z representerer metylen, kan også bli fremstilt ved selektiv reduksjon av de korresponderende ftalimider under betingelser som er kjent i teknikken, som med litiuro-aluminiumhydrid eller ved katalytisk hydrogenering.
Startmaterialene med formel XI og XIV hvor Y representerer CO og Z representerer vinylen, kan bli fermstilt ved oppvarming av et korresponderende substituert cinnamonylazid, for eksempel i nærvær av jod i et oppløsningsmiddel med høyt kokepunkt slik som diklorbenzen, for å oppnå et korresponderende substituert isokarbostyrylderivat med formel XVIa
hvor Ry' representerer halo, eller R7<*> representerer for eksempel laverealkoksy eller benzyloksy som i^så tilfelle kan bli omdannet til en forbindelse med formel XI hvor Z representerer vinylen, A representerer oksygen dg Y representerer CO.
Startmaterialene hvor Y representerer SO2 kan bli fremstilt ved fremgangsmåter som er kjent i teknikken. -
For eksempel kan forbindelser med formel XI hvor Y er SO2 og Z er C^-C3-alkylen bli femstilt som følger:
en ester av en forbindelse med formel XVIII hvor R7 representerer for eksempel laverealkoksy eller benzyloksy, fortrinnsvis lokalisert i meterposisjon, og n er 0, 1 eller 2, blir behandlet med klorsulf onsyre fulgt av ammoniak eller er RNItø f°r å. oppnå en ester av en forbindelse med formel XIX Cyklisering under basiske betingelser med en sterk base, for eksempel natriummetoksyd I toluen, i en forbindelse med formel XX
hvor R7 representerer laverealkoksy eller benzyloksy og n og R har samme betydning som definert over. Amidkarbonylfunksjo-nen blir så redusert med for eksempel diboran og omdannet til den korresponderende fenol med formel XI hvor A er"oksygen.
Passende N-substituerte mellomprodukter (hvor R er hydrogen) kan bli omdannet til de korresponderende -'N-substituerte forbindelsene ved behandling med et reaktivt esterifisert derivat av R-OH i nærvær av en sterk base som natriumhydrid, ifølge fremgangsmåter som er velkjent i teknikken, og beskrevet her.
Alkoholene (ROH) er enten velkjent i litteraturen eller blir fremstilt ifølge fremgangsmåter som er kjent i teknikken. For eksempel, hvor R representerer biaryllaverealkyl kan slike alkoholer bli fremstilt ved reduksjon av de korresponderende karboksylsyrene eller esterene. Syrene eller esterene kan i sin tid bli fremstilt ved krysskoblings reaksjon av for eksempel en eventuelt substituert fenylborsyre med for eksempel en halo eller (alkyl eller aryl)-sulfonyloksy substituert benzo eller fenylalkanoinsyreester under betingelser som er kjent i teknikken.
De ovenfor nevnte kjemiske reaksjonene blir utført ifølge standard fremgangsmåter, i nærvær eller fravær av oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis slike som er inerte til reagensene og er oppløsningsmidler for disse, av katalysatorer, kondenserings eller andre nevnte reagéhser henholdsvis og/eller inerte atmosfærer, lavere temperaturer, romtemperatur eller forhøyede temperaturer (foretrukket ved eller nær kokepunktet til det anvendte oppløsningsmiddelet), og ved atmosfærisk eller overatmosfærisk trykk. De foretrukne oppløsningsmidlene, katalysatorene og reaksjonsbetingelsene er angitt i de vedlagte illustrative eksemplene.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også hli omdannet til andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåter som er kjent per se og/eller illustrert her.
For eksempel kan forbindelser med formel I, for eksempel hvor B representerer alkenylen eller Z representerer vinylen, kan bli omdannet til de korresponderende forbindelsene med formel I hvor B representerer alkylen eller C representerer etylen, ved. ^ hydrogener ing av dobbeltbindingen ved-- hjelp av for eksempel palladium på kull som katalysator.
Avhengig av valg av startmaterialer og fremgangsmåter, kan de nyr forbindelsene være i form av en av de mulig isomerene eller blandinger av disse, for eksempel optiske isomerer (antipoder), racemater eller blandinger av disse. De foran nevnte mulige isomerene eller blandinger av disse er innen rammen av oppfinnelsen.
En hvilken somhelst resulterende blanding av isomerer kan bli separert på basis av fysisk-kjemiske forskjeller av bestanddelene, til rene isomerer, diastereoisomere, racemater, ved for eksempel kromatografi og/eller fraksjonen krystall isering.
Et hvilket som helst resulterende racemat av endelige produkter eller mellomprodukter kan bli adskilt i de optiske antipodene ved kjente fremgangsmåter, for eksempel ved separering av de diastereoisomere saltene av disse, oppnådd ved en optisk aktiv syre eller base, og frigi den optisk aktive sure eller basiske forbindelsen. " Hydroksaminsyrer (hvor Ri representerer hydrogen) kan således bli adskilt i sine optiske antipoder for eksempel ved fraksjonen krystall-isering av d- eller l-(alfa-metylbenzylamin, chichonidin, chinchonin, quinin, quinidin. eferidin, dehydroabietylamin, brucin eller stryknin)-salter.
Endelig blir sure forbindelser ifølge oppfinnelsen enten oppnådd i den frie form eller som salter -^av dette. Sure forbindelser ifølge forbindelsen kan bli omdannet til salter med farmasøytisk akseptable baser, for eksempel et vandig alaklimetallhydroksyd, fortrinnsvis i nærvær av et eterisk eller alkoholisk oppløsningsmiddel, som en laverealkanol. Fra oppløsningen av det siste, kan saltene bli utfelt med eter, for eksempel dietyleter. Resulterende salter""kan bli omdannet til frie forbindelser ved behandling med syrer. Disse saltene kan .^også bli anvendt for rensing av de-- oppnådde forbindelsene.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har basiske grupper, kan bli omdannet til syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk akseptable salter. Disse blir dannet, for eksempel med ikke-organiske syrer, som mineralsyrer, for eksempel svovelsyre, fosfor eller hydrogenhalider, eller med organiske karboksylsyrer, slik som (C1-C4)alkankarboksylsyre, som for eksempel er ikke-substituert eller substituert med halogen, for eksempel eddiksyre, slik som mettet eller umettet di-karboksylsyre, for eksempel oksal-, rav-, malein- eller fumarsyre, slik som hydroksykarboksylsyre, for eksempel glycol-, melke-, malein-, tartar-, eller sitronsyre, slik som aminosyre, for eksempel aspartin- eller glutaminsyre, eller med organiske sulfonsyrer, som ( C^- C^)alkan- eller aryl-sulfonsyrer som er ikke-substituert eller substituert, for eksempel med halogen, for eksempel metansulfonsyre. Foretrukket er salter dannet med saltsyre, metansulfonsyre og maleinsyre.
I lys av den nære sammenhengen mellom de frie forbindelsene og forbindelsen i form av sine salter, blir det når en forbindelse blir referert i denne sammenhengen, også ment i korresponderende salt forutsatt at det ér mulig eller passende under betingelsene.
Forbindelsene, inkludert deres salter, kan også bli oppnådd i form av deres hydrater, eller omfatte andre oppløsnings-midler for krystalliseringen.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er de som passer for enteral, slik som oral eller rektal, transdermal og parental administrasjon til pattedyr, inkludert mennesket, for å hemme lipoksygenase, spesielt 5-lipoksygenase, og for behandlingen av forstyrrelser-som reagerer på dette, bestående av en effektiv mengde av en farmasøytisk aktiv, forbindelse ifølge oppfinnelsen, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
De farmakologisk aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige i fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger som omfatter en effektiv mengde av dette i konjugasjon eller blanding med hjelpestoffer eller bærere som passer for enten enteral eller parental applikasjon. Foretrukket er tabletter og gelatinkapsler omfattende den aktive ingrediensen sammen med a) fortynnere, for eksempel lactose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerol; b) smøre-midler, for eksempel silika, talkum, stearinsyre, dets magnesium eller kalsiumsalt og/eller polyetylenglykol; for tabletter også c) bindemidler for eksempel magnesiumammonium-silikat, stivelsespasta, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon; hvis ønskelig d) disintegreringsmidler, for eksempel stivelse, agar, alginsyre eller dets natriumsalt, eller bruseblandin-ger; og/eller e) absorberingsmidler, fargestoffer, smaksstof-fer og søtningsstoffer. Injiserbare sammensetninger er fortrinnsvis vandige isoton oppløsninger eller suspensjoner og stikkpiller er fortrinnsvis fremstilt fra fettemulsjoner eller suspensjoner. Nevnte sammensetninger kan bli ste-rilisert og/eller inneholde adjuvanter, som konserverende, stabiliserende, fuktende og emulgerende midler, oppløsnings-fremmere, salter for regulering av osmotisk trykk og/eller buffere. I tillegg kan de også inneholde andre farmasøytisk verdifulle substanser. Nevnte sammensetningen blir fremstilt ifølge konvensjonell blanding, granulering og beleggings-metoder og inneholder omkring 0,1 til 75%, fortrinnsvis omkring 1 til 50% av det aktive ingredienset.
Passende formuleringer for transdermal anvendelse omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge Oppfinnelsen med bærere. Fordelaktige bærere omfatter absorberbare farmakologisk akseptable oppløsningsmidler som assisterer passe-ringen gjennom huden til verten. Karakteristisk er transder-male innretninger i form av en bandasje som inneholder en støtteanretning, et reservoar som inneholder forbindelsen eventuelt med bærere, eventuelt en hastighets kontrollerende barriere for å levere forbindelsen til vertens hud med en kontrollert og forhåndsbestemt hastighet over en forlenget tidsperjode, og innretninger for å sikre innretningen mot huden.
De farmasøytiske formuleringene inneholder en effektiv lipo-oksygenasehemmende mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som definert over enten alene eller sammen med et annet terapeutisk middel valgt fra for eksempel et antiinflammatorisk middel med cyklo-oksygenasehemmenhde aktivitet, en leukotrien reseptorantagonist, en thromboksansyntase-hemmer, en thromboksanreseptorantagonist, et anti-histamin, en blodplateaktiverende faktor (PAF) antagonist og en serotonin reseptorantagonist, alle i en effektiv terapeutisk dose ifølge kjent teknikk. Slike terapeutiske midler er velkjente i teknikken.
Eksempler på anti-inflammatoriske midler med cyklo-oksygena-sehemmende aktivitet er diklorfenac, naproksen, ibuprofen og lignende.
Eksempler på leukotrien antagonister er LY-223982, SC-41930, ICI-204219 og L-660711, og lignende.
Eksempler på thromboksansynteasehemmere er ozagrel (OKY-046), pirmagrel (CGS 13080), CGS 12970, CGS 15435 og lignende.
Eksempler på thromboksanreseptorantagonister er sulotroban, ICI-192605, GR-32191, SQ-30741, L-655240 og lignende.
Eksempler på kombinerte thromboksan syntease nemmere/- thromboksanreseptorantagonister er CGS 22652 (US-PS 5.025.-025)^og lignende.
Eksempler på antihistaminemidler er astemizol, loratidin, terfranidin, klorfeniramin og lignende.
Eksempler på blodplateaktiverende faktorantagonister er BN-52062, WEB-2086, CV-3988, RP-48740, L-652731 og lignende.
Eksempler på serotoninantagonister er ketansérin, cinanserin, irindalon og lignende.
I forbindelse med andre aktive ingredienser, kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen bli administrert enten samtidig, før eller etter den andre aktive ingrediensen, enten separat med den samme administrasjonsveien eller sammen i den samme farmasøytiske formuleringen.
Tilstander og sykdommer som responderer på hemmingen av 1ipoksygenase omfatter: a) allergiske tilstander slik som høyfeber, (allergisk rhinitis), hudallergier, allergisk tarmsykdom (inkludert coeliaci), allergiske øyetilstander som allergisk kon-junktivitis; b) inflammatoriske tilstander som inflammatorisk tarmsykdom, irritabel tarmsyndrom, mucos colitis, ulkreativ colitis, Chron's sykdom, gastritis, esofagitis, hepatitis; c) kardiovaskulære tilstander som myokac-dial ischemia, cerebral ischemia, atherosklerose, angina og renal ischemia; d) lungetilstander som ytre og indre astma, bronkitis, cystisk fibrose; e) arthritiske tilstander som rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, gikt arthritis, osteoarthritis og lignende; f) cutane forstyrrelser som psoriasis, eksem og dermatitis; g) Multipel sklerose, arteriosklerose av forskjellig etiologi og sjokk som endotoksinsjokk; og
h) tumor metastaser.
Doseringen av administrert aktiv forbindelse avhengig av
arten varmblodig dyr (pattedyr), kroppsvekt, alder og individuell tilstand, og av administrasjonsformen. En enhetsdosering for oraladministrering til et pattedyr på omkring 50 til 70kg kan inneholde mellom 10 og 200 mg av den aktive ingrediensen.
De følgende eksemplene er ment å illustrere oppfinnelsen og må ikke bli oppfattet som begrensninger på denne. Temperaturen er gitt i "C. Hvis ikke annet er nevnt er alle avdampingene utført under redusert trykk, fortrinnsvis mellom omkring 15 og 100 mm Hg. Strukturen til endelige produkter, mellomprodukter og startmaterialer blir stadfestet ved standardanalytiske metoder, for eksempel" mikroanalyse og spektroskopiske karakteristikker (for eksempel MS, IR, NMR). De benyttede forkortelsene er de som vanligvis blir brukt i teknikken.
Eksempel 1
(a) Til en omrørt oppløsning av 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (3,Og, 8,4 mmol) i dioksan (100 ml).-ble det tilsatt trimetylsilylisocyanat (l,06g, 9,2 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter helt i H2O (350 ml). Den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med EtOAc (1 x 500 ml) og den organiske fasen vasket med 2M HC1 (1 x 250 ml), H2O (5 x 500 ml), mettet NaCl oppløsning (2 x 500 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble støtt med heksan og rekrystallisert fra EtOAc for å gi 2-[3-(4-fluorfenyl)-Bropyl]-6-[2-(N-
aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-l-okso-l,2,3,4~ tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 138-140°.
Startmaterialene ble fremstilt som følger: 5-metoksy-l-indanon 1 (30g, 185 mmol) ble oppløst i CH3SO3H (96 ml) og CH2C12 (100 ml), NaN3 (24g, 370 mmol) ble så tilsatt i porsjoner over 1/2 times perjode. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkølt ved 0°C og deretter nøytrali-sert med 5 N NaOE-oppløsning (200 ml) og mettet NaHC03~ oppløsning. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml). De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med mettet NaCl-oppløsning (3 x 200 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Det resulterende brune faststoffet ble vasket med heksan (2 x 100 ml) for å gi 6-metoksy-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som et gulbrunt faststoff, smeltepunkt 128-130°C.
Til en oppløsning av 6-metoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (31,3g, 177 mmol) i CH2C12 (300 ml)" ved -78° ble det tilsatt BBr3 (33,4 mml, 353 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og omrørt i 12 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt i 0° og så nøytrali-sert med 5 N NaOH (150 ml) og mettet NaHCOs-oppløsning. Den resulterende utfellingen ble ekstrahert med varm aceton (4 x 500 ml) og den sammenslåtte organiske fasen ble konsentrert under vakuum for å gi 6-hydroksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
Til en oppløsning av 6-hydroksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (23,8g, 146 mmol) i aceton (350 ml) ble det tilsatt K2C03 (34,6g, 219 mmol) og allylbromid (19,3g, 161 mmol). Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Deretter ble oppløsningen filtrert og så konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble vasket med heksan (1 x 20.0- ml) og Et20 (1 x 100 ml) for å gi 6-allyloksy-l ,2,3,4-tetrahydroiso-quinolin-l-en som et gulbrunt faststoff, smeltepunkt 105-107°.
Til en oppløsning av 6-allyloksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (10,6g, 52 mmol) og l-brom-3-(4-fluorfenyl)-propan (17g, 78 mmol) og Kl (340 mg, 2,6 mmol) i dimetylformamid (DMF) (125 ml) ble det tilsatt NaH (3,lg, 78 mmol). Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen helt i H2O (500 ml) og den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 300 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med B2O (5 x 200 ml), mettet NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentert under vakuum. Resten ble kromatografert (silikagel, 1:1 EtOAc/heksan) for å gi 2-[3-( 4-fluorfenyl )-propyl]-6-allyloksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som en brun olje.
2-[3-(4-f luorfenyl )-propyl]-6-allyloksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (3,24g, 9,5 mmol) ble oppløst i CH2Cl2/MeOH (1:1, 200 ml), oppløsningen ble avkjølt til -78° og ozon ble boblet gjennom reaksjonsflasken inntil et overskudd ble indikert med en vedvarende mørkeblåfarge. Nitrogen ble så boblet gjennom blandingen for å drive ut overskuddet av ozon. Dimetylsulfid (l,77g, 28,5 mmol) ble tilsatt reaksjonen og den resulterende oppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og det resulterende oc-{2-[3-(4-fluorfenyl )-propyl]-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinh-6-yloksy>-acetaldehyd ble benyttet uten ytterligere -rensing i neste trinn.
Til en oppløsning av aldehydet (omkring 9,5 mmol) og NH20H.EC1 (0,79g, 11,4 mmol) i EtOH (100 ml) ble det tilsatt pyridin (50 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt i H2O (500 ml) og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (1 x 500 ml). Den organiske fasen ble-<->vasket med 2 N HCL; (3 x 500 ml), (lx 500 ml), mettet NaHC03-oppløsning (1 x 500 ml), mettet NaCl-oppløsning (2 x 500 ml), tørket over MgS04 og oppløsningen ble konsentrert under vakuum. Det resulterende oksimet ble benyttet videre uten ytterligere rensing i neste reaksjon.
Til en oppløsning av oksimet (3,13g, 8,8 mmol) i iseddik (10 ml) og CH2C12 (20 ml) ved 0°C ble det tilsatt NaCNBH3 (0,66g, 10,6 mmol). Avkjølingsbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter. Deretter ble oppløsningen igjen avkjølt til 0° og så nøytralisert med 5 N NaOH og mettet NaHC03-oppløsning. Den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med EtOAc (1 x 500 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet NaHC03~oppløsning (2 x 250 ml), mettet NaCl-oppløsning (2 x 500 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Det resulterende 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin ble benyttet uten videre rensing.
Tilsvarende ble følgende fremstilt:
(b) 2-benzyl-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-1,2,3 ,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 130-131°; (c) 2-(4-fluorbenzyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )-etoksy]-1-okso-i,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 138-140° ; (d) 2-(3-fluorbenzyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )-etoksy]-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinsmeltepunkt 123-124° ; (e) 2-cykloheksylmetyl-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 182-183°; (f) 2-(3-fenylpropyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy] -1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 138-139°; (g) 2-(3-cykloheksylpropyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksy-aroino )etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolln, smeltepunkt 140-142°; (h) 2-[3-(3-fluorfenyl )-propyl]-6-[2-(N-aminoka^bonyl-^T-hyd^oksyamino )etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 123-128°; (i) 2-[3-(2-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 141-145°; (j ) 2-[3-(4-klorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinol in, smeltepunkt 157-158°; (k) 2-[3-(3-klorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 85-87°; (1) 2-[3-(4-metoksyfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l,2 ,34 , -tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 130-134°; (m) 2-[3-(3-metoksyfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 135-137° ; (n) 2-[3-(2-metoksyfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3 ,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 135-137°; (o) 2-[3-(4-tolyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt- 142-146°; (p) 2-[3-(4-isopropylfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino ) et ok sy] -1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinol in, smeltepunkt 142-146° ; (q) 2-(2-fenoksyetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 158-159°; (r) 2-[(2-metoksyfenyl)-etyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinol in, smeltepunkt 153-154°; (s) 2-(4-fenlbutyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 46-50° ; (t) 2-[4-(4-fluorfenyl)-butyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 156-159°; (u) 2-(3-fenoksypropyl)-6-[2-(N-aminokarbbnyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 166-169°; (v) 2-(5-fenylpentyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 122-128°; (w) 2-[3-(3-bromfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2 ,3 ,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 95-97°; (x) 2-[3-(3,4-difluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksy )amino-etoksy] 1-okso-l, 2 ,3,4-tetrahydroisoquinol in, smeltepunkt 133-135°; (y) 2-[3-(3,5-difluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydrok sy am ino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 90-92"; (z) 2-(4-fenoksybenzyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 155-157°;
(aa) 2-[2-(4-fluorfenoksy)-etyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3 ,4-tetrahydroisoquinol in, smeltepunkt 157-158°;
(bb) 2-(3-fenylpropyl)-7-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 109-110°, starter fra 6-metoksy-l-indanon; (cc) 2-(3-fenoksybenzyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 141-142°; (dd) 2-[3-(3-pyridyl)propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinol in,
smeltepunkt 146-147° dec.
(ee) 2-[3-fenyl-2-propen-l-yl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 133-134°;
(ff) 2-(2-quinolylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 172-173°; hydrokloridsalt, smeltepunkt 189-191°; hemifumaratsalt, smeltepunkt 155-157°;
(gg) 2-[2-(3-pyridyloksy)-etyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 150-152°;
(hh) 2-[3-(4-fluorfenoksy)-benzyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )-etoksy] -1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinol in, smeltepunkt 128-130°; (i i) 2-[4-(4-fluorfenoksy)-benzyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydrt)ksyamino )-etoksy] -1-okso-l ,2 ,3 ,4-tetrahydroisoquinol in , sméltepunkt 154-155°;
(jj ) 2-{3-[3-(4-fluorfenoksy)fenyl]propyl}-6-[2-(N-amino-karbonyl -N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3 ,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 52-56° ;
(kk) 2-{3-[4-(4-fluorfenoksy)fenyl]-propyl>-6-[2-(N-amino-karbonyl -N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 164-167°; (11) 2-(2-naftylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 148-150°; (mm) 2-(4-bifenylylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino ) etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 165-166°;
(nn) 2-[2-fenylcyklopropylmetyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
Eksempel 2
(a) Tilsvarende til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble 2-(3-fenylpropyl)-6-[3-(N-hydroksyamino)-l-propen-l-yl]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin omdannet til 2-(3-fenylpropyl)-6-[3-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-l-propen-1-yl]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 131-133° .
Starimaterialet ble fremstilt som følger:
En oppløsning av m-bromofenetylamin (6,71g, 33,55 mmol) og Et3N (7 ml, 50,32 mmol) i CH2C12 (100 ml) ble avkjølt til 0° og etylklorformat (4 ml, 50,32 mmol) ble tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført, fikk reaksjonsblandingen tilnærme seg romtemperatur og oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i EtOAc (200 ml) bg den organiske fasen vasket med 2N HC1 (1 x 250 ml), H20 (1 x 200 ml), mettet NaHC03~oppløsning (1 x 200 ml), mettet NaCl-oppløsning (1 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi N-etoksykarbonyl-m-bromofenetylamin.
En suspensjon av N-etoksykarbonyl-m-bromofenetylamin (6,87 g, 25,25 mmol) i polyfosforsyre (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 5 minutter. Når blandingen var avkjølt, ble H20 tilsatt og den ressulterende oppløsningen ekstrahert med EtOAc (1 x 300 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert under vakuum og resten kromatografert (silikagel, EtOAc) for å gi 6-bromo-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
Til en oppløsning av 6-bromo-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (2,82g, 12,5 mmol) i DMF (80 ml) ble det tilsatt 1-bromo-3-fenylpropan (2,89ml, 18,75 mmol), Kl (200mg, 1,25 mmol) og NaH (600 mg, 25 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og så helt i E20 (300 ml). Den resulterende emulsjonen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 150 ml) og den organiske fasen vasket med 2 NHC1 (lx 200 ml), H20 (1 x 200 ml), mettet NaHCOs-oppløsning (1 x 200 ml), mettet NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over MgS04~kOBsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert (silikagel, 9:1 heksan/- EtOAc) for å gi 2-(3-fenylpropyl)-<6->bromo-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin .
Til et forseglet rørapparat ble det tilsatt 2-(3-fenylpropyl )-6-bromo-l-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoqu'inolin (1,6g, 4,65 mmol), CH3CN (8 ml), 1,l-diacetoksy-2-propen (3,4 ml, 5,58 mmol) ,pd(0Ac)2 (84mg, 0,37 mmol), P(o-tolyl)<3> (113mg, 0,37 mmol) og Et3N (0,78 ml, 5,58 mmol). Reaksjonskaret ble så forseglet og blandingen oppvarmet til 120° i 48 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (150 ml) og filtrert gjennom celit. Den organiske fasen ble vasket med mett et NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert (silikagel, 9:1 heksan/EtoAc, 1:1 heksan/EtOAc, 1:1 heksan/EtOAc) for å gi 2-(3-fenylpropyl )-6-(3,3-diacetoksylpropenlyl)1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin .
2- ( 3-fenylpropyl )-6-(3-diacetoksy-l-propen-l-yl)-1-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin (330mg, 79 mmol) ble oppsløst i tetrahydrofuran (TEF, lOml) og 6N HC1 (20 ml) ble tilsatt. Den resulterende oppløsningen ble omrørt i 45 minutter og så nøytralisert med mettet NaEC03-oppløsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (100 ml). Den organiske fasen ble tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi 3-[2-(3-fenylpropyl )l-okso-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl]-acrolein som ble benyttet uten ytterligere rensing og omdannet ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 1 til oksimet og så til 2-(3-fenylpropyl)-6-[3-(N-hydroksyamino)-l-propen-1-yl]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
Tilsvarende ble følgende fremstilt:
(b) 2-benzyl-6-[3-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-l-propen-1-yl]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquniolin. (c) 2-[3-(4-fluorfenyl )propyl]-6-[3-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )-l-propen-l-yl]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-quinol in.
Eksempel 3
(a) Tilsvarende fremgangsmåte beskrevet i eksempel 1 ble 2-( 3-fenylpropyl) - 6- [2 - (N-hydroksyamino )-propyloksy] -1-okso-1,2 ,J3,4-tetrahydroisoquinolin omdannet til 3-fenylpropyl)-6 - [2 - (N-aminokarbonyl -N-hydroksyamino )-propyloksy] -1-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 170-172° .
Startmaterialene ble fremstilt som følger: 6-metoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (eksempel 1) ble ble kondensert med l-brom-3-fenylpropan under N-alky-leringsbetingelser beskrevet i eksempel 1 for å gi 6-metoksy-2-(3-fenylpropyl)-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
Behandling med BBr3 under betingelser beskrevet i eksempel 1 gir 6-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
Til en oppløsning av 6-hydroksy-2-(3-fenylpropyl )-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (l,5g, 534 mmol) i aceton (80 ml) ble det tilsatt 3-klor-2-metylpropen (8 ml, 8,01 mmol), Cs2C03 og en katalytisk mengde av Kl. Reaksjonen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Filterkaken ble vasket aceton (3 x 50 ml) og de sammenslåtte organiske fasene ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert (silikagel, 1:4 EtOAc/heksan) for å gi 6-(2-metyl-2-propylenoksy)-2-(3-fenylpropyl)-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
Behandling av 6-(2-metyl-2-propenyloksy)-2-(3-fenylpropyl )-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med ozon under betingelser for ozonolyse beskrevet i eksempel 1 gir 6-(2-okso-propyloksy)-2-(3-fenylpropyl)-6-[2 -(N-hydroksyamino )-propyloksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
Omdanning til oksimet og reduksjon av dette ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 gir 2-(3-fenylpropyl )-6[2-(N-hydroksyamino)-propyloksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
Eksempel 4
(a) tilsvarende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble 2-benzy1-6-[3-(N-hydroksyamino)-l-propen-l-yl]-1-okso-l , 2-dihydroisoquinolin omdannet til 2-benzyl-6-[3-(N-amino-karbonyl-N-hydroksyamino)-l-propen-l-yl]-1-okso-l,2-dihydroisoquinolin, smeltepunkt 172-174°.
Startmaterialene ble fremstilt som følger:
Til en 0° oppløsning av 3'-bromcinnaminsyre (5g, 22 mmol) i CH2C12 (50 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (2,9 ml, 38 mmol) og en dråpe dimetylformamid (DMF). Reaksjonen ble tillatt å komme til omgivelsestemperatur og konsentrert under vakuum, når gass slutter og utvikles. Resten ble oppløst i dioksan (10 ml) og den resulterende blandingen ble avkjølt til 0°. En oppløsning av Nan3 (4,29g, 66 mmol) i dioksan7H20 (1:1, 25ml) ble så tilsatt og reaksjonen tillatt å komme til omgivelsestemperatur. Den resulterende oppløsningen ble fortynnet med B20 (100 ml) den vandige fasen ekstrahert med Et20 (2 x 100 ml). De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med mettet NaHC03-oppløsning (1 x 250 ml), mettet NaCl-oppløsning (1 x 250 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi 3'-bromcinnamoylazid.
Acylazidet (5,42g, 21,5 mmol) og flere krystalle jod ble oppløst i 1,2-diklorbenzen (20 ml) og den resulterende blandingen oppvarmet til tilbakestrømskjølingstemperatur i 24 timer. Etter denne tiden ble oppløsningen avkjølt ved 0° og et presipitat ble dannet. Dette materialet ble samlet og vasket med heksan (3 x 50 ml) for å gi 6-brom-l,2-dihydro-l-oksoisoquinolin .
Behandling med benzylbromid og NaH i DMF, vannbetingelser tidligere beskrevet i eksempel 2, ga etter kromatografi (silikagel, 1:4, EtOAc/heksan) 2-benzyl-6-brom-l,2-dihydro-l-oksoquinolin.
En blanding av 2-benzyl-6-brom-l,2-dihydro-l-oksoquinolin (lg, 3,2 mmol ), acroleindimetylacetal (2,6 ml, 22,4 mmol), Pd(0Ac)2 (15 mg, 0,064 mmol), P(o-tolyl)3 (78 mg, 0,26 mmol) og Et3N (0,5 ml, 3,84 mmol) i DMF (2 ml) ble oppvarmet i et forseglet rørapparat ved 120" i 48 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc/- heksan), filtrert, vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket over MgS04, konsentrert under vakuum og resten ble kromatografert (silikagel 1:4 EtOAc/heksan) for å gi 3-[2-benzyl-l-okso-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl]-acrolein.
Ved bruk av en sekvens av reaksjoner tilsvarende til sekvensen beskrevet i eksempel 2, ble aldehydet omdannet til 2-benzyl - 6- [ 3 - (N-hydroksyamino ) - propen-l-yl] -1-okso-l ,2dihydroisoquinolin. (b) Tilsvarende ble 2-(3-fenylpropyl)-6-[3-N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-l-propen-l-yl]-1-okso-l , 2-dihydroisoquinolin. (c) tilsvarende ble 2-(3-fenylpropyl)-6-[3-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )-l-propen-l-yl]3,4-dihydro-2H-l,2-benzo-thiazin-1,1-dioksid. Startmaterialet 6-brom-2-(3-fenylpropyl )-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioksid ble fremstilt tilsvarende 6-metoksy-2-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioksid beskrevet i eksempel 10.
Eksempel 5
Tilsvarende til prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble 2-(3-fenylpropyl ) - 6 -[3 -(N-hydroksyamino)-propyloksy]-1-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin omdannet til 2-(3-fenylpropyl-6 - [3 - (N-aminokarbonyl -N-hydroksyamino )-propyloksy] -1-okso-1,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 10t>-109° .
Startmaterialet ble fremstilt som følger:
En oppløsning av 6-hydroksy-2-(3-fenylpropyl )-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (7,55g, 26,87 mmol), Cs<2>c03 (18g, 53,74 mmol) og klorpropionaldehyddietylacetal (5,4 ml, 32,2 mmol) i DMF (100 ml) ble omrørt i 48 timer. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen fortynnet med g20 (400 ml) og den resulterende blandingen ekstrahert med EtOAc (2 x 200 ml). De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med mettet NaCl-oppløsning (2 x 400 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert (silikagel 1:9 EtOAc/heksan) for å gi 2-(3-fenylpropyl)-6-(3,3-dietoksypro-pyloksy)-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som ble hydrolysert med 6N HC1 i tetrahydrofuran ved romtemperatur for å gi e-[2-(3-fenylpropyl)-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroiso-quinol in-6 -yl oksy] -propionaldehyd.
Omdanning av oksimet og reduksjon av dette ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 gir 2-(3-fenylpropyl)-6-[3-N-hydroksyamino )-propyloksy]-1-okso-l,2,3, 4-tetrahydroisoquinolin.
Tilsvarende ble følgende fremstilt:
(b) 2-benzyl-6-[3-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-propyl-oksy]-1-okso-l,2-dihydroisoquinolin, smeltepunkt 149-150°, med utgangspunkt i 2-benzyl-6-metoksy-l,2-dihydro-l-okso-quinolin (fremstilt ifølge eksempel 4). (c) 2-(3-fenylpropyl)-7-[3-(N-aminokarbonyl-E-hydroksyamino)-propyloksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 98-100°, med utgangspunkt i 7-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, fremstilt ifølge prosedyren i tidligere eksempler fra 7-metoksy-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (som ble fremstilt fra 6-metoksy-l-idanon). (d) £-(3-fenylpropyl )-6-[3- [N-aminokarbonyl-If-hydroksyamino)-propyloksy]-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioksid
fremstilt fra 6-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-3, 4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioksid (eksempel 10). (e) 2-(2-pyridylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 158-160°.
Startmaterialet ble fremstilt som følger ved hjelp av metoder tilsvarende til det beskrevet i de tidligere eksempler.
6-hydroksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin ble behandlet med bromacetaldehyddimetylacetal, i nærvær av CS2CO3 og Csl i DMF for å gi 6-(2,2-dimetoksyetoksy)-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin. Behandling med 2-klormetylpyridinhydroklorid i nærvær av natriumhydrid i DMF gir 6-(2,2-dimetoksyetoksy)-2-( 2-pyridylmetyl )-l-okso-l ,2,3, 4-tetrahydroisoquinolin. Hydrolyse med 20% vandig svovelsyre i THF gir a-[2-(2-pyridylmetyl )-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yloksy]-acetaldehyd som så ble omdannet til 2-(2-pyridylmetyl)-6-[2-(N-hyd r ok syamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin. (f) 2-[3-(2-thienyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hyd r ok sy amino )-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 124-127°;
Eksempel 6
(a) 2-(3-fenylpropyl)-6-[2-(N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (498 mg, 1,5 mmol) ble oppløst i dioksan (15 ml) og metylisocyanat (0,22 ml, 3,7 mmol) ble tilsatt. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (150 ml) og den organiske fasen ble vasket med 2 N HC1 (2 x 200 ml), H20 (4 x 200 ml), mettet NaHC03"-oppløsning (2 x 200 ml), mettet NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over MgSO.4- og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble støtt med heksan og rekrystallisert fra CH2CI2/-
heksan for å gi 2-(3-fenylpropyl)-6-{2-[n-(metylamino-karbonyl ) -N-hyd r ok sy-am i no] - etoksy}-l-okso-l ,2,3 ,4-tetra-hydroquinolin, smeltepunkt 138-139°.
Tilsvarende ble følgende fremstilt:
(b) 2-benzyl-6-{2-[N-(metylaminokarbonyl)-N-hydroksyamino]-etoksy)-1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinolin; (c) 2-benzyl-6-{2-[n-(3,4,5-trimetoksyanilinokarbonyl)-N-hydroksyamino]-etoksy>-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 155-156°; (d) 2-(3-fenylpropyl)-6-{2-[N-(3,4,5-trimetoksyanilino-karbonyl )-N-hydroksyamino]-etoksy}-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 89-90°; (e ) 2-(3-fenylpropyl)-6-3-N-(metylaminokarbonyl)-N-hydroksyamino]-1-propen-l-yl}-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoqinolin; (f) 2-(3-fenylpropyl)-6-{3-[N-(etylaminokarbonyl)-N-hydroksyamino]-propyloksy>-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin; (g) 2-(3-fenylpropyl)-6-{2-[N-(metylaminokarbonyl)-N-hydroksyamino]-etoksy>-1-okso-l,2-dihydroisoquinolin; (h) 2-(3-fenylpropyl)-6-{3-[N-(metylaminokarbonyl)-N-hydroksyamino] -propyloksy>-3 ,4-dihydro-2H-l--^2-benzothiazin-1,1-dioksid fremstilt fra 6-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioksid (eksempel 10).
( i) 2-[3-(4-fluorfenyl)propyl)-6-{2-[N-metylaminokarbonyl)-N-hy dr ok sy amino] -etoksy > -3 ,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-l, 1-dioksid (eksempel 10).
Eksempel 7
(a) En oppløsning av 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksy amino ) - et ok sy] -1-okso-l, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin (500 mg, 1,2 mmol) og trietylamin (0,2 ml, 1,4 mmol) ble oppløst i THF (25 ml) og acetylklorid (0,1 ml, 1,4 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og deretter i 2 N HC1. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml) og den sammenslåtte organiske fasen ble vasket med 2 N HC1 (2 x 100 ml), H20 (2 x 100 ml), mettet NaHC03-oppløsning (2 x 100 ml), mettet NaCl-oppløsning (2 x 100 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Resten ble støtt med heksan og kromatografert (silikagel, 1:1 EtOAc/heksan). Det resulterende materialet var krystallisert fra kald CH2Cl2/Et20 og tørket under vakuum for å gi 2-[3-(4-fluorfenylj-propyl]-6-{2-[N-(aminokarbonyl )-N-(acetyloksy)amino]—etoksy>-1-okso-l,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 113-114°. (b) Tilsvarende fremstilt ble 2-(4-fluorbenzyl)-6-(2-[N-(acetyloksy)-amino]-etoksy>-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 160-162°. (c) Tilsvarende fremstilt ble 2-(4-fluorbenzyl)-6-{2-[N-( aminokarbonyl)-N- ( 3-metoksykarbonylpropionyloksy)-amino] - etoksy)-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 109-110°. (d) Tilsvarende fremstilt ble 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl-6-{2-[N-(aminokarbonyl)-N-(3-metoksykarbonylpropionyloksy )-amino]etoksy)-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 55-57°.
Eksempel 8
En oppløsning av 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-hydroksyamino ) - etoksy] -1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin (900.jng) i 25 ml tetrahydrofuran ble avkjølt - til 0°. Acetylklorid (0,50 g) ble sakte tilsatt og blandingen ble omrørt i
1 time ved 0". Blandingen ble så fortynnet med etylacetat og vasket med vandig 2N HC1 og tørket (MgS04) og avdampet for å gi 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-acetyloksy-N-acetyl-amino)-etoksy)-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin. Eksempel 9 2 - [ 3 - ( 4 - f luorf enyl ) -propyl]-6-(N-acetyloksy-N-acetylamino )-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (2,0 g) ble oppløst i 40 ml isopropanol/vann blanding (1:1) og behandlet med 0,94g (25 mmol) litiumhydroksydmonohydrat i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med eter og den organiske fasen ble fjernet. Det vandige laget ble bragt til en pH på omkring 3 med 2N HC1 og ekstrahert med eter. De sammenslåtte sure ekstraktene ble tørket (MgSC^) og avdampet til tørrhet for å gi 2-[3-(4-fluorfenyl )-propyl]-6-[2-(N-hydroksy-N-acetylamino )-etoksy] -1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin.
Eksempel 10
(a) Tilsvarende prosedyren beskrevet i eksempel 1, ble 2-(3-f enyl propyl ) -6- [2- (N-hydroksyamino)-etoksy] -3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioksid reagert med trimetylsilylisocyanat for å gi 2-(3-fenylpropyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )-etoksy] -3 ,4-dihydro-2E-l,2-benzothiazin-l, 1-dioksid, smeltepunkt 134-135°.
Startmaterialet ble fremstilt som følger:
Etyl 3-metoksyfenylacetat (20 g, 103 mmol) ble ved 0" tilsatt en oppløsning av klorsulfonsyre (34,2 ml, 515 mmol). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen forsiktig helt i is og H2SO4 (100 ml) ble tilsatt. Den resulterende emulsjonen ble ekstrahert med EtOAc (1 x 250 ml). Den organiske fasen ble vasket med H2O (2 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Den rå resten ble oppløst i Et20 (200 ml) og forsiktig tilsatt ved 0° til en oppløsning av 3-fenyl-l-propylamin (15,3 g, 113 mmol) og Et3N (20 ml, 144 mmol) iEt20
(100 ml). Etter 1/2 time ble reaksjonsblandingen helt i 2N HC1 (200 ml) og den organiske fasen vasket med 2N HC11 (1 x 200 ml), H20 (2 x 200 ml), mettet NaEC03-oppløsning (2 x 200 ml), mettet NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi etyl 2-[N-3-fenyl-propanolamino )-sulfonyl]-3-metoksyfenylacetat.
Natriummetoksyd (280 mg, 5,1 mmol) og etyl 2-[(N-3-fenyl-propylamino)-sulfonyl]-3-metoksyfenylacetat (2,Og, 5,1 mmol) ble oppløst i toluen (200 ml) og .den resulterende opp-løsningen ble kokt med tilbakestrømskjøling i 24 timer. En ytterligere del natriummetoksyd (60 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble igjen kokt med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (200 ml) og E20 (200 ml). Den organiske fasen ble så vasket med mettet NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi 6-metoksy-2-(3-f enylpropyl)-3-okso-3,4-dihydro-2E-l,2-benzothiazin-l , 1-dioksid.
Til en 1 M BE3-oppløsning (300 ml, 30 mmol) ved 0° ble det tilsatt en oppløsning av 6-metoksy-2-(3-fenylpropyl)-3-okso-3,4-dihydro-2E-l,2-benzothiazin-l,1-dioksid (3,3g, 9,6 mmol) i vanfri TEF (75 ml). Etter tilsetningen ble fullstendig ble reaksjonsblandingen kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Da blandingen var avkjølt til omgivelsestemperatur ble 6 N HC1 forsiktig tilsatt inntil gassutvikling ble avsluttet. Det flyktige materialet ble fjernet under vakuum og resten ekstrahert med EtOAc (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble kromatografert (silikagel, 1:2 EtOAc/heksan) for å gi 6-metoksy-2-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-2E-l,2-benzo-thiazin-l ,1-dioksid.
6-metoksy-2-(3-fenylpropyl )-3 ,4dihydro-2E-l ,2=rbenzothiazin-l-1-dioksid (1,2 g, 4 mmol) ble oppløst i CE2C12 (200 ml) og
den resulterende oppløsningen ble avkjølt til -78°. Bortribromid (1,1 ml, 12 mmol) ble så tilsatt og reaksjonen ble tillatt å komme til omgivelsestemperatur. Etter 12 timer ble blandingen avkjølt til 0° og deretter nøytralisert med mettet NaHCC^-oppløsning (100 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (IX 100 ml). De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med mettet NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over Na2SC>4 og konsentrert under vakuum for å gi 6-hydroksy-2 - ( 3-fenylpropyl )-3 ,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-1,1-dioksid.
Tilsvarende prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble 6-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioksid omdannet til 2-(3-fenylpropyl)-6-[2-(N-hydroksyamino)-etoksy]-3,4-dihydro-2E-l,2-benzothiazin-l,1-dioksid.
Eksempel 11
Tilsvarende prosedyrene beskrevet heri ble det fremstilt:
(a) 2-(3-fenylpropyl)-7-[2-(aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-l-okso-2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-benzazepin med utgangspunkt i 7-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-l-okso-2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-benzazepin som igjen kan bli fremstilt fra 6-metoksytetralon;
(b ) 2-(3-fenylpropyl)-5-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,3-dihydro-3H-benzo[c]pyrrol, smeltepunkt 159-160°, med utgangspunkt i 5-hydroksy-2-(&=ienylpropyl)-l-okso-1,3-dihydro-benzo[c]pyrrol.
Startmaterialet ble fremstilt som følger:
Til en oppløsning av p-metoksybenzoylklorid (37,8g, 0,222 mol) i CH2C12 (200 ml) ved 0° ble det tilsatt trietylamin (22,5g, 0,22 mol) fulgt ved sakte tilsetning av 3-fenyl-propyjamin (20g, 0,148 mol) oppløst i CH2CI2 (100 ml). Reaksjonsblandingen ble tillatt å oppvarme til romtemperatur i løpet av flere timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og resten ble oppløst i EtOAc (500 ml) og 2N HC1 (500 ml). EtOAc ble fraskilt, vasket med 2N HC1 (350 ml), H20 (350 ml), mettet NaHC03-oppløsning (350 ml) og mettet NaCl-oppløsning (350 ml); tørket over MgS04 og avdampet. Det resulterende lysbrune faststoffet ble renset ved kromatografi (Si02; 1:9 EtOAc/heksan, 1:4 EtOAc/heksan) for å gi N-(3-fenylpropyl )-4-metoksybenzamid som et kremaktig faststoff.
En oppløsning av N-(3-fenylpropyl)-4-metoksybenzamid (5g, 18,58 mmol) i tørr THF (100 ml) ble avkjølt til 5° i et is/H20 bad. Til dette ble n-butyllitium (1,6 m i heksan, 59,46 mmol, 37 ml) sakte tilsatt slik at temperaturen forble under 15". Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt i 5 minutter ved 5°, fulgt av tilsetning av dimetylformamid (4,5g, 61,31 mmol). Etter omrøring i 1 time ved 10", ble mettet NB^Cl-oppløsning (10 ml) tilsatt og reaksjonen ble tillatt å bli oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i mettet NaCl-oppløsning (300 ml) og ekstrahert inn i EtOAc (300 ml)." EtOAc-fasen ble vasket med 2N HC1 (300 ml), H20 (300 ml) og mettet NaCl-oppløsning (300 ml), tørket over MgS04 og avdampet. Produktet ble renset ved kromatografi (Si02: 1:9 EtoAc/heksan, 1:4 EtOAc/heksan, 2:3 EtOAc/heksan) for å gi 2-(3-fenylpropyl )-5-metoksy-3-hydroksy-l-okso-l,3-dihydrobenzo[c]pyrrol, som et hvitt faststoff.
2-( 3-fenylpropyl )-5-metoksy-3-hydroksy-l-ok-so-l ,3-dihydro-benzo[c]pyrrol 2,49g, 8,38 mmol) ble oppløst i BCl/EtOH (50 ml konsentrert HC1, 150 ml EtOH), og N2 ble boblet gjennom oppløsningen i 10 minutter fulgt av tilsetning av katalysa-toren, 10% Pd/C (200 mg). Blandingen ble hydrogenert i et Parr-Shaker apparat ved 3 atmosfærers trykk i 3 timer. Etter filtrering av reaksjonsblandingen gjennom en"pute celit, ble filtratet konsentrert under vakuum og resten ble oppløst i EtOAc- (200 ml). EtOAc ble vasket med 2N HCl" (200 ml), H20 (200 ml), mettet NaHC03-oppløsning (200 ml) og mettet NaCl-
oppløsning (200 ml), tørket over MgS04 og avdampet. Produktet ble renset ved kromatografi (SiC^; 1:9 EtOAc/heksan, 1:4 EtoAc/heksan) for å gi 2-(3-fenylpropyl)-5-metoksy-l-okso-1,3-dihydrobenzo[c]pyrrol. Behandling med BBr3 ga 2-(3-fenylpropyl)-5-hydroksy-l-okso-l,3-dihydrobenzo[c]pyrrol.
Eksempel 12
Til en oppløsninf av 2-(4'-fluor-4-bifenylmetyl )-6-[2-(N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3, 4-tetrahydroisoquinolin (~22,5 mmol) i 1,4-dioksan (50 ml) og metylenklorid (30 ml), ble det tilsatt trimetylsilylisocyanat (3,36 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter fortynnet med HgO (500 ml). Den resulterende oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 400 ml) og de sammenslåtte EtOAc-porsjonene ble vasket med 2N HC1 (800 ml), mettet NaCl-oppløsning (800 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Det resulterende faststoff ble rekrystallisert fra EtOAc/heksan for å gi 2-(4'-fluor-4-bifenylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-oksb-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltépunkt 171-172°.
Startmaterialet ble fremstilt som følger:
En oppløsning av 1,1'-bis(difenylfosfin)-ferrocen (1,69 gi 3,05 mmol) og palladiumacetat (515 mg, 2,29 mmol) i DMF (250 ml), ble oppvarmet til 50° i 10 minutter. Etter at opp-løsningen var avkjølt ved romtemperatur ble metyl-jodbenzoat (20 g, 76 mmol), 4-fluorbenzenbornsyre (20 143 mmol) og K2CO3 (15,8 g, 114 mmol) tilsatt. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 90° i 24 timer. Etter at reaksjonsblandingen igjen ble avkjølt ved romtemperatur ble den filtrert gjennom celit og filtratet vasket med EtOAc (3 x 100 ml). De sammenslåtte organiske porsjonene ble vasket med 2N HC1 (100 ml), mettet NaCl-oppløsning (100 nrl), IN NaOH (100 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Det resulterende faststoff ble kromatografert (silikagel; heksan, 1% EtOAc/heksan) for å gi metyl 4'-fluor-4-bifenylyl-karboksylat som et hvitt faststoff.
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,86 g, 74,4 mmol) iTHF (300 ml) ved 0" ble det tilsatt 4'-fluor-4-bifenylyl-karboksylat (8,67g, 37,7 mmol) som en oppløsning i THF (100 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time og deretter tillatt å oppvarme til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0" og 2N HC1 (100 ml) ble sakte tilsatt. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med Et20 (2 x 150 ml). De sammenslåtte organiske porsjonene ble vasket med mettet NaHC03~oppløsning (400 ml), mettet NaCl-oppløsning (400 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi 4 *-fluor-bifenylyl-metanol som et hvitt faststoff.
Til en oppløsning av 4'-fluor-4-bifenylylmetanol (7,38 g, 36,93 mmol) i Et020 (250 ml) ble det tilsatt fosfortribromid (7 ml, 73,06 mmol). Reaksjonen ble tillatt å oppvarme sakte til romtemperatur og ble så kokt med tilbakeløpskjøling i 12 timer. Etter at reaksjonen ble avkjølt ved romtemperatur bir isbiter tilsatt inntil det ikke lenger ble utviklet gass. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med H20 (200 ml) og ekstrahert med IN NaOH (300 ml) og mettet NaCl-oppløsning (300 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi 4'-fluor-4-bifenylylmetylbromid som et hvitt faststoff.
6-hydroksy-l-okso-l,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin kan bli fremstilt som beskrevet i eksempel 1 eller som følger: hydroksylaminhydroklorid (8,57 g, 123 mmol) ble tilsatt på en gang til en omrørt oppløsning ved romtemperatur av 5-metoksy-1-indanon (10g, 61,7 mmol) og kaliumkarbonat (9,37g, 67,82 mmol, pulverisert) i metanol (153 ml) og. vann (12 ml). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 3 timer og så omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningen ble helt i isvann (600 ml). Den resulterende gulbrune utfellingen ble.^samlet ved våkum filtrering og lufttørket for å gi oksimet, smeltepunkt 156-158".
Fosforpentoksyd (1,0 g, 7,1 mmol) ble tilsatt på en gang til metansulfonsyre (10g, 104,1 mmol) og omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 5-metoksy-l-indanonoksim (100 mg, 0,53 mmol) ble tilsatt i porsjoner, hvor hver porsjon ble oppløst fullstendig før den neste ble tilsatt. Den omrørte reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100° i 1,5 timer. Reaksjonen ble bråstoppet ved tilsetning av mettet natriumbikarbonat (10 ml) og ekstrahert med 3 x 5 ml diklormetan. De kombinerte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 6-metoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin . Behandling med bortribromid (se eksempel 1) ga 6-hydroksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
Til en oppløsning av 6-hydroksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (25g, 15,3 mmol), Csl (4g, 15,3 mmol) og brom-acetaldehyd dimetylacetal (40 ml, 338 mmol) i DMF (600 ml) ble tilsatt CS2CO3 (137,5g, 460 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60° over natten. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen helt i 1 liter saltvannsoppløsning og den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med EtOAc (400 ml). De kombinerte EtOAc-ekstraktene ble tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Resten ble vasket med Et20 for å gi 6-(2 ,2-dimetoksyetoksy)-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som et krystallinsk faststoff.
Til en oppløsning av 6-(2,2-dimetoksyetoksyJ-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (5,79g, 23,05 mmol) og 4'-fluor-4-bifenylmetylbromid (9,16g, 34,57 mmol) i DMF (100 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (1,1 g, 27,5 mmol) og en katalytisk mengde kaliumjodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter fortynnet med H2O (500 ml). Blandingen ble så ekstrahert med EtOAc (-2 x 300 ml). De sammenslåtte EtOAc-porsjonene ble vasket med mettet NaCl-oppløsning (600 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum og vasket med heksan for å gi acetalet, 2-(4'-fluor-4-bifenylylmetyl )-6-(2,2-dimetoksyetoksy)-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
Til en oppløsning av acetalet over (ca 23 mmol) i THF (100 ml) ble det tilsatt 6N HC1 (200 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur og øyeblikkelig tillatt å avkjøle etter romtemperatur. Den resulterende blandingen ble fortynnet med H2O (400 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 250 ml). De sammenslåtte EtOAc-pors jonene ble vasket med mettet NaHC03-oppløsning (500 ml), mettet NaCl-oppløsning (500 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi a-[2-(4'-fluor-4-bifenylmetyl)-l-okso-1,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yloksy]-acetaldehyd.
Til en oppløsning av aldehydet over (ca 23 mmol) i pyridin (20 ml) og EtOH (20 ml) ble det tilsatt hydroksylamin i hydroklorid (3,2g, 56 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og resten oppløst i EtOAc (300 ml) og 2N HC1 (300 ml). EtOAc-porsjonen ble vasket med mettet NaHC03-oppløsning (300 ml), mettet NaCl-oppløsning (300 ml) tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi (silikagel, 1:1 EtOAc/heksan, 1:4 EtOAc/heksan og 2:3 EtOAc/heksan) for å gi a-[2-(4'-fluor-bifenylmetyl)-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yloksy] - acetaldehydoksim.
Til en oppløsning av oksimet ovenfor (9g,^-22,28 mmol) i iseddik (50 ml) og CH2C12 (75 ml) ble det tilsatt natrium-cyanoborhydrid (1,7 g). Oppløsningen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur og deretter fortynnet med H20 (200 ml). Den resulterende blandingen ble nøytralisert med 5N NaOH og fast NaHC03- Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 200 ml) og de sammenslåtte organiske lagene ble viasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi 2-(4'-fluor-4-bifenylyImetyl)-6-[2-(N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
Eksempel 13
Tilsvarende til prosedyrene beskrevet i de tidligere eksemplene ble følgende fremstilt: (a) " 2-[trans-2-fenylcyklopropylmetyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 122-125°; (b ) 2-(1-naftylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 153-155°; (c) 2-(2-naftyloksyetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 144-146°; (d) 2-(2-thienylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 147-149°; (e) 2-[3-(4-fluorfenyl)-2-propen-l-yl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 129-130°; (f) 2-[3-(2,4-difluorfenyl)-2-propen-lyl]-6-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )- etoksy] -1-okso-l ,2 ,3 , 4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 100-101° ; (g) 2-[3-kromenylmetyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 135-138°;
(h ) 2- [2-bifenylmetyl] -6-[2-aminokarbonyl-"N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 135.^-137° ;
( i) 2-(4-bifenylyl )-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 185-187°; og
(j) 2-(3-bifenyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 143-145°.
Mellomproduktet, 6-(2,2-dimetoksyetoksy)-2-(3-bifenylyl)-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin ble fremstilt som følger: Til en oppløsning av 6-(2,2-dimetoksyetoksy)-l-okso-l, 2 ,3 ,4-tetrahydroisoquinolin (l,5g, 5,98 mmol) og 3-brombifenyl (2,79g, 11,96 mmol) i DMF (60 ml) ble det tilsatt NaH (215 mg, 8,97 mmol) og Cul (114 mg, 6 mmol). Reaksjonen ble kokt med tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, den ble fortynnet med vann (300 ml). Produktet ble ekstrahert inn i EtOAc (2 x 150 ml) og det organiske laget ble vasket med IN NaOH (300 ml) og mettet natriumkloridoppløsning (300 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved kromatografi (silikagel: 1:9 EtOAc/heksan, 1:4 EtOAc/heksan som oppløsningsmiddel) for på gi det ønskede mellomprodukt som et faststoff. (k) 2-(3-bifenylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 133-135° ; (1) 2-(4'-fluor-2-bifenylmetyl )-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 123-124°; (m) 2-(4-bifenylmetyl)-6-[2(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin, 1,1-dioksid, smeltepunkt 166-167°;
(n) 2-(2-bifenylmetyl)-6-[2(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioksyd, smeltepunkt 160-161°; og
(o) 2-(4'-fluor-4-bifenylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydr-oksyamino )etoksy] - 3 , 4 - dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-l, 1-dioksyd, smeltepunkt 165-166°.
Eksempel 14
a) Fremstilling av 1000 tabletter hver inneholdende 25 mg av den aktive ingrediensen, har formuleringen som følger: 2-[3-(4-fluorfenyl )-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-
Prosedyre: Alle pulverene ble ledet gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Medikamentstoffet, lactose, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen ble blandet med en passende blander. Den andre halvparten av stivelsen ble suspendert i 65 ml vann og suspensjonen tilsatt den kokende oppløsningen av polyetylenglycol i 250 ml vann. Den dannede pastaen ble tilsatt til pulveret, som ble.__granulert, hvis nødvendig, med en ytterligere mengde vann. Granulatet ble tørket over natten ved 35°C, knust på en sikt med 1,2 mm åpninger og presset til tabletter ved hjelp av konkav stanse med øvre del delt.
Analogt ble tabletter inneholdende omkring -10 til 100 mg av en av de andre forbindelsene som er beskrevet og eksemplifisert^her, fremstilt.
b) Fremstilling av 1.000 kapsler hver inneholdende 50 mg av den aktive ingrediensen, for formuleringen som følger: 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-
Prosedyre: Alle pulverene ble ledet gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Den aktive ingrediensen ble plassert i en passende blander og først blandet med magnesiumstearat, deretter med lactosen og stivelsen til det ble homogent. Nr. 2 harde gelatinkapsler ble fylt med 300 mg av den nevnte blanding ved hjelp av en kapslefyllingsmaskin.
Analogt ble det fremstilt kapsler inneholdende omkring 10 til 100 mg av de andre forbindelsene som er beskrevet og eksemplifisert her.
Claims (17)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen
hvor
R står for bifenylyl, C3~C7-cykloalkyl, fenyllaverealkenyl,
fenyloksylaverealkyl; C3-C7-cykloalkyllaverealkyl, bifenylyllaverealkyl, fenyl-C3-C7-cykloalkyllaverealkyl, fenyloksyfenyllaverealkyl, naftyllaverealkyl, naftoksy-laverealkyl, tienyllaverealkyl, kromenyllaverealkyl, pyridyllaverealkyl, pyridoksylaverealkyl eller kinolylla-verealkyl hvor de aromatiske ringene eventuelt kan være substituert med laverealkyl, laverealkoks"y eller halogen;
Z står for C1-C3~alkylen eller vinylen;
Y står for S02 eller CO;
A står for 0 eller en direkte binding;
B står for laverealkylen; eller B står for laverealkenylen
forutsatt at A står for en direkte binding;
Ri står for hydrogen, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl-
laverealkylkarbonyl;
R2 står for laverealkyl, amino, mono- eller djlaverealkylami-
no, eventuelt med en eller flere laverealkoksy substituert fenylamino;
R3 og R4 står uavhengig for hydrogen eller laverealkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y-står for CO.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y står for S02.
4 .
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y står for CO og Z står for metylen, etylen, vinylen eller 1,3-propylen.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y står for S02 og Z står for metylen, etylen, vinylen eller 1,3-propylen.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel I Va
hvor
R står for bifenylyl-C1-C4-alkyl, hvor bifenylyl står for 4-bifenylyl eller 4-bifenylyl som er substituert med laverealkyl eller halogen; R^ og R3 står for ^hydrogen eller laverealkyl; Rg står for hydrogen, laverealkyl eller eventuelt med en eller flere laverealkoksygrupper-substituert fenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy]-1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(3-fenylpropyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.
9.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-benzyl-6-[3-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-l-propen-l-yl]-1-okso-l,2-dihydroisoquinolin eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt av dette.
10.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(2-quinolylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2 ,3, 4-tetrahydroisoquinolin eller et farmasøytisk salt av dette.
11.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-[3-(4-fluorfenoksy)-benzyl]-6-[2-(N-aminokarbon-yl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin eller et farmasøytisk salt av dette.
12.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-bifenylylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino ) etoksy] -1-okso-l,2,3 ,4-tetrahydroisoquinolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.
13.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4'-fluor-4-bifenylylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbon-yl)-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt -av dette.
14.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med formel I ifølge krav 1 og vanlige bærere.
15.
Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, eller salter derav og vanlige bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater.
16.
Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, eller et salt derav for fremstilling av et farmasøytisk middel for hemming av 5-lipoksygenaseaktivitet hos pattedyr.
17.
Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, eller et salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk middel for behandling av arthritiske, pulmonare, inflammatoriske eller allergiske forstyrrelser.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73807591A | 1991-07-30 | 1991-07-30 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO922987D0 NO922987D0 (no) | 1992-07-29 |
NO922987L NO922987L (no) | 1993-02-01 |
NO178925B true NO178925B (no) | 1996-03-25 |
NO178925C NO178925C (no) | 1996-07-03 |
Family
ID=24966464
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO922987A NO178925C (no) | 1991-07-30 | 1992-07-29 | Heteroarylsubstituerte hydroksylaminderivater |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0526402B1 (no) |
JP (1) | JPH0641104A (no) |
KR (1) | KR930002329A (no) |
AT (1) | ATE162525T1 (no) |
AU (1) | AU662339B2 (no) |
CA (1) | CA2074797A1 (no) |
CZ (1) | CZ235192A3 (no) |
DE (1) | DE69224115T2 (no) |
DK (1) | DK0526402T3 (no) |
ES (1) | ES2111059T3 (no) |
FI (1) | FI923393A (no) |
GR (1) | GR3026254T3 (no) |
HU (1) | HUT66626A (no) |
IE (1) | IE922471A1 (no) |
IL (1) | IL102612A (no) |
MX (1) | MX9204418A (no) |
NO (1) | NO178925C (no) |
NZ (1) | NZ243752A (no) |
PH (1) | PH30092A (no) |
TW (1) | TW281672B (no) |
ZA (1) | ZA925688B (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
US5516789A (en) * | 1995-04-12 | 1996-05-14 | Abbott Laboratories | Lipoxygenase and cyclooxygenase inhibiting compounds |
BE1010487A6 (nl) | 1996-06-11 | 1998-10-06 | Unilin Beheer Bv | Vloerbekleding bestaande uit harde vloerpanelen en werkwijze voor het vervaardigen van dergelijke vloerpanelen. |
PT1140188E (pt) | 1998-12-23 | 2003-10-31 | Searle Llc | Combinacoes de inibidores do transporte de acidos biliares do ileo e de inibidores da proteina de transferencia de esteres de colesterilo para doencas cardiovasculares. |
DK1140185T3 (da) | 1998-12-23 | 2003-09-29 | Searle Llc | Kombinationer af cholesterylestertransferhæmmere og galdesyre kompleksdannende forbindelser til hjertekar indikationer |
EA004877B1 (ru) | 1998-12-23 | 2004-08-26 | Джи.Ди.Сирл Ллс | Сочетания ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и агентов, секвестрирующих желчные кислоты, для сердечно-сосудистых показаний |
ATE242007T1 (de) | 1998-12-23 | 2003-06-15 | Searle Llc | Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und nicotinsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen |
WO2000038722A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle & Co. | COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS |
EP1140189B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-05-14 | G.D. Searle LLC. | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
IL143949A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
EP1286984A2 (en) | 2000-03-10 | 2003-03-05 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
DE10103506A1 (de) * | 2001-01-26 | 2002-08-14 | Ingo S Neu | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Multiple Sklerose |
BR0213501A (pt) | 2001-11-02 | 2004-08-24 | Searle Llc | Compostos de benzotiepina mono- e di-fluorada como inibidores de transporte de ácido biliar co-dependente de sódio apical (asbt) e captação de taurocolato |
EP1465885A4 (en) | 2002-01-17 | 2005-04-27 | Pharmacia Corp | NOVEL ALKYL / ARYL HYDROXY OR CETOTHIEPINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF BILIARY ACID TRANSPORT OF THE ILEAL TYPE AND ABSORPTION OF TAUROCHOLATE |
DE10229762A1 (de) * | 2002-07-03 | 2004-01-22 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrazoloisoquinolinenderivaten zur Inhibierung von NFkappaB-induzierende Kinase |
DE60335911D1 (de) | 2002-12-20 | 2011-03-10 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Isochinolinonderivate und deren verwendung als medikamente |
CN110121343B (zh) | 2016-09-12 | 2023-11-03 | 整体健康 | 用作gpr120调节剂的双环化合物 |
CA3041033A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Numerate, Inc. | Monocyclic compounds useful as gpr120 modulators |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE80611T1 (de) * | 1985-03-16 | 1992-10-15 | Wellcome Found | Aryl-derivate. |
US4761403A (en) * | 1986-04-09 | 1988-08-02 | Abbott Laboratories | Lipoxygenase inhibiting compounds |
ES2059408T3 (es) * | 1987-02-10 | 1994-11-16 | Abbott Lab | Un proceso para la preparacion de un compuesto. |
US4981865A (en) * | 1989-05-26 | 1991-01-01 | Warner-Lambert Co. | N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents |
-
1992
- 1992-07-21 AT AT92810559T patent/ATE162525T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 ES ES92810559T patent/ES2111059T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 EP EP92810559A patent/EP0526402B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 DE DE69224115T patent/DE69224115T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 DK DK92810559T patent/DK0526402T3/da active
- 1992-07-22 AU AU20482/92A patent/AU662339B2/en not_active Ceased
- 1992-07-23 IL IL10261292A patent/IL102612A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-24 PH PH44703A patent/PH30092A/en unknown
- 1992-07-24 TW TW081105850A patent/TW281672B/zh active
- 1992-07-27 FI FI923393A patent/FI923393A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-07-27 CZ CS922351A patent/CZ235192A3/cs unknown
- 1992-07-28 NZ NZ243752A patent/NZ243752A/en unknown
- 1992-07-28 JP JP4201496A patent/JPH0641104A/ja active Pending
- 1992-07-28 CA CA002074797A patent/CA2074797A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-29 NO NO922987A patent/NO178925C/no unknown
- 1992-07-29 IE IE247192A patent/IE922471A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-29 ZA ZA925688A patent/ZA925688B/xx unknown
- 1992-07-29 KR KR1019920013541A patent/KR930002329A/ko active IP Right Grant
- 1992-07-29 HU HU9202479A patent/HUT66626A/hu unknown
- 1992-07-29 MX MX9204418A patent/MX9204418A/es unknown
-
1998
- 1998-02-27 GR GR980400432T patent/GR3026254T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU662339B2 (en) | 1995-08-31 |
TW281672B (no) | 1996-07-21 |
IL102612A0 (en) | 1993-01-14 |
FI923393A0 (fi) | 1992-07-27 |
MX9204418A (es) | 1993-02-01 |
HUT66626A (en) | 1994-12-28 |
HU9202479D0 (en) | 1992-10-28 |
GR3026254T3 (en) | 1998-05-29 |
FI923393A (fi) | 1993-01-31 |
IE922471A1 (en) | 1993-02-10 |
IL102612A (en) | 1996-11-14 |
DE69224115T2 (de) | 1998-08-20 |
AU2048292A (en) | 1993-02-04 |
NO922987D0 (no) | 1992-07-29 |
DK0526402T3 (da) | 1998-09-14 |
NO178925C (no) | 1996-07-03 |
ATE162525T1 (de) | 1998-02-15 |
ZA925688B (en) | 1993-03-31 |
CZ235192A3 (en) | 1993-10-13 |
EP0526402A1 (en) | 1993-02-03 |
EP0526402B1 (en) | 1998-01-21 |
DE69224115D1 (de) | 1998-02-26 |
JPH0641104A (ja) | 1994-02-15 |
KR930002329A (ko) | 1993-02-23 |
NO922987L (no) | 1993-02-01 |
CA2074797A1 (en) | 1993-01-31 |
ES2111059T3 (es) | 1998-03-01 |
PH30092A (en) | 1996-12-27 |
NZ243752A (en) | 1994-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5260316A (en) | Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives | |
NO178925B (no) | Heteroarylsubstituerte hydroksylaminderivater | |
US5350761A (en) | Indolyl substituted hydroxylamine derivatives | |
US5334600A (en) | Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives | |
US5120758A (en) | Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors | |
US6239143B1 (en) | 5-HT7 receptor antagonists | |
KR100854424B1 (ko) | 치환된 인돌 및 인테그린 길항제로서의 이들의 용도 | |
CZ164496A3 (en) | Amides and pharmaceutical compositions based thereon | |
HUT71553A (en) | 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties | |
JPS60169473A (ja) | 鎮吐剤または抗精神病剤として有用なベンゾフランカルボキサミド類 | |
DK162443B (da) | 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling | |
JPH11349586A (ja) | 新規なベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインド―ル化合物、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 | |
JPS6226269A (ja) | 新規1−置換オキシインド−ル−3−カルボキシアミド、その製法および抗炎症鎮痛組成物 | |
BG107527A (bg) | Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени,метод за получаването им и състави, които ги съдържат | |
IE902908A1 (en) | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives | |
DK175933B1 (da) | Benzofuraner og benzothiophener med anti-allergisk aktivitet, farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse samt anvendelse af disse ved fremstillingen af lægemidler | |
JPWO2004009556A1 (ja) | 4−置換アリール−5−ヒドロキシイソキノリノン誘導体 | |
JPH0413340B2 (no) | ||
CZ416498A3 (cs) | Substituovaný benzamidový derivát a jeho použití jako antikonvulsantu | |
US6025390A (en) | Heteroaromatic pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption | |
US5155130A (en) | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives | |
US5026861A (en) | Substituted 1,5-dihydro-4-(N-methylhydroxylamino)-2H-pyrrol-2-ones | |
PL145950B1 (en) | Method of obtaining 1,3-diacyl-2-ketoindoles | |
EP1259488A1 (en) | Ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids, process for their preparation and their use as matrix metalloproteinase inhibitors | |
JPS628432B2 (no) |