NO178925B

NO178925B - Heteroarylsubstituerte hydroksylaminderivater

Info

Publication number: NO178925B
Application number: NO922987A
Authority: NO
Inventors: John H Van Duzer; Dennis M Roland
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1991-07-30
Filing date: 1992-07-29
Publication date: 1996-03-25
Also published as: DE69224115D1; IL102612A; CA2074797A1; EP0526402B1; IE922471A1; NO178925C; NO922987D0; ES2111059T3; AU662339B2; HU9202479D0; DK0526402T3; KR930002329A; IL102612A0; TW281672B; FI923393A0; EP0526402A1; GR3026254T3; FI923393A; DE69224115T2; ATE162525T1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte hydroksylaminderivater som definert her, som er spesielt nyttige som 1ipoksygenase inhibitorer, farmasøytiske sammensetninger som inneholder nevnte forbindelser og anvendelse av nevnte forbindelser for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger."

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige for hindring og behandling av forskjellige betennelser og allergiske tilstander, for eksempel bronkiale allergier og betennelsesforstyrrelser som astma, allergisk rhinitis (høyfeber), okulaere allergier og betennelser, inflammatorisk tarmlidelse (inkludert Crohn's sykdom, ulkerativ colitis), og dermatologiske allergier og betennelser som eksem og psoriasis; for behandling av revmatiske lidelser som rheumatoid arthritis, osteoarthritis og gikt arthritis; for behandling av ischemiske tilstander som myokardialt infarkt og cerebral ischemi; for behandling av multippel sklerose;

for behandling av endotoksinsjokk; for behandling av nyreforstyrrelser, som primært nefrotisk "syndrom og cyklo-sporinindusert nyretoksisitet; ved behandling av visse karsinoma, for eksempel for å hemme tumor metastaser; foruten for å hemme gastrointestinale bieffekter av ikke-stereoidale inflammatoriske medikamenter.

Mer spesielt angår oppfinnelsen forbindelser med formel I

hvor

R står for bifenylyl, Cs-Cy-cykloalkyl, fenyllaverealkenyl, .fenyloksylaverealkyl; Cs-Cy-cykloalkyllaverealkyl, bifenylyllaverealkyl, fenyl-Cs-Cy-cykloalkyllaverealkyl, fenyloksyfenyllaverealkyl, naftyllaverealkyl, naftoksy-laverealkyl, tienyllaverealkyl, kromenyllaverealkyl, pyridyllaverealkyl, pyridoksylaverealkyl eller kinolylla-verealkyl hvor de aromatiske ringene eventuelt kan være

substituert med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen;

Z står for Ci-C3~alkylen eller vinylen;

Y står for S02 eller CO;

A står for 0 eller en direkte binding;

B står for laverealkylen; eller B står for laverealkenylen

forutsatt at A står for en direkte binding;

R^ står for hydrogen, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl-laverealkylkarbonyl;

R2 står for laverealkyl, amino, mono- eller dilaverealkylamino, eventuelt med en eller flere laverealkoksy substituert

fenylamino;

R3 og R4 står uavhengig for hydrogen eller laverealkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Tilknytningspunktet for gruppen A i kjeden til ringen kan være en hvilken som helst tilgjengelig posisjon på benzen-ringen, fortrinnsvis meta eller para for Y eller Z.

Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen angår forbindelser hvor Y i formel I representerer 0 og de hvor Y i formel I representerer SO2.

Foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen angår de involverte ringsystemer, for eksempel forbindelser med formel I, hvor Y står for CO og Z representerer etylen eller vinylen; forbindelser med formel I hvor Y representerer SO2 og Z representerer etylen eller vinylen; forbindelser med formel I hvor Z representerer metylen og Y representerer CO; forbindelser med formel I hvor Z representerer metylen og Y representerer SOg; forbindelser med formel I^hvor Z representerer 1,3-propylen og Y representerer CO; forbindelser med formel I hvor Z representerer 1,3-propylen og<r>Y representerer S02.

Foretrukket er nevnte forbindelse med formel I hvor representerer hydrogen og R2 representerer amino, mono- og di-laverealkylamino; og andre symboler har samme betyning som over.

Nevnte forbindelser hvor R representerer bifenyllaverealkyl er også foretrukket.

En foretrukket utførelse av oppfinnelsen angår forbindelser med formel IVa

hvor

R står for bifenylyl-Ci-C4-alkyl, hvor biféhylyl står for 4-bifenylyl eller 4-bifenylyl som er substituert med laverealkyl eller halogen; R^ og R3 står for hydrogen eller laverealkyl; R5 står for hydrogen, laverealkyl eller eventuelt med en eller flere laverealkoksygrupper-substituert fenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

De generelle definisjonene brukt her har den følgende betydning innen rammen av oppfinnelsen.

Uttrykket "lavere" brukt over og under i sammenheng med henholdsvis organiske radikaler og forbindelser er definert å være forgrenet eller uforgrenet med opp . til og med 7, fortrinnsvis opp til og med 4 og helst 1 eller 2 karbonatomer.

En .taverealkylgruppe inneholder f ortrinnsvi-s--1 til 4 karbonatomer, helst 1 til 3 karbonatomer og representerer for eksempel etyl, propyl, butyl og aller helst metyl.

En alkenylgruppe, som i laverealkenylami.no, er fortrinnsvis bundet på et mettet karbon. En slik gruppe har helst 3 til 7 karb-onatomer, aller helst 3 eller 4 karbonatomer og er for eksempel allyl.

En laverealkoksy (eller alkyloksy)gruppe inneholder fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, helst 1 til 3 karbonatomer og representerer for eksempel metoksy, etoksy, propoksy eller isopropoksy.

Halogen (halo) representerer fortrinnsvis klor eller fluor, men kan også være brom eller jod.

Tilsvarende har uttrykkene laverealkyl, laverealkenyl og lavere<a>lkynyl betydninger som definert i hvilken som helst gruppe hvor en slik finnes.

Laverealkanoyl representerer fortrinnsvis C2-C4-alkanoyl som acetyl eller propionyl.

Laverealkoksykarbonyl representerer fortrinnsvis ci~c4_ alkoksykarbonyl, for eksempel etoksy.

C^-Cy-cykloalkyl representerer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, fortrinnsvis cyklopropyl, cykloheksyl eller cyklopentyl.

Fenyl-C3-C7-cykloalkyllaverealkyl representerer for eksempel 2-fenylcyklopropylmetyl.

Laverealkylen representerer enten rettkjedet eller forgrenet alkylen med 1 til 7 karbonatomer representerer fortrinnsvis retitkjedet alkylen med 1 til 4 karbonatomer, -Tor eksempel som metylen, etylen, propylen eller butylenkjeder, eller nevnte metylen, etylen, propylen eller butylenkjede monosubstituert med C^-C^-alkyl (fortrinnsvis metyl) eller disubstituert på samme eller forskjellige karbonatomer med C^-Cs-alkyl .

(fortrinnsvis metyl), hvor det totale antallet karbonatomer er opp til og med 7.

Laverealkenylen representerer rettkjedet eller forgrenet alkenylen med 2 til 7 karbonatomer representerer fortrinnsvis rettkjedet alkenylen med 2 til 4 karbonatomer, for eksempel vinylen, propenylen, butenylen eller nevnte kjede monosubstituert med C1-C3~alkyl (for eksempel metyl) eller disubstituert med den samme eller forskjellige karbonatomer med C^-Cs-alkyl (for eksempel metyl), hvor det totale antall av karbonatomer er opp til og med 7.

Farmasøytisk akseptable salter av de sure forbindelsene ifølge oppfinnelsen (forutsatt at R^ representerer hydrogen) er salter formet med baser, nemlig kationiske salter som alkali og jordalkalimetallsalter, som natrium, litium, kalium, kalsium, magnesium, så vel som ammoniumsalter, som ammonium, trimetylammonium, dietylammonium og tris-(hydroksy-metyl)-metylammoniumsalter.

Tilsvarende syreaddisjonssalter, som de av mineralsyrer, organiske karboksylsyrer og organiske sulfonsyrer, for eksempel saltsyre, metansulfonsyre, maleinsyre er også mulige forutsatt at en basisk gruppe, som pyridyl, utgjør en del av strukturen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper hos pattedyr, og er spesielt nyttige som selektive 5-lipoksygenaseinhibitorer for behandlingen av for eksempel betennelse, allergiske og ischemiske tilstander.

De ovenfor angitte egenskapene kan vise i in vitro og in vivo tester, ved bruk av passende pattedyr, for eksempel rotter, marsvin, hunder, kaniner eller isolerte organer, vev og enzympreparater fra disse så vel som celler og fluider isolert fra pattedyrblod, inkludert humant blod. Nevnte forbindelser kan bli benyttet in vitro i form av opp-løsninger, for eksempel fortrinnsvis vandige oppløsninger, og in vivo enten enteralt eller parentalt, fortrinnsvis oralt, for "eksempel som suspensjoner eller i vandig oppløsning. Doseringen in vitro kan være konsentrasjoner i området mellom IO-<5> og 10~<8> mol. Doseringen in vivo kan variere avhengig av administrasjonsveien, mellom 0,05 og 30 mg/kg.

5-HETE og forskjellige leukotrien produkter blir dannet fra arachidonsyre ved hjelp av enzymet 5-lipoksygenase. Leukotriener (LT) B4 , C4, D4 og E4 er en gruppe mediatorer med kraftig leukocyt-kjemotiltrekkende, glattmuskelstrammende og vaskulaer permeabilitetsøkende egenskaper. LTB4 er blant de kraftigste kjente leukocytkjemotaktiske midlene. LTC4, LTD4 og LTE4 er komponenter av den "sakte reagerende anafylaksi-substans" (SRS-A) og er kraftige inducere for bronko-konstriksjon som blir frigitt under en antigenutfordring i lungene. Leukotriener har vist seg å være innblandet i patogensen til forskjellige vaskulære forstyrrelser og lungeforstyrrelser som involverer lekocyt og glattmuskel aktivering. Siden disse produktene er avledet fra biotrans-formasjon av arachidoninsyre (AA) gjennom 5-lipoksygenase-veien, vil hemming av 5-lipoksygenase undertrykke biosyntesen av leukotriener i leukocyter og forskjellige organsystemer.

Fordelaktige effekter blir evaluert i farmakologiske tester som er velkjent i teknikken, for eksempel som illustrert her.

5-lipoksygenase hemming blir bestemt for eksempel ved måling av prosent hemming av syntesen av 5-HETE [(5S)-5-hydroksy-6,8,11,14-eicosa-tetraenoinsyre] og leukotrien B4 (LTB4,5,12-dihydroksy-6,8,10,14-eicosatetraenoinsyre) i A-23187-stimulerte marsvin polymorfonukleære leukocyter, hovedsakelig ifølge radiometriske tynnsjiktskromatografi analyser beskrevet av Walker og Dawson (J. Pharm. Pharmacol. 31: 778,

1979) og Jakschlk og Lee (Nature 287:51, 1980) for å måle dannelsen av 5-HETE og LTB4-1Ignende produkter fra <14>C-arachidoninsyre. IC5Q-verdier blir bestemt grafisk som den konsentrasjonen av testforbindelse ved hvilken syntesene av 5-HETE og LTB4~lignende produkter blir redusert til 50% av sine"respektive kontrollverdier.

Hemmingen av LTB4~dannelse kan også bli bestemt in vitro i helblod fra hunder. 1 ml blodprøve blir preinkubert ved 37"C i 5 minutter med den ønskede konsentrasjonen av testforbindelse tilsatt som en oppløsning i 10 mikroliter dimetyl-sulfoksyd. LTB4~syntese blir så stimulert ved tilsetning av A-23187 og N-formyl-met-leu-phe (f-MLP). Mengden LTB4 blir målt i de separerte plasmafraksjonene ved radioimmunoanalyse. IC5Q-verdier ble bestemt grafisk som den konsentrasjonen av testforbindelsen som forårsaker 50% hemming av LTB4~dannelse i forhold til kontroll helblod.

Videre blir hemmingen av 5-lipoksygenase bestemt etter oral eller i.v. administrasjon til rotter eller "hunder ved måling ex vivo i helblod og reduksjon av A-23187-stimulert LTB4 dannelse i forhold til ikke-behandlede kontrolldyr.

Antiinflammatorisk aktivitet kan bli demonstrert ved måling av hemmingen av ødem og hemmingen av innstrømmingen av polymorf onukleaere (PMN) og mononukleære (monocyter og makrofager) etter oral administrasjon i rottemodellen hvor pleurit først er indusert ved injeksjon av carrgeenin i lungehulen, for eksempel ifølge A.P. Almeida et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 214, 74 (1980), spesielt i den sene fasen av den carrageenaninduserte pleurit.

Bronkiale effekter som anti-asmatisk aktivitet kan bli demonstrert i antigenindusert bronkokonstTiksjonstest på hamster, for eksempel som beskrevet av Anderson et al, Br. J. Pharmacol. 1983, 78, 67-74.

Testen ved trinitrobenzensulfonsyre induserte kronisk colitt hos rotter, for eksempel som beskevet av Wallace et al, Gastroenterology 1989, 96, 29-36, kan bli benyttet for å evaluere forbindelsenes effekt for anvendelse mot inflammatorisk magelidelse.

Testen på arachidoninsyre indusert museøre-ødem, for eksempel som beskrevet av Young et al, J. Invest. Dermatol. 1984, 82, 367-171 kan bli anvendt for å evaluere fra forbindelsenes effekt for anvendelse ved dermatologi ske forstyrrelser som psoriasis.

Illustrativt for oppfinnelsen, hemmer forbindelsen fra eksempel 1 (f), 2-(3-fenylpropyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-l-en dannelsen av 5-HETE [(5S)-5-hydroksy-6,8,11,14-eicosa-tetraenoinsyre] og leukotrien B4 (LTB4,5,12,dihydroksy-6,8,10,14-eicosatetraenoinsyre) i Å-23187-stimulerte polymorfolaere leukocyter fra marsvin, med IC5q på omkring 0,5 mikromolar. Nevnte forbindelse gir også signifikant hemming av LTB4-dannelse bestemt ex vivo når de blir administrert med en dose på omkring 1,0 mg/kg p.o. til hund.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er således nyttig, spesielt for behandling og lettelse av lidelser og tilstander hos pattedyr, inkludert mennesket, hvor lipoksygenaseaktivitet eller akkumuleringen av lekocyter (for eksempel neutrofile) er involvert, spesielt allergiske og -^,-inflammatoriske forstyrrelser, for eksempel pulmonare allergier og inflammatoriske forstyrrelser (som astma), dermatologiske allergier og inflammatoriske forstyrrelser (som psoriasis), også arthritiske forstyrrelser (som rheumatoid arthritis og osteoarthritis), okkulære allergier og inflammatoriske forstyrrelser, gastrointenstinale inflammatoriske forstyrrelser (som i inflammatoriske tarmlidelser), så vel som isctLemiske tilstander (som i myocardial infarkt).

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt ved den følgende syntetiske prosessen som omfatter:

(a) kondensering av et hydroksylaminderivat med formel V

hvor R, R^ , R3, R4, Ra,A, B, Z og Y har samme betydning som definert over, med en forbindelse med formel VI i nærvær av et kondenseringsmiddel, eller et reaktivt funksjonelt derivat av dette, hvor R2' representerer laverealkyl, eller di-laverealkylamino, for å oppnå nevnte forbindelser av formel I, hvor R2 tilsvarer R2'; eller (b) kondensere en forbindelse med formel V med et fosgen eller tiofosgen, fulgt av et amin med formel VII hvor R2" representerer amino, mono- eller di-laverealkylamino, eventuelt med en eller flere laverealkoksysubstituert fenylamin, for å oppnå nevnte forbindelse med formel I og R2 tilsvarer R2'; eller c) kondensere en forbindelse med formel V med et isocyanat eller- isotiocyanat med formel VIII

hvor R5 står for en beskyttende gruppe (som trilaverealkyl-silyl), eller R5 står for laverealkyl; og hvis nødvendig fjerne den beskyttende gruppen, for eksempel trilaverealkyl-silylgruppen når R5 står for for eksempel trifaverealkylsilyl beskyttende gruppe, for å oppnå nevnte forbindelse med formel I hvoj* R2 tilsvarer R5NB hvor R5 står for hydrogen eller andre grupper som definert over for R5.

I prosessen beskrevet over blir den nevnte prosessen utført mens evetuelle forstyrrende reaktive grupper blir beskyttet hvis nødvendig, og så frigis den resulterende forbindelsen ifølge oppfinnelsen; og, hvis nødvendig eller ønskelig, blir en resulterende forbindelse ifølge oppfinnelsen omdannet til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller hvis ønskelig, blir den resulterende frie forbindelsen omdannet til et salt eller et resulterende salt blir omdannet til en fri forbindelse eller til et annet salt; og/eller en blanding av isomerer eller racemater som er oppnådd, blir separert i rene isomerer eller racemater; og/eller hvis ønskelig, blir et racemat oppløst til optiske antipoder.

I utgangsforbindelsen og mellomproduktene som blir omdannet til forbindelser ifølge oppfinnelsen på en måte beskrevet her, blir funksjonelle grupper som er til stede, som amino og hydroksygrupper, eventuelt beskyttet ved konvensjonelle beskyttelsesgrupper som er vanlige i preparativ organisk kjemi. Beskyttede amino og hydroksygrupper" er de som under milde betingelser kan bli omdannet til frie amino og hydroksygrupper uten at det molekylære rammeverket blir ødlagt eller andre ønskede sidereaksjoner skjer.

Årsaken til introduksjon av beskyttende grupper er å beskytte de funksjonelle gruppene fra uønskede reaksjoner med reaksjonskomponenter under betingelsene som blir anvendt for utførelse av en ønsket kjemisk omdanning. Behovet og valget av beskyttende grupper for en spesiell reaksjon er velkjent for fagmannen og avhenger av naturen til de funksjonelle gruppene som skal bli beskyttet (hydroksygrupper, amino-grupper og så videre), strukturen og stabiliteten til molekylet hvor substituenten er en del og reaksjonsbetingelsene.

Velkjente beskyttende grupper som møter disse-'betingelsene og deres innføring og fjerning er beskrevet for eksempel i

J.F.W. McOmie, "Protective Groups in organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", "Wiley, New York, 1984.

I prosessene beskrevet her, representerer reaktive funksjonelle derivater av karboksylsyrer for eksempel anhydrider, spesielt blandede anhydrider, syrehalider, syreacider, laverealkylestere og aktiverte estere av disse. Blandede anhydrider er fortrinnsvis slike av pivalinsyre, eller en laverealkyl (etyl, isobutyl); hemiester av karbonsyre; syrehalider er for eksempel klorider eller bromider; aktiverte estere er for eksempel succinimido, ftalimido eller 4-nitrofenylestere; laverealkylester er for eksempel metyl eller etylestere.

Et reaktivt esterifisert derivat av en alkohol representerer i en hvilket som helst av prosessene beskrevet her nevnte alkohol esterifisert av en sterk syre, spesielt sterk uorganisk syre, som et hydrohalid, spesielt saltsyre, hydrogenbromid eller hydrogenjodid, eller svovelsyre, eller en sterk organisk syre, spesielt en sterk organisk sulfonsyre, som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, for eksempel metan sulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre eller 4-brombenzensulfonsyre. Et nevnt reaktivt esterifisert derivat er spesielt halo, for eksempel klor, brom eller jod, eller alifatisk eller aromatisk substituert sulfonyloksy, for eksempel metansulfonyloksy, 4-metylbenzrnsulfonyloksy, (tosyloksy) eller trifluormetylsulfonyloksy.

Prosessene over for syntesen av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli utført ifølge velkjente metoder innen teknikken for fremstillingen av hydroksylaminderivater.

Syntesen ifølge (a) omfatter kondenseringen åv karboksylsyrer med formel IV eller et reaktivt funksjonelt derivat av dette, med .et hydroksylaminderivat med formel V (eventuelt hydroksybeskyttet når R^ er hydrogen) kan bli utført i nærværet av et kondenseringsmiddel, for eksempel dietylfosfoncyanidat, 1,1'-karbonyldiimidazol eller karbodiimider, for eksempel dicykloheksylkarbodiimid, i et inert oppløsningsmiddel som dimetylformamid eller diklormetan.

Syntesen ifølge prosess (a) omfatter kondenseringen av et reaktivt funksjonelt derivat av en syre méd formel VI som beskrevet over, for eksempel et syreklorid eller et blandet anhydrid, med en eventuelt hydroksybeskyttet hydroksylaminderivat med formel V, eller et salt av dette, i nærvær av en base som trietylamin, kan bli utført ved en temperatur foretrukket i området fra omkring -78°C til +75°C, i et inert organisk oppløsningsmiddel som diklormetan eller toluen.

I tilfeller ved acylering av forbindelser med formel V hvor Ri er hydrogen, for eksempel med 2 mol ekvivalenter eller overskudd av et funksjonelt derivat av en forbindelse med formel VI, blir N,0-bis-acylerte forbindelser med formel I oppnådd, nemlig de hvor R^ står for COR2. De N,0-diacylerte forbindelsene med formel I, for eksempel hvor R2 står for laverealkyl eller dilaverealkylamino og R^ står for den korresponderende C0R2-gruppen, kan bli selektivt O-deacylert under basiske betingelser, for eksempel med vandig litium-hydroksyd for å gi den korresponderende forbindelsen med formel I hvor R^ er hydrogen.

Prosesser (b) og (c) er rettet mot fremstillingene av ureaderivater, forbindelsene med formel I og-Ji-2 representerer amino eller substituert amino fra hydroksylamino med formel

IV.

Fremstilling ifølge prosess (b) kan bli utført ved å reagere hydroksylaminderivatet med formel V, eventuelt i hydroksybeskyttet form, med fosgen eller tiofosgen i et inert oppløsningsmiddel som toluen fulgt av kondensering med det passende aminet ved en temperatur på omkring --25 ° C til 150° C. Fremstillingen ifølge prosess (c) omfatter kondenseringen av et hydroksylamin med formel V eller et salt av dette, eventuelt i hydroksybeskyttet form, med for eksempel isocyanatet i et inert oppløsningsmiddel som toluen, acetonitril eller dioksan ved en temperatur i området fra-10°C til tilbakestrømskjølingstemperatur.

I tilfellet ved reaksjon av forbindelse med formel V hvor R± er hydrogen med 2 mol av en forbindelse med formel VIII, kan forbindelser med formel I hvor R^ representerer for eksempel C0R2 bli oppnådd.

Beskyttede former av hydroksylaminer med formel V i prosessene over er de hvor hydroksygruppene er beskyttet for eksempel med en benzyléter eller tetrahydropyranyleter. Fjerning av nevnte beskyttende grupper blir utført ifølge fremgangsmåter som er kjent for fagmannen, for eksempel hydrogenolyse eller syrehydrolyse.

Karboksylsyrene med formel VI og reaktive derivater av disse er velkjente i teknikken eller kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter som er velkjente for fagmannen; tilsvarende er aminene med formel VII og isocyanatene og isotiocyanatene med formel VIII velkjent i teknikken eller kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter som er velkjente i teknikken.

Mellomproduktene som fører til startmaterialer med formel V, er heretter beskrevet for forbindelser hvor Ra står for hydrogen. Riktignok må dette ikke bli sett på som en begrensning på forbindelsene ifølge oppfinnelsen som her definert, siden metodene er anvendelige for forbindelser hvor Ra er annet enn hydrogen.

Starthydroksylaminderivatene med formel V kan bli fremstilt fra et korresponderende reaktivt derivat av en alkohol med formel IX

hvor R, R3, R4, A, B, Y og Z har samme betydning som definert over, som et korresponderende bromid, jodid, tosylat eller mesylatderivat, ved kondensering av dette med et beskyttet hydroksylaminderivat, for eksempel N,0-bis(tert-butoksy-karbonyl)hydroksylamin, fulgt av avbeskytting, for eksempel med trifluoreddiksyre. Alternativt kan hydroksylaminer med formel V hvor minst en av R3 og R4 er hydrogen, bli fremstilt fra det korresponderende aldehyd eller keton med formel X

hvor R^ R3, A, B, Z og Y har samme betydning som ovenfor definert, ved først å omdanne nevnte aldehyd eller keton til oksimet med for eksempel hydroksylaminhydroklorid ifølge velkjente metoder, fulgt av reduksjon til hydroksylaminet med for eksempel boran-pyridin kompleks eller Jiatriumcyanobor-hydrid i surt medium.

Alkoholer med formel IX kan bli fremstilt fra korresponderende karboksylsyrer og derivater, aldehyder eller ketoner med velkjente metoder innen teknikken, for eksempel ved anvendelse av et passende reduksjonsmiddel, eller ved kondensering for eksempel med et alkyl Grinard reagens korresponderende til R3 og/eller R4 hvor R3-og R4 ikke står for hydrogen.

Startaldehydene eller ketonene med formel X for forbindelser hvor A er oksygen, kan bli fremstilt for eksempel ved kondensering av passende substituert fenol eller tiofenol med formel XI

hvor R, Z og Y har samme betydning som definert over, og A står for oksygen, (a) med' et reaktivt esterifisert derivat av en terminal alkenylalkohol med formel XII hvor R3 er hydrogen eller laverealkyl og B er laverealkylen, slik som halidet eller alkylsulfonyloksyderivatet av dette, i nærvær av en base, slik som kaliumkarbonat, for å gi det terminale alkenylderivatet som så blir behandlet med ozon for å oppnå det korresponderende aldehyd eller keton med formel X hvor A står for oksygen og B står for laverealkylen; eller (b) med et reaktivt esterifisert derivat av et beskyttet aldehyd eller keton med formel XIII

hvor R3 er hydrogen eller laverealkyl og B er laverealkylen, og hvor aldehyd- eller ketonfunksjonen er beskyttet i form av et acltal eller ketal, slik som halidet eller alkylsulfonyloksyderivatet av dette, i nærvær av en base som kaliumkarbo-

nat eller cesiumkarbonat, og frigi ketonet eller aldehydet med formel X fra det resulterende ketal eller acetal ved behandling med vandig syre.

Startaldehydene eller ketonene med formel X hvor A representerer en direkte binding og B representerer laverealkenylen, med dobbeltbindinger som er direkte tilstøtende til ring-systemet, kan bli femstilt med kondensering av en forbindelse med formel XIV

hvor R, Z og Y har samme betydning som definert over og R^ representerer for eksempel brom eller trifluormetylsulfonyloksy, med et umettet aldehyd eller keton tilsvarende til fragmentet B-GOR3 i formel X (hvor B representerer terminalt laverealkenyl og R3 representerer hydrogen eller laverealkyl) hvor karbonylfunksjonen er beskyttet i form av et acetal eller et ketal, for eksempel acroleindietylacetal, under betingelser til en Heck-reaksjon, for eksempel i nærvær av palladiumacetat, trifenylfosfin og trietylamin, og deretter frigi det resulterende keton eller aldehyd med formel X ved behandling med vandig syre.

De korresponderende startmaterialene med formel X hvor A representerer en direkte binding og B representerer laverealkylen kan bli fremstilt ved hydrogenering av den korresponderende forbindelsen med formel X hvor B representerer laverealkenylen.

Startmaterialene med formel XI og formel XIV eller forløpere til disse hvor Y representerer CO og Z representerer etylen eller 1,3-propylen som eventuelt er substituert med laverealkyl, er enten kjent eller kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter som er kjent i teknikken, for eksempel ved ringekspen-sjon av et korresponderende indanon eller tetralon til lactamet.

For eksempel Scmidt-reaksjon, for eksempel med natriumazid i metansulfonsyre, på et keton med formel XV

hvor R7 representerer for eksempel halo, laverealkoksy eller benzyloksy og n representerer 1 eller 2 gir en forbindelse med formel XVI

hvor R7 og n har samme betydning som definert over for forbindelse med formel XV. Etterfølgende N-substitusjon i nærvær av en sterk base som natriumhydrid med et reaktivt esterifisert derivat av R-OH, og hvor R7 representerer for eksempel laverealkoksy eller benzyloksy, seneste avbeskyttelse til R7 som er hydroksy, ifølge kjente metoder (for eksempel hydrogenering eller BBrs), som resulterer i et startmateriale med formel XI eller XIV hvor Y representerer CO.

Et lactam med formel XVI kan også bli fremstilt ved Beckmann rearrangement av oksimet til et keton med formel XV i nærvær av for eksempel fosforpentoksyd og metansulfonsyre.

Ketonene med formel XV er velkjent i teknikken og det kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter som er kjent i teknikken, for eksempel ved Friedel-Crafts cyklisering av passende substituerte fenylalkanoinsyre, for eksempel en blanding av fosforokcyklorid og fosforpentoksyd.

Lactamderivatene med formel XVI og N-substituerte derivater av disse, hvor n representerer 0, 1 eller 2, og R7 er for eksempel halo, laverealkoksy eller benzyloksy, kan også bli fremstilt ved cyklisering av det korresponderende uretan med formel XVII

hvor R har samme betydning som tidligere definert; Rg er for eksempel laverealkyl; n er null, 1 eller 2"; og R7 er halo, laverealkoksy eller benzyloksy, fortrinnsvis lokalisert i meterposisjon, ved hjelp av en Lewissyre som for eksempel en polyfosforsyre, polyfosfatester, tilsvarende til metodene beskrevet i J. het. Chem. 13, 1329 (1976). Starturetanene blir fremstilt ved behandling av en passende R7-substituert fenyl-C1-C3-alkylamin med laverealkylester av kloroformsyre.

En annen metode for fremstilling av lactaminiermediater med formel XVI (hvor n er null, 1 eller 2) omfatter cykliseringen av en passende substituert ortho (amino-metyl, amino-etyl eller amino-propyl)-benzosyrederivat, som i sin tur kan bli oppnådd ved reduksjon av den korresponderende ortho-(cyano, cyanometyl eller cyanoetyl)-benzosyrederivat.

En fremgangsmåte for fremstilling av det N-substituerte deriv=atet av lactamene med formel XVI hvor -n representerer null (isoindoloner, 1-okso-l,3-dihydrobenzo[c]-pyrroler) omfatter behandlingen av et passende substituert benzamid først med et alkyllitiumreagens, for eksempel n-butyl litium, fulgt av kondensering med dimetylformamid for å gi det korresponderende substituerte 3-hydroksyisoindolon som blir redusert for eksempel ved katalytisk hydrogenering til isoindolonet.

Startmaterialene med formel XI eller XIV hvor Y representerer CO og Z representerer metylen, kan også bli fremstilt ved selektiv reduksjon av de korresponderende ftalimider under betingelser som er kjent i teknikken, som med litiuro-aluminiumhydrid eller ved katalytisk hydrogenering.

Startmaterialene med formel XI og XIV hvor Y representerer CO og Z representerer vinylen, kan bli fermstilt ved oppvarming av et korresponderende substituert cinnamonylazid, for eksempel i nærvær av jod i et oppløsningsmiddel med høyt kokepunkt slik som diklorbenzen, for å oppnå et korresponderende substituert isokarbostyrylderivat med formel XVIa

hvor Ry' representerer halo, eller R7<*> representerer for eksempel laverealkoksy eller benzyloksy som i^så tilfelle kan bli omdannet til en forbindelse med formel XI hvor Z representerer vinylen, A representerer oksygen dg Y representerer CO.

Startmaterialene hvor Y representerer SO2 kan bli fremstilt ved fremgangsmåter som er kjent i teknikken. -

For eksempel kan forbindelser med formel XI hvor Y er SO2 og Z er C^-C3-alkylen bli femstilt som følger:

en ester av en forbindelse med formel XVIII hvor R7 representerer for eksempel laverealkoksy eller benzyloksy, fortrinnsvis lokalisert i meterposisjon, og n er 0, 1 eller 2, blir behandlet med klorsulf onsyre fulgt av ammoniak eller er RNItø f°r å. oppnå en ester av en forbindelse med formel XIX Cyklisering under basiske betingelser med en sterk base, for eksempel natriummetoksyd I toluen, i en forbindelse med formel XX

hvor R7 representerer laverealkoksy eller benzyloksy og n og R har samme betydning som definert over. Amidkarbonylfunksjo-nen blir så redusert med for eksempel diboran og omdannet til den korresponderende fenol med formel XI hvor A er"oksygen.

Passende N-substituerte mellomprodukter (hvor R er hydrogen) kan bli omdannet til de korresponderende -'N-substituerte forbindelsene ved behandling med et reaktivt esterifisert derivat av R-OH i nærvær av en sterk base som natriumhydrid, ifølge fremgangsmåter som er velkjent i teknikken, og beskrevet her.

Alkoholene (ROH) er enten velkjent i litteraturen eller blir fremstilt ifølge fremgangsmåter som er kjent i teknikken. For eksempel, hvor R representerer biaryllaverealkyl kan slike alkoholer bli fremstilt ved reduksjon av de korresponderende karboksylsyrene eller esterene. Syrene eller esterene kan i sin tid bli fremstilt ved krysskoblings reaksjon av for eksempel en eventuelt substituert fenylborsyre med for eksempel en halo eller (alkyl eller aryl)-sulfonyloksy substituert benzo eller fenylalkanoinsyreester under betingelser som er kjent i teknikken.

De ovenfor nevnte kjemiske reaksjonene blir utført ifølge standard fremgangsmåter, i nærvær eller fravær av oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis slike som er inerte til reagensene og er oppløsningsmidler for disse, av katalysatorer, kondenserings eller andre nevnte reagéhser henholdsvis og/eller inerte atmosfærer, lavere temperaturer, romtemperatur eller forhøyede temperaturer (foretrukket ved eller nær kokepunktet til det anvendte oppløsningsmiddelet), og ved atmosfærisk eller overatmosfærisk trykk. De foretrukne oppløsningsmidlene, katalysatorene og reaksjonsbetingelsene er angitt i de vedlagte illustrative eksemplene.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også hli omdannet til andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåter som er kjent per se og/eller illustrert her.

For eksempel kan forbindelser med formel I, for eksempel hvor B representerer alkenylen eller Z representerer vinylen, kan bli omdannet til de korresponderende forbindelsene med formel I hvor B representerer alkylen eller C representerer etylen, ved. ^ hydrogener ing av dobbeltbindingen ved-- hjelp av for eksempel palladium på kull som katalysator.

Avhengig av valg av startmaterialer og fremgangsmåter, kan de nyr forbindelsene være i form av en av de mulig isomerene eller blandinger av disse, for eksempel optiske isomerer (antipoder), racemater eller blandinger av disse. De foran nevnte mulige isomerene eller blandinger av disse er innen rammen av oppfinnelsen.

En hvilken somhelst resulterende blanding av isomerer kan bli separert på basis av fysisk-kjemiske forskjeller av bestanddelene, til rene isomerer, diastereoisomere, racemater, ved for eksempel kromatografi og/eller fraksjonen krystall isering.

Et hvilket som helst resulterende racemat av endelige produkter eller mellomprodukter kan bli adskilt i de optiske antipodene ved kjente fremgangsmåter, for eksempel ved separering av de diastereoisomere saltene av disse, oppnådd ved en optisk aktiv syre eller base, og frigi den optisk aktive sure eller basiske forbindelsen. " Hydroksaminsyrer (hvor Ri representerer hydrogen) kan således bli adskilt i sine optiske antipoder for eksempel ved fraksjonen krystall-isering av d- eller l-(alfa-metylbenzylamin, chichonidin, chinchonin, quinin, quinidin. eferidin, dehydroabietylamin, brucin eller stryknin)-salter.

Endelig blir sure forbindelser ifølge oppfinnelsen enten oppnådd i den frie form eller som salter -^av dette. Sure forbindelser ifølge forbindelsen kan bli omdannet til salter med farmasøytisk akseptable baser, for eksempel et vandig alaklimetallhydroksyd, fortrinnsvis i nærvær av et eterisk eller alkoholisk oppløsningsmiddel, som en laverealkanol. Fra oppløsningen av det siste, kan saltene bli utfelt med eter, for eksempel dietyleter. Resulterende salter""kan bli omdannet til frie forbindelser ved behandling med syrer. Disse saltene kan .^også bli anvendt for rensing av de-- oppnådde forbindelsene.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har basiske grupper, kan bli omdannet til syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk akseptable salter. Disse blir dannet, for eksempel med ikke-organiske syrer, som mineralsyrer, for eksempel svovelsyre, fosfor eller hydrogenhalider, eller med organiske karboksylsyrer, slik som (C1-C4)alkankarboksylsyre, som for eksempel er ikke-substituert eller substituert med halogen, for eksempel eddiksyre, slik som mettet eller umettet di-karboksylsyre, for eksempel oksal-, rav-, malein- eller fumarsyre, slik som hydroksykarboksylsyre, for eksempel glycol-, melke-, malein-, tartar-, eller sitronsyre, slik som aminosyre, for eksempel aspartin- eller glutaminsyre, eller med organiske sulfonsyrer, som ( C^- C^)alkan- eller aryl-sulfonsyrer som er ikke-substituert eller substituert, for eksempel med halogen, for eksempel metansulfonsyre. Foretrukket er salter dannet med saltsyre, metansulfonsyre og maleinsyre.

I lys av den nære sammenhengen mellom de frie forbindelsene og forbindelsen i form av sine salter, blir det når en forbindelse blir referert i denne sammenhengen, også ment i korresponderende salt forutsatt at det ér mulig eller passende under betingelsene.

Forbindelsene, inkludert deres salter, kan også bli oppnådd i form av deres hydrater, eller omfatte andre oppløsnings-midler for krystalliseringen.

De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er de som passer for enteral, slik som oral eller rektal, transdermal og parental administrasjon til pattedyr, inkludert mennesket, for å hemme lipoksygenase, spesielt 5-lipoksygenase, og for behandlingen av forstyrrelser-som reagerer på dette, bestående av en effektiv mengde av en farmasøytisk aktiv, forbindelse ifølge oppfinnelsen, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.

De farmakologisk aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige i fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger som omfatter en effektiv mengde av dette i konjugasjon eller blanding med hjelpestoffer eller bærere som passer for enten enteral eller parental applikasjon. Foretrukket er tabletter og gelatinkapsler omfattende den aktive ingrediensen sammen med a) fortynnere, for eksempel lactose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerol; b) smøre-midler, for eksempel silika, talkum, stearinsyre, dets magnesium eller kalsiumsalt og/eller polyetylenglykol; for tabletter også c) bindemidler for eksempel magnesiumammonium-silikat, stivelsespasta, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon; hvis ønskelig d) disintegreringsmidler, for eksempel stivelse, agar, alginsyre eller dets natriumsalt, eller bruseblandin-ger; og/eller e) absorberingsmidler, fargestoffer, smaksstof-fer og søtningsstoffer. Injiserbare sammensetninger er fortrinnsvis vandige isoton oppløsninger eller suspensjoner og stikkpiller er fortrinnsvis fremstilt fra fettemulsjoner eller suspensjoner. Nevnte sammensetninger kan bli ste-rilisert og/eller inneholde adjuvanter, som konserverende, stabiliserende, fuktende og emulgerende midler, oppløsnings-fremmere, salter for regulering av osmotisk trykk og/eller buffere. I tillegg kan de også inneholde andre farmasøytisk verdifulle substanser. Nevnte sammensetningen blir fremstilt ifølge konvensjonell blanding, granulering og beleggings-metoder og inneholder omkring 0,1 til 75%, fortrinnsvis omkring 1 til 50% av det aktive ingredienset.

Passende formuleringer for transdermal anvendelse omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge Oppfinnelsen med bærere. Fordelaktige bærere omfatter absorberbare farmakologisk akseptable oppløsningsmidler som assisterer passe-ringen gjennom huden til verten. Karakteristisk er transder-male innretninger i form av en bandasje som inneholder en støtteanretning, et reservoar som inneholder forbindelsen eventuelt med bærere, eventuelt en hastighets kontrollerende barriere for å levere forbindelsen til vertens hud med en kontrollert og forhåndsbestemt hastighet over en forlenget tidsperjode, og innretninger for å sikre innretningen mot huden.

De farmasøytiske formuleringene inneholder en effektiv lipo-oksygenasehemmende mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som definert over enten alene eller sammen med et annet terapeutisk middel valgt fra for eksempel et antiinflammatorisk middel med cyklo-oksygenasehemmenhde aktivitet, en leukotrien reseptorantagonist, en thromboksansyntase-hemmer, en thromboksanreseptorantagonist, et anti-histamin, en blodplateaktiverende faktor (PAF) antagonist og en serotonin reseptorantagonist, alle i en effektiv terapeutisk dose ifølge kjent teknikk. Slike terapeutiske midler er velkjente i teknikken.

Eksempler på anti-inflammatoriske midler med cyklo-oksygena-sehemmende aktivitet er diklorfenac, naproksen, ibuprofen og lignende.

Eksempler på leukotrien antagonister er LY-223982, SC-41930, ICI-204219 og L-660711, og lignende.

Eksempler på thromboksansynteasehemmere er ozagrel (OKY-046), pirmagrel (CGS 13080), CGS 12970, CGS 15435 og lignende.

Eksempler på thromboksanreseptorantagonister er sulotroban, ICI-192605, GR-32191, SQ-30741, L-655240 og lignende.

Eksempler på kombinerte thromboksan syntease nemmere/- thromboksanreseptorantagonister er CGS 22652 (US-PS 5.025.-025)^og lignende.

Eksempler på antihistaminemidler er astemizol, loratidin, terfranidin, klorfeniramin og lignende.

Eksempler på blodplateaktiverende faktorantagonister er BN-52062, WEB-2086, CV-3988, RP-48740, L-652731 og lignende.

Eksempler på serotoninantagonister er ketansérin, cinanserin, irindalon og lignende.

I forbindelse med andre aktive ingredienser, kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen bli administrert enten samtidig, før eller etter den andre aktive ingrediensen, enten separat med den samme administrasjonsveien eller sammen i den samme farmasøytiske formuleringen.

Tilstander og sykdommer som responderer på hemmingen av 1ipoksygenase omfatter: a) allergiske tilstander slik som høyfeber, (allergisk rhinitis), hudallergier, allergisk tarmsykdom (inkludert coeliaci), allergiske øyetilstander som allergisk kon-junktivitis; b) inflammatoriske tilstander som inflammatorisk tarmsykdom, irritabel tarmsyndrom, mucos colitis, ulkreativ colitis, Chron's sykdom, gastritis, esofagitis, hepatitis; c) kardiovaskulære tilstander som myokac-dial ischemia, cerebral ischemia, atherosklerose, angina og renal ischemia; d) lungetilstander som ytre og indre astma, bronkitis, cystisk fibrose; e) arthritiske tilstander som rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, gikt arthritis, osteoarthritis og lignende; f) cutane forstyrrelser som psoriasis, eksem og dermatitis; g) Multipel sklerose, arteriosklerose av forskjellig etiologi og sjokk som endotoksinsjokk; og

h) tumor metastaser.

Doseringen av administrert aktiv forbindelse avhengig av

arten varmblodig dyr (pattedyr), kroppsvekt, alder og individuell tilstand, og av administrasjonsformen. En enhetsdosering for oraladministrering til et pattedyr på omkring 50 til 70kg kan inneholde mellom 10 og 200 mg av den aktive ingrediensen.

De følgende eksemplene er ment å illustrere oppfinnelsen og må ikke bli oppfattet som begrensninger på denne. Temperaturen er gitt i "C. Hvis ikke annet er nevnt er alle avdampingene utført under redusert trykk, fortrinnsvis mellom omkring 15 og 100 mm Hg. Strukturen til endelige produkter, mellomprodukter og startmaterialer blir stadfestet ved standardanalytiske metoder, for eksempel" mikroanalyse og spektroskopiske karakteristikker (for eksempel MS, IR, NMR). De benyttede forkortelsene er de som vanligvis blir brukt i teknikken.

Eksempel 1

(a) Til en omrørt oppløsning av 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (3,Og, 8,4 mmol) i dioksan (100 ml).-ble det tilsatt trimetylsilylisocyanat (l,06g, 9,2 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter helt i H2O (350 ml). Den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med EtOAc (1 x 500 ml) og den organiske fasen vasket med 2M HC1 (1 x 250 ml), H2O (5 x 500 ml), mettet NaCl oppløsning (2 x 500 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble støtt med heksan og rekrystallisert fra EtOAc for å gi 2-[3-(4-fluorfenyl)-Bropyl]-6-[2-(N-

aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-l-okso-l,2,3,4~ tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 138-140°.

Startmaterialene ble fremstilt som følger: 5-metoksy-l-indanon 1 (30g, 185 mmol) ble oppløst i CH3SO3H (96 ml) og CH2C12 (100 ml), NaN3 (24g, 370 mmol) ble så tilsatt i porsjoner over 1/2 times perjode. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkølt ved 0°C og deretter nøytrali-sert med 5 N NaOE-oppløsning (200 ml) og mettet NaHC03~ oppløsning. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml). De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med mettet NaCl-oppløsning (3 x 200 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Det resulterende brune faststoffet ble vasket med heksan (2 x 100 ml) for å gi 6-metoksy-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som et gulbrunt faststoff, smeltepunkt 128-130°C.

Til en oppløsning av 6-metoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (31,3g, 177 mmol) i CH2C12 (300 ml)" ved -78° ble det tilsatt BBr3 (33,4 mml, 353 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og omrørt i 12 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt i 0° og så nøytrali-sert med 5 N NaOH (150 ml) og mettet NaHCOs-oppløsning. Den resulterende utfellingen ble ekstrahert med varm aceton (4 x 500 ml) og den sammenslåtte organiske fasen ble konsentrert under vakuum for å gi 6-hydroksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.

Til en oppløsning av 6-hydroksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (23,8g, 146 mmol) i aceton (350 ml) ble det tilsatt K2C03 (34,6g, 219 mmol) og allylbromid (19,3g, 161 mmol). Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Deretter ble oppløsningen filtrert og så konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble vasket med heksan (1 x 20.0- ml) og Et20 (1 x 100 ml) for å gi 6-allyloksy-l ,2,3,4-tetrahydroiso-quinolin-l-en som et gulbrunt faststoff, smeltepunkt 105-107°.

Til en oppløsning av 6-allyloksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (10,6g, 52 mmol) og l-brom-3-(4-fluorfenyl)-propan (17g, 78 mmol) og Kl (340 mg, 2,6 mmol) i dimetylformamid (DMF) (125 ml) ble det tilsatt NaH (3,lg, 78 mmol). Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen helt i H2O (500 ml) og den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 300 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med B2O (5 x 200 ml), mettet NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentert under vakuum. Resten ble kromatografert (silikagel, 1:1 EtOAc/heksan) for å gi 2-[3-( 4-fluorfenyl )-propyl]-6-allyloksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som en brun olje.

2-[3-(4-f luorfenyl )-propyl]-6-allyloksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (3,24g, 9,5 mmol) ble oppløst i CH2Cl2/MeOH (1:1, 200 ml), oppløsningen ble avkjølt til -78° og ozon ble boblet gjennom reaksjonsflasken inntil et overskudd ble indikert med en vedvarende mørkeblåfarge. Nitrogen ble så boblet gjennom blandingen for å drive ut overskuddet av ozon. Dimetylsulfid (l,77g, 28,5 mmol) ble tilsatt reaksjonen og den resulterende oppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og det resulterende oc-{2-[3-(4-fluorfenyl )-propyl]-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinh-6-yloksy>-acetaldehyd ble benyttet uten ytterligere -rensing i neste trinn.

Til en oppløsning av aldehydet (omkring 9,5 mmol) og NH20H.EC1 (0,79g, 11,4 mmol) i EtOH (100 ml) ble det tilsatt pyridin (50 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt i H2O (500 ml) og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (1 x 500 ml). Den organiske fasen ble-<->vasket med 2 N HCL; (3 x 500 ml), (lx 500 ml), mettet NaHC03-oppløsning (1 x 500 ml), mettet NaCl-oppløsning (2 x 500 ml), tørket over MgS04 og oppløsningen ble konsentrert under vakuum. Det resulterende oksimet ble benyttet videre uten ytterligere rensing i neste reaksjon.

Til en oppløsning av oksimet (3,13g, 8,8 mmol) i iseddik (10 ml) og CH2C12 (20 ml) ved 0°C ble det tilsatt NaCNBH3 (0,66g, 10,6 mmol). Avkjølingsbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter. Deretter ble oppløsningen igjen avkjølt til 0° og så nøytralisert med 5 N NaOH og mettet NaHC03-oppløsning. Den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med EtOAc (1 x 500 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet NaHC03~oppløsning (2 x 250 ml), mettet NaCl-oppløsning (2 x 500 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Det resulterende 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin ble benyttet uten videre rensing.

Tilsvarende ble følgende fremstilt:

(b) 2-benzyl-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-1,2,3 ,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 130-131°; (c) 2-(4-fluorbenzyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )-etoksy]-1-okso-i,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 138-140° ; (d) 2-(3-fluorbenzyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )-etoksy]-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinsmeltepunkt 123-124° ; (e) 2-cykloheksylmetyl-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 182-183°; (f) 2-(3-fenylpropyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy] -1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 138-139°; (g) 2-(3-cykloheksylpropyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksy-aroino )etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolln, smeltepunkt 140-142°; (h) 2-[3-(3-fluorfenyl )-propyl]-6-[2-(N-aminoka^bonyl-^T-hyd^oksyamino )etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 123-128°; (i) 2-[3-(2-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 141-145°; (j ) 2-[3-(4-klorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinol in, smeltepunkt 157-158°; (k) 2-[3-(3-klorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 85-87°; (1) 2-[3-(4-metoksyfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l,2 ,34 , -tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 130-134°; (m) 2-[3-(3-metoksyfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 135-137° ; (n) 2-[3-(2-metoksyfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3 ,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 135-137°; (o) 2-[3-(4-tolyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt- 142-146°; (p) 2-[3-(4-isopropylfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino ) et ok sy] -1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinol in, smeltepunkt 142-146° ; (q) 2-(2-fenoksyetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 158-159°; (r) 2-[(2-metoksyfenyl)-etyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinol in, smeltepunkt 153-154°; (s) 2-(4-fenlbutyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 46-50° ; (t) 2-[4-(4-fluorfenyl)-butyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 156-159°; (u) 2-(3-fenoksypropyl)-6-[2-(N-aminokarbbnyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 166-169°; (v) 2-(5-fenylpentyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 122-128°; (w) 2-[3-(3-bromfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2 ,3 ,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 95-97°; (x) 2-[3-(3,4-difluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksy )amino-etoksy] 1-okso-l, 2 ,3,4-tetrahydroisoquinol in, smeltepunkt 133-135°; (y) 2-[3-(3,5-difluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydrok sy am ino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 90-92"; (z) 2-(4-fenoksybenzyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 155-157°; (aa) 2-[2-(4-fluorfenoksy)-etyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3 ,4-tetrahydroisoquinol in, smeltepunkt 157-158°; (bb) 2-(3-fenylpropyl)-7-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 109-110°, starter fra 6-metoksy-l-indanon; (cc) 2-(3-fenoksybenzyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 141-142°; (dd) 2-[3-(3-pyridyl)propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinol in, smeltepunkt 146-147° dec. (ee) 2-[3-fenyl-2-propen-l-yl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 133-134°; (ff) 2-(2-quinolylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 172-173°; hydrokloridsalt, smeltepunkt 189-191°; hemifumaratsalt, smeltepunkt 155-157°; (gg) 2-[2-(3-pyridyloksy)-etyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 150-152°; (hh) 2-[3-(4-fluorfenoksy)-benzyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )-etoksy] -1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinol in, smeltepunkt 128-130°; (i i) 2-[4-(4-fluorfenoksy)-benzyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydrt)ksyamino )-etoksy] -1-okso-l ,2 ,3 ,4-tetrahydroisoquinol in , sméltepunkt 154-155°; (jj ) 2-{3-[3-(4-fluorfenoksy)fenyl]propyl}-6-[2-(N-amino-karbonyl -N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3 ,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 52-56° ; (kk) 2-{3-[4-(4-fluorfenoksy)fenyl]-propyl>-6-[2-(N-amino-karbonyl -N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 164-167°; (11) 2-(2-naftylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 148-150°; (mm) 2-(4-bifenylylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino ) etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 165-166°;

(nn) 2-[2-fenylcyklopropylmetyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.

Eksempel 2

(a) Tilsvarende til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble 2-(3-fenylpropyl)-6-[3-(N-hydroksyamino)-l-propen-l-yl]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin omdannet til 2-(3-fenylpropyl)-6-[3-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-l-propen-1-yl]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 131-133° .

Starimaterialet ble fremstilt som følger:

En oppløsning av m-bromofenetylamin (6,71g, 33,55 mmol) og Et3N (7 ml, 50,32 mmol) i CH2C12 (100 ml) ble avkjølt til 0° og etylklorformat (4 ml, 50,32 mmol) ble tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført, fikk reaksjonsblandingen tilnærme seg romtemperatur og oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i EtOAc (200 ml) bg den organiske fasen vasket med 2N HC1 (1 x 250 ml), H20 (1 x 200 ml), mettet NaHC03~oppløsning (1 x 200 ml), mettet NaCl-oppløsning (1 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi N-etoksykarbonyl-m-bromofenetylamin.

En suspensjon av N-etoksykarbonyl-m-bromofenetylamin (6,87 g, 25,25 mmol) i polyfosforsyre (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 5 minutter. Når blandingen var avkjølt, ble H20 tilsatt og den ressulterende oppløsningen ekstrahert med EtOAc (1 x 300 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert under vakuum og resten kromatografert (silikagel, EtOAc) for å gi 6-bromo-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.

Til en oppløsning av 6-bromo-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (2,82g, 12,5 mmol) i DMF (80 ml) ble det tilsatt 1-bromo-3-fenylpropan (2,89ml, 18,75 mmol), Kl (200mg, 1,25 mmol) og NaH (600 mg, 25 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og så helt i E20 (300 ml). Den resulterende emulsjonen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 150 ml) og den organiske fasen vasket med 2 NHC1 (lx 200 ml), H20 (1 x 200 ml), mettet NaHCOs-oppløsning (1 x 200 ml), mettet NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over MgS04~kOBsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert (silikagel, 9:1 heksan/- EtOAc) for å gi 2-(3-fenylpropyl)-<6->bromo-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin .

Til et forseglet rørapparat ble det tilsatt 2-(3-fenylpropyl )-6-bromo-l-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoqu'inolin (1,6g, 4,65 mmol), CH3CN (8 ml), 1,l-diacetoksy-2-propen (3,4 ml, 5,58 mmol) ,pd(0Ac)2 (84mg, 0,37 mmol), P(o-tolyl)<3> (113mg, 0,37 mmol) og Et3N (0,78 ml, 5,58 mmol). Reaksjonskaret ble så forseglet og blandingen oppvarmet til 120° i 48 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (150 ml) og filtrert gjennom celit. Den organiske fasen ble vasket med mett et NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert (silikagel, 9:1 heksan/EtoAc, 1:1 heksan/EtOAc, 1:1 heksan/EtOAc) for å gi 2-(3-fenylpropyl )-6-(3,3-diacetoksylpropenlyl)1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin .

2- ( 3-fenylpropyl )-6-(3-diacetoksy-l-propen-l-yl)-1-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin (330mg, 79 mmol) ble oppsløst i tetrahydrofuran (TEF, lOml) og 6N HC1 (20 ml) ble tilsatt. Den resulterende oppløsningen ble omrørt i 45 minutter og så nøytralisert med mettet NaEC03-oppløsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (100 ml). Den organiske fasen ble tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi 3-[2-(3-fenylpropyl )l-okso-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl]-acrolein som ble benyttet uten ytterligere rensing og omdannet ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 1 til oksimet og så til 2-(3-fenylpropyl)-6-[3-(N-hydroksyamino)-l-propen-1-yl]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.

Tilsvarende ble følgende fremstilt:

(b) 2-benzyl-6-[3-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-l-propen-1-yl]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquniolin. (c) 2-[3-(4-fluorfenyl )propyl]-6-[3-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )-l-propen-l-yl]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-quinol in.

Eksempel 3

(a) Tilsvarende fremgangsmåte beskrevet i eksempel 1 ble 2-( 3-fenylpropyl) - 6- [2 - (N-hydroksyamino )-propyloksy] -1-okso-1,2 ,J3,4-tetrahydroisoquinolin omdannet til 3-fenylpropyl)-6 - [2 - (N-aminokarbonyl -N-hydroksyamino )-propyloksy] -1-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 170-172° .

Startmaterialene ble fremstilt som følger: 6-metoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (eksempel 1) ble ble kondensert med l-brom-3-fenylpropan under N-alky-leringsbetingelser beskrevet i eksempel 1 for å gi 6-metoksy-2-(3-fenylpropyl)-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.

Behandling med BBr3 under betingelser beskrevet i eksempel 1 gir 6-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.

Til en oppløsning av 6-hydroksy-2-(3-fenylpropyl )-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (l,5g, 534 mmol) i aceton (80 ml) ble det tilsatt 3-klor-2-metylpropen (8 ml, 8,01 mmol), Cs2C03 og en katalytisk mengde av Kl. Reaksjonen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Filterkaken ble vasket aceton (3 x 50 ml) og de sammenslåtte organiske fasene ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert (silikagel, 1:4 EtOAc/heksan) for å gi 6-(2-metyl-2-propylenoksy)-2-(3-fenylpropyl)-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.

Behandling av 6-(2-metyl-2-propenyloksy)-2-(3-fenylpropyl )-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med ozon under betingelser for ozonolyse beskrevet i eksempel 1 gir 6-(2-okso-propyloksy)-2-(3-fenylpropyl)-6-[2 -(N-hydroksyamino )-propyloksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.

Omdanning til oksimet og reduksjon av dette ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 gir 2-(3-fenylpropyl )-6[2-(N-hydroksyamino)-propyloksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.

Eksempel 4

(a) tilsvarende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble 2-benzy1-6-[3-(N-hydroksyamino)-l-propen-l-yl]-1-okso-l , 2-dihydroisoquinolin omdannet til 2-benzyl-6-[3-(N-amino-karbonyl-N-hydroksyamino)-l-propen-l-yl]-1-okso-l,2-dihydroisoquinolin, smeltepunkt 172-174°.

Startmaterialene ble fremstilt som følger:

Til en 0° oppløsning av 3'-bromcinnaminsyre (5g, 22 mmol) i CH2C12 (50 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (2,9 ml, 38 mmol) og en dråpe dimetylformamid (DMF). Reaksjonen ble tillatt å komme til omgivelsestemperatur og konsentrert under vakuum, når gass slutter og utvikles. Resten ble oppløst i dioksan (10 ml) og den resulterende blandingen ble avkjølt til 0°. En oppløsning av Nan3 (4,29g, 66 mmol) i dioksan7H20 (1:1, 25ml) ble så tilsatt og reaksjonen tillatt å komme til omgivelsestemperatur. Den resulterende oppløsningen ble fortynnet med B20 (100 ml) den vandige fasen ekstrahert med Et20 (2 x 100 ml). De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med mettet NaHC03-oppløsning (1 x 250 ml), mettet NaCl-oppløsning (1 x 250 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi 3'-bromcinnamoylazid.

Acylazidet (5,42g, 21,5 mmol) og flere krystalle jod ble oppløst i 1,2-diklorbenzen (20 ml) og den resulterende blandingen oppvarmet til tilbakestrømskjølingstemperatur i 24 timer. Etter denne tiden ble oppløsningen avkjølt ved 0° og et presipitat ble dannet. Dette materialet ble samlet og vasket med heksan (3 x 50 ml) for å gi 6-brom-l,2-dihydro-l-oksoisoquinolin .

Behandling med benzylbromid og NaH i DMF, vannbetingelser tidligere beskrevet i eksempel 2, ga etter kromatografi (silikagel, 1:4, EtOAc/heksan) 2-benzyl-6-brom-l,2-dihydro-l-oksoquinolin.

En blanding av 2-benzyl-6-brom-l,2-dihydro-l-oksoquinolin (lg, 3,2 mmol ), acroleindimetylacetal (2,6 ml, 22,4 mmol), Pd(0Ac)2 (15 mg, 0,064 mmol), P(o-tolyl)3 (78 mg, 0,26 mmol) og Et3N (0,5 ml, 3,84 mmol) i DMF (2 ml) ble oppvarmet i et forseglet rørapparat ved 120" i 48 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc/- heksan), filtrert, vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket over MgS04, konsentrert under vakuum og resten ble kromatografert (silikagel 1:4 EtOAc/heksan) for å gi 3-[2-benzyl-l-okso-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl]-acrolein.

Ved bruk av en sekvens av reaksjoner tilsvarende til sekvensen beskrevet i eksempel 2, ble aldehydet omdannet til 2-benzyl - 6- [ 3 - (N-hydroksyamino ) - propen-l-yl] -1-okso-l ,2dihydroisoquinolin. (b) Tilsvarende ble 2-(3-fenylpropyl)-6-[3-N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-l-propen-l-yl]-1-okso-l , 2-dihydroisoquinolin. (c) tilsvarende ble 2-(3-fenylpropyl)-6-[3-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )-l-propen-l-yl]3,4-dihydro-2H-l,2-benzo-thiazin-1,1-dioksid. Startmaterialet 6-brom-2-(3-fenylpropyl )-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioksid ble fremstilt tilsvarende 6-metoksy-2-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioksid beskrevet i eksempel 10.

Eksempel 5

Tilsvarende til prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble 2-(3-fenylpropyl ) - 6 -[3 -(N-hydroksyamino)-propyloksy]-1-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin omdannet til 2-(3-fenylpropyl-6 - [3 - (N-aminokarbonyl -N-hydroksyamino )-propyloksy] -1-okso-1,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 10t>-109° .

Startmaterialet ble fremstilt som følger:

En oppløsning av 6-hydroksy-2-(3-fenylpropyl )-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (7,55g, 26,87 mmol), Cs<2>c03 (18g, 53,74 mmol) og klorpropionaldehyddietylacetal (5,4 ml, 32,2 mmol) i DMF (100 ml) ble omrørt i 48 timer. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen fortynnet med g20 (400 ml) og den resulterende blandingen ekstrahert med EtOAc (2 x 200 ml). De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med mettet NaCl-oppløsning (2 x 400 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert (silikagel 1:9 EtOAc/heksan) for å gi 2-(3-fenylpropyl)-6-(3,3-dietoksypro-pyloksy)-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som ble hydrolysert med 6N HC1 i tetrahydrofuran ved romtemperatur for å gi e-[2-(3-fenylpropyl)-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroiso-quinol in-6 -yl oksy] -propionaldehyd.

Omdanning av oksimet og reduksjon av dette ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 gir 2-(3-fenylpropyl)-6-[3-N-hydroksyamino )-propyloksy]-1-okso-l,2,3, 4-tetrahydroisoquinolin.

Tilsvarende ble følgende fremstilt:

(b) 2-benzyl-6-[3-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-propyl-oksy]-1-okso-l,2-dihydroisoquinolin, smeltepunkt 149-150°, med utgangspunkt i 2-benzyl-6-metoksy-l,2-dihydro-l-okso-quinolin (fremstilt ifølge eksempel 4). (c) 2-(3-fenylpropyl)-7-[3-(N-aminokarbonyl-E-hydroksyamino)-propyloksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 98-100°, med utgangspunkt i 7-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, fremstilt ifølge prosedyren i tidligere eksempler fra 7-metoksy-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (som ble fremstilt fra 6-metoksy-l-idanon). (d) £-(3-fenylpropyl )-6-[3- [N-aminokarbonyl-If-hydroksyamino)-propyloksy]-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioksid

fremstilt fra 6-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-3, 4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioksid (eksempel 10). (e) 2-(2-pyridylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 158-160°.

Startmaterialet ble fremstilt som følger ved hjelp av metoder tilsvarende til det beskrevet i de tidligere eksempler.

6-hydroksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin ble behandlet med bromacetaldehyddimetylacetal, i nærvær av CS2CO3 og Csl i DMF for å gi 6-(2,2-dimetoksyetoksy)-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin. Behandling med 2-klormetylpyridinhydroklorid i nærvær av natriumhydrid i DMF gir 6-(2,2-dimetoksyetoksy)-2-( 2-pyridylmetyl )-l-okso-l ,2,3, 4-tetrahydroisoquinolin. Hydrolyse med 20% vandig svovelsyre i THF gir a-[2-(2-pyridylmetyl )-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yloksy]-acetaldehyd som så ble omdannet til 2-(2-pyridylmetyl)-6-[2-(N-hyd r ok syamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin. (f) 2-[3-(2-thienyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hyd r ok sy amino )-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 124-127°;

Eksempel 6

(a) 2-(3-fenylpropyl)-6-[2-(N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (498 mg, 1,5 mmol) ble oppløst i dioksan (15 ml) og metylisocyanat (0,22 ml, 3,7 mmol) ble tilsatt. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (150 ml) og den organiske fasen ble vasket med 2 N HC1 (2 x 200 ml), H20 (4 x 200 ml), mettet NaHC03"-oppløsning (2 x 200 ml), mettet NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over MgSO.4- og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble støtt med heksan og rekrystallisert fra CH2CI2/-

heksan for å gi 2-(3-fenylpropyl)-6-{2-[n-(metylamino-karbonyl ) -N-hyd r ok sy-am i no] - etoksy}-l-okso-l ,2,3 ,4-tetra-hydroquinolin, smeltepunkt 138-139°.

Tilsvarende ble følgende fremstilt:

(b) 2-benzyl-6-{2-[N-(metylaminokarbonyl)-N-hydroksyamino]-etoksy)-1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinolin; (c) 2-benzyl-6-{2-[n-(3,4,5-trimetoksyanilinokarbonyl)-N-hydroksyamino]-etoksy>-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 155-156°; (d) 2-(3-fenylpropyl)-6-{2-[N-(3,4,5-trimetoksyanilino-karbonyl )-N-hydroksyamino]-etoksy}-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 89-90°; (e ) 2-(3-fenylpropyl)-6-3-N-(metylaminokarbonyl)-N-hydroksyamino]-1-propen-l-yl}-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoqinolin; (f) 2-(3-fenylpropyl)-6-{3-[N-(etylaminokarbonyl)-N-hydroksyamino]-propyloksy>-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin; (g) 2-(3-fenylpropyl)-6-{2-[N-(metylaminokarbonyl)-N-hydroksyamino]-etoksy>-1-okso-l,2-dihydroisoquinolin; (h) 2-(3-fenylpropyl)-6-{3-[N-(metylaminokarbonyl)-N-hydroksyamino] -propyloksy>-3 ,4-dihydro-2H-l--^2-benzothiazin-1,1-dioksid fremstilt fra 6-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioksid (eksempel 10).

( i) 2-[3-(4-fluorfenyl)propyl)-6-{2-[N-metylaminokarbonyl)-N-hy dr ok sy amino] -etoksy > -3 ,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-l, 1-dioksid (eksempel 10).

Eksempel 7

(a) En oppløsning av 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksy amino ) - et ok sy] -1-okso-l, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin (500 mg, 1,2 mmol) og trietylamin (0,2 ml, 1,4 mmol) ble oppløst i THF (25 ml) og acetylklorid (0,1 ml, 1,4 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og deretter i 2 N HC1. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml) og den sammenslåtte organiske fasen ble vasket med 2 N HC1 (2 x 100 ml), H20 (2 x 100 ml), mettet NaHC03-oppløsning (2 x 100 ml), mettet NaCl-oppløsning (2 x 100 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Resten ble støtt med heksan og kromatografert (silikagel, 1:1 EtOAc/heksan). Det resulterende materialet var krystallisert fra kald CH2Cl2/Et20 og tørket under vakuum for å gi 2-[3-(4-fluorfenylj-propyl]-6-{2-[N-(aminokarbonyl )-N-(acetyloksy)amino]—etoksy>-1-okso-l,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 113-114°. (b) Tilsvarende fremstilt ble 2-(4-fluorbenzyl)-6-(2-[N-(acetyloksy)-amino]-etoksy>-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 160-162°. (c) Tilsvarende fremstilt ble 2-(4-fluorbenzyl)-6-{2-[N-( aminokarbonyl)-N- ( 3-metoksykarbonylpropionyloksy)-amino] - etoksy)-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 109-110°. (d) Tilsvarende fremstilt ble 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl-6-{2-[N-(aminokarbonyl)-N-(3-metoksykarbonylpropionyloksy )-amino]etoksy)-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 55-57°.

Eksempel 8

En oppløsning av 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-hydroksyamino ) - etoksy] -1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin (900.jng) i 25 ml tetrahydrofuran ble avkjølt - til 0°. Acetylklorid (0,50 g) ble sakte tilsatt og blandingen ble omrørt i

1 time ved 0". Blandingen ble så fortynnet med etylacetat og vasket med vandig 2N HC1 og tørket (MgS04) og avdampet for å gi 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-acetyloksy-N-acetyl-amino)-etoksy)-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin. Eksempel 9 2 - [ 3 - ( 4 - f luorf enyl ) -propyl]-6-(N-acetyloksy-N-acetylamino )-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (2,0 g) ble oppløst i 40 ml isopropanol/vann blanding (1:1) og behandlet med 0,94g (25 mmol) litiumhydroksydmonohydrat i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med eter og den organiske fasen ble fjernet. Det vandige laget ble bragt til en pH på omkring 3 med 2N HC1 og ekstrahert med eter. De sammenslåtte sure ekstraktene ble tørket (MgSC^) og avdampet til tørrhet for å gi 2-[3-(4-fluorfenyl )-propyl]-6-[2-(N-hydroksy-N-acetylamino )-etoksy] -1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin.

Eksempel 10

(a) Tilsvarende prosedyren beskrevet i eksempel 1, ble 2-(3-f enyl propyl ) -6- [2- (N-hydroksyamino)-etoksy] -3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioksid reagert med trimetylsilylisocyanat for å gi 2-(3-fenylpropyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )-etoksy] -3 ,4-dihydro-2E-l,2-benzothiazin-l, 1-dioksid, smeltepunkt 134-135°.

Startmaterialet ble fremstilt som følger:

Etyl 3-metoksyfenylacetat (20 g, 103 mmol) ble ved 0" tilsatt en oppløsning av klorsulfonsyre (34,2 ml, 515 mmol). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen forsiktig helt i is og H2SO4 (100 ml) ble tilsatt. Den resulterende emulsjonen ble ekstrahert med EtOAc (1 x 250 ml). Den organiske fasen ble vasket med H2O (2 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Den rå resten ble oppløst i Et20 (200 ml) og forsiktig tilsatt ved 0° til en oppløsning av 3-fenyl-l-propylamin (15,3 g, 113 mmol) og Et3N (20 ml, 144 mmol) iEt20

(100 ml). Etter 1/2 time ble reaksjonsblandingen helt i 2N HC1 (200 ml) og den organiske fasen vasket med 2N HC11 (1 x 200 ml), H20 (2 x 200 ml), mettet NaEC03-oppløsning (2 x 200 ml), mettet NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi etyl 2-[N-3-fenyl-propanolamino )-sulfonyl]-3-metoksyfenylacetat.

Natriummetoksyd (280 mg, 5,1 mmol) og etyl 2-[(N-3-fenyl-propylamino)-sulfonyl]-3-metoksyfenylacetat (2,Og, 5,1 mmol) ble oppløst i toluen (200 ml) og .den resulterende opp-løsningen ble kokt med tilbakestrømskjøling i 24 timer. En ytterligere del natriummetoksyd (60 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble igjen kokt med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (200 ml) og E20 (200 ml). Den organiske fasen ble så vasket med mettet NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi 6-metoksy-2-(3-f enylpropyl)-3-okso-3,4-dihydro-2E-l,2-benzothiazin-l , 1-dioksid.

Til en 1 M BE3-oppløsning (300 ml, 30 mmol) ved 0° ble det tilsatt en oppløsning av 6-metoksy-2-(3-fenylpropyl)-3-okso-3,4-dihydro-2E-l,2-benzothiazin-l,1-dioksid (3,3g, 9,6 mmol) i vanfri TEF (75 ml). Etter tilsetningen ble fullstendig ble reaksjonsblandingen kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Da blandingen var avkjølt til omgivelsestemperatur ble 6 N HC1 forsiktig tilsatt inntil gassutvikling ble avsluttet. Det flyktige materialet ble fjernet under vakuum og resten ekstrahert med EtOAc (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble kromatografert (silikagel, 1:2 EtOAc/heksan) for å gi 6-metoksy-2-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-2E-l,2-benzo-thiazin-l ,1-dioksid.

6-metoksy-2-(3-fenylpropyl )-3 ,4dihydro-2E-l ,2=rbenzothiazin-l-1-dioksid (1,2 g, 4 mmol) ble oppløst i CE2C12 (200 ml) og

den resulterende oppløsningen ble avkjølt til -78°. Bortribromid (1,1 ml, 12 mmol) ble så tilsatt og reaksjonen ble tillatt å komme til omgivelsestemperatur. Etter 12 timer ble blandingen avkjølt til 0° og deretter nøytralisert med mettet NaHCC^-oppløsning (100 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (IX 100 ml). De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med mettet NaCl-oppløsning (2 x 200 ml), tørket over Na2SC>4 og konsentrert under vakuum for å gi 6-hydroksy-2 - ( 3-fenylpropyl )-3 ,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-1,1-dioksid.

Tilsvarende prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble 6-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioksid omdannet til 2-(3-fenylpropyl)-6-[2-(N-hydroksyamino)-etoksy]-3,4-dihydro-2E-l,2-benzothiazin-l,1-dioksid.

Eksempel 11

Tilsvarende prosedyrene beskrevet heri ble det fremstilt:

(a) 2-(3-fenylpropyl)-7-[2-(aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-l-okso-2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-benzazepin med utgangspunkt i 7-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-l-okso-2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-benzazepin som igjen kan bli fremstilt fra 6-metoksytetralon;

(b ) 2-(3-fenylpropyl)-5-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,3-dihydro-3H-benzo[c]pyrrol, smeltepunkt 159-160°, med utgangspunkt i 5-hydroksy-2-(&=ienylpropyl)-l-okso-1,3-dihydro-benzo[c]pyrrol.

Startmaterialet ble fremstilt som følger:

Til en oppløsning av p-metoksybenzoylklorid (37,8g, 0,222 mol) i CH2C12 (200 ml) ved 0° ble det tilsatt trietylamin (22,5g, 0,22 mol) fulgt ved sakte tilsetning av 3-fenyl-propyjamin (20g, 0,148 mol) oppløst i CH2CI2 (100 ml). Reaksjonsblandingen ble tillatt å oppvarme til romtemperatur i løpet av flere timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og resten ble oppløst i EtOAc (500 ml) og 2N HC1 (500 ml). EtOAc ble fraskilt, vasket med 2N HC1 (350 ml), H20 (350 ml), mettet NaHC03-oppløsning (350 ml) og mettet NaCl-oppløsning (350 ml); tørket over MgS04 og avdampet. Det resulterende lysbrune faststoffet ble renset ved kromatografi (Si02; 1:9 EtOAc/heksan, 1:4 EtOAc/heksan) for å gi N-(3-fenylpropyl )-4-metoksybenzamid som et kremaktig faststoff.

En oppløsning av N-(3-fenylpropyl)-4-metoksybenzamid (5g, 18,58 mmol) i tørr THF (100 ml) ble avkjølt til 5° i et is/H20 bad. Til dette ble n-butyllitium (1,6 m i heksan, 59,46 mmol, 37 ml) sakte tilsatt slik at temperaturen forble under 15". Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt i 5 minutter ved 5°, fulgt av tilsetning av dimetylformamid (4,5g, 61,31 mmol). Etter omrøring i 1 time ved 10", ble mettet NB^Cl-oppløsning (10 ml) tilsatt og reaksjonen ble tillatt å bli oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i mettet NaCl-oppløsning (300 ml) og ekstrahert inn i EtOAc (300 ml)." EtOAc-fasen ble vasket med 2N HC1 (300 ml), H20 (300 ml) og mettet NaCl-oppløsning (300 ml), tørket over MgS04 og avdampet. Produktet ble renset ved kromatografi (Si02: 1:9 EtoAc/heksan, 1:4 EtOAc/heksan, 2:3 EtOAc/heksan) for å gi 2-(3-fenylpropyl )-5-metoksy-3-hydroksy-l-okso-l,3-dihydrobenzo[c]pyrrol, som et hvitt faststoff.

2-( 3-fenylpropyl )-5-metoksy-3-hydroksy-l-ok-so-l ,3-dihydro-benzo[c]pyrrol 2,49g, 8,38 mmol) ble oppløst i BCl/EtOH (50 ml konsentrert HC1, 150 ml EtOH), og N2 ble boblet gjennom oppløsningen i 10 minutter fulgt av tilsetning av katalysa-toren, 10% Pd/C (200 mg). Blandingen ble hydrogenert i et Parr-Shaker apparat ved 3 atmosfærers trykk i 3 timer. Etter filtrering av reaksjonsblandingen gjennom en"pute celit, ble filtratet konsentrert under vakuum og resten ble oppløst i EtOAc- (200 ml). EtOAc ble vasket med 2N HCl" (200 ml), H20 (200 ml), mettet NaHC03-oppløsning (200 ml) og mettet NaCl-

oppløsning (200 ml), tørket over MgS04 og avdampet. Produktet ble renset ved kromatografi (SiC^; 1:9 EtOAc/heksan, 1:4 EtoAc/heksan) for å gi 2-(3-fenylpropyl)-5-metoksy-l-okso-1,3-dihydrobenzo[c]pyrrol. Behandling med BBr3 ga 2-(3-fenylpropyl)-5-hydroksy-l-okso-l,3-dihydrobenzo[c]pyrrol.

Eksempel 12

Til en oppløsninf av 2-(4'-fluor-4-bifenylmetyl )-6-[2-(N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3, 4-tetrahydroisoquinolin (~22,5 mmol) i 1,4-dioksan (50 ml) og metylenklorid (30 ml), ble det tilsatt trimetylsilylisocyanat (3,36 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter fortynnet med HgO (500 ml). Den resulterende oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 400 ml) og de sammenslåtte EtOAc-porsjonene ble vasket med 2N HC1 (800 ml), mettet NaCl-oppløsning (800 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Det resulterende faststoff ble rekrystallisert fra EtOAc/heksan for å gi 2-(4'-fluor-4-bifenylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-oksb-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltépunkt 171-172°.

Startmaterialet ble fremstilt som følger:

En oppløsning av 1,1'-bis(difenylfosfin)-ferrocen (1,69 gi 3,05 mmol) og palladiumacetat (515 mg, 2,29 mmol) i DMF (250 ml), ble oppvarmet til 50° i 10 minutter. Etter at opp-løsningen var avkjølt ved romtemperatur ble metyl-jodbenzoat (20 g, 76 mmol), 4-fluorbenzenbornsyre (20 143 mmol) og K2CO3 (15,8 g, 114 mmol) tilsatt. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 90° i 24 timer. Etter at reaksjonsblandingen igjen ble avkjølt ved romtemperatur ble den filtrert gjennom celit og filtratet vasket med EtOAc (3 x 100 ml). De sammenslåtte organiske porsjonene ble vasket med 2N HC1 (100 ml), mettet NaCl-oppløsning (100 nrl), IN NaOH (100 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Det resulterende faststoff ble kromatografert (silikagel; heksan, 1% EtOAc/heksan) for å gi metyl 4'-fluor-4-bifenylyl-karboksylat som et hvitt faststoff.

Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,86 g, 74,4 mmol) iTHF (300 ml) ved 0" ble det tilsatt 4'-fluor-4-bifenylyl-karboksylat (8,67g, 37,7 mmol) som en oppløsning i THF (100 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time og deretter tillatt å oppvarme til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0" og 2N HC1 (100 ml) ble sakte tilsatt. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med Et20 (2 x 150 ml). De sammenslåtte organiske porsjonene ble vasket med mettet NaHC03~oppløsning (400 ml), mettet NaCl-oppløsning (400 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi 4 *-fluor-bifenylyl-metanol som et hvitt faststoff.

Til en oppløsning av 4'-fluor-4-bifenylylmetanol (7,38 g, 36,93 mmol) i Et020 (250 ml) ble det tilsatt fosfortribromid (7 ml, 73,06 mmol). Reaksjonen ble tillatt å oppvarme sakte til romtemperatur og ble så kokt med tilbakeløpskjøling i 12 timer. Etter at reaksjonen ble avkjølt ved romtemperatur bir isbiter tilsatt inntil det ikke lenger ble utviklet gass. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med H20 (200 ml) og ekstrahert med IN NaOH (300 ml) og mettet NaCl-oppløsning (300 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi 4'-fluor-4-bifenylylmetylbromid som et hvitt faststoff.

6-hydroksy-l-okso-l,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin kan bli fremstilt som beskrevet i eksempel 1 eller som følger: hydroksylaminhydroklorid (8,57 g, 123 mmol) ble tilsatt på en gang til en omrørt oppløsning ved romtemperatur av 5-metoksy-1-indanon (10g, 61,7 mmol) og kaliumkarbonat (9,37g, 67,82 mmol, pulverisert) i metanol (153 ml) og. vann (12 ml). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 3 timer og så omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningen ble helt i isvann (600 ml). Den resulterende gulbrune utfellingen ble.^samlet ved våkum filtrering og lufttørket for å gi oksimet, smeltepunkt 156-158".

Fosforpentoksyd (1,0 g, 7,1 mmol) ble tilsatt på en gang til metansulfonsyre (10g, 104,1 mmol) og omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 5-metoksy-l-indanonoksim (100 mg, 0,53 mmol) ble tilsatt i porsjoner, hvor hver porsjon ble oppløst fullstendig før den neste ble tilsatt. Den omrørte reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100° i 1,5 timer. Reaksjonen ble bråstoppet ved tilsetning av mettet natriumbikarbonat (10 ml) og ekstrahert med 3 x 5 ml diklormetan. De kombinerte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 6-metoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin . Behandling med bortribromid (se eksempel 1) ga 6-hydroksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.

Til en oppløsning av 6-hydroksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (25g, 15,3 mmol), Csl (4g, 15,3 mmol) og brom-acetaldehyd dimetylacetal (40 ml, 338 mmol) i DMF (600 ml) ble tilsatt CS2CO3 (137,5g, 460 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60° over natten. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen helt i 1 liter saltvannsoppløsning og den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med EtOAc (400 ml). De kombinerte EtOAc-ekstraktene ble tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Resten ble vasket med Et20 for å gi 6-(2 ,2-dimetoksyetoksy)-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som et krystallinsk faststoff.

Til en oppløsning av 6-(2,2-dimetoksyetoksyJ-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (5,79g, 23,05 mmol) og 4'-fluor-4-bifenylmetylbromid (9,16g, 34,57 mmol) i DMF (100 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (1,1 g, 27,5 mmol) og en katalytisk mengde kaliumjodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter fortynnet med H2O (500 ml). Blandingen ble så ekstrahert med EtOAc (-2 x 300 ml). De sammenslåtte EtOAc-porsjonene ble vasket med mettet NaCl-oppløsning (600 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum og vasket med heksan for å gi acetalet, 2-(4'-fluor-4-bifenylylmetyl )-6-(2,2-dimetoksyetoksy)-l-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.

Til en oppløsning av acetalet over (ca 23 mmol) i THF (100 ml) ble det tilsatt 6N HC1 (200 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur og øyeblikkelig tillatt å avkjøle etter romtemperatur. Den resulterende blandingen ble fortynnet med H2O (400 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 250 ml). De sammenslåtte EtOAc-pors jonene ble vasket med mettet NaHC03-oppløsning (500 ml), mettet NaCl-oppløsning (500 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi a-[2-(4'-fluor-4-bifenylmetyl)-l-okso-1,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yloksy]-acetaldehyd.

Til en oppløsning av aldehydet over (ca 23 mmol) i pyridin (20 ml) og EtOH (20 ml) ble det tilsatt hydroksylamin i hydroklorid (3,2g, 56 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og resten oppløst i EtOAc (300 ml) og 2N HC1 (300 ml). EtOAc-porsjonen ble vasket med mettet NaHC03-oppløsning (300 ml), mettet NaCl-oppløsning (300 ml) tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi (silikagel, 1:1 EtOAc/heksan, 1:4 EtOAc/heksan og 2:3 EtOAc/heksan) for å gi a-[2-(4'-fluor-bifenylmetyl)-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yloksy] - acetaldehydoksim.

Til en oppløsning av oksimet ovenfor (9g,^-22,28 mmol) i iseddik (50 ml) og CH2C12 (75 ml) ble det tilsatt natrium-cyanoborhydrid (1,7 g). Oppløsningen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur og deretter fortynnet med H20 (200 ml). Den resulterende blandingen ble nøytralisert med 5N NaOH og fast NaHC03- Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 200 ml) og de sammenslåtte organiske lagene ble viasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi 2-(4'-fluor-4-bifenylyImetyl)-6-[2-(N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.

Eksempel 13

Tilsvarende til prosedyrene beskrevet i de tidligere eksemplene ble følgende fremstilt: (a) " 2-[trans-2-fenylcyklopropylmetyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 122-125°; (b ) 2-(1-naftylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 153-155°; (c) 2-(2-naftyloksyetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 144-146°; (d) 2-(2-thienylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 147-149°; (e) 2-[3-(4-fluorfenyl)-2-propen-l-yl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 129-130°; (f) 2-[3-(2,4-difluorfenyl)-2-propen-lyl]-6-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )- etoksy] -1-okso-l ,2 ,3 , 4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 100-101° ; (g) 2-[3-kromenylmetyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 135-138°;

(h ) 2- [2-bifenylmetyl] -6-[2-aminokarbonyl-"N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 135.^-137° ;

( i) 2-(4-bifenylyl )-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 185-187°; og

(j) 2-(3-bifenyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 143-145°.

Mellomproduktet, 6-(2,2-dimetoksyetoksy)-2-(3-bifenylyl)-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin ble fremstilt som følger: Til en oppløsning av 6-(2,2-dimetoksyetoksy)-l-okso-l, 2 ,3 ,4-tetrahydroisoquinolin (l,5g, 5,98 mmol) og 3-brombifenyl (2,79g, 11,96 mmol) i DMF (60 ml) ble det tilsatt NaH (215 mg, 8,97 mmol) og Cul (114 mg, 6 mmol). Reaksjonen ble kokt med tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, den ble fortynnet med vann (300 ml). Produktet ble ekstrahert inn i EtOAc (2 x 150 ml) og det organiske laget ble vasket med IN NaOH (300 ml) og mettet natriumkloridoppløsning (300 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved kromatografi (silikagel: 1:9 EtOAc/heksan, 1:4 EtOAc/heksan som oppløsningsmiddel) for på gi det ønskede mellomprodukt som et faststoff. (k) 2-(3-bifenylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 133-135° ; (1) 2-(4'-fluor-2-bifenylmetyl )-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 123-124°; (m) 2-(4-bifenylmetyl)-6-[2(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin, 1,1-dioksid, smeltepunkt 166-167°;

(n) 2-(2-bifenylmetyl)-6-[2(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-etoksy]-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioksyd, smeltepunkt 160-161°; og

(o) 2-(4'-fluor-4-bifenylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydr-oksyamino )etoksy] - 3 , 4 - dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-l, 1-dioksyd, smeltepunkt 165-166°.

Eksempel 14

a) Fremstilling av 1000 tabletter hver inneholdende 25 mg av den aktive ingrediensen, har formuleringen som følger: 2-[3-(4-fluorfenyl )-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-

Prosedyre: Alle pulverene ble ledet gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Medikamentstoffet, lactose, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen ble blandet med en passende blander. Den andre halvparten av stivelsen ble suspendert i 65 ml vann og suspensjonen tilsatt den kokende oppløsningen av polyetylenglycol i 250 ml vann. Den dannede pastaen ble tilsatt til pulveret, som ble.__granulert, hvis nødvendig, med en ytterligere mengde vann. Granulatet ble tørket over natten ved 35°C, knust på en sikt med 1,2 mm åpninger og presset til tabletter ved hjelp av konkav stanse med øvre del delt.

Analogt ble tabletter inneholdende omkring -10 til 100 mg av en av de andre forbindelsene som er beskrevet og eksemplifisert^her, fremstilt.

b) Fremstilling av 1.000 kapsler hver inneholdende 50 mg av den aktive ingrediensen, for formuleringen som følger: 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-

Prosedyre: Alle pulverene ble ledet gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Den aktive ingrediensen ble plassert i en passende blander og først blandet med magnesiumstearat, deretter med lactosen og stivelsen til det ble homogent. Nr. 2 harde gelatinkapsler ble fylt med 300 mg av den nevnte blanding ved hjelp av en kapslefyllingsmaskin.

Analogt ble det fremstilt kapsler inneholdende omkring 10 til 100 mg av de andre forbindelsene som er beskrevet og eksemplifisert her.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen hvor R står for bifenylyl, C3~C7-cykloalkyl, fenyllaverealkenyl, fenyloksylaverealkyl; C3-C7-cykloalkyllaverealkyl, bifenylyllaverealkyl, fenyl-C3-C7-cykloalkyllaverealkyl, fenyloksyfenyllaverealkyl, naftyllaverealkyl, naftoksy-laverealkyl, tienyllaverealkyl, kromenyllaverealkyl, pyridyllaverealkyl, pyridoksylaverealkyl eller kinolylla-verealkyl hvor de aromatiske ringene eventuelt kan være substituert med laverealkyl, laverealkoks"y eller halogen; Z står for C1-C3~alkylen eller vinylen; Y står for S02 eller CO; A står for 0 eller en direkte binding; B står for laverealkylen; eller B står for laverealkenylen forutsatt at A står for en direkte binding; Ri står for hydrogen, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl- laverealkylkarbonyl; R2 står for laverealkyl, amino, mono- eller djlaverealkylami- no, eventuelt med en eller flere laverealkoksy substituert fenylamino; R3 og R4 står uavhengig for hydrogen eller laverealkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y-står for CO.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y står for S02.

4 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y står for CO og Z står for metylen, etylen, vinylen eller 1,3-propylen.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y står for S02 og Z står for metylen, etylen, vinylen eller 1,3-propylen.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel I Va hvor R står for bifenylyl-C1-C4-alkyl, hvor bifenylyl står for 4-bifenylyl eller 4-bifenylyl som er substituert med laverealkyl eller halogen; R^ og R3 står for ^hydrogen eller laverealkyl; Rg står for hydrogen, laverealkyl eller eventuelt med en eller flere laverealkoksygrupper-substituert fenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-[3-(4-fluorfenyl)-propyl]-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy]-1-okso-l ,2 ,3,4-tetrahydroisoquinolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(3-fenylpropyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-benzyl-6-[3-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino)-l-propen-l-yl]-1-okso-l,2-dihydroisoquinolin eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt av dette.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(2-quinolylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino )etoksy] -1-okso-l ,2 ,3, 4-tetrahydroisoquinolin eller et farmasøytisk salt av dette.

11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-[3-(4-fluorfenoksy)-benzyl]-6-[2-(N-aminokarbon-yl-N-hydroksyamino)-etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin eller et farmasøytisk salt av dette.

12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-bifenylylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbonyl-N-hydroksyamino ) etoksy] -1-okso-l,2,3 ,4-tetrahydroisoquinolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4'-fluor-4-bifenylylmetyl)-6-[2-(N-aminokarbon-yl)-N-hydroksyamino)etoksy]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt -av dette.

14. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med formel I ifølge krav 1 og vanlige bærere.

15. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, eller salter derav og vanlige bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater.

16. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, eller et salt derav for fremstilling av et farmasøytisk middel for hemming av 5-lipoksygenaseaktivitet hos pattedyr.

17. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, eller et salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk middel for behandling av arthritiske, pulmonare, inflammatoriske eller allergiske forstyrrelser.