CZ235192A3 - Heteroaryl-substituted hydroxylamino derivatives - Google Patents
Heteroaryl-substituted hydroxylamino derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ235192A3 CZ235192A3 CS922351A CS235192A CZ235192A3 CZ 235192 A3 CZ235192 A3 CZ 235192A3 CS 922351 A CS922351 A CS 922351A CS 235192 A CS235192 A CS 235192A CZ 235192 A3 CZ235192 A3 CZ 235192A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- carbocyclic
- amino
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká zde definovaných substituovaných hydroxylaminoderivátů, které jsou žvláště vhodné jako selektivní inhibitory lipoxygenázy, způsobů jejich výroby, ' 'farmaceutických-prostředků obsahujících, tyto sloučeniny, způsobu inhibice lipoxygenázy, zvláště 5-lipoxygenázy í a ošetřování chorob savců, které jsou citlivé za inhibici | lipoxygenázy, jakož i použití těchto sloučenin nebo farmaceutických prostředků, které obsahuji sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle výnálzu jsou zvláště vhodné k prevenci a ošetřování různých zánétlivých aalergických stavů, například bronchiálních alergií a zánétlivých onemocněni, jako je astma, alergická rhinitida (senná rýma), oční alergie a záněty, zánětlivé omenócnéní střev (včetně Crohnovy nemoci a vředovité kolitidy) a dermatologické alergie a záněty, jako jsou ekzémy a lupénka, a také pro ošetřování reumatických onemocněni, jako je reumatiodní artritida, osteoartritida a dna, dále; pro ošetřování ischemických chorob, jako je infarkt miokardu a cerebrální ischemie, také pro ošetřováni rozptýlené sklerosy, pro ošetřováni endotoxinového šoku, pro ošetřováni ledvinových
........chorob, jako je primární nefrotický syndrom a.otrava ledvin vyvolaná cyklosporinem, pro ošetřováni určitých karconomů, například k inhibici metastasy nádorů, a také pro inhibici gastrointestinálnich vedlejších účinků nesteroidnich protizánětlivých léčiv.
Podstata vynálezu
Tento vynález se zvláště týká sloučenin obecného
vzorce I
ve kterém
R představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, i arylovou skupinu,’bíarylovóu skupinu,’ čýklóálkýlovou f skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl-(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižši alkenylovou) skupinu, aryl-(nižší alkinylovou) skupinu, aryloxy-(nižší _ alkylovou) skupinu, arylthio-(nižší alkylovou)__ skupinu, cykloalkyl-(nižší alkylovou) skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části,. biaryl-{ nižší1
Λ * · r alkylovou) skupinu, arylcykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části, arylcykloalkyl-(nižši alkylovou)skupinuse;3až7 atomy uhlíku v cykloalkylová části.nebo: aryloxyaryl-( nižší alkylovou) skupinu,^přičjemžiary lová skupina nebo část je karbocyklická nebo heterocyklické, znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo vinylenovou-skupinu, z nichž každá. je-nesubstituována nebo je substituována nižší alkylovou skupinou, . I . . - .. ....... .. Ϊ
Y představuje šulfonylovou skupinu vzorce S02 nebo í karbonylovou skupinu vzorce 'CO, ~ —• A, -znamená·'a tom kyslíku, atom siry nebo přímou-vazbu,.
B představuje nižší alkylenovou skupinu nebo pokud
A znamená přímou vazbu, B představuje nižší alkenylenovou skupinu,
X představuje atom kyslíku nebo atom síry,
R^ znamená atom vodíku, acylovou skupinu, nižší alkox.ykarbonýlovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono-(nižší~alkyl)aminokarbonylovou skupinu.,.... _ . .. _______________ di-(nižši alkyl)aminokarbonylovou skupinu, (nižší alkenyl)aminokarbonylovou skupinu, (nižší alkinyl)aminokarbonylovou skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižši alkyl)aminokarbonylovou skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylaminokarbonylovou skupinu, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části nebo cykloalkyl-(nižší /ý alkyl)aminokarbonylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíků v cykloalkylová části,
R2 znamená nižší alkylovou skupinu, (nižši - / alkoxy)karbonyl-(nižší alkylovou) skupinu, _ cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, “ · karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižší alkylovou) škupinu, cykloalkyl-(nižší alkylovou) skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části, . .. i ; aminoskupinu,.. mono-fnižši alkyl)aminoskupinu, di-(nižší alkyl)aminoskupinu, (nižší alkenyl)aminoskupinu, (nižší alkinyl)aminoskupinu, v karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižší i '* alkyl)aminoskupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 atomy, uhlíku, cykloalkyl-(nižši alkyl·jaminoskupinu se. 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo (nižší alkoxy)karbonyl-(nižši alkyl)aminoskupinu, a R4 představuji nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
Ra znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom .halogenu, . tr_if luormethylovou skupinu nebo nižši alkoxyskupinu, a jejich farmaceutický přijatelných soli.
i
Místem připojeni řetězce seskupení A ke kruhu může být libovolné dostupné místo benzenového kruhu, s výhodou poloha meta nebo para, vzhledem k substituentu Y nebo Z.
Provedeni vynálezu se týká sloučenin, u kterých v obecném vzorci I Y představuje karbonylovou skupinu a u kterých v obecném vzorci I Y představuje sulfonylovou skupinu.
Zvláštní.provedeni vynálezu se1týká složitých kruhových systémů, to znamená sloučenin,.-U kterých VObecném vzorci I Y představuje karbonylovou skupinu a Z znamená ethylenovou nebo vinylenovou skupinu, sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ý představuje sulfonylovou skupinu a Z znamená ethylenovou nebo vinylenovou skupinu, sloučenin, u kterých' v obecném vzorci I Z znamená methylenovou skupinu a Y představuje karbonylovou skupinu, sloučenin, u kterých v obecném vzorci I Z znamená-methylenovou skupinu a Y představuje sulfonylovou skupinu, sloučenin, u kterých v obecném vzorci I Z znamená 1,3-pro*pylenovciuskupinu \a-Y představuje karbonylovou skupinu a sloučenin, u kterých
v. obecném vzorci I z znamená. 1,3-propylenovou skupinu a Y představuje”sulfonylovou skupinu.
Další provedeni vynálezu se týká sloučenin, kde v obecném vzorci X X představuje atom kyslíku a sloučenin, kde v obecném vzorci I X představuje atom siry.
Výhodné jsou sloučeniny, u kterých v obecném vzorci I Rx znamená atom vodíku a R2 2hamená popřípadě substituovanou aminoskupinu, ťo znamená aminoskupinu, mono- (nižší alkyl)aminoskupinu·, di-(nižši- a-lky-1)aminosku--------pinu, (nižší alkenyl)aminoskupinu, (nižší alkinyl)aminoskupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižší alkyl)aminoskupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl aminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkyl-(nižší alkyl)aminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové Části nebo (nižši alkoxy)karbonyl-(nižší alkyl)aminoskupinu, a ostatní symboly máji významy uvedené výše.
Výhodné jsou také sloučeniny, kde R představuje biaryl -(nižši alkylovou) skupinu.
Výhodné provedeni vynálezu se týká sloučenin obecného; vzorce II ’ . · · <·' · - . · ·. . ·* T ' - . . . .»·#»,7. ’ΐ'ίΛΐΐ1.
—SR
ve kterém
R představuje atom vodíku, nižši alkylovou skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižší alkylovou) skupinu, karbocyklickou aryl-(nižši alkenylovou) skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryloxy-(nižší alkylovou) skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylthio-(nižší alkylovou) skupinu, cykloalkyl-(nižši alkylovou)
Λ skupinu se 3 až 7 atomy uhliku v cykloalkylové části, biaryl-(nižši alkylovou) skupinu nebo karbocyklickou aryloxyaryl-(nižší alkylovou) skupinu, b ' Y'. -představuje, karbonylovou.-skupinu..nebo. sulf.ony.loy.o.u skupinu, ' ,· ·
A znamená atom kyslíku, atom sirý nebo přímou vazbu,
B představuje nižši alkylenovou skupinu nebo pokud
A znamená přímou vazbu, B představuje nižši alkenýlenovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu,
R2 znamená aminoskupinu, mono-(nižši alkyl)aminoskupinu, di-(nižší alkyl)aminoskupinu, (nižši alkenyl)aminoskupinu, (nižší , alkinyl.)aminoskupinu., karbocyklickou nebo heterocyklickou-;ary.l-(nižší.alkyl)aminoskupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu sě 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkyl-(nižši alkyl)aminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo (nižší alkoxy)karbonyl-(nižši alkyl)aminoskupinu á' a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo - * nižši alkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Tečkovaná čára v kruhovém systému obecného vzorce IJ. .
nebo IV ukazuje, že vazba zahrnuje bud jednoduchou nebo
Ί dvojnou vazbu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
Y představuje karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, A znamená atom kyslíku nebo přímou vazbu, B představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R představuje karbocyklickou nebo hetero.cyklickou aryloxy-(nižši alkylovou) skupinu,' chinolyl-(nižši alkylovou) skupinu nebo biaryl-(nižšx alkylovou) skupinu, R^ a R4 představuji atomy vodíku, R2 znamená aminoskupinu, mono-(nižši alkyl)amino- . skupinu, dx-(nižšx alkyl)aminoskupinu, (nižši alkenyl)aminoskupinu, (nižši alkinyl)aminoskupinu, karbocyklickou aryl-(nižší alkyl)aminoskupinu, karbocyklickou arylaminoskupinu nebo cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a R3 znamená atom vodíku nebo nižši alkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou také sloučeniny, kde v obecném vzorci II
Y představuje karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, A znamená přímou vazbu, B představuje alkenylenovou skupinu skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, R představuje karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižši alkylovou) skupinu, biařyl-(nižši alkylovou) skupinu nebo cyklohexyl-(nižší alkylovou) skupinu; Rj a R4 představuji atomy vodíku, R2 znamená aminoskupinu, mono-(nižši alkyl)aminoskupinu·, di-(nižší alkyl)aminoskupinu, (nižší alkenyl)aminoskupinu, (nižš-i alkinyl)aminoskupinu,. karbocyklickou aryl-Jnižší alkyl)aminoskupinu, karbocyklickou arylaminoskupinu nebo cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a R3 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
z . Kromé toho jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém ··R představuje nižší alkylovou .skupinu,; biaryl-(nižší.„ alkylovou) skupinu, karbocyklickou nebo heteřocyklickou aralkylovou skupinu s l-.a-ž· 4 atomy. - uhlíku v alkylové Části, karbocyklickou nebo heteřocyklickou aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karbocyklickou _—. _„ aryl oxy ary laky lovou skupinu s 1 ,až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karbocyklickou,arylalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkenylové části .nebo cyklohexylalkylovou skupinu s, 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, man představuji nezávisle na sobé 1, 2 nebo 3,
R^ znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu,· .
' ' t
R-j představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou .skupinu nebo monocyklickou·karbocyklickou arylovou skupinu, a jejich farmaceutický přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce IV
-ve -kterém- R představuje biaryl-(nižší alkylovou) skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryloxyaIkylovou skupinu s l až 4 atomy uhliku v alkylové části, karbocyklickou aryloxyarylalkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karbocyklickou arylalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku ( , r i) v alkenylové části nebo cyklohexyialkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylové části,
I n představuje 1, 2 nebo 3, ií
R·^ znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu,
- + » .;L.
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 a: 3 atomy uhliku a
R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo monocyklickou karbocyklickou arylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště- zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce IV, kde řeťěžec^je na 'benzenový kruh připojen v poloze 6 nebo 7 dále sloučeniny, kde R]_ představuje atom vodíku a také
- 10 .sloučeníny obecného vzorce IV, ve kterém tečkovaná čára není přítomna, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné provedení tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce IVa
ve kterém
R představuje biarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy 'uhlíku v alkylové části, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karbocyklickou aryloxyarylalkylovou skupinu s 1 až.< atomy uhlíku v alkylové.části, karbocyklickou arylalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkenylová části nebo cyklohexylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, n představuje 1, 2 nebo 3,
R^ znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo monocyklickou karbocykličkou arylovou skupinu.
a jejich farmaceuticky přijatelných soli.
.-r<
Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce iva, ve kterém R představuje biarylalkylovou skupinu s i až 4 a torny uhliku v alkylové části, kde biarylovou části je -4-bifenylylová nebo 4-bifenylylová skupina, které, jsou______ substituovány nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu nebo trif luorme thy lovou skupinou, n představuje 1 nebo 2, R-, a R3 _ .J představuji atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R5 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
\ Výhodné provedeni tohoto vynálezu se také týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z představuje ethylenovou skupinu, Y znamená karbonylovou nebo sulfonyloyou
.. . yskupinu, A znamená atom kyslíku, B znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R představuje chinolylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v.alkylové části nebo biarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylové části, Ra, R^, R3 a R4 představují atomy vodíku a R2 znamená aminoskupinu nebo mono-(nižší alkyl)aminoskupinu, a jejich' , · · ·· ‘ r ' s ...
farmaceuticky přijatelných solí.
=.,ϊ 35 !»
UDecne po^my rozsahu tohoto, vynálezu:
Výraz nižší, uváděný výše i v následujícím textu v souvislosti s. organickými skupinami,' jejich částmi nebo sloučeninami definuje odpovídající skupiny, části a sloučeniny, které obsahují nejvýše 7 atomů uhlíku, Stvýhodou až 4 atomy .uhlíku včetně- a výhodně mají 1 nebo 2 atomy uhlíkua přitom tvoři přímý nebo rozvětvený řetězec.
Nižši alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, výhodné 1 až 3 atomy uhlíku a jde například o ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, nejvýhodnéji o methylovou skupinu.
Nižší alkenylová skupina, jako v (nižší alkenyl)aminoškupině, je s výhodou vázána k nasycenému atomu uhlíku. Taková alkenylová skupina s výhodou obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, účelně '3* nebo 4 atomy uhlíku-a jde například o allylovou skupinu.
Nižši alkinylová skupina, jako v (nižši alkinyl)aminoskupině, je s výhodou vá2ána na nasycený atom uhlíku. Taková skupina výhodně obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, ,_účelné 3 nebo 4 atomy uhlíku a jde například o propargylovou skupinu.
Nižší alkoxyskupina (neboli alkyloxyskupina) s výhodou obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, účelně obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a představuje například methoxyskupinu,. ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo isopropoxyskupinu.
Atom halogenu s výhodou představuje atom chloru nebo atom fluoru, ale také může jit o atom bromu nebo atom jodu.
Arýlová skupina představuje karbocyklickou nebo . .........heterocyklickou arylovou skupinu, s výhodou -jde o karbocyklickou arylovou skupinu.
Karbocyklická arylová skupina představuje mónocyklickou nebo bicyklickou~arylovou-skupinu, například fenylovou skupinu, která: je popřípadě monosubstituována nebo disubstituována jedním nebo dvéma zbytky, které jsou,vybrány z nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a trifluormethylové skupiny, nebo znamená 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu. Výhodné jde o fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu monosubstituovanou atomem halogenu nebo trif luormethy lovu skupinou.
Heterocyklickou arylovou skupinu představuje monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina, například (pyridyiová, chinolylová, isochinolylová, benzothienylová,
-----benzof uranylová,- benzopyranylová, benzothiopyranylová-, dihydrobenzopyranylová, dihydrobenzothiopyranylová, fúranylůvá, pyrrolylová nebo thienylová skupina,, . přičemž . kterákoli z uvedených Skupin je popřípadě substituována nižší alkylovou skupinou nebo atomem halogenu. Pyriďylová skupina představuje 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, výhodně jde o 2-pyridy lovou nebo 3-pyridylovou skupinu. Thienylová skupina představuje 2-thienylovou nebo,,.; 3-thienylovou skupinu, výhodné jde o 2-thienylovou skupinu., Chinolylová skupina představuje s výhodou 2-chinolylovou,
3- chinolylovou nebo 4-chinolylovou skupinu, výhodně jde , o 2-chinolylovo'u skupinu. Isochinolylová skupina s výhodou, představuje 1-isochinolylovou, 3-isochinolylovou nebo ;
4- isochiholylovou skupinu. Benzopyranylová a benzothiopyranylová skupina představují s výhodou 3-benzopyranylovou skupinu neno 3-benzothiopyranylovou .
skupinu. ; ,
Karbocyklická aryl-(nižši alkenylová) skupina
- představuje například substituent,.R a . s. výhodou jde,... , _______________ o arylalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ve které dvojná vazba není vázána k atomu dusíku. Podobné je tomu u karbocyklická aryl-(nižší alkinylové) skupiny. .A. - I . - f - . Iv ..- . * . . - .... . . ·
Karbocyklická aryl-(nižší alkylová) skupina představuje s výhodou aralky lovou..skupinu s 1 až 4 atomy . uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem, vs které karbocyklická arylová část má význam definovaný výše, například jde o benzylovou, fenethylovou, fenylpropylovou nebo.fenyIbutylovou skupinu, z nichž každá je nesubstituována nebo je na fenylovém kruhu substituována jak je vymezeno-pro karbocyklickou arylovou skupinu výše.
Heterocyklické aryl-(nižší alkylová) skupina představuje s výhodou heterocyklickou arylalkylovou skupinu š 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové - části s přímým’ nebo ·. - - rozvětveným řetězcem, ve které heterocyklické^arylová část má význam definovaný výše, například jde o 2-pyridylmethylovou,v
3- pyr idy lme thy lovou nebo 4-pyridylmethylovou skupinu,
2- pyridylethylovou, 3Lpyridylethylovou nebo 4-pyridylethylovou skupinu, 2-pyridylpřopylovou, 3-pyridylpropylovou nebo
4- pyridylpropylovou skupinu, 2-pyridyIbutylovou,
3- pyridyIbutylovou nebo 4-pyridyIbutylovou skupinu,
2-thieny lmethy lovou nebo 3-thienylmethylovou. skupinu, 2-thienylethylovou nebo 3-thienylethylovou skupinu,
2-thienylpropylovou nebo 3-thienylpropylovou skupinu, 2-thienylbutylovou nebo 3-thienyIbutylovou skupinu,
2- chinolylmethylovou, 3-rchinolylmethylOvou nebo 4-chinolylmethylovou skupinu, 2-_chinolylethylovou3-chinolýlethylovou. nebo 4-chinolylethylovou skupinu, 2-chinolylpropylovou,
3- chiriolylpropylovou nebo 4-chinolylpropylovou skupinu, .
2- chinolylbutylovou, 3-chinolylbutylovou nebo 4-chinolylbu. tylovou skupinu a podobné.
Biarylová skupina je s výhodou karbocyklická biarylová skupina, například skupina bifenylová a to 2-bifenylová,
3- bifénylová nebo 4-bífenylová skupina, výhodně 4-bifenylová skupina, z nichž každá je popřípadě substituovaná--například nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxýskúpihou, áťómem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo kyanoskupinou.
Obdobně výrazy karbocyklická arylová skupina, heterocyklická arylová skupina, nižši alkylová skupina, nižší alkenylová skupina a nižši alkinylová skupina mají významy uvedené výše v libovolných skupinách, ve kterých vyskytuji, například jde o aryloxyskupinu, aryl-(niž- si alkoxyskupinu) a podobné. v
Acylová skupina je výhodně popřípadě substituovaná nižší alkanoylová skupinanebo-aroylová-skupina.
Popřípadě substituovaná nižši alkanoylová skupina představuje s výhodou alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a jde například o.acetylovou skupinu nebo propionylovou skupinu, nebo o alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou (nižši alkoxy)karbonylovou skupinou.
* ’ '.i í.
* ,J?ř:
Aroylová skupina představuje s výhodou benzoylovou skupinu, která je popřípadě monosubstituována nebo . . disubstituována jedním nebo dvěma zbytky, které jsou zvoleny z nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a trifluormethylové skupiny, nebo představuje 1-naftyloyou. nebo 27naftylovou skupinu.
(Nižši alkoxy)karbonylová skupina představuje s výhodou alkoxykarbonylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku, například ethoxyskupinu.
Substituovaná aminoskupina představuje s výhodou mono-(nižši alkyl)aminoskupinu, di-(nižší alkyl)aminoskupinu nebo monokarbocyklickou arylaminoskupinu.
Cyklúálkylová skupinase 3 až 7 atomy uhlíku je cyklopropýlová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexýlová skupina a cykloheptylová skupina.
Cyklopropylová skupina, cyklohexylová skupina a cyklopenty16 lová skupina jsou výhodné.
Arylcykloalkyl-(nižši alkylová) skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykíoalkylové části představuje například 2-fehylcyklopropylmethylovou skupinu.
Nižší alkylenová skupina je alkylenová skupina se 1 až 7 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a představuje s výhodou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem, například jde.o, řetězec.tvořící methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu nebo butylenovou skupinu, nebo řetězec tvořící methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu nebo butylenovou skupinu je monosubstituován alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinou, nebo disubstituován na stejném nebo rozdílném atomu uhlíku alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, výhodné methylovou skupinou, přičemž celkový počet atomů uhlíku je až do 7 včetně.
Nižší alkénylenová skupina představuje alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a s výhodou znamená alkenylenovou skupinu se 2 „až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem, například vinylenovou, •propenylenovou nebo butenylenovou skupinu nebo řetězec těchto skupin je monosubstituován alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy .uhlíku.,., například, methylovou skupinou, .nebo disubstituován na stejném nebo rozdílném atomu uhlíku alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, například methylovou skupinou, přičemž celkový počet atomů uhlíku je až do 7 včetně.
Farmaceuticky přijatelné soli kyselých sloučenin podle tohoto vynálezu (za předpokladu že Rj znamená atom vodíku) jsou soli tvořené s bázemi, zejména kationově soli, jako soli alkalických kovů a soli alkalických zemin, jako jsou sodné, lithné, draselné, vápenaté, horečnaté, stejně jako amonné a amoniové soli, jako jsou soli tvořené s amoniakem, trimethylaminem, diethylamimen a tris(hydroxymethyl)methylarainém.
Podobné adiční soli s kyselinami, jako s minerálními kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfonovými kyselinami, například kyselinouchlorovodikovou, kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou maleinovou, jsou také možné,b za předpokladu, že bazická část, jako pyridylová skupina, tvoři část struktury.
Využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti u savců a jsou zvláště vhodné jako selektivní inhibitory 5-lipoxygenázy pro ošetřování například zánétlivých, alergických a ischemických stavů.
Svrchu uvedené vlastnosti je možné doložit při testech in vitro a in vivo, za použití vhodných savců, například krys, morčat, psů a králíků nebo na izolovaných orgánech, .¾1.
’ .-c- * . i < v ’ S-·* tkáních a enzymových preparátech,, stejně jako. na buňkách a kapalinách izolovaných z krvé savců, včetně krve člověka. Sloučeniny se mohou, aplikovat in vitro ve formě roztoků, například výhodně vodných roztoků, a in vivo bud enterálné nebo. parenterálné, s výhodou vša_k perorálně,- například jako _ suspenze nebo ve vodném roztoku. Dávka in vitro může být v molárnich koncentracích v rozmezí od přibližně 10“^ do zhruba 10“8. Dávka in vivo může být v rozmezí od přibližně 0,05 do 30 mg/kg, v závislosti na cestě podání.
5-HETE a různé leukotrienové produkty se tvoří z kyseliny’arachidonové působením enzymu 5-lipoxygenázy.
Leukotrieny.(LT) B4, C4, D4 a E4 tvoři skupinu mediátoru sé silnou chemickou přitažlivostí pro Xeukocvty a vlastnostmi způsobujícími stahováni hladkého svalstva a zvýšenou vaskulární prostupnost. LTB4 patři mezi nejúčinnéjší chemotaktické přípravky pro leukocyty, které jsou známy.
LTC4, LTD4 a LTE4 jsou složky SŘS-A (slow-teacting substance of anaphylaxis) a jsou látky vyvolávající silnou bronchokonstrikciL které se uvolňují během antigenové stimulace do plic. Leukotrieny byly prokázány v pátogěneži různých vaskúlářňičh á půlmonárních onemocněnikteré mají '-za následek aktivaci leukocytů a hladkého svalstva..Jelikož tyto produkty jsou odvozeny od biotransformace kyseliny arachidonové (AA) působením dráhy 5-lipoxygenázy, inhibice
5-lipoxygenázy potlačí biosyntézu leukotrienů a různých orgánových systémů.
Příznivé účinky se hodnotí při farmakologickýcli testech běžně známých v oboru, jako jsou například ilustrovány dále.
Inhibice 5-lipoxygenázy se stanovuje-například změřením-procenta inhibice syntézy 5-HETE., (kyseliny (5S)-5-hydroxy-6,8>ll,14-ikosatrienovéj a leukotrienu B4v (LTB4, kyseliny 5,.12-dihydroxy-6,8,10,14-ikosátrienové) v polymórfonukleárnich leukocytech morčete stimulovaných A-23187, zvláště radiometrickou chromatografickou zkouškou na tenké vrstvě, , jak popsal Walker a Dawson (J. Pharro. i· ' Pharmacol. 31,-778 /1979/j- a Jakschi-k- -a Lee (Nátuře 287, . 51.:../1980/), pro stanoveni.produkce 5-HETE a produktů podobných LTB4 .z.,kyseliny, 14C-arachidonpvé. Hodnoty'IC50 se určuji graficky jako koncentrace testované sloučeniny, při které syntéza5-HETE a produktů podobnýchLTB4-se^sni-ži’ na-50-% ........
z. příslušné kontrolní hodnoty .
Inhibice tvorby LTB4 se může tako stanovit in vitro v celé krvi psa. Vzorek krve o objemu 1 ml se předinkubuje’za teploty 37 *C během 5 minut při požadované koncentraci testované sloučeniny, která je přidána jako roztok v 10 μΐ dimethylsulfoxidu. Syntéza LTB4 se stimuluje přidáním A-23187 a N-formyl-Met-Leu-Phe (f-MLP). Množství LTB4 se méři v oddělené frakci plasmy radioiminulogickým stanovením. Hodnota IC5O se zjišťuje graficky jako koncentrace testované sloučeniny, která je příčinou 50% inhibice tvorby LTB4, pozorované: u kontrolního stanoveni na vzorku celé krve;
Kromě toho se inhibice 5-lipoxygenázy.stanovuje ex vivo v celé krvi po perorálním nebo intravenózním podání testované sloučeniny krysám, nebo psům, změřením poklesu tvorby LTB4 stimulované A-23187, v porovnáni k neošetřeným kontrolním zvířatům.
Protizánětlivý účinek se může doložit stanovením inhibice edemu a inhibice přítoku polymorfonukleárnich (PMN/).
15· a mononukleárních leukocytů (monocytů a makrofagů) po perorálním podání na modelové kryse, u které se nejprve vyvolal zánět pohrudnice injekci karrageninu do plicní ' ť * 1 v dutiny, například jak popsal A. P. Almeida a kol. v J. Pharmacol. Exp. Therap. 214, 74 /1980/, zvláště během .pozdější fáze plěurítidy vyvolané karrageninem.
Bronchiálni účinky, jako protiastmatický účinek, se mohou stanovit při testu bronchokonsťrikce vyvolané antigenem
- na morčatech, například jak: popsal. Anderson a, kQl^_jz_ Br. J. . Pharmacol. 78, 57-74 /1983/.
Test chronické kolitidy vyvolané kyselnou trinitrobenzensulřonovou na krysách, například jak popsal Wallace a kol. v Gastroenterology 96, 29-36 /1989/ se může použít k ohodnoceni sloučenin na účinky ukazující použitelnost při léčení záňétlivéhó onemocnění střev.
Test otoku ucha myši vyvolaný kyselinou arachidonovou, například jako popsal Young a kol. v J. Invest. Dermatol.
82, 367-371 /1984/ se může použít k ohodnocení sloučenin na účinky ukazující použitelnost při ošetřování dermatologických chorob, jako je lupénka.
. . K ilustraci vynálezu se uvádí, že sloučenina z přikladu l(f), 2-(3-fenylpropýl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino) ethyl/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-on, inhibuje vznik 5-HETE', to znamená kyseliny (5S)-5-hydroxyl· ,
-6,8,11,14-ikošatrienové a leukotrienu B4 (LTB4), to znamená kyseliny 5,l2-dihydroxy-6,8,l0,l4-ikosatrienové v polymorfonukleárních leukocytech morčete stimulovaných A-23187 při hodnotě IC^q okolo mikromolárni koncentrace 0,5. Tato sloučeninataké způsobuje signifikantní inhibici tvorby LTB4, jak se stanoví ex vivo, pokud se perorálně podává v dávce přibližně 1,0 mg/kg psovi.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tak vhodné zvláště pro ošetřování a zlepšeni chorob a stavů u. savců včetně člověka, které poškozuje účinek lipoxygenázy nebo akumulace leukocytů (například heutrofilů), zvláště alergických- a zánétlivých onemocněni, například plícnich alergii a zánétlivých chorob (jako jě astma), dermatologických alergii a zánétlivých chorob (jako je lupénka), dále artritidnich onemocněni (jako je reumatiodni artritida a osteoartritida), očních alergií a infekčnich’onemocněni, gastrointestinálnich zánétlivých· chorob (jako je zánětlivé onemocnění střev), stejně jako ischemických chorob (jako je infarkt myokardu).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou'vyrábět dále popsanými způsoby syntézy, které spočívají v tom, že
a) hydroxylaminový derivát obecného vzorce V
R —
R4 ORl (V) ve kterém
R, Rx, R3, R4, Ra, k, B, Z a Y máji významy uvedené výše, se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VI
R2' - COOH (VI) , 1 ve kterém
R2' znamená nižši alkylovou skupinu, (nižší alkoxyJkarbonyl-(nižši alkylovou) skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhliku, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižší * alkylovou) skupinu, cykloalkyl-(nižši alkylovou) ? ···.··: .··,·· . . . jS'.skupinu.se 3 až 7 atomy uhliku v cykloalkylové čášťí .. nebo di-(nižši alkyl)aminoskupinu, nebo s jejím reaktivním funkčním derivátem, v přítomnosti Jwndenzačniho^činijUa, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I,.ve kterém X představuje atom kyslíku a R2 odpovídá R2'/ nebo
b) sloučenina obecného vzorce V uvedená výše se kondenzuje .s fosgenem nebo thiofosgenem a potom s aminem 1 *·“··· -)*[*.··· ·' obecného vzorce VII „i
R2 - H (VII) ve kterém
R2 znamená aminoskupinu, mono-(nižši alkyl)aminoskupinu, -di—(nižší alkyl)aminoskupinu, (nižší' alkenyl)aminoskupinu, (nižší alkinyljaminoskupinu, karbpcyklíckóu nebo^heterocyklickou arylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíků,, karbocykiičkoú nebo heterocyklickou aryl-(nižší alkyl)aminoskupinu, cykloalkyl-(nižši alkyl)aminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykíoalkylové části nebo (nižši alkoxy)karbonyl-(nižši alkyl)aminoskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 odpovídá _R2~,—nebo__.
c) odpovídající sloučenina obecného vzorce V uvedená výše se kondenzuje s isokyanátem nebo isothiokyanátem obecného vzorce VIII
R5 - N = C = X (VIII) t J ve kterém '
X představuje.,atom kyslíku nebo atom siry, 'Rg znamená 'chránící skupinu,-jako-je-tri-(nižší -alkyl)silylová skupina nebo . r5 znamená nižší alkylovou skupinu, nižši alkenylovou skupinu, nižši alkinylovou skupinu, karbocyklickou : * - nebo heterocyklickou arylovou skupinu,--cykloalkylovou- skupinu se 3 až 7 atomy uhlíků, cykloalkyl-(nižši alkylovóu) skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykíoalkylové části, karbocyklickou nebo . heterocyklickou aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo.
(nižší alkoxy)karbonyl-(nižši alkylovou) skupinu, a pokud je zapotřebí, odstraní se chránící skupina, například tri-(nižši alkyl)silylová skupina v případě, že Rg znamená například tri-(nižši alkyl)silylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce i, ve kterém R2 odpovídá skupině vzorce RgNH, kde-Rg představuje atom vodíku nebo jinou skupinu výše uvedenou pro Rg.
*
Při způsobech zmíněných výše se způsob provádí, pokud je zapotřebí, s přechodně chráněnou libovolnou blokující reaktivní skupinou nebo skupinami a potom se uvolni .výsledná sloučenina podle tohoto vynálezu a pokud je zapotřebí nebo je to žádoucí, výsledná sloučenina se převede na jinou sloučeninu podle vynálezu a/nebo pokud je to žádoucí, výsledná volná sloučenina se převede na sůl nebo výsledná sůl se převede na volnou sloučeninu nebo ná jinou sůl a/nebo získaná směs isomerů nebo racemických sloučenin se rozdělí,na jednotlivé isomery nebo řacemáty a/nebo pokud je to žádoucí, racemát se rozštěpí na optické antipody.
..Ve výchozích sloučeninách a meziproduktech, které se^·
- převádějí na sloučeniny podle tohoto vynálezu způsobem zde popsaným, přítomné funkční skupiny, jako jsou aminoskupiny a hydroxyskupiny, jsou popřípadě chráněny obvyklými chránícími skupinami, které jsou běžné v preparativni .
__________organické chemii. Chráněné aminoskupiny,..a,.hydro.xyskupinyjsou skupiny, které se převádějí za mírných podmínek na volné aminoskupiny a hydroxyskupiny, aniž by došlo k poškozeni kostry molekuly nebo nastaly jiné nežádoucí reakce.
Účelem, zavedeni chránících skupin je chránit funkční skupiny od nežádoucích reakcí s reakčními složkami za podmínek použitých pro provedeni požadované chemické' přeměny.
Potřeba a volba chránících skupin pro jednotlinou reakci je
ΖΠαΐίΙα OdbOmikOVl. V ObOZ“li α ZaVISl Για pOVaZG funkční skupiny určené k chráněni (hydroxyskupina, aminoskupina a podobně), struktuře a stálosti molekuly, jejíž části je substituent a na reakčnich podmínkách.
Dobře známé skupiny splňující tyto podmínky a jejich zavedeni a odstraněni popsal například .J. F. W..McOmie v Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům press, Londýn, New York, /1973/ á T. W. Greene,/'Protečtivě Groups' in Organic Synthesis, Wiley, New York /1984/. ’
Při způsobech zde uvedených, reaktivní funkční deriváty karboxylových kyselin představuji například* anhydridy, 2vlášté směsné anhydridy, halogenidy kyselin, azidy kyselin, jakož i (nižši alkyl)estery a aktivované eštery kyselin. Směsné anhydridy jsou s výhodou odvozené od kyseliny pivalové nebo jde o (nižši alkyl)hemiestery karboxylové kyseliny, jako je ethylhemiester nebo isobutylhemiester takové karboxylové kyseliny. Halogenidy kyselin jsou například.chloridy a bromidy aktivovanými estery-jsou například.sukcinimidoestery, ftalimidoestery-- nebo. 4-nitrofenylestery a (nižšími alkyl)estery jsou například methylestery nebo ethyiestery.
Také reaktivní ěsterifikovaný derivát alkoholu^ v některých ze způsobů uvedených výše představuje alkohol —esterifikovaný-silhou kysel inouý zvláště-siinou-anorganickoukyselinou, jako je kyselina halogenovodíková, zejména kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková nebo kyselina' jodovodíková, nebo kyselina sirova, nebo silnou organickou kyselinou,zvláště silnou organickou sulfoňóvoů kyselinou, jako“'“je alifatická nebo aromatická sulfonová kyselina, například kyselina methansulfonová, kyselina 4-methylbenzénsulfonová nebo kyselina '4-brombehzensulfonová. Takovým reaktivním esterifikovaným derivátem je zvláště atom halogenu, například atom chloru, bromu nebo jodu, nebo alifaticky nebo aromaticky substituovaná sulfonyloxyskupina, například methansulf onyloxyskupina, 4-methylbenzensulfonyloxyskupina (tosyloxyskupina) nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina.
Výše uvedené způsoby pro syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou provádět metodikou obecně Známou v oboru'výroby hydroxyaminoderivátů.
Syntéza podle způsobu a), zahrnující kondenzaci karboxylové kyseliny obecného vzorce VI nebo jejího reaktivního funkčního derivátu s hydroxy1aminovým derivátem obecného vzorce V (podle potřeby s chráněnou hydroxyskupinou, pokud R2. představuje atom vodíku),, se provádí v přítomnosti;,,, kondenzačního činidla, například diethylfosfonokyanidátu, ,1,1’-karbonyldiimidazolu nebo karbodiimidů,, například , dicyklohexylkarbodiimidu, v inertním polárním rozpouštědle,,,, jako je dimethylformamid nebo dichlormethan.
Syntéza podle způsobu a), zahrnující kondenzaci reaktivního funkčního derivátu kyseliny obecného vzoree VI
- - -uvedeného výše, například chloridu kyseliny nebo směsného.....
anhydridů kyseliny, s hydroxylaminovým derivátem obecného vzorce V, který má podle potřeby chráněnou hydroxyskupinu, nebo jeho soli v přítomnosti báze, jako je triethylamin, se „provádí. ,s výhodou při teplotním rozmezí od přibližné -7.8... do . +75 ’C v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo toluen.
V případě acylace sloučenin obecného vzorce V, ve kterém Rj. představuje atom vodíku, například se 2 molárnimi ekvivalenty nebo přebytkem funkčního derivátu sloučeniny obecného vzorce VI, se získají Ν,Ο-bis-acylované sloučeniny obecného vzorce I, a to takové, kde R^ představuje skupinu vzorce COR2. rí,0-Diacyiované‘sloučeniny obecného vzorce I, kde například R2 představuje nižší alkylovou skupinu nebo di-(nižši alkyl)aminoskupinu a Rj^ představuje skupinu odpovídající vzorci. COR2, se mohou selektivně O-deacylovat za bázických podmínek, například působením vodného roztoku hydroxidu lithného, za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I.·, ve které .představuje, atom vodíku.
Způsoby b) a c) jsou zaměřeny na výrobu derivátů močoviny, sloučenin obecného vzorce Ϊ, ve kterém R2 představuje aminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu, z hydroxylaminů obecného vzorce V.
Výroba podle způsobu bj se může provádět reakcí hydroxylaminovéhO-derivátuobecnéhovzorce-V-, popři paděve, formě s chráněnou hydroxyskupinou, s fosgenem nebo thiofosgenem v inemim rozpouštědle, jako je toluen, a poté kondenzaci s vhodným aminem za teploty od přibližně -25 do zhruba +150 C.
Výroba podle způsobu c) zahrnuje kondenzaci hydroxylaminů obecného vzorce V nebo jeho soli;“popří-padě ve formě s chráněnou hydroxyskupinou, například s isokyanátem v inemim rozpouštědle, jako je toluen, acetonitril nebo dioxan, za teploty v rozmezí od -10 °C do teploty varu pod zpětným chladičem.
V případě reakce sloučenin obecného vzorce V, ve kterém R^ znamená atom vodíku, se 2 mol sloučeniny obecného vzorce VIII, se mohou získat sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj představuje například skupinu vzorce COR2.
Chráněné formy hydroxylaminů obecného vzorce -V při způsobech popsaných výše, představuji sloučeniny, které mají chráněnou hydroxyskupinu, například jako benzylether nebo tetrahydropyranylether. Odstranění těchto chránících skupin se provádí způsoby, které jsou dobře známé v oboru, například hydrogenolýzou nebo hydrolýzou za kyselých podmínek.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce VI a jejich reaktivní deriváty jsou známé v oboru nebo se mohou vyrobit podle způsobů dobře známých v oboru. Podobné aminy obecného vzorce VII a isokyanáty a isothiokyanáty obecného vzorce Vlil jsou známé v oboru nebo se mohou vyrobit způsoby, které jsou v oboru dobře známé.
Meziprodukty vedoucí k výchozím sloučeninám obecného vzorce V jsou dále popsány pro sloučeniny, kde R& představuje atom vodíku. Avšak to nemá být pokládáno za jakékoli omezení sloučenin podle tohoto vynálezu, jak jsou zdě definovány, protože způsoby jsou aplikovatelné na sloučeniny, kde Ra má jiný význam než je atom vodíku.
Výchozí hydroxylaminové deriváty obecného vzorce V se mohou vyrobit z odpovídajícího reaktivního derivátu alkoholu obecného vzorce IX
ve kterém
R, R3, R4, A, Β, Y a Z mají významy uvedené výše, jako odpovídajícího bromidového, jodidového, tosylátového nebo mesilátového derivátu, kondenzaci například s chráněným hydroxylaminovým derivátem, například Ν,Ο-bis(terč.-butoxykarbonyl ) hydroxylaminem a potom odstraněním chránící skupiny, .například působenia kyseliny trifluoroctové.
Alternativně se hydroxylaminy obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze substituentů R3 a R4 představuje atom vodíku, mohou vyrobit z odpovídájícího aldehydu nebo ketonu obecného vzorce X
ve kterém' · ' '
R, R3. A. B. Z a Y mají významy, uvedené, výše,__ nejprve převedením tohoto aldehydu nebo-ketonu na oxim, působením například hydrochloridu hydroxylaminu podle způsobu o sobě' známých a poté redukci na hydroxylamin, působením komplexu boraňu s pyridinem’nebo: natriumkyanborohydridu v kyselém prostředí.
Alkoholy obecného vzorce IX se mohou vyrobit z odpovídajících kyselin karboxylových a jejich derivátů, aldehydů nebo ketonů způsoby dobře známými v oboru, například za použiti.vhodného redukčního činidla, nebo kondenzaci například s Grignardovým činidlem obsahujícím alkylovou......
skupinu, odpovídající substituentu R3 a/nebo R4, pokud R3 a r4 nepředstavuji atom vodíku. . „,,,·*. .. . 6
Výchozí aldehydy nebo ketony obecného vzorce’~X~přó‘ sloučeniny / kde A znamená atom kyslíku nebo atom síry, se mohou vyrobit 'například kondenzaci příslušné substituovaného fenolu nebo thiofenolu obecného vzorce XI
ve kterém'
R, Z a Y mají významy uvedené výše a ' · ' 1,
A představuje atom kyslíku nebo atom síry,
a) s reaktivním esterifikováným derivátem terminálniho alkenylalkoholu obecného vzorce XII
CH5=C-B —OH (ΧΠ) .$ ve kterém
R3 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a . ' ' ’ 1* - ’
B ' znamená 'nižši alkylenovou skupinu,' jako jeho halogenidem nebo alkylsulfonyloxyderivátem, v přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, za vzniku terminálniho alkenylového derivátu, na který se potom působí ozonem, aby se získal odpovídající aldehyd nebo keton obecného vzorce X, ve kterém A představuje atom'siry nebo atom kyslíku a B znamená nižší alkylertovou skupinu, nebo
b) s reaktivním esterifikovaným derivátem chráněného aldehydu nebo ketonu obecného vzorce XIII
II
R3—C-B—OH (ΧΙΠ) ve kterém r3 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
B znamená nižší alkylenovou skupinu, a kde aldehydová nebo ketonová funkce je v chráněné formě acetalu nebo ketalu, jako s jeho halogenidem nebo alkylsulfonyloxyderivátem, v přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, a uvolněním ketonu nebo aldehydu obecného vzorce X z výsledného ketalu nebo acetalu zpracováním s vodnou kyselinou.
Výchozí aldehydy nebo ketony obecného vzorce X, ve kterém A představuje přímou vazbu a B znamená nižší alkenylenovou skupinu, s dvojnou vazbou připojenou přímo ke kruhovému systému, še mohou vyrobit kondenzaci odpovídající * ) sloučeniny obecného vzorce XIV
ve kterém
R, Ž a Y mají významy uvedené výše a
Rg představuje například atom bromu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu, s nenasyceným aldehydem nebo ketonem odpovídajícím zbytku vzorce B-COR3 v obecném vzorci X, kde B představuje terminálni nižši alkenylovou skuppinu a R3 představuje atom vodiku nebo nižši alkylovou skupinu, ve kterém je karbonylová funkce chráněna ve formě acetalu nebo ketalu, například diethylacetalem akroleinu, za podmínek Heckovy reakce, například v přítomnosti octanu palladnatého, trifenylfosfinu a triethylaminu á poté uvolněním výsledného ketonu nebo aldehydu obecného vzorce X, zpracováním s vodnóu kyselinou.
Odpovídající výchozí sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém A představuje přímou vazbu a B znamená nižší alkylenovou skupinu, se mohou vyrobit hydtogenaci odpovídajících sloučenin obecného vzorce X, ve kterém B představuje nižší alkenylenovou skupinu. , ' ' . . · · Va £ «Ρ
Výchozí sloučeniny obecného vzorce XI a obecného vzorce XIV nebo prekurzory těchto sloučenin, kde Y představuje karbonylovou skupinu a Z znamená ethylenovou nebo 1,3-propylenovou skupinu, popřípadě substituované nižší >
alkylovou skupinou, jsou bud známé sloučeniny nebo se mohou·; ;
vyrobit podle způsobů známých v oboru, například zvětšením Odpovídá jícího-indanonového nebo tetralonového kruhu na ·--laktamový.
Například Schmidtová reakce, jako například
s. natriumažidem, v kyselině methansulf onové, za použití ketonu__________ obecného vzorce XV
o ve kterém κ7 představuje například atom halogenu, nižši alkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu a n znamená 1 nebo 2, vede ke sloučenině obecného vzorce XVI (xvi)
II o
ve kterém
R? a n mají významy uvedené výše pro sloučeninu obecného vzorce XV.
Následující N-substituce v přítomnosti silné báze, jako natriumhydridu, s reaktivním esterifikováným derivátem obecného vzorce R-OH a v případě, že R7 představuje například nižši alkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, odstraněni takové skupiny za vzniku substituentu R7 značícího hydroxyskupinp, podle způsobů, které jsou známě (například hydrogenací nebo působením bromidu boritého), vede k výchozí sloučenině obecného vzorce XI nebo XIV, kde Y představuje karbonylovou skupinu.
Laktam obecného vzorce XVI se může také vyrobit Beckmannovým přesmykera oximu z ketonu obecného vzorce XV v přítomnosti například oxidu fosforečného a kyseliny roethansulfonové.
Ketony obecného vzorce XV jsou sloučeniny známé v oboru nebo se mohou·vyrobit metodikou známou v oboru,
- 33 ·,například Friedel-Craftsovou cyklizaci příslušně substituované kyseliny fenylalkanové, například směsí oxychloridu fosforečného a oxidu fosforečného.
Laktamové deriváty obecného vzorce XVI a jejich N-substituované deriváty, kde n představuje nulu, 1 nebo 2. a R7 znamená ‘například atom halogenu, nižši alkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, se mohou vyrobit cyklizaci-odpovídajícího urethanu. obecného vzorce XVII
R
I
- ^ÍS>(CH2>r-CH2-NCOOR8 __ (XVII) ve kterém
R má význam uvedený výše,
R8 představuje například nižši alkylovou. skupinu, n znamená nulu, 1 nebo 2a
R7 představuje atom halogenu, nižší alkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, s výhodou umístěnou v poloze 7, za použití Lewisovy kyseliny, jako je kyselina polyfosforečná nebo polyfosfát (ester), za použiti metodiky popsané v J.
Het. Chem. 13. 1329 /1976/. Výchozí urethany se vyrábějí zpracováním vhodného R7 substituovaného fenylalkylaminu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části s (nižši alkyl)esterem kyseliny chloromřavenči.
Jiný způsob výroby laktamových meziproduktů obecného vzorce XVI, vě kterém n představuje nulu, 1 nebo 2, zahrnuje cyklizací příslušně substituovaného derivátu kyseliny ortho-(aminomethyl, aminoethyl nebo aminopropyl)benzoové, který se naopak může získat redukcí odpovídajícího derivátu kyseliny ortho-(kyan, kyanmethyl nebo kyanethyljbenzoové.
Způsob výroby’ N-substituovaných derivátů laktamu obecného vzorce XVI, ve kterém ή představuje nulu (isoindolony, l-oxo-l,3-dihydróbenzo[c]pyrroly) zahrnuje zpracování příslušné substituovaného benzamidu nejprve s alkyllithiovým činidlem, například n-butyllithiem a potom kondenzaci s dimethýlformamidem za vzniku odpovídájícné substituovaného 3-hydroxyisoindolonu, který se redukuje například katalytickou hydrogenací na isoindolon.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce XI nebo XIV, kde
Y představuje karbonylovou skupinu a Z znamená methylenovou skupinu, se mohou také vyrobit selektivní redukci odpovídajících ftalimidů za podmínek známých v oboru, jako působením lithiumaluminiumhydridu nebo katalytickou hydrogenací.
• ‘,1 · * * - - .0> 1 '
Výchozí sloučeniny obecného vzorce XI nebo XIV, kde
Y představuje karbonylovou skupinu a Z znamená vinylenovou skupinu, se mohou také vyrobit zahříváním příslušné substituovaného cinnamoylazidu, například v přítomnosti jodu ve vysoko vroucím rozpouštědle, jako dichlorbenzenu,-čímž -se dostane odpovídající substituovaný isokarbostyrilový derivát obecného vzorce XVla
(XVla) ve kterém- - R7' představuje atom halogenu nebo například nižší alkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, v kterémžto případě se tato sloučenina může převést na sloučeninu obecného vzorce XI, kde Z představuje vinylenovou skupinu, A znamená atom kyslíku a Y znamená karbonylovou skupinu.
Výchozí sloučeniny, kde Y představuje sulfonylovou skupinu, se mohou vyrobit způsoby, které jsou obecné Známéb v oboru.
lA
Například sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém Y-představuje sulfonylovou Skupinu,a. Z znamená alkylenovou^ skupinu s 1. až 3 atomy uhlíku, se mohou vyrobit takto:
Ester sloučeniny obecného vzorce XVIII (CH2>^COOH' pevni) ve kterém „ ,
R7 představuje například nižší alkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, s výhodou umístěnou v poloze 7 a
36. n znamená nulu, 1 nebo 2, se zpracuje s kyselinou chlořsulfonovou a poté s amoniakem nebo aminem vzorce RNH2, aby se získal ester sloučeniny obecného vzorce XIX
Rl (XK)
SO2— NHR ve kterém
R,_R7_a_n ma ji _významy_u vedené =výše.____ ...____ f
Cyklizace za bázických podmínek, působením silné báze, například methoxidu sodného v toluenu, poskytne sloučeninu obecného vzorce XX
ve kterém )
R7 představuje nižši alkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu • a ' n a R máji významy uvedené výše.
Amid nar karbonylové skupině se potom redukuje například diboranem a převede na odpovídající fenol obecného vzorce XI, ve kterém A představuje atom kyslíku.
Příslušně N-substituované meziprodukty (kde R představuje atom vodíku) se mohou převést na odpovídající N-substituované sloučeniny zpracováním s reaktivním esterifikovaným derivátem obecného vzorce R-OH v přítomnosti silné báze, jako je natriumhydrid, podle metodiky dobře známé v oboru, jako se zde popisuje.
Alkoholy obecného vzorce R-OH jsou bud známé z literatury nebo se mohou vyrobit podle způsobů známých v oboru. Například pokud R představuje biaryl-(nižší alkylovou) skupinu, takové alkoholy se mohou vyrobit redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů. Kyseliny a estery se mohou naopak vyrobit vzájemnou interakci například popřípadě substituované kyseliny fenolborité například s kyselinou benzoovou nebo esterem kyseliny fenylalkanové, které jsou substituovány halogenem nebo alkylsulfonyloxyskupinou nebo arylsulfonyloxyskupinou, za podmínek známých v oboru.
Výše uvedené chemické reakce se provádějí podle , standardních způsobů, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidla', s výhodou, inertního k reakčním Činidlům, které je jejich rozpouštědlem, katalyzátorů, kondenzačních nebo jiných činidel a/nebo inerní atmosféry, při snížených teplotách, za teploty místnosti nebo při zvýšených teplotách (s výhodou při
--—teplotě varu použitého rozpouštědla nebo při..teplotě.,, .která se k ní blíží) a za atmosférického tlaku nebo 2a tlaku zvýšeného. Výhodná rozpouštědla, katalyzátory a reakční podmínky jsou uvedeny v připojených ilustrativních příkladech.
Vynález zahrnuje jakékoli varianty přítomných způsobů, při kterých se používá meziproduktu ziskatelného v libovolném stupni způsobu jako výchozí látky a provedou se zbývající stupně nebo se způsob přeruší v libovolném stupni nebo při kterém se výchozí látky tvoři za reakčnich podmínek nebo při kterém se reakčni složky použiji ve formé svých soli nebo opticky čistých antipodů.
Výhodně še při reakcích používají takové výchozí sloučeniny, které vedou ke vzniku sloučenin označených výše jako výhodné.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se.mohou navzájem převádět podle obecně známých způsobů a/nebo jak je zde ilustrováno.
Například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém -X-předstávujě-atomkysríku““a”nápřikTád_kde^R^~znameha“-~^ acylovou skupinu, se mohou převést na odpovídající sloučeniny, kde X znamená atom siry, reakcí s Lawessonovým činidlem. Sloučeniny obecného vzorce I, kde například B představuje alkenylenovou skupinu nebo Z znamená vinylenovou skupinu, se mohou převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B představuje alkylenovou skupinu nebo Z znamená ethylenovou skupinu, hydrogenací dvojné.vazby za použití například1 palladia na aktivním uhli jako katalyzátoru.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém představuje atom vodíku, se mohou převést na odpovída jící- sloučeniny, kde R-j. představuje acylovou skupinu, zpracováním s příslušným acylačnim činidlem, například halogenidem kyseliny, jako například acetylchloridem. ... . ... ..... ... , . Naopak sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj představuje acylovou skupinu, se mohou hydrolýzovat na odpovídající sloučeniny, kde R^ znamená atom vodíku, například působením vodné báze, jako hydroxidu lithného nebo hydroxidu sodného.
Tento vynález se také týká libovolných nových výchozích sloučenin a způsobů jejich výroby.
V závislosti ha volbě výchozích sloučenin a způsobů, sloučeniny mohou být, ve formě jednoho z možných isomerů nebo jejich směsí, například optických isomerů (antipódů)V.......
racemátů nebo jejich směsi. Výše uvedené možné isomery nebo jejich směsi,spadají do. rozsahu tohoto vynálezu.
Libovolné výsledné směsi isomerů se mohou dělit na základě fyzikálně chemických rozdílů složek na čisté isomery diastereomery nebo racemáty, například chromatograficky , a/nebo frakčni krystalizací.
Libovolné výsledné racemáty konečných sloučenin nebo meziproduktů se mohou štěpit na optické antipody známými ' a· způsoby, například dělením diastereomerních soli, získaných s optický aktivní kyselinou nebo bází, a uvolněním opticky aktivní kyselé nebo bazické sloučeniny. Hydroxamové kyseliny (kde Rj představuje atom vodíku) mohou být tak rozštěpeny na své optické'antipody například frakčni” krystalizací solí s D nebo L-(a-roethylbenzylaminem, cinchonidinem, cinchoninem, chininem, chinidinem, ephedrinem, dehydroabietylaminem, brucinem nebo strychninem).
Konečně kyselé sloučeniny podle tohoto vynálezu se získají buď ve volné formě nebo jako soli.
• Kyselé sloučeniny podle tohoto vynalezu se mohou ,převést na své soli působením farmaceuticky přijatelných bázi, například vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu, s výhodou v. přiťómhosťi etherového nebo alkoholového rozpouštědla, jako nižšího alkanolu. Později se z roztoků mohou vysrážet soli přidáním etherů, například diethyletheru. Výsledné soli se mohou převést na volné sloučeniny zpracováním s kyselinami. Tyto nebo jiné soli se mohou také používat pro čistění získaných sloučenin.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu s bázickými skupinami se mohou převést na adiční sol-i s kyselinami-, zvl-ásté-na farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli vznikají například s anorganickými kyselinami, jako jsou minerální· kyseliny, například s kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo kyselinou halogenovodikovou, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou alkankarboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhliku v alkanové části, které jsou například nesubstituované nebo substituované atomem halogenu, jako je —například—kysel-i-na-octová-r-stejné-jako-s-nasycenými^nebo“-^--^“ nenasycenými dikarboxylovými kyselinami, jako je například kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová, jakož i s hydroxykarboxylovými kyselinami, jako je kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná nebo kyselina citrónová, s aminokyselinami, například kyselinou aspartovou nebo kyselinou glutamovou, neb© s organickými sulfonovými . · kyselinami, jako jsou kyseliny álkansulfonové s 1 až 4 atomy uhliku nebo kyseliny arylsulfonové, které jsou nesubstituované nebo substituované, například atomem halogenu, jako je například kyselina methansulfonová. Výhodné jsou soli vzniklé s kyselinou chlorovodíkovou-,- kyše l inou methansulf onovoua kyselinou maleinovou.
V důsledku úzkého vztahu mezi volnými sloučeninami -a sloučeninami ve formé svých soli , se v-tomto textu volnými sloučeninami také mini jejich soli, za předpokladu, že je to podle ókolnosti možné nebo vhodné.
Sloučeniny obecného vzorce I včetně jejich soli se mohou také získat ve formé svých hydrátů nebo mohou zahrnovat jiná rozpouštědla použitá pro jejich krystalizací.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro enterální, jako perorální nebo rektální, transdermální a parenterální podání savcům včetně člověka,
A k inhibici- lipoxygenázy, zvláště 5-lipoxygenázyr, a pro ošetřování chorob, které za né odpovídají, a zahrnují účinné „ . i množství farmakologicky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu, která je bud samotná nebo v kombinaci s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou (nosičem).
Farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků zahrnujících účinné množství této sloučeniny ve spojeni nebo ve směsi s excipienty nebo nosnými látkami vhodnými bud pro enterální nebo parenterální podáni. Výhodné jsou tablety a želatinové kapsle zahrnující účinnou látku společně s
a) ředidly, například laktózou, dextrózou, sachařózoú, mannitolem, sorbitolem, celulózou a/nebo glycerinem,
b) mazadly, například oxidem křemičitým, mastkem, ’ kyselinoustearovou a její horečnatou nebo vápenatou solí a/něbo polyethylenglykolem, pro tablety také
c) pojivý, například křemičitanem hořečnato hlinitým, škrobovou pastou,- želatinou, tragantem, methylcelulózou, natriumkarbóxýmethylceluló.zču á/nebo polyvinylpyrrolidonem,· jestliže je zapotřebí
d) látkami napomáhajícími rozpadu, například škroby, agarem, kyselinou alginovou nebo její sodnou soli nebo šumivými směsemi a/nebo
e) - absorbčními látkami, barvivý, chuťovými korigencii a..sladidly.
Prostředky pro injekce s výhodou tvoři vodné
- 42 isotonické roztoky nebo suspenze. Čípky se výhodně připravují z mastných emulzi nebo suspenzí. Tyto postředky se mohou sterilizovat a/nebo obsahuji pomocné látky, jako jsou konzervační přísady, stabilizátory,.smáčedla nebo emulgačni činidla, látky napomáhající rozpouštěni, soli regulující osmotický tlak a/nebo pufry. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat jiné terapeuticky- cenné 1-á-tk-y-. -Takové prostředky se připravují obvyklými mísícími, granulačnimi nebo povlékacimi způsoby a obsahují přibližné od-0,1 do 75 %, s výhodou přibližné od 1 do 50 % účinné látky.
Vhodné prostředky pro transdermální aplikaci obsahují účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu s nosnou látkou. Výhodnými nosnými látkami jsou farmaceuticky -přijatelná'rozpouštédla-vhodnák-absorbci-,-která-napomáhaji-průchodu účinné látky pokožkou pacienta. Obvykle, soupravy pro transdermální použití jsou ve formě bandáže obsahující prvek výztuže, zásobník obsahující sloučeninu, podle potřeby s nosnými látkami, popřípadě zařízení pro ovládání přepážky k uvolňování sloučeniny na pokožku .pacienta řízenou a předem stanovenou rychlostí po prodloužené, časové období a prvek k připevnění zařízeni na pokožku. . .
Farmaceutické prostředky obsahuji účinné množství sloučeniny podle tohoto výnálezu definovaně výše, inhibující lipoxygenázu, bud samotnou nebo v kombinaci s jiným terapeutickým prostředkem zvoleným například z protizánétlivých přípravků s účinkem inhibujícím cyklooxygenázu, antagonistů. leukotrienového receptoru, inhibitoru thromboxanové syntetázy, antagonistů thromboxanového receptoru, . antihistaminu, antagonisty faktoru aktivujícího .destičky.(PAF) a antagonisty serotoninového receptoru, každým
v. účinné terapeutické dávce, jaká se uvádí v oboru. Takové terapeutické prostředky jsou dobře známé v oboru.
- 43 Příklady protizánětlivých přípravků s účinkem inhibujícím cyklooxygenázu jsou diclofenac, naproxen, ibuprofen a podobné látky.
Příklady antagonistů leukotrienu jsou LY-223982,
SC-41930,ICI-204219, L-660711 a podobné látky..
Příklady inhibitorů thromboxanové syntetázy jsou ozagrel (OKY-046), pirmagrel (CGS 13080)/ CGS 12970, CGS 15435 a podobné látky.
Příklady antagonistů thromboxanového receptorů jsou sulotroban, ICI-192605, GR-3.2191, SQO0741, L-655240 a podobné látky.
μ * n !:’ . -7:+
Příklady kombinovaných inhibitorů thromboxanové _ syntetázy a antagonistů thromboxanového receptorů jsou CGS;s, ......
22652 (US patent č. 5 025 025) a podobné látky. .
„ Příklady antihistaminových přípravků jsou astemizol ,t, .---1 Wi loratidin, terfanidin, chlorfeniramin a podobné látky.
Příklady antagonistů faktoru aktivujícího destičky jsou BN-52063, WEB-2086, CV-3988, RP-48740, L-652731 a podobné.látky.
. Příklady-antagonistů. ser.otinu jsou ketáňsěřin, cinanserin, irindalon a podobné látky.
Ve spojení s jinou účinnou.složkou se sloučenina podle tohot vynálezu může podávat bud současné, před nebo po jiné účinné složce, bud oddělené stejnou nebo odlišnou cestou pddahi+ nebo; dohromady, ve stejném farmaceutickém prostředku.
Vynález se dále zvláště týká způsobu inhibice účinku.
5-lipoxygenázy u savců včetně člověka, a ošetřováni chorob a stavů za né odpovědných, zvláště zánětlivých a alergických stavů, které zahrnuji podáváni savci, který to potřebuje, účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibujicí lipoxygenázu nebo farmaceutického prostředku obsahujícího takovou sloučeninu, s jednou nebo vétšim počtem farmaceuticky m w « r μ X»__ pix JOl-CAnjVll XU^CAi
Mezi stavy a choroby, které reaguji na inhibici lipoxygenázy, se zahrnují:
a) alergické stavy, jako je alergická rhinitida (senná rýma), kožní alergie, alergická onemocněni střev (včetně abdominálnich chorob), alergické stavy očí, jako je alergický *£7··., zánět-spojivkyoční,- ---~-b) ' zánětlivé stavy, jako je zánětlivé onemocnění střev, příznak podrážděni střev, kolitida mukozní, vředovitá kolitida, Crohnova nemoc, gastritida, esofagitida a hepatitida.,.
c) kardiovaskulární stavy, jako je myokardiálni ischemie, cerebrálni ischemie, aterosklerosa, angína a ledvinová ischemie,
d) stavy dýchacího ustrojí, jako je vnější nebo vnitřní astma, brohchitida a cystická fibroza,
e) arthritidni stavy, jako je reumatoidní artritida, reumatoidní spondylitida, dna, osteoartritida a podobné stavy,
f) kožni choroby, jako je lupénka, ekzemy a dermatitida;
g) rozptýlená sklerosa, arteriosklerosa různého původu a šoky, jako je endotoxinový šok a
h) metastáze novotvaru.
Dávkováni podávané účinné sloučeniny závisí na druhu teplokrevného živočicha (savce), jeho tělesné, hmotnosti, stáří a jeho individuálním stavu a také na cestě podáni. Jednotková dávka pro perorální podáváni savci o tělesné hmotnosti okolo 50 až 70 kg může obsahovat od zhruba 10 do přibližné 200 mg účinné látky.
Příklady provedeni vynálezu i1* V
Příklady uvedené dále slouží k ilustraci vynálezu .... a nejsou spojovány s omezením vynálezu. Jak je obvyklé, teploty se uvádějí ve stupních celsia. Pokud není uvedeno jinak, veškerá odpařováni se provádějí za, sníženého tlaku, λ s výhodou za tlaku přibližně od 1995 Pa do 13,3 kPa.
Struktura konečných sloučenin, meziproduktů a výchozích látek je potvrzena standardními analytickými metodami, například mikroanalýzou a spektroskopickou charakteristikou (například hmotnostními spektry, infračervenou spektrální analýzou a NMR’ spektry). Případně použité zkratky odpovídají zkratkám běžným v oboru.
Příklad-1a) K míchanému roztoku 3,0 g (8,4 mmol) 2-/3-(4-fluorfenyl )propyl/-6-/2-(N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve 100 ml dioxanu se přidá 1,06 g (9,2 mmol) trimethylsilylisokyanátu. Reakční směs se michá za teploty místnosti po dobu 24 hodin a poté se vylije na 350 ml vody. Výsledná suspenze se jednou extrahuje 500 ml ethylacetátu a organická fáze se jednou promyje 250 ml
2-molární kyseliny chlorovodíkové, pětkrát vždy 500 ml vody a dvakrát vždy 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Výsledná látka se trituruje hexany a rekrystaluje z ethylacetátu. Dostane se tak 2-/3-(4-fluorfenyl)propy1/-6-/2-(Ň-amiňokarbohýl-N-hydroxyamino) ethoxy/rl-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochino-l-i-n-,· k-te-rý-má -teplotu tání . 138 až 140 ’C.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
g (185 mmol) 5-methoxy-1-indanonu se rozpustí v 96 ml kyseliny methansulf onové a 100 ml dichlormethanu a poté se během 30 minut po částech přidá 24 g (370 mmol) natriumamidu. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu
0cCaneutraTizuje-200-ml^5-normálniho-roztoku.-hydroxidu___ sodného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se třikrát extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu, spojené organické fáze- se třikrát promyjí vždy 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná hnědá tuhá látka se. dvakrát promyje.vždy 100 ml hexanů. Tím. se ziská 6-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, jako světle hnědá tuhá látka,^která^má, teplotu táni 128 •'až’ 130 ’C .
/
K roztoku 31,3 g (177 mmol) 6-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve 300 ml dichlormethanu se za teploty -78 4C přidá 33,4 ml (353 mmol) bromidu boritého. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 12 hodin. Po této'době se reakční směs ochladí na teplotu 0 4C a následné neutralizuje 150 ml 5-normálního roztoku hydroxidu sodného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výhledná sraženina se čtyřikrát extrahuje vždy 500 ml horkého acetonu a spojené organické extrakty se odpaří zasniženého tlaku. Tak se dostane 6-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin.
K roztoku 23,8 g (146 mmol) 6-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-. -tetrahydroisochinolinu ve 350 ml acetonu se přidá 34,6 g (219 mmol) uhličitanu draselného a 19,3 g (161 mmol) allylbromidu. Reakčni směs se poté vaři pod zpětným chladičem . po dobu 24 hodin. Po této době se roztok filtruje a potom odpaři za sníženého tlaku. Výsledná látka se jednou promyje 200 ml * hexanů a· jednou 100 ml diethyletheru. Získá se tak -6-allyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-on, jako světle hnědá látka, která má teplotu táni 105 až 107 ’C.
K roztoku 10,6 g (52 mmol) 6-allyloxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 17 g (78 mmol) l-brom-3-(4-fluorfenyl)propanu a 430 mg (2,6 mmol) jodidu draselného ve 125 ml dimethylformamidu se přidá 3,1 g (78 mmol, natriumhydridu. Po ' hodinách se reakční směs vylije na 500 ml vody a výsledná ·1 suspenze se třikrát extrahuje vždy 300 ml ethylacetátu. '* ! ί . í’.' .',.k'á|V
Spojené organické extrakty se pětkrát promyjí vždy 200 ml ™ vody, dvakrát promyjí vždy 200 ml nasyceného roztoku chloridu :í sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaři za sníženého ý tlaku. Odparek se chromatografuje (na; silikagelu, eluční ’ činidlo: směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1) a tím se
- ---- - dostane 2-/3-(4-fluorfenyl)propyl/-6-aliyloxy-Í-oxo-l,2,3,4-” ...... ''κ
-tetrahydroisochinolin, který tvoři hnědý olej.“
3,24 g (9,5 mmol) 2-/3-(4-fluorfenyl)própyl/-6-allyI— - oxy-l-*oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu se rozpustí ve 200 .... _i ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 1:1roztok se ochladí na teplotu -78 *C a reakčni baňkou se probublává ozon, dokud se neprojeví jeho přebytek stálou tmavo modrou barvou. Poté se směsi probublává dusík k vypuzeni přebytku ozonu. K reakčni směsi se přidá 1,77 g (28,5 mmol) dimeťhylsulfidu a výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledný a-[ 2-/3-(4-f luorf enyl )propyl/-l-oxo-l, 2’, 3,4-te48 trahydroisochinolin-6-yloxy]acetaldehyd se použije bez dalšího čištěni v následujícím stupni.
K roztoku přibližně 9,5 mmol a-[2-/3-(4-fluorfenyl)propyl/-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yloxy] acetaldehydu a 0,79 g (11,4 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu ve 100 ml ethanolu .se přidá 50 ml pyridinu a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Po této době še reakční- směs vylije na -500 ml vody:a vodná f-áze se jednou extrahuje 500 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje. . třikrát vždy 500 ml 2-normální kyseliny chlorovodíková, jednou 500 ml vody, jednou 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný oxim se použije pro následující reakci.bez dalšího čištěni.
K roztoku 3,13 g (8,8 mmol) oximu v 10 ml ledové kyseliny octové a 20 ml dichlormethanu se přidá 0,66 g (10,6 mmol) natriumkyanborohydridu.. Chladicí, lázeň se;ods.tranir— a reakční směs- se;. aicháipo.;dobu-.10- minut:. 1.P.0této.; době se <reakční\, směs·-opět'ochladí;, na:, teplotu:.0x°C:.ai.p.Qté5.neutralizu je 5-normálním roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná suspenze se potom jednou extrahuje 500 ml ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje vždy 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát promyje vždy 500 ml nasyceného-roztoku — ..
chloridu sodného, vyšuši síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný 2-/3-(4-f luorf enyl )propy-l/-6-/2-, -(N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin se použi je bez*dalšího čistění.——— — - -—------— ť— —
Podobné se vyrobí tyto sloučeniny:
I
b) 2-benzyl-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/49
-1-oxo-l,2, 3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 130 až 131 °C,
c) 2- (4-fluorbenzyl )-6-/2-( N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxý/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 138 až 140 °C,
d) 2-(3-fluorbenzyl)-6-/2-(N-aminokářbonyl-N-hydróxýamino)ethoxy/-l-oxo-ri,2,3,4-tetrahýdroisochinolin, který má teplotu táni 123 až 124 ’C,
e) 2-cykíohexylmethyl-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 182 až 183 *C,
f) 2-(3-fenylpropyl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamiF no)ethoxy/-l-oxo-l>2,3,4-tetrahydroisochiholin, který má teplotu táni 138 až 139 'C, ř
g) 2- (3-cyklohexylpropyl) -6-/2- (N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu“tání 140 až 142 ‘C, ’
h) 2-/3-(3-fluorfenyl)propyl/-6-/2-(N-aminokárbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 123 až 128 ’C,
i) 2-/3-(2-fluorfenyl)propyl/-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 141 až 145 *C,
j) 2-/3-(4-chlorfenyl)propyl/-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
- ' j - ' .
který má teplotu táni 157 až 158 “C,
k) 2-/3-(3-chlorfenyl )propyi/-6-/2-( N-airiinokarbcnyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 85 až 87 ’C,
l) 2-/3-( 4-methoxyf enyl) propyl/-6-/2- (N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, -k-ter-ý má teplotu táni. 130 až 134 “C,
m) 2-/3-(3-methoxyfenyl)propyl/-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 135 až 137 C,
n) 2-/3-( 2-methoxyf enyl) propyl/-6-/2- (N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino) ethoxy/-1 - oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
Hcterý-má—teplotu -tání , l35-až l37 - 6C, ... _ '__
o) 2-/3-(4-tolyl)propyl/-6-/2-(N-aainokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 142 až 146 ‘0,
p) 2-/3 - (4-isopropylf eny 1) propy 1/-6-/2- (N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino )ethoxy/-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu'táni 142 až 146 ’C,
q) 2-(2-f enoxyethyl)-6-/2-( N-aminokarboriyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 158 až 159 ’C, ---------r) 2-/(2-methoxyfenyl)ethyl/-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino) ethoxy/.-1-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 153 až 154 ’C, s j 2- (4-f enylbutýl) -6-/2- (N-aminokarbonyl-N-hydrqxyamino)ethoxy/-1-oxo-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 46 až 50 ’C,
t) 2-/4-(4-fluorfenyl)buty1/-6-/2- (N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 156 až 159 *C,
u) 2- (3-f enoxypropyl) -6-/2- (N-aminokarbony1-N-hydroxyamino )ethoxy/-l-oxo-ij 2,3 , 4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 166 až 169 *C,
v) 2- (5-f enylpentyl) -6-/2- (N-aminokarbonyl-N-hydroxyamiV ' ‘ noJethoxy/-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 122 až 128 *C,
w) 2-/3-( 3-bromf enyl) propyl/-6-/2-( N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 95 až 97 *C,
- ' - ,· .5
x) 2-/3-(3,4-dif luorf enyl) propyl/-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxy )aminoethoxy/-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 133 až 135 ’C, .i
y) - 2-/3-(3,5-dif luorf enyl) propyl/-6-/2-(N-amÍňokarbonyl-r-r . .,.·.'.-. , : ·«>'*. „·
- -N-hydroxyamino)éthoxy/-1-oxo-l , 2,3,4-tetrahydroisochinoliň7.. který má'teplotu táni 90 až 92 C,
z) ... 2-(4-fenoxybenzyl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyami. no)ethox.y/-l-oxo-l , 2,3., 4-te.tx:ahydroispchinolin, který má teplotu táni 155 až 157 ’C, aa) 2-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino) ethoxy/-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochiholin, který má teplotu tání 157 až 158 ’C, bb) . 2-(3-fenylpropyl)-7-/2-(N-aminokarbónyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má te.p . Γ*.· t,9f * plotu tání 109 až 110 ;C, při jehož výrobě ss vychází z 6-methoxy-l-indanonú, cc) 2-(3-fenoxybenzyl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 141 až 142 'C, dd) 2-/3-(3-pyridyl)propyl/-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino) ethoxy/-1-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který .. má teplotu táni 146 až 147 ’C za rozkladu, ee) 2-(3-fenyl-2-propen-l-yl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 133 až 134 ‘C, ff) 2-(2-chinolylmethyl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamíno)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 172 až 173 eC, hydrochlorid má teplotu tání 189 až 191 'C , hemifumarát má teplotu táni 155 až 157 ‘C, gg) 2-/2-(3-pyridyloxy)ethyl/-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino) ethoxy/-l-oxó- i ,2,3,4-tetrahydřoisochirťollň~y'<který má teplotu tání '150 až 152 °c, hh) 2-/3-(4-fluorfenoxy)benzyl/-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 128 až Ϊ30 ’C, ii) - 2-/4-(4-fluorfenoxy)benzyl/-6-/2-(N-aminokarbony1-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu· tání 154 až 155 ’C, ’ ~ .......' j-j) 2-[ 3-/3-(4-f luorfenoxy) fenyl/propyl ]-6-/2-(N-amirrokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 52 až 56 ’C, kk) 2-[ 3-/4-(4-f luorf enoxy )fenyl/propyl ]-6-/2-( N-aminokarbony 1-N-hydroxyamino) ethoxy/-1-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 164 až 167 °C,
11) 2- (2-naf ty Ime thy 1 )-6-/2-( N-aminokarbony1-N-hydroxyamino jethoxy/-l-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 148 až 150 *C, mm) 2- (4-bifenylylmethyl) -6-/2- (N-aminokarbony1-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 165 až 166 *C a nn) 2- (2-fenylcyklopropylmethyl )-6-/2- (N-aminokarbonyl-Nr
-hydroxyamino) ethoxy/-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Přiklad 2
-¾
V:' •V
a) Podobným způsobem jako je popsán v přiklade 1 se 2-(3-fenylpropyl)-6-/3-(N-hydroxyaminoj-l-propen-l-yl/-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin převede na 2-(3-fenylprďpyl)-6-/3-( N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)Tl-propen-l-yl/-l·--óxó-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 131 až 133 ’C.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
Roztok 6,71 g (33,55 mmol) m-bromfenethylaminu a 7 ml (50,32 mmol) triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 ’C a poté se přidají 4 ml (50,32 mmol) ethylchloroformiátu. Potě co, je přidáváni ukončeno, výsledná směs'se nechá ohřát na. teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se potom rozpustí ve 200 ' < “' i ,f · ' ml ethylacetátu a organická fáze se promyje jednou 250.ml 2-normální kyseliny chlorovodíkové, jednou 200 ml vody,.
jednou 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuši síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak N-ethoxykarbonyl-m-bromfenethylamin.
Suspenze 6,87 g (25,25 mmol) N-ethoxykarbonyl-m-bromfeňěthýlamínú v 50 ml kyseliny polyf osf orečné se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 minut. Když se směs ochladí, přidá se k ni voda a výsledný roztok se jednou extrahuje 300 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje (na silikagelu, eluční činidlo: ethylacetát), aby se dostal 6-brom-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
™5--~~^~ΪΓrozťbkϊΓ'2782g~(Γ275“mmol·)“6-bróm-l·-oxo-l·, 2,3,4------tetrahydroisochinolinu v 80 ml dimethylf ormamidu se přidá 2,89 ml (18,75 mmol) l-brom-3-fenylpropanu, 200 mg (1,25 mmol) jodidu draselného a 600 mg (25 mmol) natriumhydridu.
Reakčni směs se míchá po dobu 3 hodin a potom se vylije na 300 ml vody. Výsledná emulze se dvakrát extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje jednou 200 ml 2-normální kyseliny chlorovodíkové, jednou 200 ml·vody,* jednou 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje (na silikagelu, eluční činidlo: směs hexanu a ethylacetátu v poměru 9Í1) á tím še dostane 2-(3-fenylpropyl)-6-brom-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin. ......
Do zavřeného trubkového reaktoru se vnese 1,6 g (4,65 mmol) 2-(3-fenylpropyl)-6-brom-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydřoisbchinolinu, 8 ml acetonitrilu, 3,4 ml ;(23;,25 -mmolj'' l,l-diacetoxy-2-propenu, 84 mg (0,37 mmol) octanu palladnatého, 113 mg (0,37 mmol) tri-o-tol-ylf osf inu /P(o-tolyl)3/ a 0,78 ml (5,58 mmol) triethylaminu. Reakční nádoba se potom uzavře a směs se zahřívá na teplotu 120 ’C po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 150 ml ethylacetátu a filtruje přes filtrační prostředek Celíte (ochranná známka pro křemelinu). Organická fá2e se dvakrát promyje vždy 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a. odpaří za . sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje (na silikagelu, eluční činidlo: směs hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1). Získá se tak 2-(3-fenylpropyl)-6- (3,3-diacetoxy-l-propen-l-yl) -1-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin. t v
, ' * ΐ«' .
330 mg (79 mmol) 2-( 3-fenylpropyl )-6-( 3,3-diacetoxy- T ·-l-propen-l-yl)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu se - ý rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a k roztoků se přidá 20 ml?
6-normální kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se michá
- * ·· po dobu 45 minut a poté se neutralizuje nasyceným vodným \ τ ·, r -κ· /4 roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se potom / extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší ýES;
síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku/ Dostane se .
-- - 3-/2-(3^fenylpropýl)-.l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl/akrolein, který se použije bez dalšího čištěni a převede podle způsobů popsaného v příkladě 1 na oxim.a následně na 2-(3-fenylpropyl )-6-/3-(ří-hydroxyamino)-l-propen-l-yl/-l-oxo......-l,2,3,4;-tetrahydroisochinolin. '7 '
Podobné se vyrobí tyto sloučeniny:
b) 2-benzyl-6-/3-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)-l-proXT * , ' pen-l-yl/*l-óxo-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin,
c) *' 2-/3-(4-fluorfenyl )propyl/-6-/3-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)-l-propen-l-yl/-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisor chmelin ·
Přiklad 3
a) Podobným způsobem jako je popsán v příkladě 1 se 2-(3-rfenylpropyl)-6-/2-(N-hydroxyamino)propoxy/-l-oxo-l,2,3, 4-tetráhydrgisochinolin převede na 2-(3-fenylpropyl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino) propoxy/-l-oxo-Γ, '273,' 4-tetrahýdroisochinólin, který má teplotu táni· 170 až 172 ?C.
• . . * ' .
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
6-Methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (přiklad 1) se kondenzuje s l-brom-3-fenylpropanem za podmínek pro N-alkylacl· popsaných v příkladě 1, aby se získal 6-inethoxy-2- (3-fenylpropyl)-1-oxo-l,2, 3,4-tetrahydroisochinoriň7 Z 7
Zpracováním 6-methoxy-2-(3-fenylpropyl)-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu s bromidem boritým za podmínek popsaných v příkladě 1 se dostane 6-hydroxy-2-(3-fenylpropyl )-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin. ,
K roztoku 1,5 g (5,34 mmoí) 6-hydroxy-2-(3-fenylpropyl )-l-oxó-l, 2,3,4-tétrahydroisochinolinu v 80 ml acetonu se přidá 8 ml (8,01' mmol) 3-chlor-2-methylpropenu, uhličitan česný a katalytické množství jodidu draselného. Reakční směs se vaří potí zpětným chladičem po dobu- 24 hodin a poté se ochladí na teplotu místností a filtruje. Filtrační koláč se .třikrát promyje vždySOjnl acetonu a spojené organické vrstvy se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje (ha ^silikagelu 7 eluční činidlo: směs ethylacetátu-a. hexanu. .....
v. poměru 1:4). Získá se tak 6-(2-roethyl-2-propenyloxy)-2-(3.7. -fenylpropyl)-1-oxo-l, 2,3,4-tetrahydr.oisóchinolin.
Zpracováním-6-(2-methyl-2-propenyloxy)-2-(3-fenylpro57 pyl)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu s ozonem za podmínek pro ozonolýzu popsaných v příkladě 1 se dostane 6-(2-oxopropyloxy)-2-(3-fenylpropyl)-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Konverzí 6-(2-oxopropyloxy )-2-( 3-fenylpropyl )-1-οχογ -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a redukci způsobem popsaným v příkladě 1 se získá 2-(3-fenylpropyl)-6-/2-(N-hydroxyamino)propoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetráhydroisochinolin.
Příklad 4
a) Podobným způsobem jako je popsán v příkladě 1 se 2-benzyl-6-/3-(N-hydroxyámino)-l-propen-l-yl/-l-oxo-l, 2-dihydroisochinolin převede na 2-benzyl-;6-/3-(N-aminokarbonyl-N-hyd-:! roxyamino)-l-propen-l-yi/-l-oxo-l,2-dihydroisochinolin, který i;.>
má teplotu táni 172 až 174 ’C.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto: >
* 1 ; v’”·
K roztoku 5 g (22 mmol) kyseliny 3'-bromskořicové
Zv 50 ml dichlormethanu o teplotě 0 ’C se přidá 2,9 ml (38 mmol) —.oxály Ichloridu ,a - jedna kapka dimethylformamidu.\,,Re.akčni .·. .., . ______ , směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a odpařuje za sníženého tlaku, dokud neustane vývoj plynu. Odparek se znovu rozpustí v 10 ml dioxanu a výsledná smés se potom ochladí na teplotu. 0 ’C. K ochlazené, směsi se potom .přidá roztok 4,29 g (66 mmol) natriumamidu v 25 ml směsi dioxanu a vody v poměru 1:1 a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Výsledný roztok se zředí 100 ml vody a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se promyjí jednou 250 ml nasyceného . roztoku, hydrogenuhličitanu sodného a jednou 250 ml nasyceného roztbkŮ’’chloridu sodného, vysuši 'siranem hořečnatým-a. odpaří za sníženého tlaku. Dostane s.e tak 3’-bromcinnamoylazid.
. 5,42 g (21,5 mmol) azidu kyseliny a několik krystalů jodu se rozpustí vé 20 ml 1,2-dichlorbenzenu a výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po této době se roztok ochladí na teplotu 0 ’C a vytvoří se sraženina. Tato látka se zachytí a třikrát promyje vždy 50 ml hexanů. Ziská se 6-brom-l,2-dihydro-l-oxoisochinolin.
......Zpracováním“6-brom-l /2-dihydřo-l-oxóisochinolinu s benzylbromidem a natriumhydridem v dimethylformamidu a vodě, za podmínek již dřivé popsaných v příkladě 2, se po chromatografii (na silikagelu, eluční činidlo: směs ethylace tátu a hexanu v poměru 1:4) dostane 2-benzyl-6-brom-l,2-dihydro-l-oxoisochinolin.
Směs 1 g (3,2 mmol) 2-beňzyl-6-brom-l,2-dihydro-l-oxoisochinolinu, 2,6 ml (22,4 mmol) dimethylacetalu akroleinu, 15 mg (0,064 mmol) octanu palladnatého, 78 mg (0,26 mmol) tri-o-tolylfosfinu a 0,5 ml (3,84 mmol) triethylaminu ve 2 ml dimethylformamidu se zahřívá v uzavřeném trubkovém reaktoru na teplotu 120 ’C po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční+smés zředí ethylacetátem, filtruje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje (na silikagelu, eluční činidlo: směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4). Získá se tak 3-(2-benzyl-l-oxo-l,2-dihydroisochinolin-6-yl)akrolein.
Za použití reakčního sledu podobného reakčnímu sledu, který ’je popsán v přiklade 2j se 3-(2^bě'nzýT-1-oxo-l, 2-dihydroisochinolin-6-yl)akrolein převede na 2-benzyl-6-/3-(N-hydř.oxyamino)-l-propen-l-yl/-l-oxo-l, 2-dihydroi-sochinolin.
b) Podobné se vyrobí 2-(3-fenylpropyl)-6-/3-(N-aminokar59 bonyl-N-hydroxyamino) -l-propen-l-yl/-l-oxo-l, 2-dihydro i sochinolin.
Ib
c) Podobně se vyrobí 2-( 3-fenylpropyl)-6-/3-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino )-l-propen-l-yl/-3,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-1,1-dioxid. Výchozí 6-brom-2-(3-fěnylpropyl)-3,4-dihydro-2H-l,2rbenzothiažin-l,1-dioxid se vyrobí obdobné jako 6-methoxy-2-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-2H-l , 2-benzothiazin-1,1-dioxid, jak je popsáno v příkladě 10.
Příklad 5
a) Podobným způsobem jako je popsán v přiklade 1 se 2- (3-fenylpropyl) -6-/3- (N-hydroxyamino) propoxy/-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochínolin převede na 2-(3-fenylpropyl ) -6-/3- (N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino) propoxy/-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 106 až 109 ‘C.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto: ť
Roztok 7,55 g (26,87 mmol) 6-hydroxy-2-(3-fenylpro- j pýl j-'l-oxo-í;2?3'?;;4-ťetrahýaróisů&hÍnO'lihú“;~'lS· g~'(53,74 mmoljuhličitariu česného á 5)4 g (32,2 mmol) diethylacetaluchlorpřopíonáldehydu ve 100 ml dimethylformamidu se michá po dobu 48 hodin. Po této době se reakčni smés zředí 400 ml.vody a výsledná- směs se dvakrát extrahuje„vždy 200_ ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí vždy 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromafografuje (na silikagelu, eluční činidlo: smés éthylacetátu a hexanu v poměru 1:9) a poskytne 2-(3-fenylpropyl)^6-(3,3-diethoxypropoxy)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinoiin/'který se hydrolýzuje 6-normálni kyselinou chlorovodíkovou v tetrahydrofuranu za teploty místnosti.
Získá se 3-/2-(3-fenylpropyl)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin - 6 -y 1 oxy/propi onaldehyd,
Konverzí 3~/2-(3-fenylpropyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yloxy/propionaldehydu na oxim a redukcí tohoto oximu způsobem'popsaným v příkladě 1 se dostane 2-(3-fenylpropyl )-6-/3-( N-hýdroxyamino) přopoxý/-l-óxo-I,2,3,4-tetrahydroisochinolin. . Podobné se vyrobí tyto sloučeniny:
b) 2-benzyl-6-/3-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)propoxy/-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin, který má teplotu tání _149 až 150 ’C, přičemž při výrobě se vychází z 2-benzyl-6-methoxy-l, 2-dihydro-l-oxoisochinolinu (vyrobeného ’podle ňřikladu 4),
c) 2-(3-fenylpropyl)-7-/3-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino )propoxy/-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, kterýma teplotu tání 98 až 100 ’C, přičemž při výrobě se vychází z 7-hyďroxy-2-(3-fenylpropyl)-l-oxo-i,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, vyrobeného podle způsobu popsaného v předcházejících příkladech z 7-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinoliňu (který byl naopak vyroben z 6-methoxy-l-indanonu),
d) 2-(3-fenylpropyl)-6-/3-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)propoxy/-3,4-dihydro-2H-benzothiazin-l, 1-dioxid, vyrobený z 6-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)-3,4-dihyďro-2H-l,2-benzothiazin-l, 1-dioxidu· (přiklaď 10-)- .....e) 2-(2-pyridylmethyl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyť amino)ethoxy/-l-^oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu, táni 158 až 160 ’C.
Výchozí sloučenina se vyrobí za použití metodiky podobné jako je popsána v předcházejících příkladech.
Na 6-hydroxy-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin se působí dimethylacetalém bromacetaldehydu v přítomnosti uhličitanu česného a jodidu česného v dimethylformamidu za vzniku 6-(2,2-dimethoxyethoxy) -1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu. Zpracováním této sloučeniny s hydrochloridem 2-chlormethylpyridinu v přítomnosti natriumhydridu v dimethylformamidu se dostane 6-(2,2-dimethoxyethoxy)-2-(2-pyridylmethyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Hydrolýzou této sloučeniny 20% vodnou kyselinou sírovou v tetrahydrofuranu se dojde k a-/2-(2-pyridylmethyl)-1-oxo-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yloxy/acetaldehydu, který se převede na 2-(2-py— ridylmethyl) -6-/2-(N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l ,2,3,4-te- / trahydroisochinolin. 7
f) 2-/3-(2-thienyl )propyl/-6-/2-( N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)éthoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 124 až 127 ’C.
t
Přiklad 6 ' * 1 . . . * , a) 498 mg (1,5 mmol) 2-(3-fenylpropyl)-6-/2-(N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahydroiso.chinolinu se rozpustí v 15 ml dioxanu a k roztoku se přidá 0,22 ml (3,7 — . - ~mmo.l)_ methyl isokyanátů. Po 12 hodinách se reakční směs zředí 150 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje dvakrát vždy 200 ml 2-normální kyseliny chlorovodíkové, čtyřikrát vždy ’
200 ml vody, dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuši se síranem hořečnatým á odpaří za sníženého tlaku. Výsledný materiál se trituruje hexany a rykrysťáluje-zé směsi dichlormethanu a hexanů. 'Získá se 2-(3-fenylpropyl)-6-[ 2-/N-(methylaminok'árbonyl)-N-hydro62 xyaraino/ethoxy]-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který mé teplotu táni 138 až 139 *C.
Podobně se vyrobí tyto sloučeniny:
b) 2-benzyl-6-[2-/N-(methylaminokarbonyl)-N-hydroxyamino/etnoxy j-i-oxo-i,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin.
c) 2-benzyl-6-[2-/N-(3,4,5-trimethoxyanilinokarbonyl)-N-hydroxyamino/ethoxy]-1-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu.táni 155 až 156 ’C,
d) 2-(3-fenylpropyl)-6-[2-/N-(3,4,5-trimethoxyanilinokarbonyl) -N-hydroxyaraino/ethoxy]-1-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochÍňorih7“hterý“máteplOtu-tání--89--až--90~!-C,---_
e) 2-(3-fenylpropyl)-6-[3-/N-(methylaminokarbonyl)-N-hydroxyamino/-l-propen-l-ýl ]-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
f) 2-{3-fenylpropyl) -6-[3-/N-( ethylaminokarbonyl )-N-hyd řoxyamino/propoxy)-i-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisočhiholin,
g) 2-.(3-fenylpropyl)-6-[2-/N-(methylaminokarbpnyl)-N-hydroxyamino/ethoxy]-1-oxo-l ,2-dihydroisochinolin,
h) 2-(3-fenylpropyl)-6-[3-/N-(methylaminokárbónýÍ)-N-hydroxyamino/propoxy]-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid, který se vyrobí z 6-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-l, l-dioxidu (příklad 10),
i) 2-/3-(4-fluorfenyl)propyl/-6-[2-/N-(methylaminokarbo< nyl).-N-hydroxyamino/ethoxy]-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothíazin-1,1-dioxid, který se vyrobí z 6-hydroxy-2-{3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-l, l-dioxidu (přiklad 10).
ί
Přiklad 7
a) Roztok 500 mg (1,2 mmol) 2-/3-(4-fluorfenyl)propýl/-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 0,2 ml (1,4 mmol) triethylaminu se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 0,1 ml (1,4 mmol) acetylchloridu. Reakčni směs se míchá po dobu 2 hodin a potom se vylije na 2-normální kyselinu chlorovodíkovou. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se promyjí dvakrát vždy 100 ml 2-normální kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 100 ml vody, dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku, chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za .· sníženého tlaku. Odparek se trituruje hexany a chromatografuje (na silikagelu, eluční činidlo: směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1). Výsledná látka se krystaluje ze Studené směsi dichlormethanu a diethyletheru a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 2-/3-(4-fluorfenyl)propyl/-6 - [ 2-/N- (aminokarbonyl) -N- (acetyl oxy) amino/ethoxy]j 1-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin,. který má. teplotu táni 113 až 114 °C. .·. ' ’ bj Podobně se vyrobí 2-(4-fluorbenzyl)-6-[2-/N-(aminokarbonyl ) -N- (acetoxy) amino/ethoxy ] -1-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisorhinolin, který má teplotu tání 160- až 162 'G......
c) Podobně se vyrobí 2-(4-fluorbenzyl)-6-[2-/N-(aminokarbonyl )-N- (3-methoxykarbonylpropionyloxy)amino/ethoxy ]-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 109 až110 eC.
* »
d) Podobně se Vyrobí 2-/3^-( 4-f luorfenyl )propyl/-6-.[.2-/N- . -(aminokarbonyl)-N-(3-methoxykárbonylpropionyloxý)amino/64 ethoxy]-i-oxo-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 55 aš 57 *C.
Příklad 8
Roztok 900 mg 2-/3-(4-fluorfenyl)propyl/-6-/2-(N-hydroxy_amino)eťhoxy/-l-oxo-l,_2,3,47tetrahYdroisochinolinu ve 25 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu 0 ’C. K roztoku se pomalu přidá 0,50 g acetylchloridu a směs se míchá jednu- ·.» hodinu za teploty 0 °C. Směs se potom zředí ethylacetátem a promyje 2-norraální kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síra- · nem hořečnatým a odpaří. Ziská se 2-/3-(4-fluorfenýl)propyl/-6-/2-(N-acetoxy-N-acetylamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Přiklad 9
2,0 g 2-/3-(4-fluorfenyl)propyl/-6-/2-(N-acetoxy-N-acetylamino)ethoxy/-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu se rozpustí ve 40 ml směsi isopropanolu a vody v poměru 1:1 a na vzniklý roztok se působí 0,94 g (25 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného za teploty místnosti po dobu 30 minut.
Směs se zředí etherem a organická fáze se odloží. Vodná vrstva se upraví na hodnotu pH zhruba 3 působením 2-normálhi kyseliny chlorovodíkové a extrahuje etherem. Spojené kyselé extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří dosucha. Získá se tak 2-/3-(4-fluorfenyl)propyl/-6-/2-(N-hydrox.y-N-acetylaraino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Příklad 10
a) Podobným způsobem jako je popsán v příkladě 1 se
2- (3-fenylpropyl)-6-/2-(N-hydroxyamino)ethoxy/-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiá-zin-l, 1-dioxid nechá reagovat s trimethylsilylisokyanátem za vzniku 2-(3-fenylpropyl)-6-/2-(N-amino65 karbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-3,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-l , 1-dioxidu, který má teplotu tání 134 až 135 °C.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
.20 g (103 mmol) ethyl-(3-methoxyfenylacetátu) se vnese do 34,2 ml (515 mmol) kyseliny chlorsulfonové za teploty 0 ’C. Po jedné hodině se reakčni směs opatrně vylije na led a přidá se 100 ml kyseliny sírové. Výsledná emulze se jednou extrahuje 250 ml ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje vždy 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový odparek se rozpustí v 200 ml. diethyletheru a za teploty o ’C se opatrně přidá k roztoku 15,3 g (113 mmol) 3-fenyl-l-propylaminu a 20 ml (144 mmol) triethylaminu ve 100,^ml diethyletheru. Po 30 minutách se reakčni směs vylije na 200 ml 2-normální kyseliny chlorovodíkové a organická fáze se promyje jednou 200 ml 2-normálni kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 200 ml vody, dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší siranem hořečnatým a odpaří za Sníženého tlaku na,. ethyl-[2-/N-(3-fenylpropylamino)sulfonyl/'-3-methoxyfenylacetát].
280 mg (5,1 mmol) methoxidu sodného a 2,0 g (5,1 mmol) ethyl-[ 2-/N-( 3-f eny Ipropylamino) sulf onyl/-3'-methoxyf enylacetátu] se rozpustí ve 200 ml toluenu a výsledný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu .24 hodin?K' reakčni· směsi -se· přidá další podíl 60 mg (1,1 mmol) methoxidu'sodného a vše se znovu vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom zředí 200 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Organická fáze se potom dvakrát promyje vždy 200 ml., nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší siranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 6-iúethoxy-2-( 3-fenylpropyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,1-di- 66 oxid.
K 300 ml l-molárního roztoku {30 mmol) boranu se za teploty 0 *C přidá roztok 3,3 g (9,6 mmol) 6-methoxy-2-{3-fenylprópyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-l, 1-dioxidu v 75 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Poté co přidáváni je ukončeno, ’ reakční směs se nechá vařit pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a opatrně se přidává 6-normální kyselina chlorovodíková, dokud neustane vývoj plynu. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a odparek se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje vždy 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná látka se chromatografuje (na silikagelu, eluční činidlo: směs ethylacetátu a hexanů v poměru 1:2) a dostane se 6-methoxy-2- (3-feny lpr opyl)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid.
l,2.g (4 mmol) 6-methoxy-2-(3-fenylprópyl)-3,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-l, 1-dioxidu se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu, a výsledný, roztok se ochladí,, na1teplotu -78 °C . K ochlazené směsi se potom přidá 1,1 ml (12 mmol) bromidu boritého a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 12 hodinách se směs ochladí na teplotu 0 *C a poté neutralizuje 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná .fáze se potom jednou extrahuje 100 ml , dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 6-hydroxy-2-( 3-f enylprópyl )-3,4-dihydro-2H^l, 2^benzothiazin-1,1-dio'xid. : ...
Analogickým způsobem jako'je. popsán v příkladě 1 se 6-hydroxy-2- (3-f enylprópyl) -3,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin67
-1,1-dioxid převede na 2-(3-fenylpropyl )-6-/2-(N-hydroxyamino)ethoxy/-3,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-l, 1-dioxid.
Příklad 11
Podobnými způsoby, jako zde byly popsány, se vyrobí tyto sloučeniny: '
a) 2-(3-fenylpropyl )-7-/2-( N-aminokarbonyl-N-hydroxyami-1 no) ethoxy/-l-oxo-2,3,4,5-tetřahydřo-2(1H) -benzazepin, přičemž
I se vychází· z 7-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)-l-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-2(lH)-benzazepinu, který se může naopak vyrobit z 6-methoxytetralonu,
b) ” 2-(3-fenylpropyl)-5-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyami. · Jt·.· · no)ethoxy/-l-oxo-1,3-dihydro-3H-benzo[cJpyrrol, který ma teplotu táni 159 až 160 *C, přičemž se vychází z 5-hydroxy-2-('3-f enylpropyl)-1-oxo-l,3-dihydrobenzo (c ] pyrrolu.
f ·>···.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
K
..... - ·· · ; K roztoku 37,8 g (0,222 mol) p-methoxybenzoylchlořidu ve 200 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C přidá -22,5 g (0,222 mol)· triethylaminu a potom se pomalu vnese 20 g (0,148 mol) 3-fenylpropylaminu rozpuštěného ve 100 ml. dichlormethanu. Reakční.směs se nechá ohřát-na teplotu místnosti během několika hodin. Rozpouštědlo se odpaří.za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a 500 ml 2-normálni kyseliny chlorovodíkové. Poté se odpaří ethylacetát a odparek se promyje 350 ml 2-normálni kyseliny chlorovodíkově, 350 rol vody, 350.ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 350 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří.
Výsledná světlé hnědá tuhá látka se čisti .chromatograf.icky (na silikagelu, eluční činidlo: smés ethylacetátu a hexanů v poměru 1:9, směs ethylacetátu a hexanů v poměru 1:4, a dostane se N-(3-fenylpropyl)-4-methoxybenzamid, jako krémově zbarvená tuhá látka.
Roztok 5 g {18,58 mmol) N-(3-fenylpropyl)-4-methoxybenzamidu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu 5 *C na lázni tvořené le~áem~a vodou. K tomuto roztoku se pomalu přidává 37 ml .1,6-molárního roztoku {59,46-mmol) n-butyllithia v hexanech takovou rychlostí, že se~udrží-~ teplota pod 15 ’C. Poté co je přidáváni ukončeno, reakčni směs se míchá za teploty 5 ’C po dobu 5 minut a potom se přidá 4,5 g (61,31 mmol) dimethylformamidu. Vše se jednu hodinu míchá za teploty 10 *C, přidá 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se potom vylije há_300ml'nasyceného-roztoku-----chloridu sodného a extrahuje 300 ml ethylacetátu.
Ethylacetátová fáze se promyje 300 ml 2-normálni kyseliny, chlorovodíkové, 300. ml vody a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaři.
Získaná látka se chromatografuje (na silikagelu,. eluční činidlo: směs ethylacetátu a hexanů v poměru 1:9, směs ethylacetátu a hexanů v'poměru 1:4, směs ethylacetátu ?χ· a hexanů v poměru 2:3). Jako bílá tuhá látka se dostane 2- (3-fenylpropyl) -5-methoxy-3-hydroxy-l-oxo-l, 3-dihydrobenzo[c]pyrro.l.
2,49 g (8,38 mmol) 2-(3-fenyÍprópýÍ)-5-méthoxy-3- .
- hydroxy-1-oxo-l, 3-dihydrobenzo[c]pyrrolu se rozpustí ve směsi 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 150 ml ethanolu -a roztokem se po dobu,10 minut probublává dusík, poté se přidá 200 mg 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Směs se hydrogenuje v Paarové hydrogenačnim aparáte za tlaku 300 kPa po dobu 3 hodin. Poté se reakčni směs filtruje 'přes vrstvu Celíte (ochranná známka pro křemelinu):, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 200 ml 2-normální kyseliny chlorovodíkové, 200 ml vody, 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří, získaná látka se čistí chromatograficky (na silikagelu, eluční činidlo: směs ethylacetátu a hexanů v poměru 1:9; ;směs;ethylacetátu a hexanů v poměru 1:4) a získá se 2-(3-fenyÍpropyl)-5-methoxy-l-oxo-l, 3-dihydróbenzo[c Jpyrrol·.· Zpracováním této sloučeniny s bromidem boritým se dostane 2-(3-fenylpropyl)-5-hydroxy-l-oxó-l,3-dihydrobenzo[c]pyrrol.
Příklad 12 X roztoku zhruba 22,5 mmol 2-(4,-fluor-4-bifenylyl-^; methyl)-6-/2-(N-hydroxyamino)éthoxy/-1-oxo-l,2,3,4-tetrahyďroisochinolmu v 50 ml 1,4-dioxanu a 30 ml dichlormethanu se přidá 3,36 ml trimethylsilylisokyanátu. Reakční směs ,se míchá za teploty místnosti přes noc a poté se zředí 500- ml vody.
v .. ‘.'ή;
Výsledný roztok se dvakrát extrahuje vždy 400 ml ethylacetátu a spojené ethylacetátové roztoky se promyjí 800 ml 2-normáÍ• . . i*.
ní kyseliny chlorovodíkové a 800 ml nasyceného roztoku / chloridu ..sodného·, vysuší síranem, hořečnatým á odpaří za’ sníženého tlaku. Výsledná tuhá látka se rekrystaluje sé směsi ethylacetátu a hexanů. Získá se 2-(4'-fluor-4-bifenylýlmethyl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,47-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 171 až 172 ’C.
Výchozí.sloučenina se vyrobí takto:
Λ Roztok 1,69 g (3,05 mmol) l,l'-bis(difenylfosfin)·< .ferrocenu a 515. mg (2,29 mmol). octanu palladnatého ve 250 ml \ .-¼ /:· - ...
dimethylformamidu..se zahřívá na teplotu 50’C po dobu 10 minut.. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se přidá 20 g (76 mmol) methyl-(p-jodbenzoátu), 20 g (143 nunol) kyseliny
4-fluorbenzenboritě a 15,8 g (114 mmol) uhličitanu draselného. Výsledná směs se potom zahřívá na teplotu 90 *C po dobu 24 hodin. Po opětovném ochlazeni na teplotu mistnosti se reakční směs filtruje přes prostředek Celíte (ochranná známka pro křemelinu) a filtrát se třikrát promyje vždy 100 ml ethylacetátu. -Spojené-organické podíly se potě promyjí 100 ml 2-normálni kyseliny chlorovodíkové., 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 100 ml i^normalního hydroxidu sodného,, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná hnědá tuhá látka se chromatografuje (na silikagelu, eluční činidlo: 1 % ethylacetátu v hexanech). Jako bílá tuhá látka se dostane methyl-(4f-fluor-4-bifenylylkarboxylát).
K suspenzi 2,86 g (74,4 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 300 ml tetrahydrofuranu o teplotě 0 ‘C se přidá 8,67 g (37,7 mmol) methyl-(4’-fluor-4-bifenylylkarboxylátu) ve formě roztoku ve 100 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se michá po dobu jedné, hodiny a potom nechá.ohřát.na teplotu místnosti. Reakční směs se ochladí, na teplotu 0 ’C a poté se pomalu přidá 100 ml 2-normálni kyseliny chlorovodíkové.. Výsledná směs se potom dvakrát extrahuje vždy 150 ml diethyletheru. Spojené organické podíly se promyjí 400 rol nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Jako bílá tuhá látka se získá 41-fluor-4-bifenylylmethanol.
...... K roztoku.7,38 g (36,93 mmol) 4’-fluor-4-bifenylylmethanolu ve 250 rol diethyletheru se přidá 7 ml (73,06'mmol) ' ” bromidu fosforitého. Reakční směs se pomalu nechá ohřát na teplotu mistnosti a poté se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12’ hodin. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se k ni přidávají kousky ledu, dokud neustane vývoj plynu. Poté se reakční směs zředí 200 ml vody a extrahuje
300 ml 1-normálniho roztoku hydroxidu sodného a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4'-fluor-4-bifenylylmethylbromid, jako bílá tuhá látka.
6-Hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin se může vyrobit jak je popsáno v příkladě 1 nebo dále uvedeným způsobem.
8,57 g (123 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu se najednou vnese do míchaného roztoku 10 g (61,7 mmol)
5- methcxy-l-indanonu a 9,37 g (67,82 mmol) práškového uhličitanu draselného ve, 153 ml methanolu a,12 ml. vody, který má teplotu místnosti. Směs- se vaři pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. a poté se míchá za teploty místnosti přes noc ** . ii? í’:.: ,(íí
Roztok se potom vylije na 600 ml ledové vody. Výsledná světle Y ' 1 .... ’^· hnědá sraženina se zachytí vakuovou filtraci a vysusi na ‘•,·..· ''·. . . ! '··. : i.v vzduchu. Získá se oxim, který má teplotu tání 156 až 158 'C.
1,0 g (7,1 mmol) oxidu fosforečného se najednou vnese ' /. £.
do 10 g (104,1 mmol) kyseliny methansulf onové a míchá za teploty míštriosti' po' dobu 3 hodin.. K reakční-směsi· se po- - - ....i.
částech’ přidá 100 mg (0,53 mmol) 5-methoxy-1-ihdanonu, přičemž každý podíl se nechá zcela rozpustit, než se přidá.
další. Míchaná reakční směs se zahřívá na teplotu 100 ’C po dobu 90 minut. Reakce še ukončí přídavkem 10 ml nasyceného.
roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje vždy 5 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým á odpaří za sníženého tlaku. Tak se I dostane 6-methoxy-í-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který I zpracováním s bromidem boritým (viz příklad 1) poskytne I
6- hydroxy-i-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin. I
K roztoku 25 g (15,3 mmol) 6-hy.droxy-l-oxo-l, 2,3,4- I
-tetrahydroísochinolinu, 4 g (15,3 mmcl) jodidu česného a 40 ml (338 mmol) dimethylacetalu bromacetaldehydu v 600 ml dimethylformamidu. se přidá 137,5 g (460 mmol) uhličitanu česného. Reakčni směs se zahřívá na teplotu 60 *c přes^noc a po této době se reakčni směs vylije na 1.litrvodného roztoku chloridu sodného. Výsledná suspenze se čtyřikrát -extrahuje--V-ždy 40,0 ml-.eXhy.iacetátu«_vSpojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, odparek se promyje diethyletherem a poskytne *.......... ’
6-( 2,2-dimethoxyethoxy)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, jako krystalickou tuhou látku. '
K roztoku 5,79 g (23,05 mmol) 6-(2,2-dimethoxyethoxy)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 9,16'g (34,57 mmol) ~4J-f-luor~4^bifeny-ly.lmethvlbromidu ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 1,1 g (27,5 mmol) natriumhydridu á katalytickémnožství jodidu draselného. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a potom se zředí 500 ml vody. Směs se poté dvakrát extrahuje vždy 300 ml ethylacetátu. Spojeně ethylacetátové podíly se promyjí 600 ml,nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem-hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku a promyjí hexany. Ziská se acetal,-- 2-(47-fluor-4-bifenylyImethyl)-6-(2,2-dimethoxyethoxyj-1-oxo-l,2,
3,4-teťrahyďroisochinolin.
K roztoku přibližné 23 mmol acetalu popsaného výše ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 200 ml 6-normální kyseliny chlorovodíkové a reakčni smés se vaři pod zpětným chladičem a -hned nato nechá ochladit na.teplotu místnosti. Reakčni směs se zředí 400 ml vody a dvakrát extrahuje vždy 250 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové''podíly še promyji500 ml, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na a-[2-(4'-fluor-4-bifenylylmethyl)-1-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-ylΊ3- oxy]acetaldehyd.
K roztoku přibližné 23 mmol a-[2-(4’-fluor-4-bifenylylmethyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yloxy ] acetaldehydu ve 20. ml pyridinu a 20 ml ethanolu se přidá 3,2 g (46 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu. Reakční směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 300 ml ethylacetátu a 300 ml .
2-normální kyseliny chlorovodíkové. Ethylacetátový podíl se promyje 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná látka se
Čisti chromatografií (na silikagelu, eluční činidlo: směs ethylacetátu a hexanů v poměru 1:9, směs ethylacetátu a hexanů v poměru 1:4, směs ethylacetátu a hexanů v poměřuj
2:3) a získá se oxim a-[2-(4'-fluor-4-bifenylylmethyl)-l-oxo- ; 1 /1'
-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yloxy]acetaldehydu.
K roztoku 9 g (22,28 mmol) oximu a-[2-(4'-fluor-4-bi- , ! «·« !» .
fenylylmethyl)-1-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yloxyj- ... J acetaldehydu v 50 ml ledové kyseliny octové a 75 ml ř J dichlormethanu se přidá 1,7 g natriumkyanborohydridu. Roztok >.. >-d se míchá ža teploty místnosti pó dobu 45 minut a potom se j zředí 200 ml vody. Výsledná směs se neutralizuje 5-normálnim I roztokem hydroxidu sodného a pevným hydrogenuhličitanem I sodným. Reakční směs se dvakrát extrahuje vždy 200 ml I ethylacetátu a spojené organické vrstvy se promyji nasyceným I roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří I za sníženého tlaku. Získá se 2-(4'-fluor-4-bifenylylmethyl)- I
-6-/2-(N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroiso- I chinolin. I
Přiklad 13 I
Podobným způsoby, jako jsou popsány v předcházejících' příkladech, se vyrobí tyto sloučeniny:
a) 2-(trans-2-fenylcyklopropylmethyl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 122 až 125 ‘C, br) .. 2- (1-naf ty lmethyl) -6-/2- (N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino )ethoxy/-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, kťerý má teplotu tání 153 až 155 ’Č, ' ' .
c) 2-(2-naftyloxyethyl )-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetráhydroisochinolin, který má teplotu tání 144 až 146 ‘C, d}— -2 - (2-th ienylmethyl )ji6“/2 - (N-aminokarbony 1-N-hydroxyamino)ethoxy/- 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, kterýma teplotu tání 147 až 149 ’C,
e) 2-/3-(4-fluorfenyl)-2-propen-l-yl/-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino )ethoxy/-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 129 až.130 'C,
f) 2-/3-( 2., 4-dif luorfenyl)-2-propen-l-yl/-6-/2-(N-aminokárbohyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 100 až 101 ’C,
g) 2-(2-chromenylmethy 1)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 135-až >138 *c,
h) 2-(2-bif eny lylmethyl )-6-/2-(N-aminokarbony l-Nr-.hydro- . Xyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 135 až 1.3.7 'C,
i) 2-(4-bifenylyl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyami75 no)ethoxy/-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu tání 185 až 187 Ca
j) 2-( 3-bifenylyl )-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydřoxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 143 až 145 ‘C.
Meziprodukt, 6-(2,2-dimethoxyethoxy)-2-(3-bifenylyl)-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, se vyrobí takto:
K roztoku 1,5 g (5,98 mmol) 6-(2,2-dimethoxyethoxy)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 2,79 g (11,96 mmol) 3-brombifenylu v 60 ml dimethylformamidu se přidá 215 mg (8,97 mmol) natriumhydridu a 114 mg (0,6 mmol) jodidu draselného. Reakčni směs se míchá přes noc, poté se ochladí na teplotu místnosti a zředí 300 ml vody. Vyrobená látka se· dvakrát extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu a organické vrstvy se promyji 300 ml l-normálniho roztoku hydroxidu sodného a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.Surová látka se čistí chromatograficky (na silikagelu, elučni činidlo: směs í·1 ethylacetátu a hexanů v poměru 1:9, směs ethylacetátu a; hexanů v poměru 1:4)-a -získá se. požadovaný, meziprodukt.. jako tuhá látka.
k) 2-(3-bifenylylmethyl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino) ethoxy/—1-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má teplotu táni 133 až 135 C,
l) 2- (4 ' -fluor-2-bifenylylmethyl )-6-/2- (N-aminokarbony1-N-hydroxyamino) ethoxy/-1-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který má-teplotu táni 123 až 124 ‘C,
m) '2-(4-bifenylylmethyl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino)ethoxy/-3,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-l, l-dioxid, který stá teplotu táni 166 až 167 *C.
n) 2-(2-bif eny lylmethyl)-6-/2-( N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino) ethoxy/-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-l, 1-dioxid, který má teplotu tání 160 až 161 *C a
o.) . 2-(4’-fluor-2-bifenylylmethyl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxyamino) ethoxy/- 3,4-dihydro- 2H-1,2-ben zoťhi až iň-1,1-dioxid, který má téplotu tání 165: až 166 °C. .
Příklad 14
a) Předpis pro přípravu 10 000'tablet, z nichž každá obsahuje 25 mg účinné látky
2-/3-(4-fluorfenyl)propyl/-6-/2-(N-aminokarbony 1-N-hydroxyamino)ethoxy/-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 250,00 g laktóza 2485,00 g kukuřičný škrob 125,00 g polyethylénglykol 6000 150,00 g stearát hořečnatý 40,00 g čištěná voda podle potřeby
Způsob-přípravy
Všechny práškové složky se protlučou sitem s otvory o velikosti 0,6 mm. Účinná látka, laktóza, stearát hořečnatý a polovina škrobu se smíchají ve vhodném mísícím zařízení.
- 77 .Druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 250 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškové směsi, která se granuluje podle potřeby s dodatečným množstvím vody. Granulát se vysuší přes noc za teploty 35 ’C, pó ‘rozmělněni na sítě; s velikosti otvorů 1,2 mm, a slisuje do tablet, za použiti vydutého razniku, který je v horní části rozpůlen.
Připraví, se obdobné tablety obsahující přibližně od .
do 100 mg některé jiné sloučeniny, která se popisuje v příkladech.
b) Předpis pro přípravu 1000 kapsli, z nichž každá obsahuje 50 mg účinné látky
2-/3-(4-fluorfenyl)propyl/-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydřoxyamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin >1 laktóza
50,00 g
167,00 g ' 80,00 g modifikovaný škrob stearát hořečnatý 3,00 g
2působ přípravy 'Všechny práškové látky se protlučou sítem s otvory o velikosti 0,6 mm. Účinná látka se umísti do vhodného misicího zařízeni a michá nejprve se stearátem hořečnatým, a poté s laktózou a škrobem až do dosaženi homogenního stavu. Tvrdé želatinové kapsle číslo 2 se plni vždy 300 mg směsi za použiti stroje pro plnění kapsli.
Připraví se obdobné kapsle obsahující přibližně od 10 do 100 mg některé jiné sloučeniny, která se popisuje v příkladech.
Claims (7)
- PATENTOVÉ Ν1. Sloučeniny obecného vzorceÁ R 0 K YVI xII ‘N-C-R2 .. (!) . OR!ve kterémR představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylóvou'skuplnLrrbiáryrovou_skupinu,-cykloalkylOVOuskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl-(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkenylovou) skupinu, aryl-(nižáí alkinylovou) skupinu,- aryloxy-(nižší alkylovou) skupinu, arylthio-(nižší alkylovou) skupinu, cykloalkyl-(nižší alkylovou) skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, biaryl-{nižši alkylovou) skupinu, arylcykloalkylovou_skupinu se 3 až 7 atomy' uhlíku v cykloalkylové části, arýlcykloalkyl-(nižší alkylovou) skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo aryloxyaryl-(nižší alkylovou) skupinu, přičemž arylová skupina nebo část je karbocyklická nebo heterocyklická,Z znamená alkylenovou skupinu s l až 3 atomy uhlíku nebo vinylenovou skupinu, z nichž každá je nesubstituována nebo je substituována nižší alkylovou skupinou,Ý. představuje sulfonylovou skupinu nebo karbonylovou skupinu,AB ¢,Jt- 79 znamená atom kyslíku, atom siry nebo přímou vazbu, představuje nižši alkylenovou skupinu nebo pokud A znamená přímou vazbu, B představuje nižší alkenylenovou skupinu, představuje atom kyslíku nebo atom siry, znamená atom vodíku, acylovou skupinu, nižší .alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono-(nižši alkyl)aminokarbonylovou skupinu,. di-(nižši alkyl)aminokarbonylovou skupinu, (nižší alkenyl)aminokarbonylovou skupinu, (nižši alkinyl)aminokarbonylovou skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylaminokarbonylovou skupinu, cykloalkylamino- * karbonylovou skupinu se 3 až'7 'atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo cykloalkyl-(nižší ¥alkyl)aminokarbonylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku’4 v cykloalkylové části, znamená nižší alkylovou. skupinu, (nižši alkoxy}karbonyl-(nižši alkylovou) skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, '' karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižší alkylovou) skupinu, cykloalkyl-fnižši alkylovou) skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, aminoskupinu, mono-(nižši alkyl)aminoskupinu, di-(nižši alkyl)aminoskupinu, (nižši alkenyl)aminoskupinu, (nižši alkinyl)aminoskupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižší alkyl)aminoskupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylaminoskupinu, cykloalkylamino skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkyl-(nižší alkyl)aminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo (nižši alkoxy)karbonyl-(nižši alkyl)aminoskupinu,R, a K4 představuji nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižši alkylovou skupinu aRa znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo nižši alkoxyskupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Y představuje karbonylovou skupinu. ,
- 3. Sloučenina podle nároku l, kde Y představuje sulfonylovou skupinu.
- 4. Sloučenina podle nároku 1,. kde Y představuje karbonylovou skupinu a Z znamená methylenovou, ethylenovou, vinylenovou nebo .1,3-propylenovou skupinu.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kde Y představuje sulfonylovou skupinu a Z známená methylenovou, ethylenovou,, vinylenovou nebo 1,3-propylenovou skupinu.
- 6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce IIA —Β-C_NOII —cR —R4 ORt r2 (II) ve kterém ' * R představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, karbocyklickou aryl-(nižší alkenylovou) skupinu, » karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižší . alkylovou) skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryloxy-(nižší alkylovou) skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylthio-(nižší alkylovou) skupinu, cykloalkyl-(nižší alkylovou) skupinu se 3 až 7 atomy uhliku v.cykloalkylové části, biaryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo karbocyklickou aryloxyaryl-(nižší alkylovou) skupinu,Y představuje karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,-------- A- znamená atom kyslíku, atom. síry. nebo přímou vazbu;V.jB představuje nižší alkylenovou skupinu nebo pokudA znamená přímou vazbu, B představuje nižší alkenylenovou skupinu,R3 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu,R2 znamená aminoskupinu, mono-(nižší alkyl)aminoskupinu, di-(nižší alkyl)aminoskupinu, (nižší alkenyl)aminoskupinu, (nižší alkiny1)aminoskupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižší alkyl)aminoskupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkyl-(nižši alkyl)aminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo (nižši alkoxy)karbonyl-(nižší alkyl)aminoskupinu,R3 a R4 Představuji nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a tečkovaná čára v kruhovém systému označuje, že vazba je bud jednoduchá nebo dvojná, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.—_7, Sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce II, ve kterém Y představuje karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, A znamená atom kyslíku nebo přímou vazbu, B znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R představuje biaryl-(nižši alkylovou) skupinu, chinolyl-(nižší alkylovou) skupinu nebo karbocyklickou nebo heterocyklickou aryloxy-(nižši alkylovou) skupinu, R-j. a R4 představuji atomy vodíku, R2 znamená aminoskupinu, roono-(nižší„alkyl)aminoskupinu, di-(nižši alkyl)aminoskupinu, (nižší alkenyl)aminoskupinu, (nižší alkinyl)aminoskupinu, karbocyklickou . aryl-(nižši alkyl)aminoskupinu, karbocyklickou arylaminoskupinu nebo cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a R3 znamená atom vodíky nebo nižši alkylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.8. Sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce II, kde Y představuje karbonylovou skupinu nebo-sulf-onylovou skupinu, A znamená přímou vazbu, B představuje alkenylenovou skupinu skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, R představuje karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižši alkylovou) skupinu, biaryl-(nižši alkylovou) skupinu nebo cyklohexyl-(nižší alkylovou) skupinu, Rj a R4 představuji atomy vodiku, R2 znamená aminoskupinu, mono.-(nižší alkyl)aminoskupinu, di-(nižší alkyl)aminoskupinu, (nižší alkenyl)aminoskupinu, (nižší alkinyl)aminoskupinu, karbocyklickou aryl-(nižši alkyl)aminoskupinu, karbocyklickou arylaminoskupinu nebo cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a Rj znamená atom vodiku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.9. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce III “Ví, rf/ve kterém , / /R představuje nižší alkylovou skupinu, biaryl-(nižší alkylovou) skupinu, karbocyklickoujnebo % heterocyklickou arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyJC uhlíku v alkylové části, karbocyklickou nebo ť- - > .·- . -«ϊ , heterocyklickou aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karbocyklickou aryloxyařylakylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karbocyklickou arylalkenylovóu skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkenylové části nebo cyklohexylalkylovou skupinu s i áž 4'atomy uhlíku v alkylové části, man představuji nezávisle na sobě 1, 2 nebo 3,Rj ,znamenáatom. vodiku nebo acylovou skupinu,Rj představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu· a84 R5 znamená atom vodíku, nižši alkylovou skupinu nebo monocyklickou karbocyklickou arylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.1.0.Sloučeniny,podle nároku 6 obecného vzorce IV-ve-kterém._R představuje biaryl-{nižši alkylovou) skupinu,- karbocyklickou nebo heterocyklickou aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylové části, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylové části, karbocyklickou' aryloxyarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karbocyklickou arylalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkenylové části nebo cyklohexylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,..n představuje 1,2 nebo 3, znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu, f ' ” --- I* ·*···*·_ V.R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až '3 atorný uhlíku aRs znamená atom vodíku, nižši alkylovou skupinu nebo monocyklickou karbocyklickou arylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.11. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z představuje ethylenovou skupinu, Y znamená karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, A znamená atom kyslíku, B znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy * uhlíku, R znamená chinolyl-(nižši alkylovou) skupinu,s 1 až4 atomy uhlíku v alkylové části nebo biaryl-(nižší alkylovou) j? skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ra, Řlř R3 a R4 znamenají atomy uhlíku a R2 .představuje aminoskupinu nebo mono-(nižši alkyl)aminoskupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.12. Sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce IVa ·'*' ve kterém .·.R představuje biarylalkylovou skupinu s 1 áž 4 atomy t uhlíku v alkylové části,.karbocyklickou nebo heterocyklickou arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy ’ uhlíku v alkylové části, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,, karbocyklickou 1 aryloxyarylalkylovou skupinu s l.až 4 atomy uhlíku v alkylové části,, karbocyklickou arylalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkenylové části nebo cyklchexylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, n představuje 1, 2 nebo 3,Rj znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu,R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku aR5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo mohocyklickou karbocyklickou arylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.13. Sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce lVa/vě kterém R představuje biarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde biarylovou částí je4-bifenylylová nebo 4-bifenylylová skupina, které jsou substituovány nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu nebo trif luormethylovou skupinou, n představuje 1 nebo 2, R^ a R3 představuji atom vodíku a Rg znamená atom vodíku nebo nižší, alkylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.14. Sloučenina podle nároku 10, kterou je 2-/3-(4-f luorf enyl) propyl/-6-/2- (N-aminokarbonyl-N-hydroxamino) ethoxy/-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin nebo jeho farmař ceuticky přijatelná sůl.15. Sloučenina podle nároku 10, kterou je 2-(3-fenyl. propyl) -6-/2- (N^aminokarbonyl-N-hydroxamino) ethoxy/-l-oxo..-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.16. Sloučenina podle nároku 6, kterou je 2-(3-fenyl87 propyl )-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxamino)ethoxy/-3,4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-l, 1-dioxid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.17. Sloučenina podle nároku 6, kterou je 2-benzyl-6-/3- (N-aminokarbonyl-N-hydroxamino) -l-propen-l-yl/-l-oxo-l, 2 ' ,-dihydroisochinolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.«. 18. Sloučenina podle nároku 10, kterou je 2-(2-chinolylmethyl) -6-/2- (N-aminokarbonyl-N-hydroxamino) ethoxy/-l-oxó ** -1,2,3,4-tetrahydroisochiholin nebo jeho farmaceuticky přija telná sůl.19. Sloučenina;podle nároku 10, kterou je 2-(3-fenyl-2-propen- 1-yl )-6-/2-( N-aminokarbonyl-N-hydroxamino j ethoxy/-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul. ·,>. ,, -’ί Ί20. Sloučenina podle nároku 10, kterou je 2-/3-(4-f luorf enoxy) benzy 1/-6-/2- (N-aminokarbonyl-N-hydroxamino) - . ethoxy/-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin nebo jeho farma’ > r ceuticky přijatelná sůl. i 2.21. Sloučenina'podle nároku 10, kterou je 2-(4-bif eny lýlmethy 1 )-6-/2-( N-aminokarbonyl-N-hydroxamino) ethoxy/-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná, sůl.·.22. Sloučenina podle nároku 10, kterou je 2-(4’-fluor-4-bifenylylmethyl)-6-/2-(N-aminokarbonyl-N-hydroxamino)ethoxy/-l-oxo-l,2,3,4-tétrahydroisochinolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná.sůl.23. Způsob výroby sloučenin obecného .vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že- 88 ra) hydroxylaminový derivát obecného vzorce V (V) ve kterém*v.R, Rlř R3, R4,*Raí A, B, Z a Y mají významy uvedené v nároku 1, se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VIR2' - COOH (VI) ve kterém · . t · . .k .R2‘ znamená nižší alkylovou'skupinu, (nižši alkoxý)karbonýl-(nižší alkylovou) skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3. až „7 atomy uhlíku, . karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižší alkylovou) skupinu, cykloalkyl-(nižši alkylovou) skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykíoalkylové části nebo di-(nižši alkyl)aminoskupinu,'J nebo s jejím reaktivním.funkčním derivátem, v přítomnosti kondenzačního Činidla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ’ ve kterém X“představuje atom kyslíku a-Rj-odpovidá^Rjt,.^ nebob) sloučenina obecného vzorce V uvedená,výše se kondenzuje s fosgenem nebo thiofosgenem a potom s aminemA- 89 obecného vzorce VIIR2 - Η (VII) ve kterém r 11 K2 znamená aminoskupinu, mono-(nižší alkyl)aminoskupinu, di—(nižši alkyl)aminoskupinu, (nižší alkenyl)aminoskupinu, (nižší alkinyl)aminoskupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylaminoskupinu, cykloalkylaminose 3 až 7 atomy uhliku, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižši alkyl)aminoskupinu, cykloalkyl-(nižší alkyl)amino- skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo (nižší alkoxy)karbonyl-(nižši alkyl)aminoskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 odpovídá R2, nebo1 · ‘c) odpovídající sloučenina obecného vzorce V uvedená výše se kondenzuje s isokyanátem nebo isothiokyanátem obecného W vzorce vílí ' ” “ ......r5 - N = C = X (VIII) ve kterém *·X představuje atom kyslíku nebo atom siry,R5 znamená chránící skupinu nebo R5 znamená nižší alkylovou skupinu,, nižší alkenylovou skupinu, nižší.
- 7 A ...alkinylovou skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, se 3 až 7 atomy uhliku, cykloalkyl-(nižši alkylovou) skupinu se 3 až 7 atomy uhliku v cykloalkylové části, karbocyklickou nebo heterocyklickou aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonyl-(nižší alkylovou) skupinu, a odstraní se chránící skupina, pokud R5 představuje chránící skupinu, aby se dostala sloučenina obecného.vzorce I, ve . kterém R2 představuje skupinu R5NH, kde R5 představuje atom vodíku nebo má význam uvedený výše pro R5 a jestliže je zapotřebí, výsledná sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl získaná podle popsaného způsobu nebo jiným . postupem se , převede ná jinou sloučeninu nebo sůl podle vynálezu, volná sloučenina obecného vzorce I získaná popsaným způsobem se 1 ’ fe ’ převede na sůl, sůl získaná popsaným 2působem se převede na volnou sloučeninu obecného vzorce I nebo na jinou sůl nebo směs isomerů získaná popsaným způsobem se rozštěpí a izoluje se požadovaná sloučenina.24. Farmaceutický prostředek, vyznačující se ti m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a obvyklou nosnou látku.-------... --------2Shít-Použiti-^s-loučenin-obecného vzorce -Γ podle-nároku--1nebo jejich soli pro výrobu farmaceutických prostředků.26. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její soli pro použiti při způsobu terapeutického ošetřování e, lidského nebo zvířecího těla.i 27. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její soli k inhibici 5-lipoxygenázového účinku u savců.}v čykloalkylové části nebo cykloalkyl-(nižši alkyl )aminokarbonylovou skupinu se 3 až 7 atpuíy uhlíku v čykloalkylové části, R2 znamená nižši alkylovou skupinu, (nižši alkoxy)karbonyl-(nižší alkylovou)' skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, karbocyklickou nebo heterocyjfcilckou arylovou skupenu, karbocyklickou nebo heterocyklickou ^syl-(nižší alkylovou) skupinu, cykloalkyl-(nižši alkylovou) 'ajcupijm~šě y^až’-? atomy uhlíku v čykloalkylové části, afldnbskupinu, mono-(nižší; _ w ....alkyl)aminoskupinu, di-(«ikěí alkyl)aminoskupinu, (nižší alkenyl)aminoskupinu, /nižši alkinyl)aminoskupinu,—___________ karbocyklickou nebo/neterocyklicfepu aryl-(nižši alkyl)aminoskupinu; karbocyklickou nebo heterocyklickou arylaminoskupinj/, cykloalkylaminoskupinu. se 3 až 7 atomy uhlíku, cyklpálkyl-(nižši alkyl)aminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cyxloaikylové části nebp (nižši alkba^y)ikarbony 1-(nižší alkyl)aminoskupinu, R3 a R4 představujíSnezávisle na sobě atom vodíku nebo nižši alkylovou skupinu a r\ znamená atom'vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu^ jtrlfluormethylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu^a jejich farmaceuticky přijatelné soli* |etcrófr jsou vhodné jako inhibitory lipoxygenázy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73807591A | 1991-07-30 | 1991-07-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ235192A3 true CZ235192A3 (en) | 1993-10-13 |
Family
ID=24966464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922351A CZ235192A3 (en) | 1991-07-30 | 1992-07-27 | Heteroaryl-substituted hydroxylamino derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0526402B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0641104A (cs) |
| KR (1) | KR930002329A (cs) |
| AT (1) | ATE162525T1 (cs) |
| AU (1) | AU662339B2 (cs) |
| CA (1) | CA2074797A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ235192A3 (cs) |
| DE (1) | DE69224115T2 (cs) |
| DK (1) | DK0526402T3 (cs) |
| ES (1) | ES2111059T3 (cs) |
| FI (1) | FI923393A (cs) |
| GR (1) | GR3026254T3 (cs) |
| HU (1) | HUT66626A (cs) |
| IE (1) | IE922471A1 (cs) |
| IL (1) | IL102612A (cs) |
| MX (1) | MX9204418A (cs) |
| NO (1) | NO178925C (cs) |
| NZ (1) | NZ243752A (cs) |
| PH (1) | PH30092A (cs) |
| TW (1) | TW281672B (cs) |
| ZA (1) | ZA925688B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US5516789A (en) * | 1995-04-12 | 1996-05-14 | Abbott Laboratories | Lipoxygenase and cyclooxygenase inhibiting compounds |
| BE1010487A6 (nl) | 1996-06-11 | 1998-10-06 | Unilin Beheer Bv | Vloerbekleding bestaande uit harde vloerpanelen en werkwijze voor het vervaardigen van dergelijke vloerpanelen. |
| WO2000038723A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
| WO2000038722A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle & Co. | COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS |
| EA200100707A1 (ru) | 1998-12-23 | 2001-12-24 | Джи.Ди.Сирл Ллс | Сочетания ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и производных фибриновой кислоты для сердечно-сосудистых показаний |
| EP1340509A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-09-03 | G.D. Searle LLC. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| DE69908643T2 (de) | 1998-12-23 | 2004-05-13 | G.D. Searle Llc, Chicago | Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und nicotinsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen |
| BR9916484A (pt) | 1998-12-23 | 2002-01-22 | Searle Llc | Combinações de inibidores do transporte de ácido biliar ileal e de agentes sequestrantes de ácido biliar em indicações cardiovasculares |
| CN1342089A (zh) | 1998-12-23 | 2002-03-27 | G.D.瑟尔有限公司 | 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和胆固醇酯转移蛋白抑制剂的组合 |
| US6794544B2 (en) | 2000-03-10 | 2004-09-21 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| DE10103506A1 (de) * | 2001-01-26 | 2002-08-14 | Ingo S Neu | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Multiple Sklerose |
| JP2005518347A (ja) | 2001-11-02 | 2005-06-23 | ジー．ディー． サール エルエルシー | 頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｓｂｔ）およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての新規一および二フッ化ベンゾチエピン化合物 |
| CA2471639A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Pharmacia Corporation | Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines. |
| DE10229762A1 (de) * | 2002-07-03 | 2004-01-22 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrazoloisoquinolinenderivaten zur Inhibierung von NFkappaB-induzierende Kinase |
| ATE496893T1 (de) | 2002-12-20 | 2011-02-15 | X Ceptor Therapeutics Inc | Isochinolinonderivate und deren verwendung als medikamente |
| WO2018049324A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Numerate, Inc. | Monocyclic compounds useful as gpr120 modulators |
| US10865201B2 (en) * | 2016-09-12 | 2020-12-15 | Valo Health, Inc. | Bicyclic compounds useful as GPR120 modulators |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU201300B (en) * | 1985-03-16 | 1990-10-28 | Wellcome Found | Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance |
| US4761403A (en) * | 1986-04-09 | 1988-08-02 | Abbott Laboratories | Lipoxygenase inhibiting compounds |
| EP0279263B1 (en) * | 1987-02-10 | 1993-08-04 | Abbott Laboratories | Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds |
| US4981865A (en) * | 1989-05-26 | 1991-01-01 | Warner-Lambert Co. | N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents |
-
1992
- 1992-07-21 AT AT92810559T patent/ATE162525T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 EP EP92810559A patent/EP0526402B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 DE DE69224115T patent/DE69224115T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 DK DK92810559T patent/DK0526402T3/da active
- 1992-07-21 ES ES92810559T patent/ES2111059T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-22 AU AU20482/92A patent/AU662339B2/en not_active Ceased
- 1992-07-23 IL IL10261292A patent/IL102612A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-24 TW TW081105850A patent/TW281672B/zh active
- 1992-07-24 PH PH44703A patent/PH30092A/en unknown
- 1992-07-27 FI FI923393A patent/FI923393A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-07-27 CZ CS922351A patent/CZ235192A3/cs unknown
- 1992-07-28 CA CA002074797A patent/CA2074797A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-28 NZ NZ243752A patent/NZ243752A/en unknown
- 1992-07-28 JP JP4201496A patent/JPH0641104A/ja active Pending
- 1992-07-29 KR KR1019920013541A patent/KR930002329A/ko active IP Right Grant
- 1992-07-29 IE IE247192A patent/IE922471A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-29 MX MX9204418A patent/MX9204418A/es unknown
- 1992-07-29 NO NO922987A patent/NO178925C/no unknown
- 1992-07-29 HU HU9202479A patent/HUT66626A/hu unknown
- 1992-07-29 ZA ZA925688A patent/ZA925688B/xx unknown
-
1998
- 1998-02-27 GR GR980400432T patent/GR3026254T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU662339B2 (en) | 1995-08-31 |
| MX9204418A (es) | 1993-02-01 |
| EP0526402B1 (en) | 1998-01-21 |
| NZ243752A (en) | 1994-09-27 |
| GR3026254T3 (en) | 1998-05-29 |
| HUT66626A (en) | 1994-12-28 |
| NO178925C (no) | 1996-07-03 |
| DK0526402T3 (da) | 1998-09-14 |
| JPH0641104A (ja) | 1994-02-15 |
| CA2074797A1 (en) | 1993-01-31 |
| PH30092A (en) | 1996-12-27 |
| EP0526402A1 (en) | 1993-02-03 |
| KR930002329A (ko) | 1993-02-23 |
| ZA925688B (en) | 1993-03-31 |
| AU2048292A (en) | 1993-02-04 |
| FI923393A0 (fi) | 1992-07-27 |
| IL102612A (en) | 1996-11-14 |
| ES2111059T3 (es) | 1998-03-01 |
| FI923393A (fi) | 1993-01-31 |
| TW281672B (cs) | 1996-07-21 |
| ATE162525T1 (de) | 1998-02-15 |
| HU9202479D0 (en) | 1992-10-28 |
| NO178925B (no) | 1996-03-25 |
| NO922987L (no) | 1993-02-01 |
| DE69224115T2 (de) | 1998-08-20 |
| IL102612A0 (en) | 1993-01-14 |
| DE69224115D1 (de) | 1998-02-26 |
| IE922471A1 (en) | 1993-02-10 |
| NO922987D0 (no) | 1992-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5260316A (en) | Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives | |
| US5350761A (en) | Indolyl substituted hydroxylamine derivatives | |
| CZ235192A3 (en) | Heteroaryl-substituted hydroxylamino derivatives | |
| US5334600A (en) | Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives | |
| US5120758A (en) | Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| DE69315920T2 (de) | Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung | |
| US6239143B1 (en) | 5-HT7 receptor antagonists | |
| US20070219233A1 (en) | Substituted Indoles and Their Use as Integrin Antagonists | |
| CA2437492A1 (en) | Fused heterocyclic compounds | |
| JPH11349586A (ja) | 新規なベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインド―ル化合物、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| CA2984974C (en) | Indenoindole derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases | |
| JP2001122876A (ja) | 新しいベンゾチオフェン、ベンゾフラン及びインドール化合物、これらの製造方法並びにこれらを含む医薬組成物 | |
| JPS6393765A (ja) | 置換されたフエニルスルホンアミド類 | |
| CA2724077A1 (en) | Amide compound | |
| EP0887340A1 (en) | Novel compounds and pharmaceutical use thereof | |
| AU2006264051A1 (en) | Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals | |
| CZ2003521A3 (cs) | Benzofuranové a benzothiofenové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické či veterinární prostředky, které je obsahují | |
| IE902908A1 (en) | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives | |
| AU2005331482A1 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| CZ416498A3 (cs) | Substituovaný benzamidový derivát a jeho použití jako antikonvulsantu | |
| US5189043A (en) | Isoquinolone derivatives, their production and use | |
| US5155130A (en) | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives | |
| CZ20023141A3 (cs) | 4-Oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidy jako antivirové látky | |
| CZ2002342A3 (cs) | Isochinolinové deriváty, farmaceutické přípravky s jejich obsahem a způsob přípravy účinné látky |