NO176548B - Munnpreparat som virker mot tannsten - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår munnpreparater som inneholder et

middel mot tannsten.

Tannsten er en hård, mineralisert dannelse som dannes på tennene. Regelmessig børsting hjelper til med å hindre hurtig oppbygning av disse avsetninger, men selv regelmessig børsting er ikke tilstrekkelig til å fjerne alle stenavsetninger som henger fast på tennene. Tannsten dannes på tennene når krystaller av kalsiumfosfater be-gynner å avsettes i hinnen og den utenforcellulære grunn-masse til tannplaqæog blir tilstrekkelig tett sammenpakket til at aggregatene blir motstandsdyktige mot deformasjon. Det råder ikke fullstendig enighet om via hvilken vei kalsium og orthofosfat til slutt går over til å bli det krystallinske materiale som betegnes som hydroxyapatitt (HAP). Det er imidlertid generelt enighet om at ved høyere metninger, dvs. over den kritiske metningsgrense, er for-løperen til krystallinsk HAP et amorft eller mikrokrystal-linsk kalsiumfosfat. "Amorft kalsiumfosfat" er, selv om det er beslektet med hydroxyapatitt, forskjellig fra dette hva gjelder atomstrukturen, partikkelmorfologien og støkio-metrien. Røntgendiffraksjonsmønsteret for amorft kalsiumfosfat viser brede topper som er typiske for amorfe materialer som mangler den langtrekkende atomiske ordnings-karakteristikk for alle krystallinske materialer innbefattende HAP. Det synes derfor som om midlene som effektivt innvirker på den krystallinske vekst av HAP vil være effektive som midler mot tannsten. En foreslått mekanisme ved hvilken antitannstenmidlene ifølge oppfinnelsen hemmer tannstendannelse innbefatter antagelig en økning av aktiveringsenergibarrieren slik at omvandlingen av for-løperen som utgjøres av amorft kalsiumfosfat, til HAP hemmes.

Undersøkelser har vist at det er god korrelasjon mellom en forbindelses evne til å hindre krystallinsk HAP-vekst in vitro og dens evne til å hindre forkalkning

in vivo, selvfølgelig forutsatt at en slik forbindelse er stabil i og inert overfor spytt og dets komponenter.

Det er velkjent innen den angjeldende teknikk at vannoppløselige hexametafosfater, tripolyfosfater og pyrofosfater og lignende er effektive kalsium- og magnesium-ioneundertrykkere, -inhibitorer, sekvestreringsmidler og/ eller chelaterende midler og at de er effektive inhibitorer for HAP-dannelse in vitro. I US patent nr. 4515772 beskrives og kreves orale antitannstenpreparater som inneholder en fluoridionekilde og oppløselige dialkalimetall-pyrofosfater alene eller i blanding med tetraalkalimetall-pyrofosfater. Det meget store antall av anerkjent tek-nikkens stand og "References Cited" i dette patent antyder de mange anvendelser av og funksjoner til disse polyfosfater som hittil er blitt foreslått for orale preparater.

Som delvis innrømmet i det ovennevnte patents beskrivelse og som vist i de ovennevnte stampatentsøknader har disse lineære molekylært dehydratiserte polyfosfater (dvs. hexa-metafosfat, tripolyfosfater eller pyrofosfater etc.) det til felles at når de innføres i munnhulen og/eller spytt , blir de i betydelig grad hydrolysert av enzymer (fosfataser) som er tilstede i spytt, under dannelse av orthofosfater som er ineffektive som inhibitorer for dannelse av HAP.

I US patent nr. 4627977 beskrives orale preparater som inneholder polyfosfat som antitannstenmiddel og en kombinasjon av fluorid og polymert polycarboxylat for å hemme den enzymatiske hydrolyse av polyfos-fatet i spytt. I US patent nr. 4806340

beskrives tannpleiemidler med lignende sammensetning og som, som polyfosfat, inneholder minst ca. 4,3% tetrakaliumpyrofosfat og opp til ca. 2,7% tetranatriumpyrofosfat, hvorved problemet med kornethet unngås når over 2,7-

3% av det forholdsvis uoppløselige tetranatriumsalt innarbeides .

Problemer eksisterer fremdeles hva gjelder disse preparater, i form av uønsket smak av tetrakaliumsaltene og tilbøyeligheten til nedsatt antitannråtevirkning av fluoridet med økende mengder av polyfosfationer.

Det er et formål ved den foreliggende oppfinnelse

å tilveiebringe et forbedret oralt antitannstenpreparat

som ikke vil være beheftet med én eller flere av de ovennevnte problemer og ulemper.

Det er et ytterligere formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe et slikt preparat som inneholder forholdsvis lave mengder av polyfosfationer,spesielt^pyrofosfationer, og/eller lavere til ingen mengder av kaliumpolyfosfater, spesielt tetrakaliumpyrofosfat.

Det er et ytterligere formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe et oralt preparat som hemmer omvandlingen av amorft kalsiumfosfat til den krystallinske struktur for HAP som normalt er forbundet med tannsten, og som er effektivt innen et forholdsvis bredt pH-område og/eller har forbedrede kosmetiske egenskaper.

Oppfinnelsen angår et munnpreparat som.i en oralt akseptabel bærer inneholder et antitannstenmiddel som er tilstede i en effektiv mengde av 0,1-7 vekt% og utgjøres av ett eller en blanding av vannoppløselige, lineære, molekylært dehydratiserte alkalimetall- eller ammoniumpolyfosfatsalter som vesentlig antitannstenmiddel, at en mengde av en fluoridionekilde tilstrekkelig til å tilføre 25-2000 ppm fluoridioner er tilstede, og at ett eller en blanding av vannoppløselige alkalimetall- eller ammoniumsalter av syntetisk anionisk polycarboxylatpolymer og med en molekylvekt av 1000-1000000 er tilstede, og munnpreparatet er særpreget ved at vekfor-holdet mellom polyfosfation og polycarboxylatsalt ligger i området fra 0,3:1 til 2,5:1.

Det har vist seg at anvendelse av de ovennevnte forhold mellom polyfosfationer og polycarboxylatsalt, spesielt pyrofosfationer og polycarboxylatsalt, uventet gjør det mulig å oppnå de ovennevnte formål ved den foreliggende oppfinnelse. Konsentrasjoner av polyfosfationer, spesielt pyrofosfationer, kan derved senkes til under 3 vekt%, endog under 1,5 vekt%, f.eks. til innen et område av 0,1-1,3 vekt%, fortrinnsvis 0,5-1,3 vekt%. Natriumpoly-fosfatsaltene, spesielt tetranatriumpyrofosfat, kan anvendes innen disse områder uten å føre til problem med kornethet eller behov for alternativt å anvende de mer oppløselige kaliumsalter som var mer kostbare og er til-bøyelige til å innføre smaksproblemer, spesielt tetrakaliumpyrofosfat. Antitannstenresultater fra anvendelsen av preparatene som inneholder de ovennevnte forhold mellom polyfosfationer og polycarboxylatsalt, er uventet som regel like gode som og ofte bedre enn preparater som inneholder andre forhold.

Syntetiske, anioniske, polymere polycarboxylater og deres komplekser med forskjellige kationiske kimdrepende midler, sink og magnesium er tidligere blitt beskrevet som antitannstenmidler som sådanne i for eksempel US patent nr. 3429963, US patent nr. 4152420, US patent nr. 3956480, US patent nr. 4138477 og US patent nr. 4183914. Det vil forstås at de syntetiske, anioniske, polymere polycarboxylater som er beskrevet i disse patenter, er virksomme i preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse.

De syntetiske, anioniske, polymere polycarboxylater som her anvendes er, som angitt ovenfor, velkjente og blir ofte anvendt i form av deres frie syrer eller fortrinnsvis delvis eller mer foretrukket fullstendig nøytraliserte vannoppløselige alkalimetall (f.eks. kalium og fortrinnsvis natrium)- eller ammoniumsalter. Foretrukne er 1:4-4:1 copolymerer av maleinsyreanhydrid eller maleinsyre med en annen polymeriserbar ethylenisk umettet monomer, fortrinnsvis methylvinylether (methoxyethylen) med en molekylvekt (M.V.) av 30 000 - 1000000, fortrinnsvis ca. 500000, og mer foretrukket ca. 250000. Disse copolymerer er tilgjengelige for eksempel under varemerket Gantrez AN 13 9 (M.V. 500000), A.N. 119 (M.V. 250000) og fortrinnsvis S-97 farmasøytisk kvalitet (M.V. 70000) fra GAF Corporation. Betegnelsen "syntetisk" er her ment å skulle utelukke kjente fortyknings- eller geldannelsesmidler som omfatter carboxymethylcellulose og andre derivater av cellulose og naturlige

gummier.

Andre anvendbare polymere polycarboxylater innbefatter dem som er beskrevet i US patent nr. 3956480 som det er vist til ovenfor, som 1:1 copolymerene av maleinsyreanhydrid med ethylacrylat, hydroxyethylmethacrylat, N-vinyl-2- pyrrolidon eller ethylen, idet det sistnevnte er tilgjengelig for eksempel under handelsnavnet Monsanto EMA No. 1103, M.V. 10000, og EMA Grade 61, og 1:1 copolymerer av acrylsyre med methyl- eller hydroxyethylmethacrylat, methyl- eller ethylacrylat, isobutylvinylether eller N-vinyl-2-pyrrolidon.

Ytterligere anvendbare polymere polycarboxylater som er beskrevet i de ovennevnte US patenter nr. 4138477 og nr. 4183914, innbefatter copolymerer av maleinsyreanhydrid med styren, isobutylen eller ethylvinylether, polyacryl-, polyitacon- og polymaleinsyrer og sulfoacryloligomerer med M.V. så lav som 1000 og som markedsføres under handelsnavnet Uniroyal ND-2.

Polymeriserte olefinisk eller ethylenisk umettede carboxylsyrer som inneholder en aktivert carbon-til-carbon-olefinisk dobbeltbinding og minst én carboxylgruppe, dvs.

en syre som inneholder en olefinisk dobbeltbinding som lett funksjonerer ved polymerisasjon på grunn dets nærvær i monomermolekylet enten i oc-|3-stillingen med hensyn til en carboxylgruppe eller som del av en methylenendegruppering, er generelt egnede. Illustrerende for slike syrer er acryl-, methacryl-, ethacryl-, oc-kloracryl-, kroton, 3- acryloxypropion-, sorbin-, a-klorsorbin-, kanel-, (3-styrilacryl-, mucon-, itacon-, citracon-, mesacon-, glutacon-, aconitt-, a-fenylacryl-, 2-benzylacryl-, 2-cyclo-hexylacryl-, angelin-, umbellin^, fumar- eller maleinsyrer eller -syreanhydrider.Andre forskjellige olefiniske monomerer som er copolymeriserbare med slike carboxylmonomerer innbefatter vinylacetat, vinylklorid, dimethylmaleat eller lignende olefiniske monomerer. Copolymerer inneholder tilstrekkelig med carboxylsaltgrupper for å oppnå vann-oppløselighet.

Også såkalte carboxyvinylpolymerer er her anvendbare som er beskrevet som tannpastakomponenter i US patenter nr. 3980767, nr. 3935306, nr. 3919409, nr. 3911904 og nr. 3711604.. De er tilgjengelige i handelen for eksempel under varemerkene Carbopol<®> 934, 940 og 941, og disse produkter består i det vesentlige av en kolloidalt vann-oppløselig polymer av polyacrylsyre tverrbundet med fra 0,75 til 2,0% polyallylsucrose eller polyallylpentaerythri-tol som tverrbindingsmiddel.

Den syntetiske, anioniske, polymere polycarboxylat-komponent er hovedsakelig et hydrocarbon med valgfrie halogen- og O-holdige substituenter og -bindinger som tilstede i for eksempel ester-, ether- og OH-grupper, og når den er tilstede, blir den i alminnelighet anvendt i de foreliggende preparater i en mengde av 0,05-5 vekt%, fortrinnsvis 0,05 -4 vekt%, og mer foretrukket 0,1-3 vekt%. lengder innen de øvre deler av disse områder blir typisk anvendt i tannpleiemidler som inneholder et tannslipemiddel og anvendt i forbindelse med børsting av tennene, f.eks. tannpastaer (innbefattende kremer), -geler, -pulvere og -tabletter. Mengder utover disse områder kan anvendes for fortyknings- eller geldannelsesformål.

Kildene for fluoridioner eller fluoridgivende forbindelser som er nødvendige i henhold til den foreliggende oppfinnelse som en vesentlig syrefosfatase- og pyrofosfatase-enzyminhibitorkomponent, er velkjente innen den angjeldende teknikk som antitannråtemidler og virker også som slike midler i tannpleiemidlene ifølge oppfinnelsen. Disse forbindelser kan være svakt oppløselige i vann eller de kan være fullstendig vannoppløselige. De er særpregede ved deres evne til å frigi fluoridioner i vann og ved deres frihet for uønsket reaksjon med andre forbindelser i det orale preparat. Blant disse materialer er uorganiske fluoridsalter, som oppløselige alkalimetall eller jord-alkalimetallsalter, for eksempel natriumfluorid, kalium-fluorid, ammoniumfluorid, kalsiumfluorid, et kobberfluorid som énverdig kobberfluorid, sinkfluorid, bariumfluorid, natriumfluorsilikat, aluminiumfluorsilikat, natriumfluor-zirkonat, natriummonofluorfosfat, aluminiummono- og -difluorfosfat og fluorert natrium-kalsiumpyrofosfat. Alkalimetall- og tinnfluorider, som natriumfluorid og toverdig tinnfluorid, natriummonofluorfosfat (MFP) og blandinger derav, er foretrukne.

Mengden av fluoridgivende forbindelse er i noen grad avhengig av typen av forbindelse, dens oppløselighet og typen av oralt preparat, men den må være en ugiftig mengde og er generelt 0,005-3,0% i preparatet. I et tann-pleiepreparat, f.eks. tannpleiemiddelgel, tannpasta (innbefattende krem), tannpulver eller tanntablett, betraktes en mengde av en slik forbindelse som frigir opp til 5000 ppm F-ioner, basert på vekten av preparatet, som tilfredsstil-lende. Enhver egnet minimumsmengde av en slik forbindelse kan anvendes, men det foretrekkes å anvende tilstrekkelig av forbindelsen til å frigi 300 - 2000 ppm, mer foretrukket 800-1500 ppm, fluoridioner. I tilfellene med alkalimetall-fluorider og toverdig tinnfluorid er denne forbindelse typisk tilstede i en mengde opp til 2 vekt%, basert på vekten av preparatet, og fortrinnsvis innen området 0,05-1%. Ved anvendelse av natriummonofluorfosfat kan denne forbindelse være tilstede i en mengde av 0,1-3%, mer typisk ca. 0,76%.

I orale preparater, som munnvann, pastiller og tyggegummi, er den fluoridgivende forbindelse typisk tilstede i en mengde som er tilstrekkelig til å frigi opp til 500 ppm, fortrinnsvis 25-300 ppm, basert på vekt, av fluoridioner. Generelt er 0,005-1,0 vekt% av en slik forbindelse tilstede.

For visse sterkt foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen kan det orale preparat være i det vesentlige flytende, som et munnvann eller -skyllevann. I et slikt preparat er bæreren typisk en vann-alkoholblanding som fortrinnsvis innbefatter et fuktighetsbevarende middel som beskrevet nedenfor. Vektforholdet mellom vann og alkohol er generelt innen området fra 1:1 til 20:1, fortrinnsvis fra 3:1 til 10:1, og mer foretrukket fra 4:1 til 6:1.

Den samlede mengde av vann-alkoholblanding i denne type av preparat er typisk innen området fra 70 til 99,9 vekt% av

preparatet.

For slike flytende og andre preparater ifølge oppr finnelsen er pH i alminnelighet innen området fra 4,5 til 10, typisk fra 5,5 til 9. Fortrinnsvis er pH innen området fra 6 til 8. Det er verdt å merke seg at preparatene ifølge oppfinnelsen kan tilføres oralt ved en pH under 5 uten vesentlig å avkalke eller på annen måte beskadige tannemaljen. pH kan reguleres med syre (f.eks. sitronsyre eller benzosyre) eller med en base (f.eks. natriumhydroxyd) eller pufres (f.eks. med natriumcitrat, -benzoat, -car-bonat eller -bicarbonat, dinatriumhydrogenfosfat eller natriumdihydrogenfosfat etc.)

For visse andre ønskede utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse kan det orale preparat være i det vesentlige fast eller pastaaktig av egenskap, som tannpulver, en tanntablett, en tannpasta, en tanngel -eller tannkrem. Bæreren for slike faste eller pastaaktige orale preparater inneholder i alminnelighet poleringsmateriale. Eksempler på poleringsmaterialer er vannuoppløselig natriummetafosfat, kaliummetafosfat, trikalsiumfosfat, dihydrati-sert kalsiumfosfat, vannfritt dikalsiumfosfat, kalsiumpyrofosfat, magnesiumorthofosfat, trimagnesiumfosfat, kalsium-carbonat, aluminiumsilikat, zirkoniumsilikat, siliciumdioxyd, bentonitt eller blandinger derav. Andre egnede poleringsmaterialer innbefatter de partikkelformige herde-harpikser som er beskrevet i US patent nr. 3070510, som melamin- og fenolharpikser og ureaformaldehyder, ^og t<y>errbundne polyepoxyder og polyestere. Foretrukne poleringsmaterialer innbefatter krystallinsk siliciumdioxyd med partikkel-størrelser opp til 5,um, en middelpartikkelstørrelse av opp til l,l^um og et overflateareal av opp til 50000 cm 2/g, silikagel eller kolloidalt siliciumdioxyd eller komplekst amorft alkalimetallaluminosilikat.

Når visuelt klare geler anvendes, er et poleringsmiddel av kolloidalt siliciumdioxyd, som de som selges under varemerket Syloid<®>, som Syloid<®> 72 og Syloid<®> 74, eller under varemerket Santocel<®>, som Santocel<®> 100, og alkali-metallaluminosilikatkomplekser spesielt anvendbare fordi de har brytningsindekser som ligger nær brytningsindeksene for geldannelsesmiddel-væske (innbefattende vann og/eller fuktighetsbevarende middel)-systemer som er vanlig anvendt i tannpleiemidler.

Flere av de såkalte "vannuoppløselige" poleringsmaterialer er anioniske av karakter og innbefatter også

små mengder av oppløselig materiale. Uoppløselig natriummetafosfat kan således dannes på en hvilken som helst egnet måte, som illustrert i Thorpe<1>s Dictionary of Applied Chemistry, Vol. 9, 4. utgave, s. 510-511. Formene av uoppløselig natriummetafosfat som er kjente som Madrells salt og Kurrols salt, er ytterligere eksempler på egnede materialer. Disse metafosfatsalter oppviser bare en meget liten oppløselighet i vann og er derfor vanligvis betegnet som uoppløselige metafosfater (IMP). I disse er en mindre mengde av oppløselig fosfatmateriale tilstede som forurens-ninger, som regel noen få prosent, f.eks. opp til 4 vekt%. Denne mengde av oppløselig fosfatmateriale som antas å innbefatte et oppløselig natriumtrimetafosfat i tilfellet med uoppløselig metafosfat, bør reduseres eller elimineres for eksempel ved vasking med vann. Det uoppløselige alkalimetallmetafosfat blir typisk anvendt i pulverform med en slik partikkelstørrelse at ikke over 1% av materialet er større enn 37^um.

Poleringsmaterialet er i alminnelighet tilstede

i de faste eller pastaaktige preparater i vektkonsentra-sjoner av 10-99%. Det er fortrinnsvis tilstede i en mengde av 10-75 vekt% i tannpastaer og 70-99 vekt% i tannpulver.

I en tannpasta kan den flytende bærer omfatte vann og fuktighetsbevarende middel, typisk i en mengde av 10-90 vekt% av preparatet. Glycerol, propylenglycol, sorbitol, polypropylenglycol og/eller polyethylenglycol (f.eks. 400-600) er eksempler på egnede fuktighetsbevarende midler/ bærere. Flytende blandinger av vann, glycerol og sorbitol er også fordelaktige. I klare geler hvor brytningsindeksen er en viktig avveining, blir 3-30 vekt% vann, 0-80 vekt% glycerol og 20-80 vekt% sorbitol fortrinnsvis anvendt.

Tannpastaer, -kremer og -geler inneholder typisk

et naturlig eller syntetisk fortykningsmiddel eller geldannelsesmiddel i en mengde av 0,1-10, fortrinnsvis 0,5-5, vekt%. Et egnet fortykningsmiddel er syntetisk hectoritt som er en syntetisk kolloidal magnesiumalkalimetallsilikat-kompleksleire som er tilgjengelig for eksempel som Laponite<®>

(f.eks. CP, SP 2002, D). En analyse av Laponite<®> D viser, tilnærmet og basert på vekt, 58,00% Si02, 25,40% MgO,

3,05% Na^O, 0,98% 1^0 og endel vann og spormetaller. Dens virkelige egenvekt er 2,53, og den har en tilsynelatende romvekt (g/ml ved 8% fuktighet) av 1,0.

Andre egnede fortykningsmidler innbefatter irsk mose, traganthgummi, stivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroxyethyl-propylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, hydroxy-propylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose (f.eks. tilgjengelig som Natrosol<®>), natriumcarboxymethylcellulose og kolloidalt siliciumdioxyd, som finmalt Syloid<®> (f.eks. 244).

Det vil forstås at, som vanlig er, selges de orale preparater eller fordeles på annen måte i egnede etikett-påførte pakninger. En krukke med munnskyllevann vil således ha en etikett som i det vesentlige beskriver dette som et munnskyllevann eller munnvaskevann og som vil ha bruksan-visning, og en tannpasta, -krem eller -gel vil som regel foreligge i en sammenklembare tube, typisk av aluminium, foret bly eller plast, eller en annen sammenklembar, med pumpe forsynt eller trykksatt utdelingsanordning for ut-dosering av innholdet, med en etikett som i det vesentlige beskriver dette som en tannpasta, -gel eller tannkrem.

Organiske overflateaktive midler anvendes i preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse for å oppnå forbedret profylaktisk virkning, lette oppnåelsen av en om-hyggelig og fullstendig dispersjon av antitannstenmidlet i hele munnhulen og gjøre de foreliggende preparater kos-metisk» mer akseptable. Det organiske overflateaktive materiale er fortrinnsvis anionisk, ikke-ionisk eller amfolytisk av karakter, og det foretrekkes som det overflateaktive middel å anvende et bremsende materiale som gjør at preparatet får rensende og skummende egenskaper. Egnede eksempler på anioniske overflateaktive midler er vannopp-løselige salter av høyere fettsyremonoglyceridmonosulfater, som natriumsaltet av det monosulfaterte monoglycerid av hydrogenerte kokosnøttoljefettsyrer, høyere alkylsulfater som natriumlaurylsulfat, alkylarylsulfonater som natrium-dodecylbenzensulfonat, høyere alkylsulfoacetater, høyere fettsyreestere av 1,2-dihydroxypropansulfonat og de i det vesentlige mettede høyere alifatiske acylamider av lavere alifatiske aminocarboxylsyreforbindelser, som slike som har 12-16 carbonatomer i fettsyre-, alkyl- eller acylradikalene eller lignende anioniske overflateaktive midler. Eksempler på sistnevnte amider er N-lauroylsarcosin og natrium-, kalium- og ethanolaminsaltene av N-lauroyl-, N-myristoyl-eller N-palmitoylsarcosin som bør være i det vesentlige frie for såpe eller lignende høyere fettsyremateriale. Anvendelsen av disse sarcosinatforbindelser i munnpreparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er spesielt fordelaktig fordi disse materialer oppviser langvarig og markert virkning hva gjelder å hemme syredannelse i munnhulen på grunn av ned-brytning av kullhydrater, i tillegg til at de bevirker endel reduksjon av tannemaljens oppløselighet i syreoppløsninger.

Eksempler på vannoppløselige ikke-ioniske overflateaktive midler er kondensasjonsprodukter av ethylenoxyd med forskjellige reaktive hydrogenholdige forbindelser som er reaktive overfor disse, med lange hydrofobe kjeder (f.eks. alifatiske kjeder med 12-20 carbonatomer), idet kondensa-sjonsproduktene ("ethoxamerer") inneholder hydrofile poly-oxyethylendeler, som kondensasjonsprodukter av polyethylen-oxyd med fettsyrer, fettalkoholer, fettamider, flerverdige alkoholer, f.eks. sorbitanmonostearat, og polypropylen-oxyd, f.eks. Pluronic<®->materialer.

Forskjellige andre materialer kan være innarbeidet i de orale preparater ifølge oppfinnelsen, som hvitemidler, konserveringsmidler, siliconer, klorofyllforbindelser, andre antitannstenmidler og/eller ammoniakkalsk materiale, som urea, diammoniumfosfat eller blandinger derav. Disse hjelpe-stoffer, dersom de er tilstede, er innarbeidet i preparatene i mengder som ikke i vesentlig grad eller uheldig påvirker de ønskede egenskaper og karakteristika.

Et hvilket som helst smaksgivende eller søtende materiale kan også anvendes. Eksempler på egnede smaksgivende bestanddeler er smaksgivende oljer, f.eks. grønn mynteolje, peppermynteolje, vintergrøntolje, sassafran-olje, kryddernellikolje, salvieolje, eucalyptusolje, meriamolje, kanelolje, sitronolje eller appelsinolje, eller methylsalicylat. Egnede søtningsmidler innbefatter sucrose, lactose, maltose, sorbitol, xylitol, natriumcyclamat, perillartin, APM (aspartylfenylalaninmethylester),

saccharin eller lignende. Smaks- og søtningsmidler kan med fordel sammen utgjøre 0,1-5% av preparatet.

Ved benyttelsen av munnpreparatet ifølge oppfinnelsen, som et munnskyllevann eller tannpleiemiddel, blir dette anvendt regelmessig i munnhulen, f.eks. ved "swishing" eller børsting av tannoverflater, som hver annen eller tredje dag eller fortrinnsvis 1-3 ganger daglig,

ved en pH av 4,5-10, i alminnelighet 5,5-9, fortrinnsvis 6-8, i minst 2 uker opp til 8 uker eller mer opp til hele levetiden. Preparatet blir typisk fjernet ved skylling med vann efter anvendelse.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan innarbeides

i pastiller eller tyggegummier eller andre produkter, f.eks. ved røring inn i en varm gummibase eller ved å belegge den ytre overflate av en gummibase av hvilke som eksempler

kan nevnes jeluton , gummilatex eller vinylittharpikser etc, fortrinnsvis med vanlige plastiseringsmidler eller myknings-midler, sukker eller andre søtningsmidler eller kullhydrater, som glucose eller sorbitol eller lignende.

Bæreren i en tablett eller pastill er en ikke-cariogen, fast, vannoppløselig flerverdig alkohol (polyol), som mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, et hydrogenert stivelseshydrolysat, Lycasin<®>, hydrogenert glycose, hydrogenerte disaccharider og hydrogenerte polysaccharider, i en mengde av 90-98 vekt% av den samlede blanding. Et fast salt, som natriumbicarbonat, natriumklorid, kaliumbicarbonat eller kaliumklorid, kan helt eller delvis erstatte polyol-bæreren. Tablettfremstillingssmøremidler kan i mindre mengder av 0,1-5 vekt% være innarbeidet i tablett- eller pastilloppskriften for å lette fremstillingen av såvel tabletter som pastiller. Egnede smøremidler innbefatter vegetabilske oljer, som kokosnøttolje, magnesiumstearat, aluminiumstearat, talkum, stivelse eller Carbowax<®>.

Pastilloppskrifter inneholder ca. 2% gummi som barrieremiddel for å gi en skinnende overflate i mot-

setning til en tablett som har en glatt finish. Egnede ikke-cariogene gummier innbefatter Kappa-karragenan, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, Gantrez (varemerke) eller lignende gummier.

Pastillen eller tabletten kan eventuelt være belagt med et belegningsmateriale, som voks, skjellakk, carboxymethylcellulose , polyethylen/maleinsyreanhydridcopolymer eller Kappa-karragenan for ytterligere å øke den tid det tar for tabletten eller pastillen å bli oppløst i munnen.

En ubelagt tablett eller pastill oppløses langsomt og gir

en opprettholdt frigjøringshastighet for aktive bestanddeler av fra 3 til 5 minutter. Den faste tablettdose og sammen-setningen for pastillen ifølge oppfinnelsen gir derfor en forholdsvis lengre kontaktperiode mellom tennene i munnhulen og de aktive bestanddeler.

De følgende eksempler tjener til ytterligere å illustrere arten av den foreliggende oppfinnelse.

Alle mengder og andeler som angitt i eksemplene og i de vedføyede patentkrav, er basert på vekt, og temperaturene er i grader C dersom intet annet er angitt.

Eksempel 1

In vitro hemning av HAP dannelse

Dannelsen av HAP in vitro. måles titrimetrisk via

en pH-måleapparatmetode. FQrrådsoppløsninger av 0,1 M CaC^ og 0,1 M NaH2P04 nyfremstilles i C02~fritt avionisert destillert vann. Til 23 ml CC^-fritt avionisert destillert vann tilsettes 1,0 ml av forrådsfosfatoppløsningen og uavhengig 1,0 ml av vandige oppløsninger som inneholder konsentrasjoner av komponenter som er oppført i Tabell 1 nedenfor, for antitannstenpreparatet som skal prøves, efterfulgt av

1,0 ml av kalsiumkloridforrådsoppløsningen som igangsetter reaksjonen. Reaksjonen utføres ved 25°C og en pH på 7,4 under en nitrogenatmosfære. Forbruket av 0,1 N NaOH registreres automatisk, og ut fra dette bestemmes den tid som er nødvendig for krystalldannelse. Tabell 1 viser resultatene ved denne metode.

1. Fra tetranatriumpyrofosfat

2. Gantrez S-97 Pharmaceutical Grade-A.I.-natriumsalt av hydrolysert methoxyethylenrmaleinsyreanhydrid (1:1)-kopolymer, M.V. 70000.

Tabell 1 viser at på terskelnivået av 20 ppm er ut-settelsen i HAP-dannelsen på 14,0 minutter (33-19) med pyrofosfatanion alene og at den med Gantrez alene i det vesentlige ikke forekommer (20-19). Imidlertid gir kom-binasjonen av 20 ppm pyrofosfatanion og 20 ppm Gantrez overraskende en lengre utsettelse på ca. 47 minutter (65,9-19) hvilket antyder synergi.

Riktigheten av anvendelsen av nivået 2 0 ppm er basert på separeringen av chelatedannelse i forhold til krystall-veksthemning. I det ovennevnte forsøk forekommer krystallr veksthemning ved et støkiometrisk forhold (kalsium i systemet utgjør 160 ppm i forhold til de 20 ppm pyrofosfat, dvs. et forhold av 8:1, hvilket antyder at det ikke bare er en chelaterende virkning).

Som vist i den følgende Tabell A som er basert på tidligere undersøkelser, beholdes 18,8 mg pyrofosfatanion i munnen fra 2% tetranatriumpyrofosfat (1,3% pyrofosfatanion) som er ekvivalent med 18800 ppm pyrofosfat.

Mennesker skiller normalt ut 1-1,5 liter spytt pr. dag. Den ekvivalente konsentrasjon er derfor 18800/1000 eller 18,8 ppm pr. tidsenhet i munnen. Dett er begrunnelsen for nivået 20 ppm for å bestemme den kontinuerlige terskel-virkning for HAP-hemning.

Eksempel 2

In vivo tannstenhemning

Enogtyve dager gamle nettopp avvente Sprague-Dawley hannrotter ble vilkårlig delt i 12 dyr pr. gruppe. Dyrene ble matet med en tannstenbefordrende diett (RC-ie"<*>") og avionisert vann ad libitum. Ved begynnelsen av undersøkelsen ble alle dyr podet med en suspensjon av S-mutans (67615)

og A. viscosus (OMZ-105-N14) for å stimulere plaque- og tannstendannelse.

Hver rotte ble behandlet én gang pr. dag (bortsett fra lørdag og søndag) med 0,2 ml prøveoppløsning som ble gitt intraoraltmed en automatisk pipette. Alle dyr ble avlivet efter tre ukers behandling, og kjevene ble befridd for kjøtt og tilberedt for tannstenbedømmelse.

Tannsten på både overkjeveben- og underkjeveben-kvadranter ble bedømt under anvendelse av metoden ifølge Briner og Francis''" for å fastslå tannstenoverflateangreps-indeks. Resultatene av undersøkelsen er oppført i Tabell 2. Det i prøveoppløsningene anvendte "Gantrez" var S97, som

i Eksempel 1. Pyrofosfationet ("Pyro") i prøveoppløsningene skrev seg fra en 3:1 blanding av tetrakaliumpyrofosfat: tetranatriumpyrofosfat. "SA" betyr Standard Avvik. Middel-tannstendannelse' /rotte er basert på 12 rotter pr. gruppe. Signifikans på 95% nivået.

1. Briner, M.W. og Francis, M.D. "In vitro og in vito evaluation of anti-calculus agents." Calcified Tissue Research 11:10-22 (1973).

Tabell 2 viser at sammenlignet med placeboen (vann-kontroll) reduserte alle prøveoppløsninger som inneholdt pyrofosfationer, Gantrez-copolymer og natriumfluorid fore-komsten av tannsten betydelig, og alle undersøkte forhold pyro:Gantrez ga i det vesentlige like og akseptable antitannstenresultater.

De følgende eksempler illustrerer foretrukne preparater som er omfattet av den foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 3

Tannpleiemiddel

Eksempel 4 Munnvann

Eksempel 5

Pastiller

Eksempel 6

Tyggegummi

Claims (14)

1. Munnpreparat som i en oralt, akseptabel bærer inneholder pt antitannstenmiddel som er tilstede i en effektiv mengde av 0,1-7 vekt% og utgjøres av ett eller en blanding av vannoppløselige, lineære, molekylært dehydratiserte alkalimetall- eller ammoniumpolyfosfatsalter som vesentlig antitannstenmiddel, at en mengde av en fluoridionekilde tilstrekkelig til å tilføre 25-2000 ppm fluoridioner er tilstede, og at ett eller en blanding av vannoppløselige alkalimetall- eller ammoniumsalter av syntetisk anionisk polycarboxylatpolymer og med en molekylvekt av 1000-1000000 er tilstede.karakterisert ved at vektforholdet mellom polyfosfation og polycarboxylatsalt ligger i området fra 0,3:1 til 2,5:1.
2. 2. Munnpreparat ifølge krav 1,karakterisert ved at fluoridionekilden omfatter natriumfluorid.
3. 3. Munnpreparat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert ved at det polymere poly-carboxylatjpolymeren omfatter en copolymer av vinylmethyl-ether og maleinsyre eller -anhydrid.
4. 4. Munnpreparat ifølge krav 3,karakterisert ved at copolymeren har en molekylvekt av 30000-500000.
5. 5. Munnpreparat ifølge krav 3 eller 4,karakterisert ved at copolymeren har en molekylvekt av ca. 70000.
6. 6. Munnpreparat ifølge krav 1-5,karakterisert ved at polyfosfatsaltet omfatter et pyrofosfat.
7. 7. Munnpreparat ifølge krav 6,

   karakterisert ved at pyrofosfatet omfatter tetranatriumpyrofosfat.
8. 8. Munnpreparat ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at det inneholder fra 0,1 til under 3% pyrofosfation.
9. 9. Munnpreparat ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at det inneholder 0,1-1,3% pyrofosfation og at det nevnte forhold ligger innen området fra 0,8:1 til 1,2:1.
10. 10. Munnpreparat ifølge krav 1-9, karakterisert ved at det foreligger i form av en tannpasta eller -gel som dessuten inneholder et tannpleiemessig akseptabelt poleringsmiddel og et gel-danneIsesmidde1.
11. 11. Munnpreparat ifølge krav 1-9, karakterisert ved at det foreligger i form av et munnvann som inneholder en vandig alkoholisk bærer.
12. 12. Munnpreparat ifølge krav 1-9, karakterisert ved at det foreligger i form av en pastill.
13. 13. Munnpreparat ifølge krav 1-9, karakterisert ved at det foreligger i form av tyggegummi.
14. 14. Munnpreparat ifølge krav 1-13, karakterisert ved at det har en pH av 4,5-10.