FI94312C - Hammaskiveä ehkäisevä oraalinen koostumus - Google Patents

Description

9431 2

Hammaskiveä ehkäisevä oraalinen koostumus Tämä keksintö koskee oraalisia hampaanpuhdistus- ja suuvesi-5 koostumuksia, jotka sisältävät hammaskiveä ehkäisevän aineen.

Hammaskivi on kova, mineralisoitunut muodostuma, joka muodostuu hampaiden pinnalle. Säännöllinen harjaus auttaa eh-10 käisemään näiden kerrostumien nopeaa muodostumista, mutta edes säännöllinen harjaus ei riitä poistamaan kaikkea ham-maskivikertymää, joka kiinnittyy hampaisiin. Hammaskiveä muodostuu hampaiden pinnalle, kun kalsiumfosfaattikiteitä alkaa kerrostua hammasplakin kettoon ja ekstrasellulaariseen 15 alustaan, ja pakkautua riittävän lähelle toisiaan, jolloin kasautumat tulevat resistenteiksi deformaatiolle. Ei ole olemassa täydellistä yksimielisyyttä reitistä, jolla kalsium ja ortofosfaatti lopuksi muodostuvat kiteiseksi aineeksi, jota nimitetään hydroksiapatiitiksi (HAP). Yleensä ollaan 20 kuitenkin yhtä mieltä siitä, että korkeilla kyllästystasoil-la, so., kriittisen kyllästysrajan yläpuolella, kiteisen HAP:n prekursori on amorfinen tai mikrokiteinen kalsiumfos-faatti. "Amorfinen kalsiumfosfaatti", vaikka liittyykin läheisesti hydroksiapatiittiin, poikkeaa siitä atomirakenteen, 25 partikkelimorfologian ja stökiometrian puolesta. Amorfisen kalsiumfosfaatin röntgensädediffraktiomallissa esiintyy leveitä huippuja, jotka ovat tyypillisiä amorfisille aineille, josta mallista puuttuu atomien kaukojärjestys, joka on ominaista kaikille kiteisille aineille, mukaanlukien HAP. Sen 30 vuoksi on ilmeistä, että aineet, jotka häiritsevät tehokkaasti HAP:n kidekasvua, ovat tehokkaita hammaskiveä ehkäi-: sevinä aineina. Otaksuttu mekanismi, jonka avulla tämän kek sinnön mukaiset hammaskiveä ehkäisevät aineet estävät ham-maskiven muodostumista, käsittää luultavasti aktivointiener-35 giavallin kohoamisen, mikä siten inhiboi amorfisen kalsium-fosfaattiprekursorin muuttumisen HAP:ksi.

9431 2 2

Tutkimukset ovat osoittaneet, että yhdisteen kyky ehkäistä HAP:n kidekasvu in vitro korreloi hyvin sen kykyyn estää kovettuminen in vivo, edellyttäen tietenkin, että sellainen yhdiste on pysyvä syljessä eikä reagoi sen eikä sen kompo-5 nenttien kanssa.

Alalla tiedetään hyvin, että vesiliukoiset heksametafosfaa-tit, tripolyfosfaatit ja pyrofosfaatit ja vastaavat ovat tehokkaita kalsium- ja magnesiumionien valmentajia, inhi-10 biittoreita, kompleksinmuodostajia ja/tai kelatoivia aineita, ja ne ovat HAP:n muodostuksen tehokkaita inhibiittoreita in vitro. US-patenttijulkaisussa 4 515 772, 7. toukokuuta 1985, Parran et ai., tuodaan esille ja esitetään vaatimuksia koskien hammaskiveä ehkäiseviä oraalisia koostumuksia, jotka 15 sisältävät fluoridi-ionilähteen ja liukoisia dialkalimetal-lipyrofosfaatteja yksin tai sekoitettuina tetra-aikaiimetal-lipyrofosfaattien kanssa. Tässä selityksessä esitetty tekniikan tason kuvaus ja siinä viitatut julkaisut osoittavat näiden tähän asti oraalisiin koostumuksiin ehdotettujen po-20 lyfosfaattien lukuisat käytöt ja toiminnat.

Kuitenkin, kuten osaksi on myönnetty edellä mainitussa patenttijulkaisussa, ja kuten on esitetty jäljempänä mainituissa patenttijulkaisuissa, syljen entsyymit (fosfataasit) 25 hydrolysoivat merkittävästi näitä lineaarisia molekulaari-sesti dehydratoituneita polyfosfaatteja (so. heksametafos-faatti, tripolyfosfaatit, pyrofosfaatit, jne.) yhteisesti, niiden joutuessa suuonteloon ja/tai sylkeen, ortofosfaateik-si, jotka ovat tehottomia HAP:n muodostuksen inhibiittorei-30 na.

♦ ·« US-patenttijulkaisusta 4 627 977 (vastaa FI-patenttijulkai sua 90201), jonka sisältö on tässä sisällytettynä, tunnetaan oraalisia koostumuksia, jotka sisältävät polyfosfaattia ham-35 maskiveä ehkäisevänä aineena, ja fluoridin ja polymeerisen polykarboksylaatin yhdistelmän polyfosfaatin entsymaattisen hydrolyysin estämiseksi syljessä. US-patenttijulkaisusta : 4 806 340, jonka sisältö on myös tässä sisällytettynä, tun- 9431 2 3 netaan samanlaisen koostumuksen sisältäviä hampaanpuhdistus-aineita, jotka sisältävät polyfosfaattina vähintään noin 4,3 % tetrakaliumpyrofosfaattia ja enintään noin 2,7 % tetranat-riumpyrofosfaattia, eliminoiden sillä tavalla karkeudesta 5 johtuvan ongelman silloin, kun sisällytetään enemmän kuin noin 2,7-3 % suhteellisen liukenematonta tetranatriumsuolaa.

Ongelmia esiintyy yhä, koskien näitä koostumuksia, muodossa, joka ilmenee tetrakaliumsuolojen taipumuksesta epämiellyttä-10 vään makuun ja fluoridin kariesta ehkäisevän vaikutuksen vähenemissuuntauksena polyfosfaatti-ionimäärien lisääntyessä .

Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada parannettu ham-15 maskiveä ehkäisevä oraalinen koostumus, joka ei ole altis yhdelle tai useammalle edelliselle ongelmalle ja haitalle.

Tämän keksinnön tarkoituksena on lisäksi aikaansaada sellainen koostumus, joka sisältää suhteellisesti vähemmän poly-20 fosfaatti-ioneja, erityisesti pyrofosfaatti-ioneja, ja/tai suhteellisesti vähemmän tai ei lainkaan kaliumpolyfosfaatte-ja, erityisesti tetrakaliumpyrofosfaattia.

Tämän keksinnön tarkoituksena on lisäksi vielä aikaansaada 25 oraalinen koostumus, joka inhiboi amorfisen kalsiumfosfaatin muuttumisen HAP-kiderakenteeksi, joka normaalisti liittyy hammaskiveen, ja joka on tehokas suhteellisen laajalla pH-alueella, ja joka sisältää parannettuja kosmeettisia ominaisuuksia .

30

Muut tarkoitukset ja hyödyt ilmenevät, kun kuvaus etenee.

Keksintö koskee näin ollen oraalista hampaanpuhdistus- tai suuvesikoostumusta, joka oraalisesti hyväksyttävässä väliai-35 neessa sisältää tehokkaan hammaskiveä ehkäisevän määrän, joka on 0,1 - alle 1,5 paino-%, yhdestä tai useammasta vesiliukoisesta lineaarisesta molekulaarisesti dehydratoitunees-ta alkalimetalli- tai ammoniumpolyfosfaattisuolasta peräisin 9431 2 4 olevia polyfosfaatti-ioneja olennaisena hammaskiveä ehkäisevänä aineena, sellaisen määrän fluoridi-ionilähdettä, joka riittää luovuttamaan 25-2000 ppm fluoridi-ioneja, ja yhden tai seoksena useampia vesiliukoisia synteettisiä anionisia 5 polymeerisiä alkalimetalli- tai ammoniumpolykarboksylaatti-suoloja, joiden molekyylipaino on 1000 - 1 000 000, jolle koostumukselle on tunnusomaista, että polyfosfaatti-ioni:po-lykarboksylaattisuola-painosuhde on 0,3:1 - 2,5:1, edullisesti 0,5:1 - 2:1, edullisemmin 0,8:1 - 1,2:1.

10

Mainittu polyfosfaattisuola on edullisesti pyrofosfaattisuo- la.

On todettu, että kun käytetään edellä mainittuja polyfos-15 faatti-ioni:polykarboksylaattisuola -suhteita, erityisesti pyrofosfaatti-ioni:polykarboksylaattisuola -suhteita, edellä mainitut, tämän keksinnön mukaiset kohteet on mahdollista odottamatta saavuttaa. Polyfosfaatti-ionikonsentraatioita, erityisesti pyrofosfaatti-ionin, voidaan sillä tavalla alen-20 taa alle 1,5 paino-%:iin, esim. alueelle noin 0,1 - noin 1,3 paino-%, edullisesti noin 0,5 - noin 1,3 paino-%. Natriumpo-lyfosfaattisuoloja, erityisesti tetranatriumpyrofosfaattia, voidaan käyttää näillä pitoisuusalueilla aiheuttamatta nars-kuntaongelmaa tai tarvitsematta käyttää vaihtoehtona liukoi-25 sempia kaliumsuoloja, jotka ovat kalliimpia ja pyrkivät il-*. mentämään makuongelmia, erityisesti tetrakaliumpyrofosfaatti. Hammaskiven ehkäisyä koskevat tulokset, kun käytetään koostumuksia, jotka sisältävät edellä mainittuja polyfos-faatti-ioni:polykarboksylaattisuola -suhteita, ovat odotta-30 matta tavallisesti yhtä hyviä ja usein parempia kuin koostumuksilla, jotka sisältävät muita suhteita.

Synteettisiä anionisia polymeerisiä polykarboksylaatteja ja niiden komplekseja erilaisten kationisten mikrobimyrkkyjen, 35 sinkin ja magnesiumin kanssa on aikaisemmin tuotu esille hammaskiveä ehkäisevinä aineina sinänsä, esimerkiksi US-pa-tenttijulkaisussa 3 429 963, US-patenttijulkaisussa *’ 4 152 420, US-patenttijulkaisussa 3 956 480, US-patenttijul- 94312 5 kaisussa 4 138 477 ja US-patenttijulkaisussa 4 183 914. Tulisi ymmärtää, että näissä patenttijulkaisuissa siten esille tuodut synteettiset anioniset polymeeriset polykarboksylaa-tit ovat toiminnallisia tämän keksinnön mukaisissa koostu-5 muksissa, ja sellaiset julkaisut on siinä määrin sisällytetty tässä yhteydessä viitteenä niihin.

Tässä yhteydessä käytettävät synteettiset anioniset polymeeriset polykarboksylaatit ovat, kuten edellä on osoitettu, 10 hyvin tunnettuja, ja niitä käytetään usein vapaiden happo- jensa muodossa, tai edullisesti osaksi tai edullisemmin täysin neutraaleina vesiliukoisina alkalimetalli- (esim. kalium ja edullisesti natrium) tai ammoniumsuoloina. Edullisia ovat maleiinianhydridin tai -hapon 1:4 - 4:1 sekapolymeerit toi-15 sen polymerisoituvan etyleenisesti tyydyttämättömän monomee-rin kanssa, edullisesti metyylivinyylieetterin (metoksiety-leeni), jonka molekyylipaino (M.P.) on noin 30 000 - noin 1 000 000, edullisesti noin 30 000 - noin 500 000, edullisemmin noin 30 000 - noin 250 000. Näitä kopolymeerejä on 20 saatavissa esimerkiksi laatuina Gantrez AN 139 (M.P.

500 000), A.N. 119 (M.P. 250 000) ja edullisesti S-97 Pharmaceutical Grade (M.P. 70 000), GAP Corpcration'lta. Ilmaisulla "synteettinen" on tarkoitus poissulkea tunnetut paksunnos- ja geelinmuodostusaineet, jotka käsittävät kar-25 boksimetyyliselluloosan ja muita selluloosan johdannaisia ja luonnon kumeja.

Muihin toiminnallisiin polymeerisiin polykarboksylaatteihin lukeutuvat sellaiset, joita on tuotu esille edellä referoi -30 dussa US-patenttijulkaisussa 3 956 480, kuten esimerkiksi maleiinihapon anhydridin 1:1 sekapolymeerit etyyliakrylaa-‘ tin, hydroksietyylimetakrylaatin, N-vinyyli-2-pyrrolidonin tai etyleenin kanssa, viimeksi mainitun ollessa saatavissa esimerkiksi laatuina Monsanto EMÄ no. 1103, M.P. 10 000 ja 35 EMÄ Grade 61, ja akryylihapon 1:1 sekapolymeerit metyyli- tai hydroksietyylimetakrylaatin, metyyli- tai etyyliakrylaa-tin, isobutyylivinyylieetterin tai N-vinyyli-2-pyrrolidonin kanssa.

9431 2 6

Muihin toiminnallisiin polymeerisiin polykarboksylaatteihin, joita on tuotu esille edellä referoiduissa US-patenttijul-kaisuissa 4 138 477 ja 4 183 914 lukeutuvat maleiinihapon anhydridin sekapolymeerit styreenin, isobutyleeni- tai etyy-5 livinyylieetterin, polyakryyli-, polyitakoni- ja polymale-iinihappojen kanssa, ja sulfoakryylioligomeerit, joiden mo-lekyylipaino on niinkin alhainen kuin 1000, saatavissa laatuna Uniroyal ND-2.

10 Sopivia ovat yleensä polymerisoituneet olefiinisesti tai etyleenisesti tyydyttämättömät karboksyylihapot, jotka sisältävät aktivoituneen hiili-hiili-olefiinikaksoissidoksen ja vähintään yhden karboksyyliryhmän, so., happo, joka sisältää olefiinisen kaksoissidoksen, joka toimii helposti 15 polymerisaatiossa, koska se on läsnä monomeerimolekyylissä joko alfa-beeta-asemassa karboksyyliryhmään nähden tai osana terminaalista metyleeniryhmittymää. Valaisevia esimerkkejä sellaisista hapoista ovat akryyli-, metakryyli-, etakryyli-, alfa-klooriakryyli-, krotoni-, beeta-akryylioksipropioni-, 20 sorbiini-, alfa-kloorisorbiini-, kaneli-, beeta-styrilakryy-li-, mukoni-, itakoni-, sitrakoni-, mesakoni-, glutakoni-, akoniitti-, alfa-fenyyliakryyli-, 2-bentsyyliakryyli-, 2-sykloheksyyliakryyli-, angelika-, umbelliini-, fumaari-, maleiinihapot ja -anhydridit. Muihin eri olefiinisiin mono-2F meereihin, jotka ovat sekapolymerisoituvia sellaisten kar-v boksyylimonomeerien kanssa, lukeutuvat vinyyliasetaatti, vi-nyylikloridi, dimetyylimaleaatti ja vastaavat. Sekapolymeerit sisältävät riittävästi karboksyylisuolaryhmiä vesiliukoisuuden kannalta.

30 Käyttökelpoisia tässä yhteydessä ovat myös niin sanotut kar-boksivinyylipolymeerit, joita on tuotu esille hammastahna-komponentteina US-patenttijulkaisussa 3 980 767, 14. syyskuuta 1976, Chounille et ai., US-patenttijulkaisussa 35 3 935 306, 27. tammikuuta 1976, Robertsille et ai., US-pa- tenttijulkaisussa 3 919 409, 11. marraskuuta 1975, Perlalle et ai., US-patenttijulkaisussa 3 911 904, 7. lokakuuta 1975, Harrisonille, ja US-patenttijulkaisussa 3 711 604, 16. tam- 9431 2 7 mikuuta 1973, Colodneylle et ai. Ne ovat kaupallisesti saatavissa esimerkiksi tavaramerkeillä Carbopol 934, 940 ja 941 B. F. Goodrich'1ta, näiden tuotteiden sisältäessä pääasiallisesti polyakryylihapon kolloidisesti vesiliukoisen poly-5 meerin, joka on ristisidottu polyallyylisakkaroosin tai po-lyallyylipentaerytritolin kanssa, noin 0,75 % - noin 2 % ristisitovana aineena.

Synteettinen anioninen polymeerinen polykarboksylaattikom-10 ponentti on pääasiassa hiilivety, joka sisältää valinnaisesti halogeeni- ja happisisältöisiä substituentteja ja liitoksia, ollen läsnä esimerkiksi esteri- eetteri- ja OH-ryhminä, ja niiden läsnä ollessa, sitä käytetään yleensä hetkellisissä koostumuksissa likimääräisinä painomäärinä 0,05-5 %, 15 edullisesti 0,05-4 %, edullisemmin 0,1-3 %. Määriä, jotka ovat näiden alueiden yläpäissä, käytetään tyypillisesti hampaiden puhdistuskoostumuksissa, jotka sisältävät hampaiden hankausaineen, ja joita käytetään hampaiden harjauksen yhteydessä, esim. hammastahnat (mukaanlukien hammasvaahdot), 20 geelit, jauheet ja tabletit. Käytettynä ylimäärin näillä pitoisuusalueilla tulevat kysymykseen paksunnos- ja geelin-muodostustarkoitukset.

Fluoridi-ionilähteet tai fluoridia toimittavat yhdisteet, 25 joita tarvitaan tämän keksinnön mukaisesti olennaisena hap-pamen fosfataasin ja pyrofosfataasin entsyymi-inhibiittori-komponentteina, tunnetaan alalla hyvin kariesta ehkäisevinä aineina, ja ne toimivat myös sellaisina aineina tämän keksinnön mukaisessa käytännössä. Nämä yhdisteet voivat olla 30 lievästi veteen liukenevia tai ne voivat olla täysin vesiliukoisia. Niille on tunnusomaista niiden kyky vapauttaa : fluoridi-ioneja vedessä, ja se, että ne eivät reagoi haital lisesti muiden oraalisen valmisteen yhdisteiden kanssa. Näiden aineiden joukkoon kuuluvat epäorgaaniset fluoridisuolat, 35 kuten esimerkiksi liukoiset aikaiimetalli- ja maa-alkalime-tallisuolat, esimerkiksi natriumfluoridi, kaliumfluoridi, ammoniumfluoridi, kalsiumfluoridi, kuparifluoridi, kuten • esimerkiksi kupari(I)-fluoridi, sinkkifluoridi, barium- 94312 8 fluoridi, natriumfluorisilikaatti, ammoniumfluorisilikaatti, natriumfluorisirkonaatti, natriummonofluorifosfaatti, alu-miniummono- ja difluorifosfaatti, ja fluorattu natriumkal-siumpyrofosfaatti. Aikaiimetalli- ja tinafluoridit, kuten 5 esimerkiksi natrium- ja tina(II)fluoridit, natriummono-fluorifosfaatti (MFP) ja niiden seokset, ovat edullisia.

Fluoridia luovuttavan yhdisteen määrä riippuu jossain määrin yhdisteen lajista, sen liukoisuudesta ja oraalisen valmis-10 teen lajista, mutta sen on oltava ei-toksinen määrä, yleensä noin 0,005 - noin 3,0 % valmisteessa. Hampaanpuhdistusval-misteessä, esim. hammasgeeli, hammastahna (mukaanlukien vaahto), hammasjauhe tai hammastabletti, määrä sellaista yhdistettä, josta vapautuu enintään 2000 ppm (miljoonasosia) 15 F-ionia valmisteen painosta laskettuna, katsotaan tyydyttäväksi. Minimimäärä on 25 ppm ja on edullista käyttää riittävä määrä yhdistettä, jotta vapautuisi noin 300-2000 ppm, edullisemmin noin 800 - noin 1500 ppm fluoridi-ionia. Alka-limetallifluoridien ja tinafluoridin ollessa kysymyksessä, 20 kyseinen yhdiste on tyypillisesti läsnä määränä noin 2 %:iin saakka painon mukaan, perustuen valmisteen painoon, ja edullisesti alueella noin 0,05 % - 1 %. Natriummonofluorifosfaa-tin ollessa kysymyksessä yhdistettä voi olla läsnä määrällisesti noin 0,1-3 %, tavallisemmin noin 0,76 %.

25 *: Oraalisissa valmisteissa, kuten esimerkiksi suuvesissä, fluoridia luovuttava yhdiste on tyypillisesti läsnä määränä, joka riittää vapauttamaan aina noin 500 ppm:ään saakka, edullisesti 25 - noin 300 ppm painon mukaan fluoridi-ionia. 30 Sellaista yhdistettä on yleensä läsnä noin 0,005 - noin 1,0 paino-%.

Tietyissä hyvin edullisissa keksinnön mukaisissa muodoissa oraalinen koostumus voi olla pääasiallisesti luonteeltaan 35 nestemäistä, kuten esimerkiksi suuvesi tai huuhteluvesi.

Sellaisessa valmisteessa väliaine on tyypillisesti vesi-al-koholiseos, joka sisältää edullisesti kosteuttavan aineen, kuten jäljempänä on kuvattu. Veden painosuhde alkoholiin on 9431 2 9 yleensä alueella noin 1:1 - noin 20:1, edullisesti noin 3:1 - 10:1, ja edullisemmin noin 4:1 - noin 6:1. Vesi-alko-holiseoksen kokonaismäärä tämäntyyppisessä valmisteessa on tyypillisesti alueella noin 70 % - noin 99,9 % valmisteen 5 painosta.

Sellaisen nesteen ja keksinnön mukaisten muiden valmisteiden pH on yleensä alueella noin 4,5 - noin 10 ja tyypillisesti noin 5,5-9. pH on edullisesti alueella noin 6 - noin 8,0. On 10 merkittävää, että keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan käyttää oraalisesti pH-arvon ollessa alle 5 poistamatta olennaisesti kalkkia tai muutoin vahingoittamatta hammas -kiillettä. pH:ta voidaan säädellä hapolla (esim. sitruuna-happo tai bentsoehappo) tai emäksellä (esim. natriumhydrok-15 sidi) tai puskuroimalla (kuten natriumsitraatilla, bentsoaa-tilla, karbonaatilla tai bikarbonaatilla, dinatriumvetyfos-faatilla, natriumdivetyfosfaatilla, jne.).

Tietyissä muissa tämän keksinnön mukaisissa muodoissa oraa-20 linen koostumus voi olla pääasiallisesti kiinteä tai tahna-mainen laadultaan, kuten esimerkiksi hammasjauhe, hammastab-letti, hammastahna, geeli tai hammasvaahto. Sellaisten kiinteiden tai tahnamaisten oraalisten valmisteiden väliaine sisältää yleensä kiillotusaineen. Esimerkkejä kiillotusai-25 neista ovat veteen liukenemattomat natriummetafosfaatti, kaliummetafosfaatti, trikalsiumfosfaatti, dihydratoitunut kalsiumfosfaatti, vedetön dikalsiumfosfaatti, kalsiumpyro-fosfaatti, magnesiumortofosfaatti, trimagnesiu.tifosfaatti, kalsiumkarbonaatti, alumiinisilikaatti, sirkoniumsilikaatti, 30 piihappo, bentoniitti ja niiden seokset. Muihin sopiviin kiillotusaineisiin lukeutuvat partikkelimaiset lämmössä ko-: vettuvat hartsit, joita on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 070 510, 15. joulukuuta 1962, kuten esimerkiksi melamii-ni-, fenoli- ja ureaformaldehydit, ja ristisidotut polyepok-35 sidit ja polyesterit. Edullisiin kiillotusaineisiin lukeutuvat kiteinen piidioksidi, jonka partikkelien koko yltää noin 5 mikroniin saakka, keskipartikkelikoko noin 1,1 mikroniin ·: saakka, ja pinta-ala noin 50 000 cm2/g saakka, silikageeli 9431 2 10 tai kolloidinen piihappo, ja kompleksinen amorfinen alkali-metallialumiinisilikaatti.

Kun käytetään visuaalisesti kirkkaita geelejä, kolloidinen 5 piihappo kiillotusaineena, kuten esimerkiksi ne, joita myydään tavaramerkillä SYLOID, kuten Syloid 72 ja Syloid 74, tai tavaramerkillä SANTOCEL, kuten Santocel 100, ja alkali-metallialumiinisilikaattikompleksit ovat erityisen käyttökelpoisia, koska niiden taitekertoimet ovat lähellä hampaan-10 puhdistusaineissa yleisesti käytettävien geelinmuodostusai-ne-nestesysteemien taitekertoimia (mukaanlukien vesi ja/tai kosteuttava aine).

Monet niin sanotuista "veteen liukenemattomista" kiillotus-15 aineista ovat anionisia luonteeltaan ja sisältävät myös pieniä määriä liukoista ainetta. Liukenematon natriummetafos-faatti voidaan muotoilla millä tahansa sopivalla tavalla, kuten on kuvattu julkaisussa Thorpe, Dictionary of Applied Chemistry, Volume 9, 4th Edition, s. 510-511. Liukenemattoman 20 natriummetafosfaatin muodot, jotka tunnetaan nimillä Madrel- lin suola ja Kurrolin suola, ovat lisäesimerkkejä sopivista aineista. Nämä metafosfaattisuolat ovat vain vähäisesti veteen liukenevia, ja niitä nimitetään sen vuoksi yleisesti liukenemattomiksi metafosfaateiksi (IMP). Niissä on läsnä 25 pieni määrä epäpuhtauksina liukoista fosfaattiainesta, tavallisesti muutama prosentti, kuten esimerkiksi 4-%:iin saakka painon mukaan. Liukoisen fosfaattiaineksen määrä, johon otaksutaan sisältyvän liukoista natriumtrimetafosfaat-tia liukenemattoman metafosfaatin ollessa kysymyksessä, tu-50 lisi alentaa tai eliminoida esimerkiksi pesemällä vedellä.

Liukenematonta alkalimetallimetafosfaattia käytetään tyy-.. pillisesti jauhemuodossa, jonka partikkelikoko on sellainen, että enintään noin 1 % aineesta on suurempaa kuin noin 37 mikronia.

Kiillotusaine on yleensä läsnä kiinteissä tai tahnamaisissa koostumuksissa painopitoisuuksissa noin 10 % - noin 99 %. Edullisesti sitä on läsnä määrinä, jotka vaihtelevat alueel- 35 94312 11 la noin 10 % - noin 75 % hammastahnassa, ja noin 70 % - noin 99 % hammasjauheessa.

Hammastahnassa nestemäinen väliaine voi käsittää vettä ja 5 kosteuttavaa ainetta tyypillisesti määränä, joka vaihtelee alueella noin 10 % - noin 90 % valmisteen painosta. Glyse-riini, propyleeniglykoli, sorbitoli, polypropyleeniglykoli ja/tai polyetyleeniglykoli (esim. 400-600) ovat esimerkkejä sopivista kosteuttavista aineista/kantaja-aineista. Edulli-10 siä ovat myös veden, glyseriinin ja sorbitolin nestemäiset seokset. Kirkkaissa geeleissä, joissa taitekerroin tärkeä seikka, käytetään edullisesti noin 3-30 paino-% vettä, 0 -noin 80 paino-% glyseriiniä ja noin 20-80 paino-% sorbitolia.

15

Hammastahnat, vaahdot ja geelit sisältävät tyypillisesti luonnollista tai synteettistä paksunnos- tai geelinmuodos-tusainetta suhteissa noin 0,1 - noin 10, edullisesti noin 0,5 - noin 5 paino-%. Sopiva paksunnosaine on synteettinen 20 hektoriitti, synteettinen kolloidinen magnesiumalkalimetal-lisilikaattikompleksi-savi, jota on saatavissa esimerkiksi nimellä Laponite (esim. CP, SP 2002, D) , jot?. markkinoi Laporte Industries Limited. Laponite D:n analyysi osoittaa sen sisältävän, suunnilleen painon mukaan 58,00 % Si02, 25 25,40 % MgO, 3,05 % Na20, 0,98 % Li20, ja vähän vettä ja hi- venmetalleja. Sen todellinen ominaispaino on 2,53, ja sen näennäinen tilavuuspaino on 1,0 (g/ml 8-%:isessa kosteudessa) .

30 Muihin sopiviin paksunnosaineisiin lukeutuvat karrageeni, traganttikumi, tärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni, hydroksi-: etyylipropyyliselluloosa, hydroksibutyylimetyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa (saatavissa esim. Natrosol-nimisenä), natriumkarboksimetyy-35 liselluloosa, ja kolloidinen piihappo, kuten esimerkiksi hienoksi jauhettu Syloid (esim. 244).

9431 2 12

Tulisi ymmärtää, että, kuten on tapana, oraalisia valmisteita tulee myydä tai muutoin jakaa sopivasti merkityissä pakkauksissa. Suunhuuhteluvesiastiassa on siten etiketti, jossa kuvaillaan sitä, pääasiallisesti suunhuuhteluvetenä tai suu-5 vetenä, ja joka sisältää ohjeet sen käyttämiseksi; ja hammastahna, vaahto tai geeli on tavallisesti kokoonkäännettä-vässä tuubissa, tyypillisesti alumiinisessa, päällystetystä lyijystä valmistetusta tai muovisessa, tai muussa puristimessa, pumppu- tai paineannostimessa sisällön määrän mittaa-10 miseksi, jotka sisältävät etiketin, jossa niitä kuvaillaan, pääasiallisesti hammastahnana, geelinä tai hammasvaahtona.

Orgaanisia pinta-aktiivisia aineita käytetään esillä olevan keksinnön mukaisissa koostumuksissa aikaansaamaan lisäänty-15 nyt profylaktinen vaikutus, auttamaan saavuttamaan hammas -kiveä ehkäisevän aineen perusteellinen ja täydellinen dis-pergoituminen koko suuonteloon, ja hetkellisten koostumusten tekemiseksi enemmän kosmeettisesti hyväksyttäviksi. Orgaaninen pinta-aktiivinen aine on luonteeltaan edullisesti anio-20 ninen, ei-ioninen tai amfolyyttinen, ja on edullista käyttää pinta-aktiivisena aineena puhdistavaa ainetta, joka antaa koostumukselle puhdistus- ja vaahto-ominaisuuksia. Sopivia esimerkkejä anionisista pinta-aktiivisista aineista ovat korkeampien rasvahappojen monoglyseridimonosulfaattien vesi-25 liukoisia suoloja, kuten esimerkiksi hydrattujen kookosöljy-•t rasvahappojen monosulfatoituneen monoglyseridin natriumsuo-la, korkeammat alkyylisulfaatit, kuten esimerkiksi natrium-lauryylisulfaatti, alkyyliaryylisulfonaatit, kuten esimerkiksi natriumdodekyylibentseenisulfonaatti, korkeammat al-30 kyylisulfoasetaatit, 1,2-dihydroksipropaanisulfonaatin kor keammat rasvahappoesterit, ja alempialifaattisten aminokar-boksyylihappoyhdisteiden olennaisesti tyydytetyt korkeampi-alifaattiset asyyliamidit, kuten esimerkiksi sellaiset, jotka sisältävät 12-16 hiiltä rasvahappo-, alkyyli tai asyyli-35 ryhmissä, ja vastaavat. Esimerkkejä viimeksi mainituista amideista ovat N-lauryylisarkosiini ja N-lauryyli-, N-myris-tyyli- tai N-palmityylisarkosiinin natrium-, kalium ja eta-· nolamiinisuolat, joiden tulisi olla pääasiallisesti vapaita 9431 2 13 saippuasta tai samanlaisesta korkeammasta rasvahappoainees-ta. Näiden sarkosinaattiyhdisteiden käyttö esillä olevan keksinnön mukaisissa oraalisissa koostumuksissa on erityisen edullista, koska näillä aineilla on pitkäaikainen ja selvä 5 vaikutus haponmuodostuksen inhiboinnissa suuontelossa, joka haponmuodostus johtuu hiilihydraattihajotuksesta, sen lisäksi, että ne aiheuttavat jonkin verran hammaskiilteen liu-kenevuuden vähenemistä happamissa liuoksissa.

10 Esimerkkejä vesiliukoisista ei-ionisista pinta-aktiivisista aineista ovat etyleenioksidin kondensaatiotuotteet erilaisten reaktiivisten vetyä sisältävien yhdisteiden kanssa, joiden reaktiivisuus johtuu pitkistä hydrofobisista ketjuista (esim. alifaattiset, noin 12-20 hiiliatomia sisältävät ket-15 jut), jotka kondensaatiotuotteet ("etoksameerit") sisältävät hydrofiilisiä polyoksietyleeniosia, kuten esimerkiksi poly-(etyleenioksidin) kondensaatiotuotteet rasvahappojen, rasva-alkoholien, rasva-amidien, polyhydristen alkoholien (esim. sorbitaanimonostearaatti) ja polypropyleenioksidin kanssa 20 (esim. Pluronic-aineet).

Erilaisia muita aineita voidaan sisällyttää tämän keksinnön mukaisiin oraalisia koostumuksiin, kuten esimerkiksi valkaisuaineita, säilöntäaineita, silikoneja, klorofylliyhdis-25 teitä, muita hammaskiveä ehkäiseviä aineita, ja/tai ammo- niakkipitoinen aines, kuten esimerkiksi urea, diammoniumfos-faatti, ja niiden seokset. Näitä lisäaineita, niiden ollessa läsnä, sisällytetään valmisteisiin määrinä, jotka eivät olennaisesti vaikuta haitallisesti haluttuihin ominaisuuk-30 siin ja tunnusmerkkeihin.

: Kaikkia sopivia aromi- ja makeutusaineita voidaan myös käyt tää. Esimerkkejä sopivista aromiaineksista ovat aromiöljyt, esim. viherminttu-, piparminttu-, gaulteria-, sassafrasi-, 35 mausteneilikka-, salvia-, eukalyptus-, meirami-, kaneli-, sitruuna-, ja appelsiiniöljyt ja metyylisalisylaatti. Sopiviin makeutusaineisiin lukeutuvat sakkaroosi, laktoosi, mal-toosi, sorbitoli, ksylitoli, natriumsyklamaatti, perillä, APM (aspartyylifenyylialaniinimetyyliesteri), sakkariini ja vastaavat. Aromi- ja makeutusaineet voivat sopivasti yhdessä käsittää noin 0,1 % - 5 % enemmän valmisteesta.

14 94312 5 Tämän keksinnön mukaisessa edullisessa käytännössä tämän keksinnön mukaista oraalista koostumusta, joka on suuvesi tai hampaanpuhdistusaine, käytetään säännöllisesti suuonteloon esimerkiksi "suihkeena" tai harjaamalla hammaspintoja, esimerkiksi joka toinen tai kolmas päivä tai edullisesti 1-3 10 kertaa päivässä, pH-arvossa noin 4,5 - noin 10, yleensä noin 5,5 - noin 9, edullisesti noin 6-8, vähintään kahden viikon ajan aina kahdeksaan viikkoon saakka tai enemmän, elämän loppuun asti. Koostumus poistetaan tyypillisesti huuhtele-malla vedellä jokaisen käytön jälkeen.

15 Väliaine tai kantaja hammastabletissa on ei-kariogeeninen kiinteä vesiliukoinen polyhydrinen alkoholi (polyoli), kuten esimerkiksi mannitoli, ksylitoli, sorbitoli, maltitoli, hyd-rattu tärkkelyshydrolysaatti, Lycasin, hydrattu glukoosi, 20 hydratut disakkaridit ja hydratut polysakkaridit, määränä noin 90-98 % kokonaiskoostumuksen painosta. Kiinteä suola, kuten esimerkiksi natriumbikarbonaatti, natr:umkloridi, ka-liumbikarbonaatti tai kaliumkloridi voi kokonaan tai osaksi korvata polyolikantajan.

25

Tabletoinnin voiteluaineita, vähäisinä noin 0,1-5-paino-%:isinä määrinä, voidaan sisällyttää tabletin formulointiin tablettien valmistuksen helpottamiseksi. Sopiviin voiteluaineisiin lukeutuvat kasviöljyt, kuten esimerkiksi kookosöljy, 30 magnesiumstearaatti, alumiinistearaatti, talkki, tärkkelys ja karbovaha.

Hammastabletti voidaan valinnaisesti päällystää päällystys-aineella, kuten esimerkiksi vahat, sellakka, karboksimetyy-3f liselluloosa, polyetyleeni/maleiinianhydridikopolymeeri tai Kappa-karrageeni, vielä sen ajan lisäämiseksi, joka kuluu tabletin liukenemiseen suussa. Päällystämätön tabletti on hitaasti liukeneva, aikaansaaden aktiivisten aineosien noin 9431 2 15 3-5 minuuttia kestävän pitkittyneen vapautumisnopeuden. Tämän keksinnön mukainen kiinteä annostablettikoostumus antaa hammaskontaktille suhteellisesti pidemmän ajanjakson suuontelossa aktiivisten aineosien kanssa.

5

Seuraavat esimerkit valaisevat lisää esillä olevan keksinnön luonnetta, mutta tulee ymmärtää, että keksintö ei rajoitu niihin. Kaikki määrät ja suhteet, joihin tässä yhteydessä ja oheisissa patenttivaatimuksissa viitataan, ovat painoon pe-10 rustuvia, ja lämpötilat ovat Celsius-asteina, ellei toisin ole osoitettu.

Esimerkki 1 HAP-muodostuksen in vitro inhibitio 15 HAP:n in vitro muodostumista mitataan titrimetrisesti pH-staattimenetelmällä. 0,1 M CaCl2:n ja 0,1 M NaH2P04:n kanta-liuokset valmistetaan juuri ennen käyttöä C02-vapaaseen de-ionisoituun tislattuun veteen. 23 ml:aan C02-vapaata deioni-soitua tislattua vettä lisätään 1,0 ml fosfaattikantaliuos-20 ta, ja toisistaan riippumatta 1,0 ml vesiliuoksia, jotka sisältävät jäljempänä taulukossa 1 lueteltuja pitoisuuksia testattavan hammaskiveä ehkäisevän koostumuksen komponenteista, minkä jälkeen lisätään 1,0 ml kalsiumkloridikanta-liuosta, joka aloittaa reaktion. Reaktio toteutetaan 25°C:-25 ssa, ja pH:ssa 7,4 typpiatmosfäärissä. 0,1 N NaOHrn kulutus rekisteröidään automaattisesti, josta kiteen muodostumiseen tarvittava aika määritetään. Taulukossa 1 esitetään tulokset tästä menettelystä.

« • · 9431 2 16

Taulukko 1

Pyrofosfaatti1- Gantrez2 Pyro/Gantrez NaF Aika (min) anioni (ppm) (ppm) paino/suhde (ppm) HAP kit. muod.

0 (vesikontrolli) 0 --- --- 19 50 20 --- --- 20 10 0 --- --- 31,5 10 5 2:1 --- 32 10 10 1:1 --- 32,5 10 20 0,5:1 --- 40 10 20 0 --- --- 33,0 20 5 4:1 ---37,5 20 10 2:1 --- 59,5 20 20 1:1 --- 65,9 20 22 0,9:1 --- 66,0 15 20 20 1:1 1,7 66,0 20 40 0,5:1 --- 50,2 20 40 0,5:1 1,7 51,5 l. Tetranatriumpyrofosfaatista 20 2. Gantrez S-97 Pharmaceutical Grade-A.I.-hydrolysoidun me- toksietyleenin natriumsuolan:maleiinianhydridin 1:1 kopoly-meeri, M.P. 70 000.

Taulukosta 1 näkyy, että 20 ppm:n kynnystasolla, HAP-muodos-25 tuksen viivästys on 14,0 minuuttia (33-19), kun pyrofosfaat-.· tianioni on yksin, ja pelkän Gantrezin kanssa olennaisesti olematon (20-19). Pyrofosfaattianionin, 20 ppm, ja Gantrezin, 20 ppm, yhdistelmä tuottaa kuitenkin yllättäen noin 47 minuutin (65,9-19) pitkittyneen viiveen, mikä osoittaa sy-30 nergismiä.

20 ppm:n tason käytön oikeellisuus perustuu erottamiseen kelaatio vastaan kidekasvun inhibitio. Edellä olevassa kokeessa kidekasvun inhibitiota esiintyy substökiometrisellä 35 suhteella (kalsiumia systeemissä on 160 ppm vastaan 20 ppm pyroa, suhde 8:1, mikä osoittaa, ettei kyseessä ole pelkästään kelaatiovaikutus).

· · 9431 2 17

Kuten seuraavassa taulukossa A on esitetty, perustuen aikaisempiin tutkimuksiin, 18,8 mg pyrofosfaattianionia pidättyy suussa 2 % tetranatriumpyrofosfaatista (1,3 % pyrofosfaat-tianioni), mikä vastaa 18 800 ppm:a pyroa.

5

Taulukko A

Pyrofosfaatti-ionin oraaliset retentiokokeet (liuos)

Alkuperäinen Annettu pyro- Pidättyneen Keskim. pidät- tetranatrium- fosfaatin pyrofosfaatin tynyt pyrofosio pyrofosfaatti määrä määrä faatti liuoksessa. % (ma)_ (ma)_ (ma)_ 3.3 499,5 62,4 1 60,5 3.3 504,0 58,6 / 15 2,0 293,6 17,0 1 18,8 2,0 297,5 20,6 } 0,5 76,7 19,9 20,2 0,5 76,1 20,5 ) 20

Ihmiset erittävät normaalisti noin 1-1,5 litraa sylkeä päivässä. Ekvivalenttipitoisuus on sen vuoksi 18 800 / 1000 eli 18,8 ppm aikayksikköä kohti suussa. Tämä on perussyy 20 ppm:n tasoon määritettäessä jatkuva kynnysvaikutus HAP-inhi-25 biitiolle.

Esimerkki 2

In vivo hammaskiven inhibointi

Kaksikymmentäyksi päivää vanhoja koiraspuolisia vastavieroi-30 tettuja Sprague-Dawley-rottia jaettiin sattumanvaraisesti 12 eläimen ryhmiin. Eläimille syötettiin kalkulogeenistä ravintoa (RC-161) ja deionisoitua vettä, mieltymyksen mukaan. Tut- t .. kimuksen alussa kaikkiin eläimiin siirrostettiin S. mutans (67615)- ja A viscosus (OMZ-105-N14) -suspensiota plakin ja 35 hammaskiven muodostuksen stimuloimiseksi.

Jokaista rottaa käsiteltiin kerran päivässä (paitsi lauantaina ja sunnuntaina) 0,2 ml :11a koeliuosta annettuna suun-sisäisesti automaattipipettorilla. Kaikki eläimet teurastet- 18 94312 tiin kolmen käsittelyviikon jälkeen, ja leuoista irrotettiin liha, ja ne preparoitiin hammaskiviarvostelua varten.

Sekä yläleuan että alaleuan hammassegmenttien hammaskivi 5 arvosteltiin käyttäen Briner and Francis'n1 hammaskiven pin-tavoimakkuuden indeksimenetelmää. Tutkimuksen tulokset on lueteltuna taulukossa 2. Koeliuosten sisältämä "Gantrez" oli S97-laatua, kuten esimerkissä 1. Koeliuosten sisältämä pyro-fosfaatti-ioni ("pyro") saatiin 3:1 seoksesta tetrakaliumpy-10 rofosfaatti:tetranatriumpyrofosfaatti. "SD" tarkoittaa stan- dardipoikkeamaa. Keskimääräinen hammaskivi/rotta perustuu 12 rottaan ryhmää kohti. Merkitsevyys on tasolla 95 %.

Taulukko 2 15 Pyro: Keskim. hammas- Reduktio

Koeliuos Gantrez kivi /rotta_ + SD % vedestä

Vesikontrolli — 78,25 19,78 --- 3.3 % pyro, 20 --------------------------------------------------------- 1,0 % Gantrez, 3,3:1 48,66 16,68 -37,81 0,24 % NaF (posit, kontr.) pH 7,0 25 ------------------------------------------------------------ 2.3 % pyro, 1.5 % Gantrez, 1,5:1 53,91 22,71 -31,10

0,24 % NaF

pH 7,0 iU --------------------------------------------------------- : 1,5 % pyro, 1.5 % Gantrez, 1:1 55,33 17,41 -29,29 0. 24 % NaF pH 7,0 35 1. Briner, M.W. and Francis, M.D. "In vitro and in vivo evaluation of anti-calculus agents". Calcified Tissue Research 11:10-22 (1973).

40 Taulukosta 2 näkyy, että verrattuna plaseboon (vesikontrolli) , kaikki koeliuokset, jotka sisälsivät pyrofosfaatti-ionia, Gantrez-kopolymeeriä ja natriumfluoridia, alensivat merkitsevästi hammaskiven esiintymistä, ja että kaikki testatut pyro:Gantrez-suhteet tuottivat olennaisesti yhtäläisiä 45 ja hyväksyttäviä hammaskiven ehkäisytuloksia.

I: 9431 2 19

Seuraavat esimerkit valaisevat edullisia koostumuksia, jotka ilmentävät tätä keksintöä koskevia selvityksiä.

Esimerkki 3 5 Hampaanpuhdistusainekoostumus

Aineosa Osia

Sorbitoli (70-%:inen liuos) 30,000

Deionisoitu vesi 25,047

Zeodent 113 (piidioksidi) 20,000 10 Glyseriini 10,000 PEG 600 (polyetyleeniglykoli) 3,000

Sylox 15 (synteettinen piihappo) 3,000

Tetranatriumpyrofosfaatti (TSPP) 2,000*

Gantrez (S-97 Pharmaceutical grade) 1,500 15 Natriumlauryylisulfaatti 1,200

Natriumhydroksidi (50-%:inen liuos) 1,000

Aromiaine 0,950

Iota-karrageeni 0,750

Titaanidioksidi 0,500 20 Natriumsakkariini 0,300

Natriumfluoridi 0,243 * tuottaa 1,3 osaa pyrofosfaatti-ionia

Esimerkki 4 25 Suuvesi osia TSPP 1,6*

Etyylialkoholi 15,0

Gantrez S-97 1,0

Glyseroli 10,0 3 0 Aromiaine 0,4

Natriumsakkariini 0,03 I. NaF 0,05

Pluronic F 108** 2,0

Deionisoitu vesi Q.S. 100 35 * tuottaa 1,04 osaa pyrofosfaatti-ionia ** Ei-ioninen polyoksietylenoitu polyoksipropyleeni-segment-: tipolymeeri-pinta-aktiivinen aine

Claims (11)

9431 2

1. Oraalinen hampaanpuhdistus- tai suuvesikoostumus, joka oraalisesti hyväksyttävässä väliaineessa sisältää tehokkaan hammaskiveä ehkäisevän määrän, joka on 0,1 - alle 1,5 pai- 5 no-%, yhdestä tai useammasta vesiliukoisesta lineaarisesta molekulaarisesti dehydratoituneesta alkalimetalli- tai am-moniumpolyfosfaattisuolasta peräisin olevia polyfosfaatti-ioneja olennaisena hammaskiveä ehkäisevänä aineena, sellaisen määrän fluoridi-ionilähdettä, joka riittää luovuttamaan 10 25-2000 ppm fluoridi-ioneja, ja yhden tai seoksena useampia vesiliukoisia synteettisiä anionisia polymeerisiä alkalimetalli- tai ammoniumpolykarboksylaattisuoloja, joiden mole-kyylipaino on 1000 - 1 000 000, tunnettu siitä, että poly-fosfaatti-ioni:polykarboksylaattisuola-painosuhde on 0,3:1 -15 2,5:1.

2. Patenttivaatimuksen l mukainen koostumus, tunnettu siitä, että fluoridi-ionilähde käsittää natriumfluoridin.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen koostumus, tunnet tu siitä, että polymeerinen polykarboksylaatti käsittää vi-nyylimetyylieetterin ja maleiinihapon tai -anhydridin seka-polymeerin.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen koostumus, tunnettu sii- ! tä, että sekapolymeerin molekyylipaino on noin 30 000 -500 000.

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen koostumus, tunnettu sii-30 tä, että sekapolymeerin molekyylipaino on noin 70 000.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että polyfosfaattisuola käsittää pyrofosfaatin.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, tunnettu sii tä, että pyrofosfaatti käsittää tetranatriumpyrofosfaatin. 9431 2

8. Patenttivaatimuksen 6 tai 7 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää 0,1-1,3 paino-% pyrofosfaatti-ioneja ja että mainittu suhde on 0,8:1 - 1,2:1.

9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen koostumus, tun nettu siitä, että se on hammastahnan tai -geelin muodossa, sisältäen edelleen dentaalisesti hyväksyttävän kiillotusai-neen ja geeliä muodostavan aineen.

10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen koostumus, tun nettu siitä, että se on suuveden muodossa sisältäen vesial-koholiväliaineen.

11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen koostumus, 15 tunnettu siitä, että sen pH on noin 4,5-10.