NO176440B - Syntetiske nonapeptid- og decapeptidanaloger av LHRH for anvendelse for regulering av fruktbarheten og forplantningssyklusen hos mennesker og husdyr - Google Patents
Syntetiske nonapeptid- og decapeptidanaloger av LHRH for anvendelse for regulering av fruktbarheten og forplantningssyklusen hos mennesker og husdyr Download PDFInfo
- Publication number
- NO176440B NO176440B NO880494A NO880494A NO176440B NO 176440 B NO176440 B NO 176440B NO 880494 A NO880494 A NO 880494A NO 880494 A NO880494 A NO 880494A NO 176440 B NO176440 B NO 176440B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phe
- pal
- pcl
- pro
- nal
- Prior art date
Links
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 36
- 230000035558 fertility Effects 0.000 title claims description 9
- 244000144972 livestock Species 0.000 title claims description 4
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 title claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- -1 N-Ac-D Chemical compound 0.000 claims abstract description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical group C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 22
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000002436 D-phenylalanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=CC=C1 0.000 claims description 2
- 125000000240 D-tyrosyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=C(C=C1)O 0.000 claims description 2
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 45
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 23
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 abstract description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract 3
- FORGMRSGVSYZQR-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-amino-4-methylpentanamide Chemical group CC(C)C[C@@H](N)C(N)=O FORGMRSGVSYZQR-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 33
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 32
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 32
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 31
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 30
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 24
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 24
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 24
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N divinylbenzene Substances C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 7
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 7
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L zinc 5-[2,3-dihydroxy-5-[(2R,3R,4S,5R,6S)-4,5,6-tris[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxy]-2-[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxymethyl]oxan-3-yl]oxycarbonylphenoxy]carbonyl-3-hydroxybenzene-1,2-diolate Chemical class [Zn++].Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H]1OC(=O)c1cc(O)c(O)c(OC(=O)c2cc(O)c([O-])c([O-])c2)c1 MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 6
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 6
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 6
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 6
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(propan-2-yl)urea Chemical compound CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNIWJQUFHYHVKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine Chemical compound CSC1=NCCCN1 LNIWJQUFHYHVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- JLBCSWWZSSVXRQ-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 JLBCSWWZSSVXRQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- CNBUSIJNWNXLQQ-LLVKDONJSA-N (2r)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N (2s)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004459 Kel-F® PCTFE Polymers 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical compound FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NVHNGVXBCWYLFA-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane-2-thione Chemical compound S=C1NCCCN1 NVHNGVXBCWYLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDUAWDCUKVWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-bis(2,2,2-trifluoroacetyl)boranyl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)B(C(=O)C(F)(F)F)C(=O)C(F)(F)F SNDUAWDCUKVWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGTIILKZSFKZMS-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CC=C21 HGTIILKZSFKZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-naphthalen-2-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical class C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002216 Anaphylactoid reaction Diseases 0.000 description 1
- LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N Arg-Pro Chemical group NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004077 D-glutamic acid group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical class 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000035175 Oligomenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010030295 Oligomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- XHQYBDSXTDXSHY-UHFFFAOYSA-N Semicarbazide hydrochloride Chemical compound Cl.NNC(N)=O XHQYBDSXTDXSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVAOAWQURWMQHT-UHFFFAOYSA-N [I-].CSC(N)=[N+](CC(F)(F)F)CC(F)(F)F Chemical compound [I-].CSC(N)=[N+](CC(F)(F)F)CC(F)(F)F VVAOAWQURWMQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003180 amino resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005626 carbonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003112 degranulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- OFQNFLLLCMQNEP-MIPXGPCFSA-N deterelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OFQNFLLLCMQNEP-MIPXGPCFSA-N 0.000 description 1
- 108700027435 detirelix Proteins 0.000 description 1
- 229950003747 detirelix Drugs 0.000 description 1
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 description 1
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical class [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- QTVYFTBLDIZYIS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(C(=O)OC)NC(C)=O)=CC=C21 QTVYFTBLDIZYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår nonapeptid- og decapeptidanaloger av LHRH for anvendelse for regulering av fruktbarheten og forplantningssyklusen hos mennesker og husdyr, samt preparater inneholdende samme som aktiv bestanddel.
Luteiniserende hormon (LH) og folikkelstimulerende hormon (FSH) avgis fra hypofyseforlappen, regulert av det luteiniserende-hormon-frigjørende hormon (LHRH; LH/FSH-RH; GnRH) som dannes i hypothalamusområdet. LH og FSH virker på gonadene for derved å stimulere syntese av steroidhormoner og stimulere kjønnscellemodning. Den pulserende avgivelse av LHRH, og derved avgivelsen av LH og FSH, regulerer forplantningssyklusen hos mennesker og husdyr.
LHRH innvirker også på placenta, og derfor også in-direkte på gonadene, ved å bevirke syntese og avgivelse av chorionisk gonadotropin (CG).
LHRH-antagonister er nyttige for regulering av fruktbarheten. Slike antagonister blokkerer eggløsningen hos kvinnen og hos hunndyr og undertrykker spermatogenesis hos mannen og hos hanndyr. Forbundet med disse virkninger er en undertrykkelse av de normale sirkulasjonsmengder av seksual-steroider av kjønnskjertelopprinnelse, hvilket avstedkommer en reduksjon i vekten av angjeldende organer hos mannen/- hanndyr .og hos kvinnen/hunndyr. Hos husdyr undertrykker denne virkning seksualsyklusen og den seksuelle atferd (og fremmer vektøkning i en situasjon med knappe formengder), fremkaller abort hos drektige dyr og virker generelt som et kjemisk steriliseringsmiddel.
Det naturlig forekommende frigjøringshormon LHRH er et decapeptid som består av naturlig forekommende aminosyrer (som har L-konfigurasjon, med unntak for den achirale aminosyreglycin). Dets sekvens er som følger:
Analoger av dette naturlig -forekommende stoff angis ofte i forkortet form ved at man viser arten av substituenten på en gitt aminosyre, med angivelse av en indeks for dens pias-sering, med påfølgende angivelse av "LHRH". Mange analoger av LHRH er blitt undersøkt, og et meget stort flertall av dem oppviser utilstrekkelig biologisk aktivitet til at de er nyttige i klinisk henseende. Imidlertid oppviser visse utvalgte modifikasjoner en potensierende virkning på agonistisk biologisk aktivitet. En betydelig forbedring av den agonistiske aktivitet oppnås ved å endre gruppen i 6-stilling fra Gly til en D-aminosyre.
I tillegg til agonister er det blitt fremstilt analoger som er konkurransedyktige antagonister til LHRH. Disse krever alle utelatelse eller erstatning av histidylgruppen i 2-stilling, se Vale, W. et al., Science, 176: 933
(1972). Vanligvis synes det som om en D-aminosyre anbrakt i denne stilling i sekvensen gir den beste aktivitet, jf. Rees, R.W.A. et al., J. Med. Chem., 17: 1016 (1974).
Innføring av en modifikasjon i 6-stillingen (som uten modifikasjonen i 2-stillingen resulterer i den ovennevnte agonistiske aktivitet) forbedrer dessuten den antagonistiske aktivitet av de 2-modifiserte analoger, jf. Beattie, C.W. et al., J. Med. Chem., 18: 1247 (1975); Rivier, J. et al., Peptides 1976, s. 427, Editions de l'Universite de Bruxelles, Belgia (1976).
I tillegg til disse to større endringer, som resulterer i kraftigere LHRH-antagonister, kan det foretas ytterligere økninger i den antagonistiske aktivitet ved at man modifiserer stillingene 1, 3, 5 og/eller 10 i det allerede 2-, 6-modifiserte peptid, jf. Coy, D.H. et al., Peptides 1976, s. 462, Editions de l'Universite de Bruxelles, Belgia
(1976); Rivier, J.E. et al., Life Sei., 23: 869 (1978); Dutta, A.S. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 81: 382
(1978), Humphries, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 85: 709 (1978). Det er også blitt vist at N-acylering av aminosyren i 1-stilling er gunstig, se Channabasavaia, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 81: 382 (1978); Coy, D.H. et al., Peptides. - Structure and Biological Function, s. 775, Pierce Chemical Co. (1979). Dessuten er en meget kraftig antagonist med en D-Arg<6->substituering, nemlig (N-
Ac-D-pCl-Phe<1>, DpCl-Phe<2>, D-Trp<3>, D-Arg<6>, D-Ala<10>)LHRH,
blitt publisert av D.H. Coy, Endocrinology, 110, 1445
(1982).
Skjønt klassen av LHRH-analoger med en D-Arg<6->sub-stituering har vist seg å ha kraftig eggløsningshindrende virkning, har disse dessverre også vist seg å være kraftige mastcelledegranulerende substanser, se Schmidt et al., Contraception, j29, 283 (1984), og å forårsake ødem in vivo.
Således har f.eks. (N-Ac-Nal(2) 1, D-pCl-Phe<2>, D-Trp<3>, D-Arg<6>)LHRH en ED50 på 0,2 \ ig/ ml for frigjøring av histamin
fra rottemastceller in vitro. Denne bireaksjon er av klinisk betydning på grunn av den potensielle livstruende art av den derav følgende anafylaktoide reaksjon.
Det er velkjent i faget at molekyler som oppviser en eller flere positive ladninger, spesielt multiple positive ladninger, sammen med hydrofobisitet, er kraftige mast-celledegranulatorer, jf. Foreman og Jordan, Agents and Actions, 13, 105 (1983). Et første forsøk på å omgå dette problem i analoger inneholdende to Arg-grupper (nemlig i 6-og 8-stillingene) gikk ut på å øke avstanden mellom gruppene (f.eks. (N-Ac-D-Nal(2)<1>, D-pCl-Phe<2>, D-Trp<3>, Arg<5>, D-Tyr<6>, D-Ala^<O>)LHRH, (ED50 = 2 ug/ml for frigjøring av histamin, se R.W..Roeske et al., "Substitution of Arg<5> for Tyr<5> in GNRH antagonists", i Peptides: Structure and Function, CM. Deber, V.J. Hruby, K.D. Kopple (Eds.), Pierce Chemical Co., Rockford IL, 1985, s. 561). Skjønt dette førte til en nedsettelse av analogens styrke med hensyn til degranulering av mastceller og frigjøring av histamin, har analogen fortsatt mange ganger større anafylaktoid styrke enn LHRH, for hvilken sistnevnte ED50 er 328 y.g/ml for histaminfrigjøring.
Også Lys(iPr) er blitt innlemmet i flere stillinger i LHRH-antagonister. Når denne gruppe innlemmes i 6- og 8-stillingene sammen med en D-pCl-Phe-gruppe i 2-stillingen, bibeholdes den store eggløsningshindrende styrke og den ned-satte frigjøring av histamin (f.eks. (N-Ac-D-Nal(2)<1>, pCl-Phe<2>, D-Trp<3>, D-Lys(iPr)6, Lys(iPr)8, D-Ala<10>)LHRH; ED50<= >6,6 ug/ml for histaminfrigjøring. I en analog ble hArg(Et2) innført i 8-stillingen under oppnåelse av en tilsvarende grad av histaminfrigjørende styrke (nemlig (N-Ac-D-Nal(2) 1, D-aMe-pCl-Phe<2>, D-Pal(3)<3>, D-Arg<6>, hArg(Et2)<8,> D-Ala10)LHRH; ED50 = 4,9 ug/ml for histaminfrigjøring. Det vil imidlertid ses at disse analoger fortsatt er meget kraftige histamin-frigjørende midler sammenlignet med LHRH, jf. R.W. Roeske et al., "LHRH Antagonists with Low Histamine Releasing Activi-ty", i LHRH and its Analogs: Contraceptive and Therapeutic Applications, Part 2, B.H. Vickery og J.J. Nestor Jr.,
(Eds.), MTP Press, Boston, 1987, sider 17-24.
8- og 9-stillingene er også blitt identifisert som et viktig sted for å foreta erstatninger for å hindre histamin-frigjøring, da Arg-Pro-sekvensen er en frekvens som i neuro-peptider ofte ses å forårsake mest celledegranulering.
Skjønt det finnes vitenskapelig basis for å anta at 8-stillingen er det kritiske sted for å foreta erstatninger,
er det for tiden kjente sett av analoger fortsatt beheftet med betydelig risiko for toksisitet og andre bivirkninger.
Med den foreliggende oppfinnelse er det nå funnet frem til nye, meget kraftige nonapeptid- og decapeptid-analoger LHRH med minimal histaminfrigjørende styrke, som er særpreget ved en erstatning i 8-stillingen med en sterisk hindret guanidino-substituert arginylgruppe, i kombinasjon med at det ikke er til stede noen arginylsubstituent i 6-stillingen.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det således nye nonapeptid- og decapeptidanaloger av LHRH for anvendelse for regulering av fruktbarheten og forplantningssyklusen hos mennesker og husdyr, hvilke er karakteristiske ved at de er forbindelser med den generelle formel:
hvor:
A er en aminosyregruppe valgt blant D- og L-isomerene av N-Ac-3-(l-nafthyl)-D,L-alanyl og N-Ac-3-(2-nafthyl)-D,L-ala-nyl,
B er en aminosyregruppe valgt blant D-fenylalanyl, D-p-klorfenylalanyl, D-p-fluorfenylalanyl og D-a-methyl-p-klor-fenylalanyl,
C er en aminosyregruppe valgt blant D-tryptofanyl og 3-(3-pyridyl)-D-alanyl,
D er en aminosyregruppe valgt blant L-fenylalanyl, L-tyrosyl, 3-(3-pyridyl)-alanyl og arginyl eller er lik G, hvor n er 1-5, R<1> er alkyl med 1-6 carbonatomer eller fluoralkyl og R<2> er hydrogen eller R<1>,
E er 3-(3-pyridyl)-D-alanyl, D-tyrosyl, D-tryptofanyl eller G, hvor n er 1-5, R<1> er alkyl med 1-6 karbonatomer, R<2> er hydrogen eller R<1>;
F er en aminosyregruppe valgt blant L-leucyl og L-fenylalanyl ,
G er en aminosyregruppe med den generelle formel:
hvor n er fra 1 til 5, R<1> er alkyl med 1-6 carbonatomer eller fluoralkyl med 1-4 carbonatomer, og R<2> er hydrogen eller R<1>, og
J er D-alaninamid eller glycinamid,
og i fysiologisk henseende aksepterbare. salter derav.
Utskiftningen av L-histidylgruppen som befinner seg i 2-stillingen i LHRH, overfører peptidet til en LHRH-antagonist. Utskiftning av glycylgruppen i 6-stillingen i LHRH med en av gruppene angitt som E, medfører en dramatisk forbedring av den antagonistiske virkning. Erstatningene i stillingene 1, 2, 3, 5, 7 og 10 som her omtales, bidrar ytterligere til å forbedre den antagonistiske aktivitet. Erstatningen G i 8-stillingen gir en kraftig nedsettelse av den histaminfrigjørende styrke hos analogene når 6-stillingen inneholder en annen gruppe enn Arg og er av av-gjørende betydning for en i fysiologisk henseende sikker bruk av analogene.
Forkortelser og definisjoner
Som ovenfor angitt benyttes for de forskjellige vanlige aminosyrer de konvensjonelle forkortelser som er anerkjent i peptidfaget, og som anbefales av IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature, Biochemistry, 11, 1726 (1972). Alle peptidsekvenser som her er nevnt, er skrevet i henhold til den vanlig aksepterte konvensjon, hvorved den N-terminale aminosyre blir stående til venstre og den C-terminale aminosyre blir stående til høyre.
Forkortelsene som her benyttes, betegner L-aminosyrer, med unntak for den achirale aminosyreglycin, og med ytterligere unntak av eventuelle ikke naturlig forekommende eller naturlig forekommende aminosyrer som er achirale eller som betegnes som D- eller D,L-.
Det er å merke at når J = NH-C(0)-NH2, er C-ende-gruppen en aza-glycinamid-gruppe.
Forkortelsen D-Glu(AA) representerer anisol-69-veien til en D-Glu-gruppe for dannelse av et para-methoxy-fenyl-keton (ved glutaminsyresidekjedens carboxyl-endegruppe), nemlig Glu(pMeO-Ph).
Også visse andre forkortelser vil bli benyttet for å beskrive oppfinnelsen. I henhold til oppfinnelsen gjøres det bruk av erstatninger av aminosyrer i det naturlig forekommende LHRH-peptid med aminosyrer som ikke forekommer i naturen. Særlig vanlig benyttede blant disse er de føl-gende :
Den her benyttede betegnelse "i fysiologisk henseende aksepterbare salter" refererer seg til salter som har i behold den ønskede biologiske aktivitet av den opphavlige forbindelse, og som ikke fører inn uønskede toksikologiske virkninger. Eksempler på slike salter er (a) syreaddisjons-salter dannet med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydro-bromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre o.l. og salter dannet med organiske syrer som f.eks. eddiksyre, oxalsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, glucon-syre, sitronsyre, eplesyre, ascorbinsyre, benzoesyre, garvesyre, pamonsyre, alginsyre, polyglutaminsyre, naftha-lensulfonsyrer, nafthalendisulfonsyrer og polygalacturonsyre; (b) baseaddisjonssalter dannet med flerverdige metallkationer som f.eks. sink, kalsium, vismut, barium, magnesium, aluminium, kobber, kobolt-, nikkel, kadmium o.l., eller med et organisk kation dannet ut fra N,N'-dibenzyl-ethylendiamin eller ethylendiamin; eller (c) kombinasjoner av (a) og (b), f.eks. et sinktannatsalt o.l.
Betegnelsen "lavere alkyl" refererer seg til en rett-kjedet eller forgrenet, mettet hydrocarbongruppe som har 1 til 4 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl. Uttryk-ket "alkyl med 1-6 carbonatomer" omfatter de samme substi-tuenter som lavere alkyl, men innbefatter i tillegg grupper med 5 eller 6 carbonatomer, som f.eks. n-pentyl, n-hexyl og forgrenede grupper med 5 eller 6 carbonatomer. Betegnelsen "alkyl med 1-12 carbonatomer" innbefatter de ovenfor omtalte grupper, men omfatter videre tilsvarende grupper med inntil 12 carbonatomer.
Betegnelsen "fluoralkyl" refererer seg til lavere alkyl som er substituert med 1-5 fluoratomer. Eksempler på slike grupper er CF3CH2-, CF3-, CF3CH2CH2- o.l.
Halogen refererer seg til fluor, klor og brom.
Forkortelsen "N-Ac" refererer seg - i henhold til generelt akseptert nomenklatur - til den beskyttende gruppe N-acetyl, dvs. en acetylgruppe som er bundet til en aminosyre-endegruppe på aminets nitrogen.
Forbindelser som er foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse, er forbindelser med den generelle formel (I) hvor:
A er N-Ac-D-Nal(2),
B er D-pCl-Phe,
C er D-Trp eller D-Pal(3),
D er Tyr, Arg, Deh, Mbh, Bth eller Pha,
F er Leu, og
J er D-AlaNH2,
og i fysiologisk henseende aksepterbare salter derav.
Særlig foretrukne forbindelser på grunn av deres særlig gode egenskaper er
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Pal(3)-Leu-G-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Pal(3)-Leu-Deh-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Mbh-D-Pal(3)-Leu-Mbh-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Pal-D-Pal(3)-Leu-Bth-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Arg-D-Pal(3)-Leu-Deh-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Bth-D-Tyr-Leu-Bth-Pro-D-AlaNH2,
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Deh-Leu-Deh-Pro-D-AlaNH2,
og deres i fysiologisk henseende aksepterbare salter.
Det foretrekkes vanligvis at aminosyregruppene A, B, C, E og J foreligger i form av B-isomeren, og at gruppene D, F og G foreligger i form av L-isomeren. Dersom ikke annet er angitt, er det denne stereokjemi som er representert.
Prøvningsprosedyrer
De nye forbindelser, og spesielt saltene,
oppviser overraskende høy og langvarig LHRH-antagonistisk aktivitet.
Et primært mål på den LHRH-antagonistiske aktivitet er evnen til å inhibere eggløsning hos rotter, hvilken bestemmes ved hjelp av prosedyren ifølge Corbin, A. og Beattie, C.W., Endocrine Res. Commun., 2: 1 (1975).
Evnen til å forårsake histaminfrigjøring av peritoneale rotte-mastceller in vitro kan bestemmes i henhold til Sydbom og' Terenius, Agents and Actions, 16, 269 (1985) eller Siraganian et al., Manual of Clinical Immunology, 2. utgave, N.E. Rose og M. Friedman, Eds., Amer. Soc. Microbiol., Washington, D.C., 1980, s. 808.
Andre biologiske prøvningsmetoder som kan anvendes for LHRH-antagonister og for de nye forbindelser er: (a) inhibering av LHRH-frembrakt FSH- og LH-fri-gj øring in vivo hos rotter, ifølge Vilchez-Martinez, J.A. et al., Endocrinology, 96: 1130
(1975). (b) inhibering av LH- og FSH-frigjøring ved hjelp av kulturer av dispergerte hypofyseforlappceller, bestemt radioimmunologisk (Vale, W. et al., Endocrinology, 91: 562 (1972). (c) inhibering av gonadotropinkonsentrasjonene hos kastrerte rotter og hunder (Petrie et al., Male Contraception, Harper og Row, Philadelphia
(1985), s. 361).
Antagonistiske virkninger og anvendelser
De følgende anvendelser følger av den antagonistiske virkning av de her beskrevne forbindelser:
- hindre befruktning hos kvinner og hunndyr,
- hindre eller forsinke eggløsning,
- avslutte drektighet hos husdyr og kjæledyr,
- fremkalle fødsel,
- synkronisere eggløsning,
- undertrykke brunst,
- fremme vekst hos hunndyr,
- luteolysis, frembringe menstruasjon,
- fremkalle tidlig abort i første trimester,
- hindre befruktningsdyktighet hos menn eller hanndyr,
- funksjonell kastrering av matproduserende hanndyr,
- undertrykke preøstrum-blodutflod hos hunder,
- bevare fruktbarheten i tilfeller hvor det foretas chemoterapi eller strålebehandling, - og andre fruktbarhetsregulerende anvendelser som angitt i Vickery, B.H., Endocrine Reviews, 7: 115 (1986).
En særlig interessant anvendelse av de foreliggende LHRH-antagonister er deres anvendelse for å hindre hyperstimulering av eggstokkene. Når en kvinne eller et hunndyr lider under en tilstand som resulterer i nedbrytning av den normale menstruasjonssyklus, f.eks. polycystis-eggstokk-sykdom, menopause-syndrom som følge av chemoterapi eller oligomenorrhea, kan ofte fruktbarhet fremkalles enten in situ eller for befruktning/eggoverføring in vitro ved administrering av eksogene gonadotropiner. Denne gonado-tropinterapi resulterer imidlertid ofte i hyperstimulering av eggstokkene og/eller flere fødsler som følge av den kombinerte virkning av de endogene og eksogene gonadotropiner. Følgelig er de nye LHRH-antagonister som nå fremskaffes, nyttige for å undertrykke de endogene gonadotropiner, slik at en normal grad av eggstokkstimulering kan oppnås.
Det aspekt av den foreliggende oppfinnelse som angår bestemte anvendelser av de ovenfor beskrevne forbindelser, angår disse utnyttelsesmuligheter, og spesielt: inhibering av eggløsning, behandling av premenstruasjonssyndromet, behandling av hyperstimulering av eggstokkene forårsaket av eksogene gonadotropiner og behandling av endometriosis hos kvinnen og hos hunnpattedyr; inhibering av spermatogenesis og behandling av prostata-hypertrophia hos menn og hann-pattedyr; undertrykkelse av isoseksuell, sann (idiopatisk), for tidlig utviklet pubertet (dvs. for tidlig utviklet pubertet av hypothalamisk opprinnelse hos menn/kvinner eller hanndyr/hunndyr); undertrykkelse av estrus (dvs. avbrytelse av seksuell opphisselse hos dyr); og avbrytelse av en drektig-hetstilstand hos dyr.
For å oppnå den ønskede virkning gis en effektiv
mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et preparat som inneholder en slik forbindelse.
Disse forbindelser eller preparater kan administreres ved
hjelp av en hvilken som helst av en lang rekke administreringsmetoder, avhengig av formålet. Administreringen kan således blant annet skje oralt, parenteralt (inklusive sub-kutant, intramuskulært og intravenøst), vaginalt (spesielt for befruktningshindring), rektalt, bukkalt (inklusive sub-lingualt), transdermalt eller intranasalt. Den best egnede administreringsmetode i et gitt tilfelle vil avhenge av bruken, den benyttede aktive bestanddel, pasienten som skal behandles, og legens bedømmelse av situasjonen. Forbindel-
sen eller preparatet kan også administreres ved hjelp av depot-implantasjoner eller injiserbare preparater som gir en regulert avgivelse av den aktive bestanddel, slik det vil bli nærmere beskrevet nedenfor.
For de ovenfor omtalte anvendelser vil det vanligvis
være hensiktsmessig å administrere en aktiv bestanddel i meng-der av fra 0,001 til 5 mg/kg kroppsvekt. For avbrytelse av seksuell opphisselse eller for å forhindre drektighet hos dyr, foretrekkes det spesielt å gi en dose i området fra 1 til 10 mg/kg i én enkelt dose.
Vanligvis krever parenteral administrering lavere doser enn andre administreringsmetoder som er mer avhengige av ab-sorpsjon.
Oppfinnelsen angår også preparater inneholdende som
aktiv bestanddel en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Disse preparater inneholder en slik forbindelse i blanding med en i fysiologisk henseende akseptertar, ikke-toksisk bærer. Som ovenfor nevnt kan slike preparater fremstilles for bruk ved parenteral (subkutan, intramuskulær eller intravenøs) administrering, spesielt i form av væskeoppløsninger eller væskeformige suspensjoner; for bruk ved-vaginal eller rektal administrering, spesielt i halvfaste former, f.eks. som kremer eller
stikkpiller; for oral eller bukkal administrering, spesielt i form av tabletter eller kapsler; eller for intranasal administrering, spesielt i form av pulvere, nesedråper, eller aerosoler.
Preparatene kan hensiktsmessig administreres i enhets-doseform og kan tilberedes etter en hvilken som helst av de i faget velkjente metoder, f.eks. som beskrevet i Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA., 1970. Preparater for parenteral administrering kan inneholde som vanlige eksipienter sterilt vann eller steril saltoppløsning, alkylenglycoler som f.eks. propylenglycol, polyalkylenglycoler som f.eks. polyethylenglycol, oljer av vegetabilsk opprinnelse, hydrogenerte nafthalener o.l. Preparater for vaginal eller rektal administrering, f.eks. stikkpiller, kan inneholde som eksipienter f.eks. polyalkylenglycoler, vaselin, kokossmør o.l. Preparater for nasal administrering kan være faste og kan inneholde som eksipienter f.eks. laktose eller dextran, eller de kan være vandige oppløsninger eller oljeoppløsninger for administrering i form av nesedråper eller sprøytedoser. For bukkal administrering innbefatter typiske eksipienter sukkere, kalsiumstearat, magnesiumstearat, pregelatinert stivelse o.l.
En eller flere overflateaktive syrer eller salter, men fortrinnsvis ett enkelt, i fysiologisk henseende aksepterbart syresalt, kan settes til LHRH-antagonisten i et oppløs-ningspreparat eller et pulverpreparat. Egnede i fysiologisk henseende aksepterbare overflateaktive salter vil være de salter som bibeholder egenskapen med forbedret peptid-absorpsjon og likeledes forbindelsens overflateaktivitets-egenskaper, og som ikke er skadelige for pasienten eller på annen måte er betenkelige. Slike salter er f.eks. de salter som avledes fra uorganiske baser, som f.eks. natrium-, kalium-, lithium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, ferro-, sink-, kobber-, mangan(II)-, aluminium-, ferri-, mangan-(III)-salter o.l. Særlig foretrukne er ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- og magnesiumsaltene. Salter avledet fra i fysiologisk henseende aksepterbare organiske ikke-toksiske baser innbefatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, deriblant naturlig forekommende substituerte aminer, cykliske aminer og basiske ionevekslerharpikser, som f.eks. isopropylamin, trimethyl-amin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, dicyclohexylamin, lysin, arginin, histidin, caffein, pro-cain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glucosamin, methylglucamin, theobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminharpikser o.l. Særlig foretrukne organiske ikke-toksiske baser, er isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, tromethamin, dicyclohexylamin, cholin og caffein.
Mer foretrukket vil det overflateaktive middel som benyttes ved utøvelsen av den foreliggende oppfinnelse, være et alkalimetallsalt av glycocholinsyre, mest foretrukket natriumglycocholat.
Mengden av overf lateaktivt middel som anvendes vil være en mengde som øker absorpsjonen av LHRH-peptider sammenlignet med den tilsvarende mengde av andre overflateaktive midler som også i en viss grad er i stand til å øke peptidabsorpsjonen. Det har vist seg at en slik mengde ofte er i området mellom 0,2 og 15% (vekt/vol), som oftest fra 0,2 .til 5 % (vekt/vol) av oppløsningen. Det foretrekkes at det overflateaktive middel er til stede i en mengde av mellom 0,5 og 4 % (vekt/vol), hensiktsmessig i en mengde av omkring 1 % (vekt/vol), fortrinnsvis i en mengde av ca. 2 % (vekt/vol).
Også andre stoffer, så som konserveringsmidler, salter som gir vevets toniske verdi, eller andre additiver som det er kjent å benytte i nesepreparater, kan settes til disse preparater. Særlig fordelaktige blant slike andre stoffer er overflateaktive midler, gjerne ikke-ioniske overflateaktive midler som f.eks. polysorbatene, i konsentrasjoner som passende kan være i området fra 0,1 til 5 % (vekt/vol), mer foretrukket i området fra 0,25 til 2 % (vekt/vol).
Det har vist seg at for å oppnå forbedret oppløselig-het og stabilitet, er det ofte gunstig at molforholdet mellom gallesyre og peptid er >20:1, f.eks. >25:1.
Det er særlig ønskelig at de nye forbindelser avgis f.eks. over et tidsrom av fra 1 uke til 1 år fra én enkelt administrering. Forskjelige depotformer for implantasjon eller injisering, som gir langsom avgivelse av den aktive bestanddel, kan benyttes. Eksempelvis kan en doseringsform inneholde et i fysiologisk henseende aksepterbart ikke-toksisk salt av forbindelsen som har en lav grad av oppløselighet i kroppsvæsker, f .eks. (a) et syreaddisjonssalt med en flerbasisk syre, som f.eks. fosforsyre, svovelsyre, sitronsyre, vinsyre, garvesyre,' pamonsyre, alginsyre, polyglutaminsyre, nafthalen-mono-sulfonsyrer og nafthalen-disulfonsyrer, polygalacturonsyre o.l., (b) et salt med et flerverdig metallkation som f.eks. sink, kalsium, vismut, barium, magnesium, aluminium, kobber, kobolt, nikkel, kadmium o.l., eller med et organisk kation dannet fra f.eks. N,N'-dibenzylethylendiamin eller ethylendiamin; eller (c) en kombinasjon av (a) og (b), f.eks. et sinktannatsalt. Dessuten kan de nye forbindelser eller, fortrinnsvis, et relativt uoppløselig salt derav, så som et av de nettopp beskrevne, inngå i en gel, f.eks. en aluminium-monostearatgel sammen med f.eks. sesamolje, hvilken gel egner seg for injeksjon. Særlig foretrukne salter er sinksalter, sinktannatsalter, pamoatsalter o.l. En annen type depotpreparat for langsom avgivelse, beregnet for injeksjon eller implantasjon, vil inneholde forbindelsen eller saltet dispergert eller innkapslet i en ikke-toksisk, ikke-antigen polymer som nedbrytes langsomt, f.eks. en polymelkesyre/- polyglycolsyre-polymer. Forbindelsene eller, fortrinnsvis, relativt uoppløselige salter derav, så som de ovenfor beskrevne, kan også inngå i pellets med cholesterolmatriks eller i implantater med silastomermatriks eller i hydrogel-kapsler eller porøse kapsler, spesielt for behandling av dyr. Også andre depotpreparater for implantasjon eller injeksjon, som gir langsom avgivelse, som f.eks. liposomer, er omtalt i litteraturen, se f.eks. Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978. Slike vil.finnes omtalt med spesiell henvisning til forbindelser av LHRH-typen i f.eks. U.S. patentskrift nr. 4 010 125. Se også Pitt, C.G., "The controlled delivery of polypeptides including LHRH analogs", i LHRH and its Analogs: Contraceptive and Therapeutic Applications, Part 2, B.H. Vickery og J.J. Nestor, Jr.
(Eds.) MTP Press, Boston, 1987, s. 557.
Syntese av peptidene
De nye polypeptider kan syntetiseres ved hjelp av en hvilken som helst av de metoder som er kjent i faget. En utmerket oversikt over de mange metoder som er anvendelige, vil finnes i J.M. Stewart og J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co., San Francisco, 1969, og i J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, Vol. 2, s. 46, Academic Press (New York), 1973 hva angår peptidsyntese i fast fase og i E. Schroder og K. Lubke, The Peptides, Vol. 1, Academic Press (New York), 1965 hva angår den klassiske syntese i oppløsning.
Vanligvis omfatter disse metoder sekvensiell addering av en eller flere aminosyrer eller hensiktsmessig beskyttede aminosyrer til en voksende peptidkjede. Normalt blir enten aminogruppen eller carboxylgruppen i den første aminosyre beskyttet med en egnet beskyttende gruppe. Den beskyttede eller derivatiserte aminosyre kan så enten bindes til en inert, fast bærer eller anvendes i oppløsning, og den neste aminosyre i sekvensen - som har den komplementære gruppe (aminogruppe eller carboxylgruppe) hensiktsmessig beskyttet
- under betingelser som egner seg for dannelse av amid-bindingen. Den beskyttende gruppe fjernes så fra den nytil-satte aminosyregruppe, og den neste aminosyre (med egnet beskyttelse) tilsettes deretter, osv. Etter at alle de ønskede aminosyrer er blitt sammenbundet i den riktige rekkefølge, kan eventuelle gjenværende beskyttende grupper (og eventuell fast bærer) fjernes sekvensielt eller samtidig, hvorved det ferdige polypeptid fås. Gjennom enkel modifisering av denne generelle prosedyre er det mulig å
addere mer enn én aminosyre ad gangen til en voksende kjede, f.eks. ved at et beskyttet tripeptid kobles (under betingelser som ikke fører til racemisering av chiral-sentre) med et hensiktsmessig beskyttet dipeptid, slik at det - etter
avbeskyttelse - fås et pentapeptid.
Foretrukne utførelsesformer av syntesen
En særlig foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelser involverer peptidsyntese i fast fase.
Ved denne særlig foretrukne fremgangsmåte beskyttes aminosyrenes a-aminofunksjon med en syre- eller basefølsom gruppe. Slike beskyttende grupper må være stabile ved betingelsene hvorunder peptidbindingen dannes, samtidig som de lett lar seg fjerne, uten at den voksende peptidkjede ødelegges eller .racemisering av noen av chiral-sentrene finner sted. Egnede beskyttende grupper er t-butyloxycarbonyl (Boe), benzyloxycarbonyl (Cbz), bifenylisopropyl-oxycarbonyl, t-amyloxycarbonyl, isobornyloxycarbonyl, a,a-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, o-nitrofenylsulfen-yl, 2-cyano-t-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl o.l., spesielt t-butyloxycarbonyl (Boe).
Særlig foretrukne beskyttende grupper for sidekjeder er, for arginin: nitro, p-toluensulfonyl, 4-methoxybenzen-sulfonyl, Cbz, Boe og adamantyloxycarbonyl; for tyrosin: benzyl, o-brombenzyloxycarbonyl, 2,6-diklorbenzyl, iso-propyl, cyclohexyl, cyclopentyl og acetyl; for serin: benzyl og tetrahydropyranyl; for histidin: benzyl, p-toluensulfonyl og 2,4-dinitrofenyl.
Den C-terminale aminosyre bindes til en egnet, fast bærer. Egnede faste bærere som er anvendelige ved den ovenfor omtalte syntese, er de materialer som er inerte overfor reagensene og reaksjonsbetingelsene som benyttes ved de trinnvise kondensasjons- og avbeskyttelsesreaksjoner, og som er uoppløselige i de benyttede medier. Egnede faste bærere er klormethylpolystyren-divinylbenzen-polymer, hydroxy-methyl-polystyren-divinylbenzen-polymer o.l., spesielt klormethylpolystyren-(1 % divinylbenzen)-polymer. I det spesielle tilfelle hvor forbindelsens C-endegruppe vil være glycinamid, er en særlig anvendelig bærer den benzhydryl-amino-polystyren-divinylbenzen-polymer som beskrives av P. Rivaille et al., Heiv. Chim. Acta., 54, 2772 (1971). Til-bindingen av harpiksen av klormethyl-polystyren-divinylbenzen-type foretas ved at den Na<->beskyttede aminosyre, spesielt Boe-aminosyren, i form av dens cesium, tetramethyl-ammonium, triethylammonium, 1,5-diazabicyclo-[5,4,0]-undec-5-en-salt eller lignende salt i ethanol, acetonitril, N,N-dimethylformamid (DMF) o.l., spesielt cesiumsaltet i DMF, omsettes med klormethylharpiksen ved en forhøyet temperatur, f.eks. ved temperatur mellom 40 og 60°C, fortrinnsvis ved ca. 50°C, i 12-48 timer, fortrinnsvis i ca. 24 timer. Na-Boc-aminosyren bindes til benzhydrylaminharpiksen ved at det foretas en N,N'-diisopropylcarbodiimid (DIC)/1-hydroxybenzo-triazol (HBT)-befordret kobling i 2-24 timer, fortrinnsvis ca. 12 timer, ved en temperatur mellom 10 og 50°C, fortrinnsvis ved 25°C, i et oppløsningsmiddel som f.eks. diklormethan eller DMF, fortrinnsvis diklormethan. Koblingen av på hverandre følgende beskyttede aminosyrer kan utføres i et automatisk polypeptidsynteseapparat, slik dette er velkjent i faget. Fjerningen av de Na<->beskyttende grupper kan foretas i nærvær av f.eks. en oppløsning av trifluoreddiksyre i methylenklorid, hydrogenklorid i dioxan, hydrogenklorid i eddiksyre eller annen sterk syreoppløsning, fortrinnsvis 50 % trifluoreddiksyre i diklormethan, ved omtrent romtemperatur. Hver beskyttet aminosyre innføres fortrinnsvis i- et omtrent 2,5 molart overskudd, -og koblingen kan utføres i diklormethan, diklormethan/DMF-blandinger, DMF o.l., spesielt i methylenklorid ved omtrent romtemperatur. Koblingsmidlet er normalt DCC i diklormethan, men det kan også være N,N'-di-iso-propylcarbodiimid (DIC) eller annet carbodiimid, enten alene eller i nærvær av HBT, N-hydroxy-succinimid, eller andre N-hydroxyimider eller oximer. Alternativt kan aktive estere av beskyttede aminosyrer
(f.eks. p-nitrofenylestere, pentafluorfenylestere o.l.)
eller symmetriske anhydrider benyttes.
Etter avsluttet syntese i fast fase fjernes det beskyttede polypeptid fra harpiksen. Når bindingen til harpiksbæreren er av benzylestertypen, foretas avspaltningen ved aminolyse med et alkylamin eller flubralkylamin for peptider med en prolin-C-endegruppe, eller ved aminolyse med f.eks. ammoniakk/methanol eller ammoniakk/ethanol for peptider med en glycin-C-endegruppe ved en temperatur mellom 10 og 50°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i 12-24 timer, fortrinnsvis i ca. 18 timer. Alternativt kan peptidet fjernes fra harpiksen ved omforestring, f.eks. med methanol, med påfølgende aminolyse. Det beskyttede peptid kan renses på dette tidspunkt ved kromatografering på silikagel. Fjerningen av de sidekjedebeskyttende grupper fra polypeptidet foretas ved at aminolyseproduktet behandles f.eks. med vannfritt, flytende hydrogenfluorid i nærvær av anisol eller annen carboniumfjerner, ved behandling med hydrogenfluorid/- pyridin-kompleks, ved behandling med tris-(trifluoracetyl)-bor og trifluoreddiksyre, ved reduksjon med hydrogen og palladium på carbon eller polyvinylpyrrolidon, eller ved reduksjon med natrium i flytende ammoniakk, fortrinnsvis med flytende hydrogenfluorid og anisol ved en temperatur mellom ca. -5-10 og +10°C, fortrinnsvis ved ca. 0°C, i et tidsrom av fra 15 min. til 1 time, fortrinnsvis i ca. 30 min. For de glycinavsluttede peptider på benzhydrylaminharpiksene kan harpiksavspaltnings- og avbeskyttelsestrinnene kombineres i ett enkelttrinn hvor det benyttes flytende hydrogenfluorid og anisol som ovenfor beskrevet. Det fullstendig avbeskyt-tede polypeptid renses deretter ved hjelp av en sekvens av kromatograferingstrinn hvor det gjøres -bruk av en eller flere av de følgende typer behandlinger: ioneveksling på en svakt basisk harpiks i acetatformen; hydrofob adsorpsjonskromatografering på ikke-derivatisert polystyren-divinylbenzen (f.eks. "Amberlite XAD"); adsorpsjonskromatografering på silikagel; ionevekslingskromatografering på carboxy-methylcellulose; fordelingskromatografering, f.eks. på "Sephadex G-25" eller motstrømsfordeling; høytrykksvæske-kromatografering (HPLC), spesielt omvendt fase-HPLC på octyl- eller octadecylsilyl-silika.
Dersom en racemisk aminosyre benyttes il-, 2-, 3-eller 6-stillingen, skilles de diastereomere nonapeptid-eller decapeptid-sluttprodukter fra hverandre, og det ønskede peptid inneholdende en D-åminosyre i den passende stilling isoleres og renses, fortrinnsvis under den ovenfor omtalte kromatograferingsprosess.
Fremstilling av peptider med C-terminale azaglycin-amider foretas fortrinnsvis ved konvensjonell peptidsyntese i oppløsning under anvendelse av kjente peptidmellomproduk-ter. Denne fremstilling beskrives mer inngående i eksempel 3.
De følgende eksempler er gitt for å gjøre fagfolk på området enda bedre i stand til å forstå og utføre den foreliggende oppfinnelse.
Fremstilling A
3-( 2- nafthyl)- D/ L- alanin
Fremstillingen av 3-(2-nafthyl)-D,L-alanin foretas i henhold til prosedyren beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4 341 767.
Fremstillingen av N-acetyl-3-(2-nafthyl)-D,L-alanin, dets overføring til methyl-N-acetyl-3-(2-nafthyl)-D,L-alaninat og utskillelsen av D-isomeren utføres etter prosedyren beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4 341 767.
Fremstilling B
Benzyl- Na- benzyloxycarbonyl- N, N'- guanidino- diisopropyl- D-homoargininat- toluensulfonat
"En"blanding av 5,24 g benzyl-Na<->bénzyloxycarbonyl-D-lysinat-toluensulfonat (B. Bezus og L. Zervas, J. Am. Chem. Soc, 83, 719 (1961)) og 1,72 ml diisopropylethylamin i 60 ml dioxan behandles med 1,89 g N,N'-diisopropylcarbo-diimid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 100°C i 6 timer, avkjøles til romtemperatur og inndampes til et fast stoff. Det faste stoff oppslemmes i 20 ml varmt DMF og filtreres for å fjerne N,N'-diisopropylurea, og filtratet inndampes til et fast stoff. Benzyl-Na<->benzyloxycarbonyl-N,N'-guanidino-diisopropyl-D-homoargininat-toluensulfonat fås som et hvitt, fast stoff ved krystallisering fra methanol/ethylacetat. [a]D = -5-7,26° (C 0,3, MeOH) .
Fremstilling C
Benzyl- Na- benzvloxvcarbonyl- NG. NG'- etheno- D- homoargininat
Til en blanding av 15 ml toluen og 15 ml t-BuOH ble det satt 2,71 g benzyl-Na<->benzyloxycarbonyl-lysinat og 1,46 g 2-methylthioimidazolin-HI (som kan fås fra Aldrich). Blandingens pH-verdi ble brakt til ca. 8 ved tilsetning av diisopropylethylamin, og oppløsningen ble kokt med tilbake-løpskjøling i 24 timer.
Oppløsnignen ble inndampet i vakuum, og residuet ble fylt på en silikagelkolonne (250 g). Kolonnen ble eluert med en gradient fra CH2Cl2/MeOH (19:1) til CH2Cl2/MeOH (7:3). Fraksjonene inneholdende produktet ble påvist ved TLC, slått sammen og inndampet til tørrhet, hvorved det ble erholdt 2,9 g hvitt skum.
En 2 grams porsjon av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 50 ml EtOH inneholdende 0,8 g 10 % Pd/C. Oppløs-ningen ble omrørt under H2 i 8 timer. Blandingen ble filtrert på celitt, og filtratet ble inndampet til tørrhet, hvorved det ble erholdt 1,2 g N<G>,N<G>'-ethanohomoarginin i form av et hvitt skum.
Ved at man benyttet S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinethiol (Aldrich) som guanyleringsmiddel, fikk man på tilsvarende måte N<G>,N<G>'-propanohomoarginin i form av et hvitt skum.
Ved at man benyttet S-methyl-bis-(2,2,2-trifluor-ethyl)-thiouroniumjodid som guanyleringsmiddel, fikk man på tilsvarende måte N<G>,N<G>'-bis-(trifluorethyl)-homoarginin (Bth) som et hvitt skum.
Fremstilling D
Na- t- butyloxycarbonyl- N, N1- guanidino- diisopropyl- D- homo-arginin- toluensulfonat
Her illustreres fremstillingen av Na<->t-butyloxycarbonyl-derivater N,N'-guanidino-disubstituert-D-homo-argininer fra deres toluensulfonat-forløpere.
En blanding av 3,25 g benzyl-Na<->benzyloxycarbonyl-N,N'-guanidino-diisopropyl-D-homoargininat-toluensulfonat og 100 mg 10 % Pd/C i 50 ml iseddik behandles med hydrogengass ved atmosfæretrykk i 4 timer. Katalysatoren frafiltreres på celitt, og filtratet inndampes til et fast stoff, bestående av N,N'-guanidino-diisopropyl-D-homoarginin-toluensulfonat. En oppløsning av 2,13 g av denne forbindelse i 60 ml 50 % dioxan/vann behandles med 10 ml IN natriumhydroxyd og 0,4 g magnesiumoxyd. Denne blanding behandles så med 1,1 g di-t-butyldicarbonat og omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Magnesiumsaltet frafiltreres, og filtratet konsentreres under vakuum. Den basiske oppløsning vaskes med ethanol, hvoretter pH-verdien bringes til 2,5 med natriumsulfat. Den sure, vandige oppløsning ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten tørkes over magnesiumsulfat. Tørkemidlet frafiltreres, og filtratet inndampes. Ved krystallisering fra ethylacetat/hexan fås Na<->t-butyloxycarbonyl-N,N'-guanidino-diisopropyl-D-homoarginin-toluensulfonat.
Fremstilling E
Na- t- butyloxycarbonyl- 3-( 4'-( 1'- propylpiperidyl))- D- alanin
En 4,6 grams porsjon metallisk natrium ble satt til 400 ml absolutt ethanol, og blandingen ble oppvarmet. Til den resulterende oppløsning av natriumethoxyd ble det satt 21,7 g diethylacetamidomalonat og 16,4 g 4-picolylklorid-hydroklorid (Aldrich Chem. Co.). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 4 timer, avkjølt, filtrert og inndampet i vakuum. Blandingen ble fylt på en silikagelkolonne i methylenklorid/methanol (19:1) og eluert med den samme blanding. Produktet ble lokalisert som en seig hurtig bevegende UV-positiv flekk ved TLC på silikagel i methylenklorid/methanol (19:1). Sammenslåtte fraksjoner ble inndampet for å tilveiebringe produktet.
Produktet fra det foregående avsnitt ble oppløst i 200 ml ethanol, og oppløsningen ble behandlet med en opp-løsning av 2,72 g natriumhydroxyd i 40 ml vann ved 50°C i 6 timer. Oppløsningen ble surgjort med 12 ml 6N HC1, inndampet til tørrhet og tatt opp i 200 ml dioxan. Oppslem-pningen ble filtrert, og filtratet ble kokt med tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk Na<->acetyl-3-(4-pyridyl)-D,L-alanin i form av et hvitt, fast stoff.
En del av denne N-acetylester ble underkastet optisk spaltning ved behandling med 200 ml av enzymet subtilisin Carlsberg- (Sigma Chem. Co., protease VIII) i en blanding av 300 ml dimethylsulfoxyd og 400 ml 0,01M KC1 (pH 7,2). pH-verdien ble opprettholdt gjennom tilsetning av IN NaOH i en pH-stat. Etter 6 timer var den optiske spaltning fullført. Oppløsningen ble fortynnet med 400 ml vann, og det ble foretatt ekstraksjon med 4 x 750 ml ethylacetat. De organiske lag ble slått sammen og tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk ethyl-Na<->acetyl-3-(4-pyridyl)-D-alaninat i form av en olje.
Oljen ble omsatt med 1,22 g n-propylbromid i 50 ml ethanol, hvoretter oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Det ble derved erholdt ethyl-Na<->acetyl-3-(1-propyl-pyri-dinium-4-yl)-D-alaninat-bromid i form av et hvitt, hygro-skopisk, fast stoff.
Dette hvite, faste stoff ble oppløst i 200 ml ethanol, og ble redusert under en atmosfære av hydrogengass under anvendelse av 100 ml 10 % Pd/C som katalysator. Etter 18 timers reduksjon ble katalysatoren frafiltrert og opp-løsningen inndampet, hvorved man fikk ethyl-Na<->acetyl-3-(4'-(1'—propylpiperidyl))-D-alaninat i form av et gyllen-brunt, fast stoff. Den frie syre ble fremstilt ved koking av ethylesteren med tilbakeløpskjøling i 100 ml 6N HC1 i 4 timer. Det ble derved erholdt 3-(4'-(1'-propylpiperid-" yl))-D-alanin i form av et hvitt, fast stoff.
Den frie syre ble oppløst i 100 ml dioxan/vann (1:1), og oppløsningen ble behandlet med 2 g di-t-butyldicarbonat. pH-verdien ble holdt på 9 ved tilsetning av IN NaOH i en pH-stat. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum og vasket med 100 ml ethylether. Det vandige lag ble fylt på en kolonne av hydrofob harpiks av typen "Amberlite XAD-2". Kolonnen ble eluert med 250 ml vann etterfulgt av 250 ml 50 % ethanol/vann. Ethanoieluatet ble samlet og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk Na<->t-butyloxycarbonyl-3-(4'-(1'-propylpiperidyl))-D-alanin i form av et hvitt, fast stoff.
Fremstilling F
Boc- Gly- O- harpiks
4,9 g Boc-glycin ble oppløst i en blanding av 50 ml ethanol og 50 ml destillert vann. Oppløsningens pH-verdi ble brakt- til 7 med vandig cesiumbicarbonat. Oppløsnings-midlet ble så fjernet under vakuum.
Etter 18 timers tørking under høyt vakuum ble residuet oppløst i 150 ml tørt DMF. 25 g klormethylert polystyren-(1 % divinylbenzen)-harpiks (Merrifield) (svarende til 25 mmol klorid) ble tilsatt. Blandingen ble rystet ved 50°C i 24 timer og filtrert, hvoretter harpiksen ble vasket i rekkefølge med DMF, vann og ethanol. Harpiksen ble tørket under vakuum i 3 dager, hvorved man fikk 28,34 g Boc-Gly-O-harpiks.
Fremstilling G
A. S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidin-thio«hydrojodid
En oppløsning av 23,24 g 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyri-midinthiol i 175 ml MeOH ble behandlet med 15,57 ml Mel, og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble avdrevet under vakuum, og residuet ble oppslemmet i Et20. Utfellingen ble frafiltrert og tørket i vakuum, hvorved det ble erholdt 51,4 g -S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol i form av hvite krystaller.
B. Na<->t-butyloxycarbonyl-N<G>,N<G>'-propeno-L-homoarginin
S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol ble erholdt fra 51,4 g av dens HI-salt ved fordeling mellom 300 ml CH2CI2 og 50 ml 4N NaOH. Den resulterende CH2Cl2-o<pp>løsning ble inndampet til ca. 100 ml, og det ble tilsatt ca. 100 ml EtOH. En oppløsning av 24 g lysin-hydroklorid i 66 ml 2N NaOH ble behandlet dråpevis, ved 60°C, med oppløsningen av S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol. Det ble foretatt omrøring natten over ved 60°C under N2. Ytterligere 10,78 g av HI-saltet ble dannet med 15 ml 4N NaOH, ekstra-hert med 90 % CH2CI2 og tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av ytterligere 24 timer, ved 60°C, hvoretter reaksjonen var praktisk talt fullført.
Reaksjonsblandingen ble vasket med to porsjoner EtOAc, og det vandige lag inneholdende Pha ble fortynnet med 200 ml dioxan og 200 ml H2. Oppløsningen ble kjølt til 0°C, før 33 g di-t-butyldicarbonat og 6 g MgO ble tilsatt. En ytterligere porsjon på 4 g MgO og 22 g di-t-butyldicarbonat brakte reaksjonen til fullførelse.
Magnesiumoxydet ble frafiltrert på celitt, og filtratet ble inndampet i vakuum til det halve volum. Residuet ble vasket to ganger med Et20, før det ble fylt på en silikagelkolonne (750 g silikagel pakket i CH3CN). Kolonnen ble vasket med 5 1 CH3CN, eluert med 10 % H20/CH3CN (2 1) og eluert videre med 20 % H20/CH3CN (5 1). Produktfraksjonene ble lokalisert ved tynnsjiktskromatografering (CN3CN/HOAC/-H20; 4:1:1) på silikagelplater. Produktfraksjonene ble slått sammen og inndampet, hvorved man fikk 5,04 g av produktet i form av et hvitt skum med smeltepunkt 96°C, [cl]2^ = 16,1°
(C 0,54 MeOH), og dessuten 15 g av en svakt uren olje.
Eksempel 1
N-Ac-D-Nal( 2)- D- pCl- Phe- D- Pal( 3)- Ser- hArq( CHqCFt)2- D- Tyr-Leu- hArglcHoCFr)) o- Pro- D- Ala NBo (Forb. nr. 9 i Tabell 1).
Den i overskriften angitte forbindelse betegnes her også som" N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal (1)-Ser-Bth-D-Tyr-Leu-Bth-Pro-D-Ala-NH2.
I reaksjonsbeholderen i et "Beckman 990"-peptid-synteseapparat ble det anbrakt 0,758 g (0,5 mmol) benzhyd-rylamino-polystyrenharpiks (Peninsula Labs, 0,66 mmol/g)." Den første aminosyre ble tilkoblet ved tilsetning av 0,284 g Boc-D-Ala-OH, 0,202 g HBt og 3 ml 0,5 M diisopropylcarbo-diimid. Etter 3 timers koblingstid og vasking av harpiksen ble ytterligere aminosyrer tilsatt i rekkefølge til denne harpiks ved hjelp av følgende synteseprogram:
Trinn 1-13 fullfører en 'koblingssyklus for én aminosyre, og fullstendigheten av reaksjonen kan kontrolleres ved bruk av ninhydrin-metoden ifølge E. Kaiser et al., Anal. Biochem., 34, 595 (1970).
Harpiksen ble koblet sekvensielt med et 2,0-3,0 molart overskudd av hver beskyttede aminosyre og DIC. Harpiksen ble således behandlet under suksessive koblingssykluser med:
0,269 g Boc-Pro-OH,
0,610 g Boc-Bth-OH,
0,311 g Boc-Leu-OH-H20,
0,375 g Boc-D-Tyr-OH,
0,610 g Boc-Bth-OH,
0,380 g Boc-Ser(benzyl)-OH,
0,320 g Boc-D-Pal(3)-0H,
0,390 g Boc-D-pCl-Phe-OH,
0,400 g Boc-D-Nal(2)-OH og
2,5 ml eddiksyreanhydrid.
Harpiksen ble fjernet fra reaksjonsbeholderen, vasket med CH2C12 og tørket i vakuum, hvorved man fikk 1,43 g beskyttet polypeptidharpiks. Det beskyttede peptid ble av-beskyttet og fjernet fra harpiksen ved behandling med 25 ml vannfritt-, væskeformig HF i nærvær av 2,5 ml anisol (fjerne-middel) i en "Kel-F"-reaksjonsbehoIder ved 0°C i 1 time. Hydrogenfluoridet (HF) ble avdampet under vakuum, og residuet bestående av N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-hArg(cH2CF3)2-D-Tyr-Leu-hArg(CH2<C>F3)2-Pro-D-Ala-NH2 i form av HF-saltet, ble vasket med ether. Residuet ble så ekstra-hert med 3 x 30 -ml iseddik. Eddiksyreekstrakten ble inndampet til tørrhet. Det urene materiale ble overført til acetatsaltet ved at det ble ført i vann gjennom en kolonne av "AG3" (en svakt basisk tertiær aminoharpiks), som var blitt overført til acetatformen. Ved frysetørking av eluatet fikk man 0,5 g av det urene peptidacetatsalt i form av et hvitt, fast stoff.
Det urene peptid ble renset ved HPLC i en 2,5 x 100 cm kolonne av "Licroprep RP-18" (25-40 um) som var blitt brakt i likevekt med bufferen 50 % CH3CN/50 % H20 (0,1 % i CF3-C02H, pH 2,5). Den større UV-absorberende (280 nm) topp som eluerte ved ca. to kolonnevolumer, ble oppsamlet, inndampet til tørrhet og frysetørket tre ganger fra destillert vann, hvorved man fikk 64 mg ren N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-hArg < CH2CF3)2-D-Tyr-Leu-hArg(CH2CF3)2-Pro-D-Ala-NH2, [a]25 = -5-17,96° (C 0,4, HOAc) .
B. Ved at man går frem på tilsvarende måte men benytter den dertil egnede A-, B-, C-, D-, E-, F-, G- eller J-aminosyre istedenfor de ovenfor angitte, ble de decapeptider som nedenfor er angitt som eksempler, fremstilt (se data i Tabell 1): N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Pal(3)-Leu-Deh-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 12);
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Mbh-D-Pal(3)-Leu-Mbh-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 6);
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-PaK3)-D-Pal(3)-Leu-Bth-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 11);
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Arg-D-Pal(3)-Leu-Deh-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 7);
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Pal(3)-Leu-Mbh-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 14);
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Pal(3)-Leu-Pha-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 13);
N-Ae-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Bth-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 15);
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Trp-Ser-Arg-D-Trp-Leu-8th-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 22);
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Trp-Ser-Arg-D-Trp-Leu-Pna-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 23);
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Arg-D-Pal(3)-Leu-Pha-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 24);
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Pha-Leu-Pha-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 19) og N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Deh-Leu-Deh-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 17). C. Ved at man går frem på tilsvarende måte men benytter den dertil egnede A-, B-, C-, D-, E-, F-, G- eller J-aminosyre istedenfor de ovenfor angitte, ble de decapeptider som nedenfor er angitt som eksempler, fremstilt: N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Trp-Ser—Ty r-D-Trp-Leu-Deh-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 26): N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Mbh-Pro-D-AlaNH2 (Forbinelse nr. 27);
N_Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Pha-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 28);
N_Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Deh-Leu-Deh-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 16);
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Mbh-Leu-Mbh-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 29);
N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Arg-D-Pal(3)-Leu-Bth-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 21) og
N_Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Se.r-Deh-D-Pal(3)-Leu-Deh-Pro-D-AlaNH2 (Forbindelse nr. 34).
Eksempel 2
N-Ac-D- Nal( 2)-D-pCl-Phe-D-Pal( 3)- Ser- hArq( CH2CF^)2- D- Tyr-Leu- hArglcHoCF?)2- Pro- NHEt
For syntese av analoger med en C-terminal Pro-NHCH2-CH3-gruppe benyttes et synteseprogram som er identisk med det beskrevet i eksempel 1. I reaksjonsbeholderen i "Beckman 990"-synteseapparatet anbringes 0,71 g Boc-Pro-O-harpiks, fremstilt ved omsetning av et 1,3 molart overskudd av det tørre cesiumsalt av Boc-Pro-OH med klormethyl-poly-styren/1 % divinylbenzen (Lab Systems, Inc.). Den benyttede mengde Boc-Pro-O-harpiks inneholder 0,5 mmol prolin.
Harpiksen kobles sekvensielt med et 2,0-3,0 molart overskudd av hver beskyttede aminosyre og DIC. Således omsettes harpiksen under suksessive koblingssykluser med:
0,610 g Boc-Bth-OH,
0,311 g Boc-Leu-OH-H20,
0,375 g Boc-D-Tyr-OH,
0,610 g Boc-Bth-OH, '
0,380 g Boc-Ser(benzyl)-OH,
0,320 g Boc-D-Pal(3)-OH,
0,390 g Boc-D-pCl-Phe-OH,
0,400 g Boc-D-Nal(2)-OH og
2,5 ml eddiksyreanhydrid.
Harpiksen fjernes fra reaksjonsbeholderen, vaskes med CH2C12 og tørkes i vakuum, hvorved det fås 1,5 g beskyttet polypeptidharpiks.
Det beskyttede peptid avspaltes fra harpiksen ved aminolyse med 25 ml ethylamin i 18 timer ved 2°C. Ethyl-aminet tillates å avdampe, og harpiksen ekstraheres med methanol. Methanolen avdampes, hvorved det fås 0,7 g beskyttet peptid. Dette beskyttede peptid blandes med 2,5 ml anisol og 25 ml omdestillert (fra C0F3) vannfritt, flytende HF ved 0°C i 1 time i en "Kel-F"-reaksjonsbeholder. Det under vakuum avdampede (HF) og residuet vaskes med ether. Residuet oppløses i 2 M eddiksyre og overføres til acetatsaltet ved at det, i vann, føres gjennom en kolonne av "AG3" som er blitt overført til acetatformen. Ved frysetørking av eluatet fås 0,5 g av det urene peptidacetatsalt i form av et hvitt, fast stoff. Den avsluttende rensing foretas ved preparativ HPLC i en 2,5 cm x 100 mm kolonne med octadecyl-silylert silika (40-50 um) (Merck "Licroprep C^g) under anvendelse av 50 % CH3CH (0,1 % CF3CO2H som elueringsmiddel. Ved frysetørking av produktet fra H2O fås 70 mg N-Ac-D-Nal (2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-hArg(CH2CF3)2-D-Tyr-Leu-hArg-(cH2CF3)2-Pro-NHEt i form av et hvitt pulver.
Ved at man går frem på tilsvarende måte men benytter de dertil egnede beskyttede aminosyregrupper, fås de følgende forbindelse : N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Pal(3)-Leu-3th-Pro-NHEt (Forbindelse nr. 39).
Eksempel 3
Forbindelser med formel I ble også fremstilt ved
klassisk syntese i oppløsning.
Eksempelvis kan den følgende metode benyttes til å
koble sammen to pentapeptidfragmenter.
Sammenkoblingen av fragmentene kan foretas etter acyl-azidmetoden (J. Honzel et al., Coll. Czech. Chem. Comm., 26, 2333 (1971), ved DCC/HBT-kobling, etter difenylfosforylazid-teknikken eller ved hjelp av andre racemiserende teknikker
for sammenkobling av frie fragmenter. Forbindelse (2) kan
fremstilles ved hjelp av den ovenstående metode, og forbindelse (1) kan fremstilles ved hjelp av metoder som er analoge med den beskrevet i eksempel 1. Forbindelse (3) fremstilles fra (2) ved fjerning av gruppen Cbz ved hydro-genolyse„ etterfulgt av kobling med N-Boc-N,N'-guanidino-diethyl-D-homoarginin under anvendelse av DCC/HBT eller annet i faget kjent koblingsmiddel.
Ofte vil fragmentene som kobles sammen på denne måte, være peptider eller aminosyrer. Alternativt kan den N-terminale nonapeptidsyre fremstilles ved fast-fase-metoden eller oppløsningsmetoden og deretter kobles til alkylaminer eller semicarbazid-HCl etter dicyclohexylcarbodiimidhydroxy-benzotriazol-metoden eller annen koblingsmetode, for dannelse av analoge forbindelser.
Fremstilling av salter
A. En oppløsning av 0,1 g av hydrogenfluoridet av (N-Ac-D-NalU)<1>, D-pCl-Phe<2>, D-Pal(3)3'<6>, Bth<8>, D-Ala<10>)-LHRH (se eksempel 1) oppløses i 50 ml vann, og oppløsningen føres gjennom en kolonne inneholdende 50 g "Dowex 3" anionveksler-harpiks som på forhånd er blitt brakt i likevekt med eddiksyre og vasket med avionisert vann. Kolonnen elueres med avionisert vann, og avløpet frysetørkes, hvorved man får det tilsvarende eddiksyresalt av (N-Ac-D-Nal(2)<1>, D-pCl-Phe<2>, D-Pal(3)3'<6>, Bth<8>, D-Ala<10>)-LHRH.
B. Når det gjelder salter som er lite oppløselige i vann, kan disse fremstilles ved utfelling fra vann ved bruk av den ønskede syre. Eksempelvis ble for sinktannatsaltets vedkommende en oppløsning av 10 mg (N-Ac-D-Nal(2)<1>, D-pCl-Phe<2>, D-Pal(3)3'<6>, Bth<8>, D-Ala<10>)-LHRH-eddiksyresalt i
0,1 ml vann behandlet med en oppløsning av 8 mg garvesyre i 0,08 ml 0,25 M NaOH. En oppløsning av 5 mg ZnSO^hepta-hydrat i 0,1 ml vann ble straks satt til oppløsningen av LHRH-analogen.
Den resulterende oppslemming ble fortynnet med 1 ml vann, og utfellingen ble sentrifugert. Den overflytende væske ble dekantert, og residuet ble vasket to ganger med 1 milliliters porsjoner vann ved sentrifugering av utfellingen og dekantering av den overstående. Utfellingen ble tørket i vakuum, hvorved det ble erholdt 15 mg av det blandede sinktannatsalt av den ovenfor angitte LHRH-analoge.
Foe. pamoatsaltets vedkommende ble det til en opp-løsning av 50 mg (N-Ac-D-Nal(2)<1>, D-pCl-Phe<2>, D-Pal(3)<3>'<6>, Bth<8>, D-Ala<10>)-LHRH-eddiksyresalt i en blanding av 1,6 ml ethanol og 0,1 ml 0,25 M NaOH tilsatt en oppløsning av 11 mg pamonsyre i 0,3 ml 0,25 M NaOH. Oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppslemmet i 2 ml vann, hvorpå det ble foretatt sentrifugering og den overstående væske ble dekantert. Utfellingen ble vasket med 1,5 ml H2O, hvoretter det ble foretatt sentrifugering og den overstående væske ble dekantert. Utfellingen ble tørket i vakuum, hvorved det ble erholdt 54 mg av pamoatsaltet av den ovenfor angitte LHRH-analoge. C. Fremstilling av syreaddisjonssalt fra fritt peptid.
Til en oppløsning av 50 mg (N-Ac-D-Nal(2)<1>, D-pCl-Phe<2>, D-Pal(3)3'<6>, Bth<8>, D-Ala<10>)-LHRH i fri baseform settes 30 ml IN eddiksyre. Den resulterende oppløsning frysetørkes, hvorved.det fås 50 mg av eddiksyresaltet av det ovenstående materiale. D. Fremstilling av salt med metallkation, f.eks.
sinksalt.
Til en oppløsning av 50 mg (N-Ac-D-Nal(2)<1>, D-pCl-Phe<2>, D-Pal(3)3'<6>, Bth<8>, D-Ala1<0>)-LHRH-eddiksyresalt i en blanding av 0,4 ml 0,25 M NaOH, 0,3 ml vann og 1 ml ethanol ble det satt en oppløsning av 15 mg ZnS04-heptahydrid i 0,2 ml vann. Utfellingen ble sentrifugert, og den overstående væske ble dekantert. Utfellingen ble vasket med 1 ml vann ved sentrifugering og dekantering av den overstående væske. Utfellingen ble tørket i vakuum, hvorved man fikk sinksaltet av den ovenfor angitte LHRH-analoge.
Eksempel 5
Overføring av salter til den frie base
En oppløsning av 50 mg (N-Ac-D-Nal(2)<1>, D-pCl-Phe<2>, D-Pal(3)3'<6>, Bth<8>, D-Ala10)-LHRH-eddiksyresalt i 25 ml vann føres gjennom en 50 grams kolonne av "Dowex 1" (sterkt basisk, kvartær ammoniumanionvekslerharpiks) som var blitt brakt i likevekt med NaOH-oppløsning for å få hydroxyl som motion. Kolonnen elueres med 150 ml vann, og eluerings-midlet frysetørkes, hvorved det fås 45 mg av det tilsvarende polypeptid i fri baseform.
Eksempel 6
Preparater
De følgende er typiske preparater inne-
holdende som aktiv bestanddel en LHRH-antagonist som er en av de nye forbindelser, f.eks. (N-Ac-D-Nal(2)<1>, D-pCl-Phe<2>, D-Pal(3)<3>'<6>, Bth<8>, D-Ala<10>)-LHRH, som sådan eller i form av et i fysiologisk henseende aksepterbart salt, f.eks. eddik-syreaddisjonssaltet, sinksaltet, sinktannatsaltet osv.
Fremstillingsmetode
(a) LHRH-antagonisten oppløses i vann i tilstrekkelig mengde til å danne et våtgranuleringsmateriale etter blanding med sukkerandelen av eksipientene. Etter fullført blanding-tørkes det granulerte materiale i en brettørker eller en tørker med fluidisert sjikt. Det tørre granulerte materiale siktes deretter for å bryte opp store aggregater og blandes deretter med de gjenværende bestanddeler. Granu-latet sammenpresses deretter i en standard tablettfremstil-lingsmaskin til den spesifiserte tablettvekt. (b) Ved bruk av denne fremstillingsmetode vil alle preparater inneholde 0,01 % gelatin, USP. Gelatinen vil være den første bestanddel som oppløses i det vandige granuleringsoppløsningsmiddel, og den etterfølges av LHRH-analogen. De øvrige trinn vil være som angitt under punkt (a) ovenfor.
Preparat 4 vil også kunne anvendes som en tablett for oral administrering.
B. Preparat med langvarig virkning for intramuskulær injeksjon
1. I. M. injiserbart preparat med langvarig virkning - sesamoljegel
Aluminiummonostearatet føres sammen med sesamoljen, og blandingen oppvarmes til 125°C under omrøring, inntil det dannes en klar, gul oppløsning. Denne blanding steriliseres deretter i autoklav og tillates å avkjøles. LHRH-analogen tilsettes deretter under.aseptiske betingelser og under triturering. Særlig foretrukne LHRH-analoger er salter med liten oppløselighet, f.eks. sinksalter, sinktannatsalter, pamoatsalter o.l. Disse oppviser eksepsjonelt langvarig aktivitet.
2. I. M. injiserbart preparat med langvarig virkning - bionedbrytbare polymermikrokapsler
Mikrokapsler av det ovenfor angitte preparat oppslemmet i:
25 mg mikrokapsler vil bli oppslemmet i 1,0 ml bærer. C. Vandig oppløsning for intramuskulær injeksjon
Eddiksyre, benzylalkohol, mannitol og propylenglycol ble oppløst i 90 % av vannet. Deretter ble antagonisten oppløst i denne oppløsning, og pH-verdien ble innstilt med NaOH. Vann ble tilsatt til den ønskede mengde. Oppløsningen ble filtrert gjennom et filter med maskevidde 1 um, pakket i flasker og sterilisert i autoklav.
D. Vandig preparat for nasal administrering
E. Preparat for rektal administrering
LHRH-antagonisten blandes godt med det smeltede "Witepsol H15", og blandingen helles over i 2 grams former.
Eksempel 7
Karakteriserende data for forbindelser fremstilt i henhold til de foregående eksempler er gitt i tabeller 1 og 2:
Eksempel 8
Biologisk aktivitet
( a) UNDERTRYKKELSE AV TESTOSTERON
Undertrykkelsen av testosteron ble målt ved hjelp av den følgende forsøksprosedyre: Det ble foretatt to undersøkelser, ved hver av hvilke det ble benyttet elleve eller tretten voksne, uskadede beagle-hannhunder (fra 1,5 til 6,5 år gamle; skaffet til veie fra Syntex, LRE, Ridglan eller White Eagle). Hver uke, i 6 uker, plasseres dyrene tilfeldig i en av dosegruppene på elleve eller tretten dyr (bærer eller en av flere forskjellige doser av hver LHRH-antagonist), slik at det fås seks hunder pr. dosegruppe. Dyrene i gruppe 1 gis én enkelt subkutan injeksjon av 0,1 ml bærer pr. kg kroppsvekt. Dyrene i de øvrige grupper gis de doser som er angitt i det etter-følgende Skjema 1 (y.g forbindelse/0,1 ml injeksjonsvolum/kg kroppsvekt). Bæreren bestod av en 50/50-blanding av propylenglycol og saltoppløsning. Hepariniserte blodprøver på ca. 3 ml ble oppsamlet fra hver hund, via hodevenen, straks før injeksjonen og 30 min., 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer og 24 timer etter injeksjonen. Straks etter blod-tagningen ble blodprøvene anbrakt på is. Plasma ble utvunnet ved sentrifugering og sugning i løpet av 2 timer og ble opp-bevart ved *20°C før radioimmunologisk måling (RIA) av testosteroninnholdet ble foretatt.
Resultatene av de to undersøkelser ble samlet, og testosteroninnholdet ble avsatt som funksjon av dosen -for å få frem ID5ø-verdier (den dose som kreves for å oppnå 50 % av den maksimale undertrykkelse av testosteron over 8 timer). Disse verdier er gitt i tabell 3, som også viser styrken i forhold til en standard LHRH-antagonist, "Detirelix" (RS-68439) .
Skjema 1. Dosegrupper
Undersøkelse 1 (elleve dosegrupper):
Undersøkelse 2 (tretten dosegrupper):
( b) FRIGJØRING AV HISTAMIN OG EGGLØSNINGSHINDRENDE AKTIVITET
Frigjøringen av histamin og den eggløsningshindrende aktivitet ble sammenlignet for representative forbindelser blant de nye forbindelser under anvendelse av de følgende prosedyrer:
1. BESTEMMELSE AV FRIGJØRINGEN AV HISTAMIN
Blandede peritoneale celler ble utvunnet fra tre eller fire Sprague Dawley hannrotter (350 g, Iffa-Credo, Frank-rike) ved intraperitoneal injeksjon av 10 ml 0,9 % NaCl (inneholdende" 50 ug/ml heparin). Etter forsiktig massasje av bukhulen i 1 min. ble de peritoneale celler fjernet, samlet og sentrifugert i 5 min. ved 1500 o./min. Etter tre skyllinger i CA<++->fri Krebs-Ringer buffer (KRB) av sammen-setning: 141,9 mM NaCl; 4,7 mM KCl; 1,2 mM MgS04; 2,5 mM Na2HP04; 0,6 rnM KH2PO4 ble cellene tellet under et mikroskop og spedd ut i det passende volum CA<++->fri KRB til å gi en celletetthet på ca. 2 x 10~<6> celler/ml. Aliguoter på 0,5 ml ble forvarmet med 0,3 ml CA<++->fri KRB i 5 min. ved 35°C, og 0,1 ml av den passende oppløsning av forbindelsen som skulle testes, ble tilsatt. Etter 5 min. ble reaksjonen startet ved tilsetning av 0,1 ml KRB inneholdende CA<++> i tilstrekkelig mengde til å oppnå den nødvendige konsentrasjon. Etter 15 min. ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 2,5 ml iskald CA<++->fri KRB, og blandingen ble anbrakt på is. Etter sentrifugering av cellesuspensjonen ble histamininnholdet i den overstående væske bestemt fluorimetrisk etter metoden ifølge Shore et al., (1959) Immunol., 127, 182-186, idet man utelot ekstraksjonsprosedyren (eksitasjon ved 365 nm; ut-stråling ved 450 nm). Ingen av reagensene fluorescerte med o-fthaldialdehyd ved de konsentrasjoner som ble benyttet under forsøkene.
Det totale histamininnhold i cellesuspensjonen ble bestemt etter lydbølgebehandling (2 minutter - 5 sekunders pulser).
Den spontane histaminfrigjøring ble subtrahert fra alle de målte verdier.
Beregninger:
Den prosentvise histaminfrigjøring ble beregnet ved hjelp av den følgende ligning:
Histamin i cellefri overstående væske
r. spontan frigjøring x i<qq >Total mengde histamin i cellesuspensjonen
Reagenser og apparatur:
o-fthaldialdehyd ble tilveiebrakt fra Fluka (nr. 79760). Alle de øvrige forbindelser var av analysekvalitet og var oppløst i CA<++->fri KRB. Det benyttede fluorimeter var en Perkin'Eimer modell 2000. Lydbølgebehandlingen ble foretatt med VIBRA-CELL (Sonics Materials) med mikrospisser.
2. PRØVNING AV EGGLØSNINGSHINDRENDE EGENSKAPER
PROSEDYRE: Hunnrotter akklimatiseres til laboratoriebeting-elser (lys:mørke 14:10, idet lyset slås på kl 5 om ettermiddagen) i minst 7-10 dager. Daglig vaginale lavager foretas på hver rotte mellom 7:30 a.m. og 9:00 a.m. i minst 12 dager. Cyto-logien av de vaginale lavager undersøkes mikro-skopisk for å bestemme estrussyklusens stadium. Rotter med minst to normale 4-dagers sykluser forut for den angjeldende" syklus foretrekkes.
Om morgenen den dag estrus forventes, avlives rottene, hvoretter egglederne fjernes og under-søkes under et disseksjonsmikroskop med henblikk på tilstedeværelse av nylig løsnede egg. Eggene presses ut av egglederen og telles. Den prosentvise andel av hunnrottene som har eggløsning, avsettes som funksjon av logaritmen av dosen for beregning av ED50 for den eggløsningshindrende aktivitet.
Histaminfrigjøringsaktiviteten og den eggløsnings-hindrende aktivitet er oppført i den følgende tabell 4.
Claims (10)
1. Nonapeptid- og decapeptidanaloger av LHRH for anvendelse for regulering av fruktbarheten og forplantningssyklusen hos mennesker og husdyr,
karakterisert ved at de er forbindelser med den generelle formel:
hvor: A er en aminosyregruppe valgt blant D- og L-isomerene av N-Ac-3-(l-nafthyl)-D,L-alanyl og N-Ac-3-(2-nafthyl)-D,L-alanyl, B er en aminosyregruppe valgt blant D-fenylalanyl, D-p-klorfenylalanyl, D-p-fluorfenylalanyl og D-cc-methyl-p-klor-fenylalanyl, C er en aminosyregruppe valgt blant D-tryptofanyl og 3-(3-pyridyl)-D-alanyl, D er én aminosyregruppe valgt blant L-fenylalanyl, L-tyrosyl, 3-(3-pyridyl)-alanyl og arginyl eller er lik G, hvor n er.1-5, R<1> er alkyl med 1-6 carbonatomer eller fluoralkyl og R2 er hydrogen eller R<1>, E er 3-(3-pyridyl)-D-alanyl, D-tyrosyl, D-tryptofanyl eller G, hvor n er 1-5, R<1> er alkyl med 1-6 karbonatomer, R<2> er hydrogen eller R<1>; F er en aminosyregruppe valgt blant L-leucyl og L-fenylalanyl, G er en aminosyregruppe med den generelle formel:
hvor n er fra 1 til 5, R<1> er alkyl med 1—6 carbonatomer eller fluoralkyl med 1-4 carbonatomer, og R2 er hydrogen eller R<1>, og
J er D-alaninamid eller glycinamid,
og i fysiologisk henseende aksepterbare salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er en forbindelse med den generelle formel (I) hvor: A er N-Ac-D-Nal(2), - B er D-pCl-Phe, C er D-Trp eller D-Pal(3), D er Tyr, Arg, Deh, Mbh, Bth eller Pha, F er Leu, og J er D-AlaNH2,
eller et i fysiologisk henseende aksepterbart salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Pal(3)-Leu-G-Pro-D-AlaNH2 eller et i fysiologisk henseende aksepterbart salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er N-Ac-D-Nal(2 )-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Pal(3)-Leu-Deh-Pro-D-AlaNH2 eller et i fysiologisk henseende aksepterbart salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er er N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Mbh-D-Pal(3)-Leu-Mbh-Pro-D-AlaNH2 eller et i fysiologisk henseende aksepterbart salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er N-Ac-D-Nal(2)-D- • pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Pal-D-Pal(3)-Leu-Bth-Pro-D-AlaNH2 eller et i fysiologisk henseende aksepterbart salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er N-Ac-D-Nal(2 )-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Arg-D-Pal(3)-Leu-Deh-Pro-D-AlaNH2 eller et i fysiologisk henseende aksepterbart salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Bth-D-Tyr-Leu-Bth-Pro-D-AlaNH2 eller et i fysiologisk henseende aksepterbart salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er N-Ac-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-Q-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Deh-Leu-Deh-Pro-D-AlaNH2 eller et i fysiologisk henseende aksepterbart salt derav.
10. Preparat for regulering av fruktbarheten og forplantningssyklusen hos mennesker og husdyr, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge krav 1-9 i blanding med minst én i fysiologisk henseende aksepterbar eksipient.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO922632A NO301014B1 (no) | 1987-02-05 | 1992-07-03 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptid- og decapeptidanaloger av LHRH |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/010,923 US4801577A (en) | 1987-02-05 | 1987-02-05 | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO880494D0 NO880494D0 (no) | 1988-02-04 |
NO880494L NO880494L (no) | 1988-08-08 |
NO176440B true NO176440B (no) | 1994-12-27 |
NO176440C NO176440C (no) | 1995-04-05 |
Family
ID=21748050
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO880494A NO176440C (no) | 1987-02-05 | 1988-02-04 | Syntetiske nonapeptid- og decapeptidanaloger av LHRH for anvendelse for regulering av fruktbarheten og forplantningssyklusen hos mennesker og husdyr |
NO922632A NO301014B1 (no) | 1987-02-05 | 1992-07-03 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptid- og decapeptidanaloger av LHRH |
NO2001001C NO2001001I1 (no) | 1987-02-05 | 2001-01-16 | Ganirelix samt farmasøytisk akseptable salter derav |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO922632A NO301014B1 (no) | 1987-02-05 | 1992-07-03 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptid- og decapeptidanaloger av LHRH |
NO2001001C NO2001001I1 (no) | 1987-02-05 | 2001-01-16 | Ganirelix samt farmasøytisk akseptable salter derav |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4801577A (no) |
EP (1) | EP0277829B1 (no) |
JP (1) | JPH0791314B2 (no) |
KR (1) | KR930008095B1 (no) |
AT (1) | ATE109159T1 (no) |
AU (1) | AU614275B2 (no) |
BR (1) | BR1100688A (no) |
CA (1) | CA1339043C (no) |
DE (2) | DE10075027I2 (no) |
DK (1) | DK173544B1 (no) |
ES (1) | ES2056908T3 (no) |
FI (2) | FI92326C (no) |
HK (1) | HK35997A (no) |
HU (3) | HU215855B (no) |
IE (1) | IE63707B1 (no) |
IL (1) | IL85316A (no) |
LU (1) | LU90657I2 (no) |
MX (1) | MX9202737A (no) |
NL (1) | NL300016I2 (no) |
NO (3) | NO176440C (no) |
NZ (1) | NZ223403A (no) |
ZA (1) | ZA88795B (no) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5688519A (en) * | 1987-04-06 | 1997-11-18 | Leonard; Robert J. | Flash-flow fused medicinal implants |
US4935491A (en) * | 1987-08-24 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine |
HU203204B (en) * | 1987-09-15 | 1991-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing suppository containing calcitonin and taurocholic acid |
NZ226557A (en) * | 1987-10-15 | 1990-07-26 | Syntex Inc | Pharmaceutical compositions for the intranasal administration of a biologically active polypeptide in powder form and process for their preparation |
US5110904A (en) * | 1989-08-07 | 1992-05-05 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
US5137669A (en) * | 1988-03-02 | 1992-08-11 | Endocon, Inc. | Manufacture of partially fused peptide pellet |
US5039660A (en) * | 1988-03-02 | 1991-08-13 | Endocon, Inc. | Partially fused peptide pellet |
DE68915784T2 (de) * | 1989-03-09 | 1994-09-29 | Endocom, Inc., Boston, Mass. | Teilweise geschmolzenes peptidpellet. |
US6156731A (en) * | 1989-05-10 | 2000-12-05 | G. D. Searle & Co. | Polypeptide composition for oral administration |
US5232707A (en) * | 1989-07-10 | 1993-08-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Solvent extraction process |
US5169932A (en) * | 1989-10-30 | 1992-12-08 | The Salk Institute For Biological Studies | Gnrh analogs |
US5084443A (en) * | 1989-12-04 | 1992-01-28 | Biomeasure, Inc. | Promoting expression of acetylcholine receptors with lhrh antagonist |
US5064939A (en) * | 1990-02-06 | 1991-11-12 | The Salk Institute For Biological Studies | Cyclic gnrh antagonists |
US5212288A (en) * | 1990-02-20 | 1993-05-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Temporary minimal protection synthesis of serine-containing polypeptides |
DK0477499T3 (da) * | 1990-08-04 | 1994-05-30 | Hoechst Ag | Gonadoliberin-antagonister |
US5783562A (en) * | 1990-11-10 | 1998-07-21 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Luteinizing hormone releasing hormone analogs |
CN1036343C (zh) * | 1990-11-10 | 1997-11-05 | 天津市计划生育研究所 | 新促黄体生成素释放激素拮抗类似物的制备方法 |
IL101074A (en) * | 1991-03-14 | 1997-09-30 | Salk Inst For Biological Studi | GnRH ANALOGS AND THEIR PREPARATION |
US5516887A (en) * | 1991-04-25 | 1996-05-14 | Romano Deghenghi | Luteinizing hormone releasing hormone antagonist peptides |
DE4117507A1 (de) * | 1991-05-24 | 1992-11-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten |
WO1993003752A1 (en) * | 1991-08-19 | 1993-03-04 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Decapeptide having dopamine stimulating activity |
JPH06510046A (ja) * | 1991-08-26 | 1994-11-10 | アボツト・ラボラトリーズ | 治療薬の舌下または頬投与のための組成物及び方法 |
US5487898A (en) * | 1991-08-26 | 1996-01-30 | Abbott Laboratories | Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents |
US5656727A (en) * | 1992-09-15 | 1997-08-12 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Antagonists of LHRH |
US5480969A (en) * | 1992-09-15 | 1996-01-02 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Antagonists of LHRH |
DE4305225A1 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-25 | Asta Medica Ag | Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
US6828415B2 (en) | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
US5843901A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
US6043218A (en) | 1996-10-22 | 2000-03-28 | Medical University Of South Carolina | Positively charged non-natural amino acids, methods of making thereof, and use thereof in peptides |
US6566330B1 (en) | 1996-10-22 | 2003-05-20 | Medical University Of South Carolina Foundation Research Development | Positively charged non-natural amino acids, methods of making and using thereof in peptides |
US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
DE19712718C2 (de) * | 1997-03-26 | 1999-09-23 | Asta Medica Ag | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
WO1998058657A1 (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-30 | Akzo Nobel N.V. | Gonadotropin releasing hormone antagonist |
US6217844B1 (en) | 1998-04-27 | 2001-04-17 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for detecting lesions in dense breast tissue using LHRH antagonists |
US6455499B1 (en) | 1999-02-23 | 2002-09-24 | Indiana University Foundation | Methods for treating disorders associated with LHRH activity |
US6598784B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-07-29 | Meadwestvaco Packaging Syatens, Llc | Beverage carton with strap type carrying handle |
WO2002056903A2 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators |
GB0320806D0 (en) | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
CA2552241C (en) | 2003-12-30 | 2013-10-01 | Durect Corporation | Co-polymeric devices for controlled release of active agents |
JP5361210B2 (ja) * | 2008-02-22 | 2013-12-04 | キヤノン株式会社 | 樹脂組成物および成形体 |
CN102584945A (zh) * | 2012-02-09 | 2012-07-18 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸加尼瑞克的制备方法 |
CN104231055A (zh) * | 2013-06-18 | 2014-12-24 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 加尼瑞克前体以及由其制备醋酸加尼瑞克的方法 |
CN109443592A (zh) * | 2018-09-19 | 2019-03-08 | 东华大学 | 一种温敏嵌段共聚物低临界溶解温度的测定方法 |
CN111943960B (zh) | 2019-07-29 | 2022-02-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的嘧啶二酮类化合物及其用途 |
EP4428137A1 (en) | 2021-11-01 | 2024-09-11 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Gonadotropin-releasing hormone antagonist, and preparation method therefor and use thereof |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4215038A (en) * | 1978-10-16 | 1980-07-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides which inhibit gonadal function |
US4419347A (en) * | 1980-10-06 | 1983-12-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
US4581169A (en) * | 1982-12-21 | 1986-04-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nona-peptide and deca-peptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
US4667014A (en) * | 1983-03-07 | 1987-05-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
US4481190A (en) * | 1982-12-21 | 1984-11-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
FI832053L (fi) * | 1982-06-10 | 1983-12-11 | Syntex Inc | Nonapeptid- och dekapeptidanaloger av lhrh anvaendbara som lhrh-antagonister samt deras framstaellningsfoerfarande |
ZA846154B (en) * | 1983-08-16 | 1985-03-27 | Akzo Nv | Lh-rh antagonists |
EP0145032B1 (en) * | 1983-08-16 | 1987-11-04 | Akzo N.V. | Lh- rh antagonists |
US4569927A (en) * | 1984-02-23 | 1986-02-11 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists IV |
US4690916A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nona and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
AU2012488A (en) * | 1987-07-31 | 1989-02-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Combination therapy with lhrh antagonist analogs and 19nor progestational steroids |
US5300492A (en) * | 1988-02-10 | 1994-04-05 | Tap Pharmaceuticals | LHRH analogs |
DE4117507A1 (de) * | 1991-05-24 | 1992-11-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten |
US5480969A (en) * | 1992-09-15 | 1996-01-02 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Antagonists of LHRH |
ES2164096T3 (es) * | 1992-12-18 | 2002-02-16 | Abbott Lab | Antagonistas de lhrh que comprenden restos de aminoacilo modificados en posicion 5 y 6. |
US5502035A (en) * | 1993-08-06 | 1996-03-26 | Tap Holdings Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
US5516759A (en) * | 1994-12-08 | 1996-05-14 | Tap Holdings Inc. | LHRH antagonists having lactam groups at the N-terminus |
US5574011A (en) * | 1995-04-04 | 1996-11-12 | Tien; Henry C. | Compositions and methods for the treatment of male-pattern baldness |
-
1987
- 1987-02-05 US US07/010,923 patent/US4801577A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-04 DE DE2000175027 patent/DE10075027I2/de active Active
- 1988-02-04 HU HU19/88A patent/HU215855B/hu unknown
- 1988-02-04 AU AU11265/88A patent/AU614275B2/en not_active Expired
- 1988-02-04 ES ES88300927T patent/ES2056908T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-04 JP JP63026418A patent/JPH0791314B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-04 HU HU921483A patent/HUT63855A/hu unknown
- 1988-02-04 NO NO880494A patent/NO176440C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-04 AT AT88300927T patent/ATE109159T1/de active
- 1988-02-04 EP EP88300927A patent/EP0277829B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-04 NZ NZ223403A patent/NZ223403A/xx unknown
- 1988-02-04 DE DE3850789T patent/DE3850789T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-04 DK DK198800572A patent/DK173544B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-04 IL IL85316A patent/IL85316A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-04 CA CA000558099A patent/CA1339043C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-04 IE IE29888A patent/IE63707B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-04 ZA ZA88795A patent/ZA88795B/xx unknown
- 1988-02-04 FI FI880509A patent/FI92326C/fi active IP Right Grant
- 1988-02-05 KR KR1019880001047A patent/KR930008095B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-08 MX MX9202737A patent/MX9202737A/es unknown
- 1992-07-03 NO NO922632A patent/NO301014B1/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-17 FI FI930694A patent/FI92211C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-06-02 US US08/526,940 patent/US5767082A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-17 HU HU95P/P00080P patent/HU210819A9/hu unknown
-
1997
- 1997-03-20 HK HK35997A patent/HK35997A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 BR BR1100688-9A patent/BR1100688A/pt active IP Right Grant
-
2000
- 2000-09-04 NL NL300016C patent/NL300016I2/nl unknown
- 2000-10-18 LU LU90657C patent/LU90657I2/fr unknown
-
2001
- 2001-01-16 NO NO2001001C patent/NO2001001I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0277829B1 (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH as LHRH antagonists | |
US4234571A (en) | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone | |
US4341767A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists | |
AU613878B2 (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
FI72527C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar polypeptid. | |
US4690916A (en) | Nona and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
EP0145258A1 (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH agonists, and processes for their preparation | |
EP0125290B1 (en) | Peptides affecting gonadal function | |
HU185427B (en) | Process for preparing antagonists of hormone releasing luteinizing hormone | |
EP0301850A2 (en) | LHRH antagonist analogs and 19-nor-progestational steroids for therapy | |
US4419347A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |