NO174801B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive retinolforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive retinolforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO174801B
NO174801B NO911233A NO911233A NO174801B NO 174801 B NO174801 B NO 174801B NO 911233 A NO911233 A NO 911233A NO 911233 A NO911233 A NO 911233A NO 174801 B NO174801 B NO 174801B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
preparation
therapeutically active
cis
Prior art date
Application number
NO911233A
Other languages
English (en)
Other versions
NO911233D0 (no
NO174801C (no
NO911233L (no
Inventor
Gunter Gross
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO911233D0 publication Critical patent/NO911233D0/no
Publication of NO911233L publication Critical patent/NO911233L/no
Publication of NO174801B publication Critical patent/NO174801B/no
Publication of NO174801C publication Critical patent/NO174801C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/12Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09Geometrical isomers
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Physical Vapour Deposition (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye retinoider.
Retinoidene som fremstilles har den generelle formel I
hvor R<1> er 13-cis-retinoyl; R<2> er hydrogen eller lavere alkyl; og R<3> er en rettkjedet lavere alkyl.
Lavere alkylgrupper kan inneholde 1-6 C-atomer. Eksempler
på lavere alkylgrupper R<2> er metyl, etyl, propyl, isopro-pyl, n-butyl, sek.butyl og tert.butyl. Eksempler på lavere alkylgrupper R<3> er metyl, etyl, propyl og n-butyl, idet metyl er foretrukket. Foretrukkede rester R<2> er hydrogen og metyl.
Forbindelsen med formel I kan oppnås ved at man omsetter 13-cis-retinsyre eller et salt derav, med en forbindelse med formel II
eller at man omsetter en forbindelse med formel III
med et salt av en syre med formel R<3>COOH, idet X i de ovenfor nevnte formler er halogen og R<1>, R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning.
Eksempler på halogener betegnet med X er især klor eller
jod. Eksempler på salter fra 13-cis-retinsyren er alkalisal-ter, såsom natrium- eller kaliumsaltet; eller trialkylam-moniumsalter, f.eks. trietylammoniumsaltet; eller, fortrinnsvis, salter med l,8-dicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i acetonitril, dimetylformamid eller aceton. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. Reaksjonen kan foretas ved romtemperatur eller under oppvarmning, f.eks. ved tilbakeløpstemperatur av det anvendte oppløsningsmiddel.
Forbindelsene med formel II og III er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte. F.eks. kan forbindelsene II fremstilles ved omsetning av et syreklorid med et aldehyd i nærvær av sinkklorid (J.Am.Chem.Soc. 43. (1921) , 660). Klormetylesteren fra 13-cis-retinsyren kan f.eks. fremstilles ved omsetning av et salt fra 13-cis-retinsyren med bromklormetan.
Forbindelsene med formel I er terapeutisk aktive. De kan anvendes f.eks. ved behandling av dermatologiske sykdommer, spesielt ved akne og slike sykdommer som følger med horn-forstyrrelser i huden, f.eks. psoriasis, ichthyose og morbus darier, samt ved forstyrrelser i fibroblastaktiviteten, som f.eks. keloidose og lokalisert sklerodermi; samt ved prekanseroser i huden.
De nye forbindelser egner seg spesielt til topisk anven-delse. De viser en god hudtålelighet, god penetrasjons-evne og fremkaller ingen eller bare små systemiske retinoid-effekter.
Forbindelsenes virksomhet kan testes på mus, idet man ved behandling med dimetylbenzantracen og krotonolje frembrin-ger papillomer på huden. Ved topisk administrasjon av
forbindelser med formel I kan det iakttas eri degenerasjon av papillomene som en målestokk for forbindelsenes terapeutiske aktivitet, som f.eks. for behandling av psoriasis. Forsøks-metodikken for oppnåelse av papillomene er beskrevet i Europ. J. Cancer, Vol. 10, 731-737 (1974). Papillomene ble behandlet i 3 uker topisk med forskjellig konsentrerte oppløsninger av forsøksforbindelsene. Herved ble det for hvert dyr bare behandlet 3 papillomer med forsøksforbindel-
sene. De resterende papillomer ble bare behandlet med en bærer. En påvirkning på disse papillomer som ikke er behandlet topisk med testforbindelsene, må således føres tilbake til den systemiske effekt av det topisk admini-strerte forsøkspreparat. Resultatene i denne testmodell som er oppnådd med forbindelsene med formel I, fremgår av tabell
I.
Forbindelsene med formel I kan også anvendes ved behandling av aldrende hud.
En modell for testing av virksomheten ved behandling av akne, er forandringen av størrelsen av. talgkjertelen i øret av den syriske gullhamster efter topisk applikasjon av forsøksmaterialet. I denne test behandles det ene øre med aktivstoffoppløsningen og det andre med bæreren. Forandringen i størrelsen av talgkjertelen måles på vevkutt gjennom digital planimetri. En påvirkning av talgkjertelen i øret som er bare behandlet med en bærer, må således føres tilbake til en systemtisk effekt. Resultatene som er oppnådd med forbindelsen I hvor R<2> og R<3> = metyl, fremgår av tabell II.
For topisk bruk anvendes aktivstoffene hensiktsmessig i form av salver, tinkturer, kremer, oppløsninger, lotioner, sprayer, suspensjoner o.l. Foretrukket er salver og kremer samt oppløsninger. Disse preparater som er bestemt for topisk bruk, kan fremstilles ved at man blander prosess-produktene som aktiv bestanddel til ikke-toksiske, inerte, for topisk behandling egnede, i slike preparater vanlige faste eller flytende bærere.
For topisk bruk er ca. 0,005-2%, fortrinnsvis 0,01-1% oppløsninger, lotioner, salver eller kremer hensiktsmessig egnet.
Til preparatene kan eventuelt tilsettes et
antioksydasjonsmiddel, f.eks. tokoferol, N-metyl-q-tokofer-amin samt butylert hydroksyanisol eller butylert hydrok-sytoluen. Dessuten kan preparatene inneholde andre aktiv-stoffer, spesielt strålebeskyttelsesmidler såsom silikater, talkum, titandioksyd, sinkoksyd eller kanelsyrederivater såsom Parsol.
De etterfølgende eksempler skal forklare oppfinnelsen ytterligere. Temperaturene er angitt i celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
45 g 3,7-dimetyl-9-(2,6,6-trimetyl-l-cykloheksen-l-yl)-2-(Z),4,6,8(E)-nonatetraensyre suspenderes i 750 ml tørr acetonitril og blandes med 22,8 g 1,8-diazabicyklo(5,4,0)-undec-7-en. Efter en times omrøring ved romtemperatur under argon og uten lys tilsetter man 30,8 g jodmetylacetat i 30 ml acetonitril. Reaksjonsblåndingen røres i 3 timer ved 80° og natten over ved romtemperatur. Derefter avtrekkes oppløsningsmiddelet på rotasjonsfordamperen i vakuum og resten opptas i 500 ml metylenklorid. Den organiske fase rystes en gang med 250 ml av en fortynnet saltsyreoppløsning og to ganger med 250 ml av en mettet koksaltoppløsning. Metylenkloridfasen separeres, tørkes over natriumsulfat og filtreres over en søyle med 150 g nøytralt aluminiumoksyd. Adsorpsjonsmiddelet spyles med 300 ml metylenklorid og eluatet inndampes på rotasjonsfordamperen i vakuum. Krystallisasjonen av den oljeaktige rest fra etanol gir gule krystaller. Krystallisasjonens moderlut inndampes i vakuum og den resterende olje renses ved hjelp av kromatografi over 300 g kiselgel med metylenklorid-petroleter-tert.butyl-metyleter 62:130:8. Derved utfelles en ytterligere fraksjon av det ønskede produkt som forenes med faststoffet fra den første krystallisasjon. Efter fornyet krystallisasjon fra etanol oppnår man 18,3 g metylenacetat 3,7-dimetyl-9-(2,6, 6-trimetyl-l-cykloheksen-l-yl)-2-(Z),4,6,8(E)-nonatetraenoat med smp. 56-58°. Rf (kiselgel/metylenklorid-petroleter-tert.butylmetyleter 62:130:8)044.
EKSEMPEL 2
Analogt med eksempel 1 fremstilles fra 45 g 3,7-dimetyl-9-(2,6,6-trimetyl-l-cykloheksen-l-yl)-2-(Z),4,6,8(E)-non-atetraensyre, 22,8 g 1,8-diazabicyklo(5,4,0)undec-7-en, 20,4 g 1-kloretylacetat og 10 g NaJ etylidenacetatet 3,7-dimetyl-9-(2,6,6-trimetyl-l-cykloheksen-l-yl)-2-(Z),4,6,8-(E)-nonatetraenoat. Krystallisasjon fra etanol gir en første fraksjon av det ønskede produkt. Efter inndampning av moderluten kromatograferes over 350 g kiselgel med metylenklorid-petroleter-tert.butylmetyleter 25:71:4 som elueringsmiddel, idet en ytterligere fraksjon av produktet oppnås. Krystallisasjonen av de to fraksjoner fører til 23,5 g gule krystaller med smp. 84-86°. Rf (kiselgel/metylenklorid-petroleter-tert.butylmetyleter 62:130:8) 0,42.
EKSEMPEL 3
En hydrogel kan ha følgende sammensetning:
Fremstilling:
Aktivstoffet, antioksydanten og konserveringsmiddelet oppløses i etanol. Efter blanding med propylenglykol-vann-oppløsning kan geldanneren svelles ut.
EKSEMPEL 4
En lipogel kan ha følgende sammensetning:
Fremstilling:
Aktivstoffet og antioksydanten oppløses i triglycerid. Derefter innarbeides geldanneren under omrøring.
EKSEMPEL 5
En oppløsning kan ha følgende sammensetning:
Fremstilling:
Aktivstoffet og konserveringsmiddelt oppløses i etanol. Til denne oppløsning tilsettes polyetylenklykolen.
EWKSEMPEL 6
En olje-i-vann krem kan ha følgende sammensetning:
Fremstilling:
Ved 70-75° arbeides aktivstoffet inn i den smeltede fettfase. Glyserin, emulgator og benzosyre tilsettes til vannet. De to faser homogeniseres ved 70° og kjøles under homogenisering til romtemperatur.
EKSEMPEL 7
En salve kan ha følgende sammensetning:
Fremst i11ing:
I den 80° varme fettfase innarbeides aktivstoffet og blandingen avkjøles under omrøring til romtemperatur.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvor R<1> er 13-cis-retinoyl; R<2> er hydrogen eller lavere alkyl; og R<3> er rettkjedet lavere alkyl, karakterisert ved at man omsetter 13-cis-retinsyre eller et salt derav med en forbindelse med formel eller at man omsetter en forbindelse med formel med et salt av en syre med formel R<3>C00H, idet X i de ovenfor angitte formler betyr halogen og R<1>, R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<3> er metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 ved fremstilling av metylenacetat 3,7-dimetyl-9-(2,6,6-trimetyl-l-cykloheksen-l-yl)-2(Z),4,6,8(E)-nonatetraenoat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 ved fremstilling av etylidenacetat 3,7-dimetyl-9-(2,6,6-trimetyl-l-cykloheksen-1-yl)-2(Z),5,7,8/E)-nonatetraenoat karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
NO911233A 1990-03-27 1991-03-26 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive retinolforbindelser NO174801B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH100890 1990-03-27

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO911233D0 NO911233D0 (no) 1991-03-26
NO911233L NO911233L (no) 1991-09-30
NO174801B true NO174801B (no) 1994-04-05
NO174801C NO174801C (no) 1994-07-13

Family

ID=4200298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO911233A NO174801B (no) 1990-03-27 1991-03-26 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive retinolforbindelser

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5158773A (no)
EP (1) EP0449099B1 (no)
JP (1) JPH0798797B2 (no)
KR (1) KR960008666B1 (no)
AT (1) ATE130848T1 (no)
AU (1) AU646439B2 (no)
CA (1) CA2037150C (no)
DE (1) DE59106962D1 (no)
DK (1) DK0449099T3 (no)
ES (1) ES2080848T3 (no)
FI (1) FI96201C (no)
GR (1) GR3019014T3 (no)
HR (1) HRP930344B1 (no)
HU (1) HU207980B (no)
IE (1) IE71178B1 (no)
IL (1) IL97607A (no)
MC (1) MC2222A1 (no)
NO (1) NO174801B (no)
NZ (1) NZ237513A (no)
PT (1) PT97148B (no)
SA (1) SA91110302B1 (no)
YU (1) YU48480B (no)
ZA (1) ZA912075B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710176A (en) * 1994-09-16 1998-01-20 Bar-Ilan University Retinoyloxy (substituted) methyl butyrates useful for the treatment of cancer and other proliferative diseases
US6040342A (en) * 1994-09-16 2000-03-21 Bar-Ilan University Retinoyloxy (alkyl-substituted) methyl butyrates useful for the treatment of cancer and other proliferative diseases
US6071923A (en) * 1994-09-16 2000-06-06 Bar-Ilan University Retinoyloxy aryl-substituted alkylene butyrates useful for the treatment of cancer and other proliferative diseases
US5534261A (en) * 1995-01-17 1996-07-09 University Of Southern California Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same
IL127739A0 (en) * 1996-07-02 1999-10-28 Bar Illan University Retinoyloxy (substituted) alkylene butyrates useful for the treatment of cancer and other proliferative diseases
US6130248A (en) * 1996-12-30 2000-10-10 Bar-Ilan University Tricarboxylic acid-containing oxyalkyl esters and uses thereof
US6030961A (en) * 1997-03-11 2000-02-29 Bar-Ilan Research & Development Co., Ltd. Oxyalkylene phosphate compounds and uses thereof
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
US6110955A (en) * 1997-03-11 2000-08-29 Beacon Laboratories, Inc. Metabolically stabilized oxyalkylene esters and uses thereof
US6110970A (en) * 1997-03-11 2000-08-29 Beacon Laboratories, Inc. Nitrogen-containing oxyalkylene esters and uses thereof
US5939455A (en) * 1997-03-11 1999-08-17 Beacon Laboratories, Inc. Therapeutic augmentation of oxyalkylene diesters and butyric acid derivatives
US6124495A (en) * 1997-03-11 2000-09-26 Beacon Laboratories, Inc. Unsaturated oxyalkylene esters and uses thereof
US6720445B2 (en) 2000-12-21 2004-04-13 Beacon Laboratories, Inc. Acetyloxymethyl esters and methods for using the same
KR102406880B1 (ko) 2015-10-30 2022-06-08 팀버 파마슈티칼스 엘엘씨 이소트레티노인 제형 및 이의 용도 및 사용 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4476056A (en) * 1982-11-05 1984-10-09 Hoffmann-La Roche Inc. Trifluoromethoxy analogs of aromatic retinoids
US4677120A (en) * 1985-07-31 1987-06-30 Molecular Design International Topical prodrugs for treatment of acne and skin diseases
JP2622955B2 (ja) * 1986-07-29 1997-06-25 エイボン プロダクツ インコ−ポレイテツド 無水化粧品
DK498487A (da) * 1986-10-06 1988-04-07 Hoffmann La Roche Hidtil ukendte retinoider
ZA877325B (en) * 1986-10-06 1988-04-07 F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Novel retinoids

Also Published As

Publication number Publication date
KR960008666B1 (en) 1996-06-28
AU7383191A (en) 1991-10-03
FI911207A (fi) 1991-09-28
ZA912075B (en) 1991-12-24
YU45591A (sh) 1994-04-05
NZ237513A (en) 1993-09-27
HU207980B (en) 1993-07-28
MC2222A1 (fr) 1993-02-02
GR3019014T3 (en) 1996-05-31
IL97607A0 (en) 1992-06-21
DK0449099T3 (da) 1996-01-22
JPH0798797B2 (ja) 1995-10-25
EP0449099B1 (de) 1995-11-29
KR910016674A (ko) 1991-11-05
HUT57178A (en) 1991-11-28
EP0449099A2 (de) 1991-10-02
SA91110302B1 (ar) 2001-10-07
CA2037150A1 (en) 1991-09-28
AU646439B2 (en) 1994-02-24
IE911005A1 (en) 1991-10-09
HRP930344A2 (en) 1994-10-31
EP0449099A3 (en) 1993-02-03
PT97148A (pt) 1991-11-29
HU910968D0 (en) 1991-10-28
IE71178B1 (en) 1997-01-29
DE59106962D1 (de) 1996-01-11
IL97607A (en) 1996-08-04
US5158773A (en) 1992-10-27
FI911207A0 (fi) 1991-03-12
ATE130848T1 (de) 1995-12-15
CA2037150C (en) 1999-12-28
FI96201B (fi) 1996-02-15
ES2080848T3 (es) 1996-02-16
YU48480B (sh) 1998-09-18
JPH04221362A (ja) 1992-08-11
PT97148B (pt) 1998-07-31
NO911233D0 (no) 1991-03-26
NO174801C (no) 1994-07-13
NO911233L (no) 1991-09-30
HRP930344B1 (en) 1998-12-31
FI96201C (fi) 1996-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174801B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive retinolforbindelser
AU607158B2 (en) Novel retinoids
DE69017938T2 (de) Steroid-Derivate.
EP0548261B1 (de) Spontan dispergierbares Konzentrat enthaltend einen Sterolester bzw. ein Sterolphosphatid
IE48328B1 (en) Corticoid-17-(alkyl carbonates),process for their manufacture,pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of inflammatory dermatitis
DE69122867T2 (de) Verfahren zur herstellung von s-acylderivaten des glutathion, und damit hergestellte verbindungen
EP0208202A1 (en) 21-Substituted thiosteroids
HU176716B (en) Process for producing trepenoide esters of steroides
DE68902772T2 (de) Sulfurierte eicosanoide und deren verwendung in arzneimitteln und kosmetika.
EP0009777B1 (de) Retinsäure- und 7,8-Dehydro-retinsäure-N-(carboxy)-phenyl-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
JPH0468318B2 (no)
EP0013891B1 (de) Dipeptide zur Verwendung bei der Heilung von Krankheiten, einige neue Stoffe aus dieser Verbindungsgruppe, Dipeptide enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung
DE3523231C2 (de) 1,8-Diacyloxy-10-acylanthrone, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE3881657T2 (de) 21-alkoxy-steroid-derivate.
EP0106251B1 (en) Pyrazolidinedione derivative having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities
US8049021B2 (en) Process for the preparation of fluorotetraene
CH639669A5 (en) Oxoandrostadiene derivatives
CA1127655A (en) N-benzoyl-retinylamines, their preparation and pharmaceutical formulations containing these compounds
JPS63303994A (ja) 21−置換チオステロイド化合物
Fatiadi Acylation of tetrahydroxy-p-benzoquinone
EP0427625B1 (fr) Nouveaux sels internes des hydroxydes de diamino-2,4 alcoxy-6 sulfooxy-3 pyrimidinium et leur utilisation pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux
Slade et al. 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-1-naphthyl ester as a selective protecting group for carboxylic acids
CS225009B1 (cs) Diacylglycerolové estery all-trans-9-/4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl/-3,7- -dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny; jejich směsi a způsob jejich přípravy
JPH01316397A (ja) 11β,17α,21―トリヒドロキシ―1,4―プレグナジエン―3,20―ジオン 21―〔(E,E)―3,7,11―トリメチル―2,6,10―ドデカトリエノアート〕及びこれを含有する抗炎症剤
JPS5857440B2 (ja) プレグナン酸誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees