NO174801B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive retinolforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive retinolforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO174801B NO174801B NO911233A NO911233A NO174801B NO 174801 B NO174801 B NO 174801B NO 911233 A NO911233 A NO 911233A NO 911233 A NO911233 A NO 911233A NO 174801 B NO174801 B NO 174801B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- preparation
- therapeutically active
- cis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 title 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- -1 methylene acetate Chemical compound 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- ACKALUBLCWJVNB-UHFFFAOYSA-N ethylidene diacetate Chemical compound CC(=O)OC(C)OC(C)=O ACKALUBLCWJVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl acetate Chemical compound CC(Cl)OC(C)=O CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N Octyl 4-methoxycinnamic acid Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- NZDJTVSTIFYISQ-UHFFFAOYSA-N iodomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCI NZDJTVSTIFYISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001679 octinoxate Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007903 penetration ability Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.CC(O)CO QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Physical Vapour Deposition (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye retinoider.
Retinoidene som fremstilles har den generelle formel I
hvor R<1> er 13-cis-retinoyl; R<2> er hydrogen eller lavere alkyl; og R<3> er en rettkjedet lavere alkyl.
Lavere alkylgrupper kan inneholde 1-6 C-atomer. Eksempler
på lavere alkylgrupper R<2> er metyl, etyl, propyl, isopro-pyl, n-butyl, sek.butyl og tert.butyl. Eksempler på lavere alkylgrupper R<3> er metyl, etyl, propyl og n-butyl, idet metyl er foretrukket. Foretrukkede rester R<2> er hydrogen og metyl.
Forbindelsen med formel I kan oppnås ved at man omsetter 13-cis-retinsyre eller et salt derav, med en forbindelse med formel II
eller at man omsetter en forbindelse med formel III
med et salt av en syre med formel R<3>COOH, idet X i de ovenfor nevnte formler er halogen og R<1>, R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning.
Eksempler på halogener betegnet med X er især klor eller
jod. Eksempler på salter fra 13-cis-retinsyren er alkalisal-ter, såsom natrium- eller kaliumsaltet; eller trialkylam-moniumsalter, f.eks. trietylammoniumsaltet; eller, fortrinnsvis, salter med l,8-dicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i acetonitril, dimetylformamid eller aceton. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. Reaksjonen kan foretas ved romtemperatur eller under oppvarmning, f.eks. ved tilbakeløpstemperatur av det anvendte oppløsningsmiddel.
Forbindelsene med formel II og III er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte. F.eks. kan forbindelsene II fremstilles ved omsetning av et syreklorid med et aldehyd i nærvær av sinkklorid (J.Am.Chem.Soc. 43. (1921) , 660). Klormetylesteren fra 13-cis-retinsyren kan f.eks. fremstilles ved omsetning av et salt fra 13-cis-retinsyren med bromklormetan.
Forbindelsene med formel I er terapeutisk aktive. De kan anvendes f.eks. ved behandling av dermatologiske sykdommer, spesielt ved akne og slike sykdommer som følger med horn-forstyrrelser i huden, f.eks. psoriasis, ichthyose og morbus darier, samt ved forstyrrelser i fibroblastaktiviteten, som f.eks. keloidose og lokalisert sklerodermi; samt ved prekanseroser i huden.
De nye forbindelser egner seg spesielt til topisk anven-delse. De viser en god hudtålelighet, god penetrasjons-evne og fremkaller ingen eller bare små systemiske retinoid-effekter.
Forbindelsenes virksomhet kan testes på mus, idet man ved behandling med dimetylbenzantracen og krotonolje frembrin-ger papillomer på huden. Ved topisk administrasjon av
forbindelser med formel I kan det iakttas eri degenerasjon av papillomene som en målestokk for forbindelsenes terapeutiske aktivitet, som f.eks. for behandling av psoriasis. Forsøks-metodikken for oppnåelse av papillomene er beskrevet i Europ. J. Cancer, Vol. 10, 731-737 (1974). Papillomene ble behandlet i 3 uker topisk med forskjellig konsentrerte oppløsninger av forsøksforbindelsene. Herved ble det for hvert dyr bare behandlet 3 papillomer med forsøksforbindel-
sene. De resterende papillomer ble bare behandlet med en bærer. En påvirkning på disse papillomer som ikke er behandlet topisk med testforbindelsene, må således føres tilbake til den systemiske effekt av det topisk admini-strerte forsøkspreparat. Resultatene i denne testmodell som er oppnådd med forbindelsene med formel I, fremgår av tabell
I.
Forbindelsene med formel I kan også anvendes ved behandling av aldrende hud.
En modell for testing av virksomheten ved behandling av akne, er forandringen av størrelsen av. talgkjertelen i øret av den syriske gullhamster efter topisk applikasjon av forsøksmaterialet. I denne test behandles det ene øre med aktivstoffoppløsningen og det andre med bæreren. Forandringen i størrelsen av talgkjertelen måles på vevkutt gjennom digital planimetri. En påvirkning av talgkjertelen i øret som er bare behandlet med en bærer, må således føres tilbake til en systemtisk effekt. Resultatene som er oppnådd med forbindelsen I hvor R<2> og R<3> = metyl, fremgår av tabell II.
For topisk bruk anvendes aktivstoffene hensiktsmessig i form av salver, tinkturer, kremer, oppløsninger, lotioner, sprayer, suspensjoner o.l. Foretrukket er salver og kremer samt oppløsninger. Disse preparater som er bestemt for topisk bruk, kan fremstilles ved at man blander prosess-produktene som aktiv bestanddel til ikke-toksiske, inerte, for topisk behandling egnede, i slike preparater vanlige faste eller flytende bærere.
For topisk bruk er ca. 0,005-2%, fortrinnsvis 0,01-1% oppløsninger, lotioner, salver eller kremer hensiktsmessig egnet.
Til preparatene kan eventuelt tilsettes et
antioksydasjonsmiddel, f.eks. tokoferol, N-metyl-q-tokofer-amin samt butylert hydroksyanisol eller butylert hydrok-sytoluen. Dessuten kan preparatene inneholde andre aktiv-stoffer, spesielt strålebeskyttelsesmidler såsom silikater, talkum, titandioksyd, sinkoksyd eller kanelsyrederivater såsom Parsol.
De etterfølgende eksempler skal forklare oppfinnelsen ytterligere. Temperaturene er angitt i celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
45 g 3,7-dimetyl-9-(2,6,6-trimetyl-l-cykloheksen-l-yl)-2-(Z),4,6,8(E)-nonatetraensyre suspenderes i 750 ml tørr acetonitril og blandes med 22,8 g 1,8-diazabicyklo(5,4,0)-undec-7-en. Efter en times omrøring ved romtemperatur under argon og uten lys tilsetter man 30,8 g jodmetylacetat i 30 ml acetonitril. Reaksjonsblåndingen røres i 3 timer ved 80° og natten over ved romtemperatur. Derefter avtrekkes oppløsningsmiddelet på rotasjonsfordamperen i vakuum og resten opptas i 500 ml metylenklorid. Den organiske fase rystes en gang med 250 ml av en fortynnet saltsyreoppløsning og to ganger med 250 ml av en mettet koksaltoppløsning. Metylenkloridfasen separeres, tørkes over natriumsulfat og filtreres over en søyle med 150 g nøytralt aluminiumoksyd. Adsorpsjonsmiddelet spyles med 300 ml metylenklorid og eluatet inndampes på rotasjonsfordamperen i vakuum. Krystallisasjonen av den oljeaktige rest fra etanol gir gule krystaller. Krystallisasjonens moderlut inndampes i vakuum og den resterende olje renses ved hjelp av kromatografi over 300 g kiselgel med metylenklorid-petroleter-tert.butyl-metyleter 62:130:8. Derved utfelles en ytterligere fraksjon av det ønskede produkt som forenes med faststoffet fra den første krystallisasjon. Efter fornyet krystallisasjon fra etanol oppnår man 18,3 g metylenacetat 3,7-dimetyl-9-(2,6, 6-trimetyl-l-cykloheksen-l-yl)-2-(Z),4,6,8(E)-nonatetraenoat med smp. 56-58°. Rf (kiselgel/metylenklorid-petroleter-tert.butylmetyleter 62:130:8)044.
EKSEMPEL 2
Analogt med eksempel 1 fremstilles fra 45 g 3,7-dimetyl-9-(2,6,6-trimetyl-l-cykloheksen-l-yl)-2-(Z),4,6,8(E)-non-atetraensyre, 22,8 g 1,8-diazabicyklo(5,4,0)undec-7-en, 20,4 g 1-kloretylacetat og 10 g NaJ etylidenacetatet 3,7-dimetyl-9-(2,6,6-trimetyl-l-cykloheksen-l-yl)-2-(Z),4,6,8-(E)-nonatetraenoat. Krystallisasjon fra etanol gir en første fraksjon av det ønskede produkt. Efter inndampning av moderluten kromatograferes over 350 g kiselgel med metylenklorid-petroleter-tert.butylmetyleter 25:71:4 som elueringsmiddel, idet en ytterligere fraksjon av produktet oppnås. Krystallisasjonen av de to fraksjoner fører til 23,5 g gule krystaller med smp. 84-86°. Rf (kiselgel/metylenklorid-petroleter-tert.butylmetyleter 62:130:8) 0,42.
EKSEMPEL 3
En hydrogel kan ha følgende sammensetning:
Fremstilling:
Aktivstoffet, antioksydanten og konserveringsmiddelet oppløses i etanol. Efter blanding med propylenglykol-vann-oppløsning kan geldanneren svelles ut.
EKSEMPEL 4
En lipogel kan ha følgende sammensetning:
Fremstilling:
Aktivstoffet og antioksydanten oppløses i triglycerid. Derefter innarbeides geldanneren under omrøring.
EKSEMPEL 5
En oppløsning kan ha følgende sammensetning:
Fremstilling:
Aktivstoffet og konserveringsmiddelt oppløses i etanol. Til denne oppløsning tilsettes polyetylenklykolen.
EWKSEMPEL 6
En olje-i-vann krem kan ha følgende sammensetning:
Fremstilling:
Ved 70-75° arbeides aktivstoffet inn i den smeltede fettfase. Glyserin, emulgator og benzosyre tilsettes til vannet. De to faser homogeniseres ved 70° og kjøles under homogenisering til romtemperatur.
EKSEMPEL 7
En salve kan ha følgende sammensetning:
Fremst i11ing:
I den 80° varme fettfase innarbeides aktivstoffet og blandingen avkjøles under omrøring til romtemperatur.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvor R<1> er 13-cis-retinoyl; R<2> er hydrogen eller lavere alkyl; og R<3> er rettkjedet lavere alkyl,
karakterisert ved at man omsetter 13-cis-retinsyre eller et salt derav med en forbindelse med formel
eller at man omsetter en forbindelse med formel
med et salt av en syre med formel R<3>C00H, idet X i de ovenfor angitte formler betyr halogen og R<1>, R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<3> er metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 ved fremstilling av metylenacetat 3,7-dimetyl-9-(2,6,6-trimetyl-l-cykloheksen-l-yl)-2(Z),4,6,8(E)-nonatetraenoat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 ved fremstilling av etylidenacetat 3,7-dimetyl-9-(2,6,6-trimetyl-l-cykloheksen-1-yl)-2(Z),5,7,8/E)-nonatetraenoat karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH100890 | 1990-03-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO911233D0 NO911233D0 (no) | 1991-03-26 |
| NO911233L NO911233L (no) | 1991-09-30 |
| NO174801B true NO174801B (no) | 1994-04-05 |
| NO174801C NO174801C (no) | 1994-07-13 |
Family
ID=4200298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO911233A NO174801B (no) | 1990-03-27 | 1991-03-26 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive retinolforbindelser |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5158773A (no) |
| EP (1) | EP0449099B1 (no) |
| JP (1) | JPH0798797B2 (no) |
| KR (1) | KR960008666B1 (no) |
| AT (1) | ATE130848T1 (no) |
| AU (1) | AU646439B2 (no) |
| CA (1) | CA2037150C (no) |
| DE (1) | DE59106962D1 (no) |
| DK (1) | DK0449099T3 (no) |
| ES (1) | ES2080848T3 (no) |
| FI (1) | FI96201C (no) |
| GR (1) | GR3019014T3 (no) |
| HR (1) | HRP930344B1 (no) |
| HU (1) | HU207980B (no) |
| IE (1) | IE71178B1 (no) |
| IL (1) | IL97607A (no) |
| MC (1) | MC2222A1 (no) |
| NO (1) | NO174801B (no) |
| NZ (1) | NZ237513A (no) |
| PT (1) | PT97148B (no) |
| SA (1) | SA91110302B1 (no) |
| YU (1) | YU48480B (no) |
| ZA (1) | ZA912075B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6071923A (en) * | 1994-09-16 | 2000-06-06 | Bar-Ilan University | Retinoyloxy aryl-substituted alkylene butyrates useful for the treatment of cancer and other proliferative diseases |
| US6040342A (en) * | 1994-09-16 | 2000-03-21 | Bar-Ilan University | Retinoyloxy (alkyl-substituted) methyl butyrates useful for the treatment of cancer and other proliferative diseases |
| US5710176A (en) * | 1994-09-16 | 1998-01-20 | Bar-Ilan University | Retinoyloxy (substituted) methyl butyrates useful for the treatment of cancer and other proliferative diseases |
| US5534261A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same |
| WO1998000127A1 (en) * | 1996-07-02 | 1998-01-08 | Bar-Ilan University | Retinoyloxy(substituted)alkylene butyrates useful for the treatment of cancer and other proliferative diseases |
| US6130248A (en) * | 1996-12-30 | 2000-10-10 | Bar-Ilan University | Tricarboxylic acid-containing oxyalkyl esters and uses thereof |
| US6030961A (en) * | 1997-03-11 | 2000-02-29 | Bar-Ilan Research & Development Co., Ltd. | Oxyalkylene phosphate compounds and uses thereof |
| US6043389A (en) | 1997-03-11 | 2000-03-28 | Mor Research Applications, Ltd. | Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof |
| US5939455A (en) * | 1997-03-11 | 1999-08-17 | Beacon Laboratories, Inc. | Therapeutic augmentation of oxyalkylene diesters and butyric acid derivatives |
| US6110955A (en) * | 1997-03-11 | 2000-08-29 | Beacon Laboratories, Inc. | Metabolically stabilized oxyalkylene esters and uses thereof |
| US6124495A (en) * | 1997-03-11 | 2000-09-26 | Beacon Laboratories, Inc. | Unsaturated oxyalkylene esters and uses thereof |
| US6110970A (en) * | 1997-03-11 | 2000-08-29 | Beacon Laboratories, Inc. | Nitrogen-containing oxyalkylene esters and uses thereof |
| US6720445B2 (en) * | 2000-12-21 | 2004-04-13 | Beacon Laboratories, Inc. | Acetyloxymethyl esters and methods for using the same |
| WO2017074982A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Patagonia Pharmaceuticals, Llc | Isotretinoin formulations and uses and methods thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4476056A (en) * | 1982-11-05 | 1984-10-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Trifluoromethoxy analogs of aromatic retinoids |
| US4677120A (en) * | 1985-07-31 | 1987-06-30 | Molecular Design International | Topical prodrugs for treatment of acne and skin diseases |
| JP2622955B2 (ja) * | 1986-07-29 | 1997-06-25 | エイボン プロダクツ インコ−ポレイテツド | 無水化粧品 |
| DK498487A (da) * | 1986-10-06 | 1988-04-07 | Hoffmann La Roche | Hidtil ukendte retinoider |
| ZA877325B (en) * | 1986-10-06 | 1988-04-07 | F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Novel retinoids |
-
1991
- 1991-02-26 CA CA002037150A patent/CA2037150C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-04 US US07/663,356 patent/US5158773A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-12 FI FI911207A patent/FI96201C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-03-14 YU YU45591A patent/YU48480B/sh unknown
- 1991-03-20 AT AT91104375T patent/ATE130848T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 EP EP91104375A patent/EP0449099B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 NZ NZ237513A patent/NZ237513A/xx unknown
- 1991-03-20 DE DE59106962T patent/DE59106962D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 ES ES91104375T patent/ES2080848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 IL IL9760791A patent/IL97607A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 DK DK91104375.0T patent/DK0449099T3/da active
- 1991-03-20 ZA ZA912075A patent/ZA912075B/xx unknown
- 1991-03-21 MC MC912176A patent/MC2222A1/xx unknown
- 1991-03-22 JP JP3081208A patent/JPH0798797B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-22 HU HU91968A patent/HU207980B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 KR KR91004702A patent/KR960008666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 NO NO911233A patent/NO174801B/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 AU AU73831/91A patent/AU646439B2/en not_active Ceased
- 1991-03-26 PT PT97148A patent/PT97148B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 IE IE100591A patent/IE71178B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 SA SA91110302A patent/SA91110302B1/ar unknown
-
1993
- 1993-03-12 HR HRP-455/91A patent/HRP930344B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-19 GR GR960400415T patent/GR3019014T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO174801B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive retinolforbindelser | |
| AU607158B2 (en) | Novel retinoids | |
| DE69017938T2 (de) | Steroid-Derivate. | |
| EP0208202B1 (en) | 21-substituted thiosteroids | |
| EP0548261B1 (de) | Spontan dispergierbares Konzentrat enthaltend einen Sterolester bzw. ein Sterolphosphatid | |
| IE48328B1 (en) | Corticoid-17-(alkyl carbonates),process for their manufacture,pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of inflammatory dermatitis | |
| PL121469B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of thioethianic acidsloty | |
| DE69122867T2 (de) | Verfahren zur herstellung von s-acylderivaten des glutathion, und damit hergestellte verbindungen | |
| CH647244A5 (de) | Analoga von lincomycin und clindamycin. | |
| HU176716B (en) | Process for producing trepenoide esters of steroides | |
| DE68902772T2 (de) | Sulfurierte eicosanoide und deren verwendung in arzneimitteln und kosmetika. | |
| EP0416401A2 (de) | Verwendung von Phospholipid-Derivaten als antivirale Arzneimittel und neue Phospholipide | |
| JPH0468318B2 (no) | ||
| EP0106251B1 (en) | Pyrazolidinedione derivative having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities | |
| US8049021B2 (en) | Process for the preparation of fluorotetraene | |
| EP0320253A1 (en) | 21-Alkoxysteroid compounds | |
| CH639669A5 (en) | Oxoandrostadiene derivatives | |
| CA1127655A (en) | N-benzoyl-retinylamines, their preparation and pharmaceutical formulations containing these compounds | |
| DE4238233A1 (de) | N-Sulfonyl-aminophenole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel | |
| JPS63303994A (ja) | ２１−置換チオステロイド化合物 | |
| Fatiadi | Acylation of tetrahydroxy-p-benzoquinone | |
| EP0427625B1 (fr) | Nouveaux sels internes des hydroxydes de diamino-2,4 alcoxy-6 sulfooxy-3 pyrimidinium et leur utilisation pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux | |
| Slade et al. | 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-1-naphthyl ester as a selective protecting group for carboxylic acids | |
| CS225009B1 (cs) | Diacylglycerolové estery all-trans-9-/4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl/-3,7- -dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny; jejich směsi a způsob jejich přípravy | |
| JPS5857440B2 (ja) | プレグナン酸誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |