CS225009B1

CS225009B1 - Diacylglycerolové estery all-trans-9-/4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl/-3,7- -dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny; jejich směsi a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CS225009B1
Application number: CS769780A
Authority: CS
Inventors: Jiri Ing Drsc Smrt
Original assignee: Jiri Ing Drsc Smrt
Priority date: 1980-11-13
Filing date: 1980-11-13
Publication date: 1984-02-13

Abstract

Vynález se týká nových látek - diacylglyoerolových esterů all-trans-9-(4-metoxy- -2,3,6-trimetylfenyl) -3,7-ditaetyl-2,4,6,8- -nonentetraenové kyseliny, jejich směsí z způsobu jejioh příprevy. All-trans-9-(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)-3,7-dimetyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyselina ve formě etylesteru se používá při perorální léčbě řady kožních chorob, jako je pustulosní a erytrodermická psoriasis a různé keratosy. Diacylglycerolové estery této kyseliny svou příbuzností s přirozenými tuky zaručují dokonalou resorpci aktivní složky živým organismem. Připravují se působením diacylglycerótů sodných nebo jejich směsí na lmidezolid přísluěné kyseliny.

Description

Vynález se týká diacylglyeerolových esterů all-tran8-9-(4-metcxy-2,3,6-trimetylfenyl)-3,7-dimetyl-2,4,6,8-nonetetreehové kyseliny a jejich směsi a způsobu jejich přípravy.

Etylester ell-trans-9-(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)-3,7-dimetyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny je účinnou látkou, používanou při perorální terapii řady kožních chorob, doprovázených nadměrnou keratinisecí, jako je erytrodermická a pustulosní psoriasis a různé dys-, para- a hyperkeratosy (Experientia, 34, 1 105 1978). Ukazuje se, že látky tohoto typu mohou být použity k prevenci transformace normálních buněk ne buňky rakovinné (Center Chemotherapy and Pharmacology 3, 207, 1979). Nízké resorbovatelnost uvedeného etylesteru vede k hledání nových derivátů, které by tuto nevýhodu odstraňovaly.

Takovými látkami jsou diaoylglycerolové estery all-trens-9-(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)-3,7-dimetyl-2,4,6,8-nonatetreenové kyseliny obecného vzorce X

CH

CH, CH,

COOA (I), <

kde A je bu3

-CH,

I ₂

CHOR‘

CHgOR³ nebo

CH,OR²i ^d í

-CH

CHgOR³ kde R², R³ je CH₃(CH₂), ₄CO-,

CH₃(CH₂),₆C0- nebo CH ₃( ch₂)₇CH=CH(ch₂)₇co-, které jsou předmětem vynálezu. Tyto sloučeniny jsou tak blízké přirozeným tukům, že jejich resorpce, a tím i dokonalé resorpce aktivní části, je zaručena.

Předmětem vynálezu je déle způsob přípravy těchto látek, to jest diacylglyeerolových esterů all-trens-9-(4-metoxy-2,3,6-trlmetylfenyl)-3,7-dimetyl-2,4,6,8-none-tetranové kyseliny vzorce I, jehož podstatou je, že se na di-O-acylglycerát sodný obecného vzorce II nebo III

CH,ONa CH,OR²

I I

CHOŘ² (II) CHONa (III),

I 3 I 3

CHgOR·³ CHgOR·³ kde R², R³ = CH₃(CH₂)_uCO- (palmitoyl)

CH₃(CH₂),gCO- (steeroyl)

CH₃(CH₂)₇CH=CH(CH₂)₇CO- (oleoyl) půaobí imidazolidem all-trena-9-(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)-3,7-dlmetyl-2,4,6-nonetetraenové kyseliny chemického vzorce IV

v inertním rozpouštědle za teploty 60 až 80 °C s výhodou v benzenu.

Způsob přípravy podle vynálezu je novým přístupem k přípravě triecyl-glycerolů, které se podle dosavadní techniky (Advens in Lipid Research 14 , 231, 1976) připravuji 3 až 7 dnů trvající reakci diacylglyeerolů a chloridem mastné kyseliny v pyridinu. Způsob podle vynálezu poskytuje prakticky teoretické výtěžky látek vzorce I v reakci, trvající kolem 30 min. Příprava látek vzorce I se provádí působením 1,1 až 1,3 ekvivalentu látek chemického vzorce II nebo III ne 1 ekvivalent vzorce IV v inertním rozpouštědle. Jako inertní rozpouštědlo slouží s výhodou benzen. Reakce se provádí za teploty 60 až 80 °C, s výhodou ze teploty bodu varu benzenu (80 °C) pod zpětným chladičem. Ze této teploty vznikne prakticky kvantitativní výtěžek látky vzorce I během 20 min. Izolace produktů vzorce I se provádí tak, že se nejprve odstraní sodné ionty a imidazol vytřepéním do 0,1 až 0,2 mol/1 kyseliny fosforečné, potom se benzenový roztok odpaří a zbytek se čistí ehromatogrefií ne sloupci silikagelu ve směsi chloroform-n-hexan (4:1), kde látky vzorce I jsou eluovény v prvním žlutě zbarveném eluátu.

Jako výchozí látky vzorce II β III lze použít jak čisté 1,2-di-O-acylglyceréty (vzorec III), nebo 1,3-di-O-ecylglyceréty (vzorec IV), nebo sodných solí jejich směsí, získaných částečnou hydrolýzou přirozených tuků. Ve věech případech vede reakce podle vynálezu k triacylglycerolům, analogickým přirozeným tukům, které jsou vlastně směsí triacylglycerolů. Jak chemicky čisté triecylglycerolové deriváty vzorce I, tak jejich směsi splňují požadavek fyziologické resorbovatelnosti, sloužíce jako chemické vehlculum pro vnesení aktivní all-trans-9-(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)-3,7-dimetyl-2,4,6,8-nonatetreenové kyseliny do živého organismu. Protože vlastnosti výchozích diacylglyeerolů jsou prakticky shodné e protože jsou také shodné vlastnosti konečných triecylglycerolů, je postup přípravy totožný pro všechny typy R a R . Způsob přípravy je ilustrován následujícími příklady provedení .

Přiklad 1

K roztoku 2,63 g imidezolidu vzorce IV v 30 ml benzenu se přidá roztok 5,3 g 1,2-di-O-palmitoylglycerétu sodného v 50 ml benzenu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 min. Směs se ochladí ne teplotu místnosti, přidá se 100 ml 0,2 mol/1 kyseliny fosforečné a 20 ml etanolu a míchá se 20 minut. Organické vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 30 ml směsi chloroformwhexan (4:1) a nanese na kolonu silikagelu (6,6 x 30 cm) rozmíchaného v téže směsi rozpouštědel. Toutéž směsí se kolona eluuje. Žlutě zbarvený eluét, vymytý třetím litrem směsi, se odpaří. Získá se 6 g (97 %) 1,2-di-0-palmitoyl-3-0(all-trans-9...)-glycerolu o t. t. 49 až 51 °C.

Rp (Silufol 11^254’ ^chloro:f6rm) = 0,88

Příklad 2

K roztoku 2,63 g^- imidezolidu vzorce IV v 30 ml benzenu se přidá roztok 5,5 g 1,3-di-O-stearoyl-glycerátu sodného v 50 ml benzenu. Totožným způsobem, jako v příkladu 5 se získá 5,9 g (95 %) 1,3-di-0-stearoyl-2-0-(all-trans-9...)glffcerolu o t. t. 55 až 56 °C,

Hp (Silufol UV₂₅₄, chloroform) = 0,90.

Příklad 3

K roztoku 2,63 imidazolidátu vzorce IV v 30 ml benzenu se přidá roztok 5,5 g směsi sodných solí 1,2-di-0-oleoylglycerolu a 1,3-di-O-oleoylglycerolu. Totožným postupem jako v příkladu 1 se získá 6 g olejoví té směsi 1 ,2-dl-O-oleoyl-3-(ell-trans-9-...)glycerolu β 1,3-di~0-oleoyl-3-(all-trans-9...)-glyeerolu o Rj, (Silufol ^254' chloroform/ = 0,88.

Claims

). Disoylglycerolově estery all-trans-9-(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)-3,7-dlmetyl-2,4,6,8-nonatetraeňové kyseliny chemického vzorce I ch₃.

ch₃o kde A je bu5 -CHg

CHOŘ² -CH ¹ 3 i 3

CH₂0R^j ch₂or^j

Kde R², R³ je CH₃(CH₂),₄COCH₃(CH₂)₁₆CO- nebo ch₃(ch₂)₇ch=ch(CH₂)_?C0-.
2. Směsi dlacylglycerolových esterů podle bědu 1.

COOA nebo

CH-,ΟϊΓ (I),
3. Způsob přípravy diacylglycerolovýoh esterů a jejioh směsí podle bodu 1 a g, vyznačený tím, že se na 1,2-di-O-acylglycerét sodný chemického vzorce II nebo na 1,3-di-O-acylglyoerét sodný chemického vzorce III nebo jejioh směsi

CH,ONa CH.OR² l i

CHOŘ^{2 (II)} CHONa (III)

I , ί 3

CH₂OR^j CH₂0R^j

2 3 kde R , R mé stejný význam, jak uvedeno výěe, působí imldazolidem all-trens-9-(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)-3,7-dimetyl-2,4,6,8-nonetetraenová kyseliny chemického vzorce IV (IV) v inertním rozpouštědle ze teploty 60 až 80 °C.
4. Způeob podle bodu 3, vyznačený tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije benzen.