NO155096B

NO155096B - 3-substituerte 2,4,6-trijoderte benzamider og salter derav og anvendelse av disse som erstatningsstoffer for naturlige soetningsmidler.

Info

Publication number: NO155096B
Application number: NO814365A
Authority: NO
Inventors: Heinz Gries; Wolfgang Muetzel
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1980-12-22
Filing date: 1981-12-21
Publication date: 1986-11-03
Also published as: IE52496B1; US4429152A; DK572481A; IE813038L; US4522839A; EP0055689A1; NO814365L; DE3164618D1; CA1175059A; US4869913A; EP0055689B1; NO155096C

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 3-substituerte 2,4,6-trihalogenerte benzamider som er kjennetegnet ved at de har generell formel I

hvori

(A) Hal er et klor- eller bromatom, og Z er en carboxylgruppe eller gruppen

hvori P og L hver uavhengig er 0 eller 1, forutsatt at L

er 0 når enten P eller K er 0,

K er 0, 2, 3 eller 4;

M er 0, 1, 2 eller 3;

N er 0 elier 1;

X er et hydrogenatom;

Y er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller når enten M eller N er forskjellig fra 0, en hydroxygruppe, en C^_g-alkoxygruppe eller en C^_^-acyloxy-

gruppe, eller når N er 1 og M er forskjellig fra 0, danner X og Y sammen en ytterligere carbon-carbonbinding;

eller hvori

(B) Hal er et jodatom, og Z er en carboxylgruppe eller gruppen

hvori (1) P og L hver er 0;

K er 0, 2, 3 eller 4;

M er 0, 1, 2 eller 3;

N er 0 eller 1;

X er et hydrogenatom;

Y er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en hydroxygruppe, en C1_g-alkoxygruppe eller en C1_4-acyloxygruppe, eller når N er 1, danner X og Y en ytterligere carbon-carbonbindlng;

eller (2) P og L hver er 1;

K er 2, 3 eller 4;

M er 0, 1, 2 eller 3;

N er 0 eller 1;

X er et hydrogenatom, og

Y er et hydrogenatom eller en lavere alkygruppe med 1-4 carbonatomer,

eller et salt derav med en uorganisk base.

Betegner Z -C00H eller gruppen

er følgende rester foretrukket:

Særlig foretrukne forbindelser er 3-carbamoyl-2,4,6-trijodfenoxyeddiksyre eller 3-carbamoyl-2., 4, 6-tribromfenoxyeddiksyre, eller 4- (3-carbamoyl-2 , 4 , 6-tribromfenoxy)-smørsyre, eller 3-carbamoy1-2,4,6-triklorfenoxyeddiksyre, eller 4-(3-carbamoyl-2,4,6-triklorfenoxy)-smørsyre, eller 5-(3-carbamoyl-2,4,6-triklorfenoxy)-3-oxa-pentansyre, eller 3-(3-carbamoyl-2,4,6-tribromfenyl)-propionsyre, eller 3-(3-carbamoy1-2,4,6-triklorfenyl)-propionsyre, eller 3-(3-carbamoyl-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre, eller 3-(3-carbamoyl-2,4,6-trijodfenyl)-2-ethyl-propionsyre, eller 3-carbamoy1-2,4,6-triklorfenyleddiksyre, eller 3-carbamoyl-2,4,6-tribromfenyleddiksyre, eller 3-(3-carbamoyl-2,4,6-tribrom-fenyl)-2-methoxypropionsyre.

De nye forbindelser av formel Ia er. termisk sta-

bile krystallinske forbindelser og utviser såvel som syrer så også i form av deres nøytrale salter med uorganiske baser en særdeles sterk søtningskraft.

De såkalte syntetisk fremstilte "søtningsmidler"

med langt høyere søtningsgrad enn rørsukker (saccarose) har vært lenge kjent.

De mest kjente eksempler for denne substansklasse

er saccharin, dulcin og natriumcyclamat såvel"Aspartame"

og 2-amino-4-nitro-l-fenyl-n-propyl-ether (Ultrasuss, P 4000) .

De syntetiske søtningsmidler skal ved siden en høy søtningsgrad (lav substansbelastning) utvise en meget god forenlighet og ikke utvise noen bivirkninger. I tillegg må de tåle termiske belastninger i koke- og bakeprosesser. Manglende varmebestandighet innskrenker eksempelvis anven-delsesområdet for'Aspartame" sterkt; og de helse-messige betenkeligheter mot dulcin har bevirket et forbud mot anvendelse av dulcin eksempelvis i BRD og USA.

Behovet for syntetiske søtningsmidler med sterkere søtningsgrad og ytterligere forbedret generell forenlighet

er stor ut fra medisinske grunner (diabetikere) og dietetiske grunner (nedsettelse av kalorimengde).

De nye forbindelser av formel I utviser de krevede egenskaper for syntetiske søtningsmidler i overraskende høy grad; eksempelvis har natriumsaltet av 3-(3-carbamoy1-2,4,6-tribromfenyl)-propionsyre (A) en 6000 til 7000 dobbel søtningskraft enn saccharose (rørsukker) og overgår derved også saccharin-natrium og natriumcyclamat slik som Tabell I viser.

Bestemmelse av søtningskraft

._ a) For bestemmelse av søtningskraft ble en vandig

5 %-ig (g/v) saccharose-løsning sammenlignet med vandige

løsninger av natriumsalter av 3-(3-carbamoyl-2,4,6-tribrom-fenyl)-propionsyre (A) såvel som av saccharin-natrium og

natriumcyclamat i opp til åtte konsentrasjonstrinn ved smaksprøving. pH-verdien på den 0,0 5 %-ige løsning (kon-sentras jonstrinn 1) fra hvilke alle de andre løsninger ble fremstilt gjennom fortynning med vann (1 + 1) utgjorde 5-7.

Følgende konsentrasjoner tilsvarende de 8 prøvede

konsentrasjonstrinn:

Smaksundersøkelsen ble foretatt av tre frivillige friske forsøkspersoner, hvorved løsningen var kodet med bok-stav-sifferkombinasjoner og var vilkårlige, slik at under-søkeren ikke kunne vite hvilket stoff han smakte på. Også referanseløsningen (5 % saccharose) ble for den generelle smakskarakterisering av stoffet først innbefattet i vilkår-lighetsplan. Fordelingen av søtningsgraden skjedde deretter i en andre prøveserie, hvori podingen på referanseløs-ningen var blitt gjort kjent.

Den generelle smaksbedømmelse av de prøvede stof-fer og søtningsgraden er angitt i Tabell I. Da de littera-turkjente (s. Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxsis (4. utgave) VII B (1977), Springer Verlag, s. 426) søt-ningsgrader av saccharin-natrium (400) og for natriumcyclamat (70) sikkert kunne fastsettes ved blind-smaksprøver for alle tre undersøkere, kunne disse resultater danne grunnlag for sikkerheten ved prøvningsresultatene for test-substansen.

b) En ytterligere sensorisk testrekke bekreftet den særdeles høye søtningskraft til forbindelsene av formel I

sammenlignet med teknikkens stand. I denne testrekke ble identifiseringsterskelverdien (. C ) fastslått for de nye forbindelser av formel I

3-(3-carbamoy1-2,4,6-tribromfenyl)-propionsyre (A) 3-(3-carbamoy1-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre (E) 3-carbamoyl-2,4,6-trijodfenoxy-eddiksyre (<F>) 3-(3-carbamoy1-2,4,6-triklorfenyl)-propionsyre (G)

og de kjente forbindelser

saccharin-natrium

cyclamat

dulcin og

aspartame,

og sammenlignet med verdien for saccharose som naturlig søtningsmiddel.

Disse sensoriske undersøkelser ble gjennomført

med 5 personer; og alle prøver ble kodet av en person som ikke tok del i prøvingen. Substansene ble oppløst i led-ningsvann, og om nødvendig ble pH-verdien innstilt på 6 - 7 med NaOH. Prøver, hver på 1 ml, ble smakt.

De i et forforsøk erholdte omtrentlige konsentra-sjonstrekkverdier ble i hovedforsøket lagt i midten av en fortynningsrekke. Alle substansløsninger ble kodet med tre vannprøver (trippeltest). Undersøkeren måtte ved fallende konsentrasjon alltid angi hvilke av de tre prøver han anså som søt. Som identiferingsterskelverdi ble angitt det laveste konsentrasjonsområde (ct ) i hvilket undersøkeren fremdeles bedømte riktig.

Identifiseringsterskelverdien ctg[yMol/l] såvel

for de nye forbindelser A, E, F og G som også for saccharin-natrium, cyclamat, dulcin, aspartam og saccharose (rørsukker) som sammenligningsforbindelse er angitt i Tabell 2. Når man fra c -verdiene for den angjeldende substans og c -verdien

for saccharose kvotienten erholdes et tall f, som angir mye høyere søtningskraft for den prøvede substans er i forhold til saccharose. Også disse f sac -verdier er ang^itt i Tabell 2.

Fra Tabell 2 fremgår det at de nye forbindelser A, E, F og G utviser en større søtningskraft (f _> 550) enn det tidligere kjente, sterkeste kunstige søtningsmiddel, saccharin-natrium (f = 489).

De nye forbindelser av formel I utviser envidere en meget god generell forenlighet. Som det fremgår av Tabell 3 er natriumsaltet av 3-(3-carbamoy1-2,4,6-tribrom-fenyl)-propionsyre (A) etter intraperiotenal injeksjon på mus i god forenlige saccharin-natrium.

Disse resultater ligger LD^Q-verdien etter enkel intraperitoneal administrering av saccharin-natrium og forbindelse A ved ca. 6,0 g/kg kroppsvekt. Dette svarer til den tidligere erholdte LD,.q etter IP administrering på mus for saccharin-natrium av Taylor [Taylor, J.D., Richards, R.K. og Wiegand, R.G.: "Toxicological Studies with Sodium Cyclamate and Saccharin" Fd Cosmet Toxicol (>: 313 - 327 (1968] . Med henblikk på en praktisk anvendelse som erstatningsstoff for saccharin-natrium må denne her kun grovt vurderbare gode forenlighet av substans A vurderes som meget gunstig, da man på grunn av den meget høye søtnings-kraft for de nye forbindelser av formel I klarer seg med bare én tiendedel av saccharin-natriumdosen.

Forbindelsene av formel I anvendes såvel som syrer som også i form av deres salter med uorganiske baser som søtningsmiddel.

Oppfinnelsen angår også anvendelse av 2,4,6-trihalogenerte benzamider av generell formel I ifølge krav 1, - såyejur-spm"deres- salter med uorganiske baser som erstatningsstoff for naturlige søtningsmidler.

Fremstillingen av søtningsmidlene skjer etter i og

for seg kjent kjente metoder. Ved fremstilling av tabletter går man hensiktsmessig frem ved at et i vann løselig hjelpestoff og et vannløselig smøremiddel (emulgator) blan-des med minst én forbindelse av formel I og presses til

tabletter i tabletteringsmaskiner. Vekten på en tablett skal utgjøre 40 mg til 6 0 mg, fortrinnsvis 50 mg, hvorved virkestoffinnholdet er 5 mg til 15 mg, fortrinnsvis 10 mg, og innholdet av emulgator 0,2 mg til 0,3 mg, fortrinnsvis 0,25 mg. Som vannløselige hjelpestoffer kommer slike i betraktning som også kan tåles av diabetikere, slik som f.eks. fructose, lactose, mannitt eller sorbitt, hvor fructose og lactose er foretrukket. Som smøremiddel (emulgator) anvendes fortrinnsvis ikke-ioniské emulgatorer slik som f.eks. polyoxyethylenpolyoxypropylen-polymerer, polyoxyethylenglycol, ascorbylpalmitat, polyoxyethylerte forbindelser slik som polyoxyethylenstearat eller polyoxy-ethylenfettalkoholer eller deres ethere, hvorved polyoxyethylenpolyoxypropylen-polymerer med molekylvekt 6800 og polyethylenglycol med molekylvekt 6000 er foretrukket.

For fremstilling av en søtningsmiddelløsning løses i det minste én forbindelse av generell formel I i destillert vann, og hvor løsningen eventuelt tilsettes en substans som virker fortykkende, for å lette håndterbarheten og doseringen. Konsentrasjonen av løsningen av forbindelsene av formel I utgjør 10 g til 20 g pr. liter, hvor 15 g pr. liter er foretrukket. Som fortykkende virkende substanser kommer gelatin, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellu-lose, vannløselige celluloseethere i betraktning, av hvilke løsningen inneholder 0,1 % til 0,8 %. Foretrukket er gelatin og hydroxypropylcellulose.

De nye forbindelser kan fremstilles ved at

a) en forbindelse av generell formel II

hvori Hal er et klor-, brom- eller jodatom og Z' betegner gruppen ^COOH, -COOR<1>, eller

hvor

R"*" betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylrest med 1-4 carbonatomer og P, K, L, M, N, X og Y har de tidligere angitte betydninger, på i dg for seg kjent måte hydrolyseres ved omsetning med alkali, eller

b) for fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori P betegner tallet 1, at en forbindelse av generell

formel III

hvori Hal betegner et klor- eller bromatom, på i og for seg kjent måte i alkalimetallfenolatform omsettes med en forbindelse av generell formel IV

hvori Hal<1> betegner et klor- eller bromatom,

R1 betegner en lavere alkylrest med 1-4 carbonatomer og

K, L, M, N, X og Y har de i krav 1 angitte betydninger, eller

at en forbindelse av generell formel III, hvori Hal betegner et jodatom, på i og for seg kjent måte i alkalifenolatform omsettes med en forbindelse av generell formel IV, hvori Hal' og R har de ovenfor angitte betydninger, og

når L betegner tallet 1, betegner K tallene 2-4,

M betegner tallet 0; 1 - 3, N betegner tallet 0 eller 1,

X betegner et hydrogenatom og Y betegner et nydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller omsettes med en forbindelse av generell formel IV hvori Hal' og b} har de ovenfor angitte betydninger, og når L betegner tallet 0, betegner K, M og N tallet 0 og Y er et hydrogenatom

eller

omsettes med en forbindelse av generell formel IV, hvori Hal' og R"*" har de ovenfor angitte betydninger, og når L betegner tallet 0, betegner K tallet 0, M betegner 1 eller 2, N betegner tallet 0, Y betegner en lavere alkylrest med 1-4 carbonatomer, eller

omsettes med en forbindelse av generell formel IV hvori Hal' og R"<*>" har de ovenfor angitte betydninger, og når L betegner tallet 0, betegner K tallene 2 - 4, M betegner tallene 0; 1 - 3, N betegner tallet 1, X betegner et hydrogenatom og Y betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylrest med 1-4 carbonatomer,

og at det eventuelt der på en foreliggende carboxylsyre-lavere alkylester forsåpes og/eller at det ved omsetning med uorganiske baser fremstilles salter.

Den for fremstilling av de nye forbindelser av generell formel I nødvendige partielle hydrolyse av nitrilgruppen til carbamoylgruppen skjer etter i og for seg kjent metode. Således kan eksempelvis nitrilgruppen overføres

i amidet, ved at utgangsforbindelsen oppløses i konsentrerte mineralsyrer slik som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre og hydrolysen utføres ved temperaturer på fra romtemperatur til 100° C, fortrinnsvis ved 50 - 100° C. Nitrilgruppen kan imidlertid også partielt hydrolyseres i alkalisk miljø, idet utgangsforbindelsen løses eller suspenderes i vann i alkalihydroxyd og hydrolyseres ved en temperatur på fra romtemperatur ved 100° C, fortrinnsvis 40 - 80° C.

De for fremgangsmåtealternativ a) nødvendige utgangsforbindelser av generell formel II er delvis kjente og kan fremstilles etter kjente metoder. Således er eksempelvis forbindelser av formel II, hvori Hal betegner et jodatom og Z' enten betegner -COOH eller gruppen

og P og L betegner tallet 0, beskrevet i tysk offentlig-gjørelsesskrift 28 -31 496 sammen med fremgangsmåten ifølge fremstilling av disse.

Fremstilling av forbindelser av formel II hvori Hal betegner et brom- eller kloratom og Z<1> enten betegner

-COOH eller gruppen

og P og L betegner tallet 0, kan eksempelvis et anilinderi-vat av generell formel V omsettes med et halogeneringsmid-del slik som f.eks. sulfurylklorid i et egnet løsningsmid-del slik som for eksempel benzen, toluen eller ethylenklorid eller omsettes med molekylært halogen i et egnet løsningsmiddel slik som f.eks. iseddik eller ethylenklorid til trihalogenert anilin av generell formel VI hvor Hal betegner et brom- eller kloratom og Z * enten betegner -COOH eller gruppen

og P og L betegnet tallet 0.

De således erholdte trihalogenerte anilinderi-vater av formel VI overføres deretter i den i tysk offent-liggjørelsesskrift 2 831 496 beskrevne fremgangsmåte ved en Sandmeyer-reaksjon ved diazotering og etterfølgende omsetning med cyanider i benzonitril av generell formel II, hvori Z<1> enten betegner -COOH eller gruppen

og P og L betegnet tallet 0.

Den etterfølgende fremstillingsprosedyre for 3-(3-cyano-2,4,6-triklorfenyl)-propionsyre og for den tilsvarende 2,4,6-tribromforbindelse illustreres i de enkelte reaksjonstrinn:

3-(3-cyano-2,4,6-triklorfenyl)-propionsyre:

30 g 3-(3-aminofenyl)-propionsyre ble suspendert

1 2 liter benzen. 220 ml sulfurylklorid ble dråpevis tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 9 0 minutter under til-bakeløpskjøling. Litt uløselig utgangsmateriale ble fra-fUtrert varmt, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tilsatt 900 ml vann og ble oppvarmet i 1 time på dampbad under omrøring. Deretter ble porsjonsvis til 366 ml av en 25 %-ig sodaløsning og blandingen ble på nytt oppvarmet i 30 minutter under omrøring på dampbad. Etter klaring av løsningen over aktivt carbon ble pH innstilt på 2 under tilsetningen av konsentrert saltsyre under omrøring og under avkjøling. Etter flere timers omrøring i isbad ble bunnfallet fraskilt, vasket med vann og tørket ved 50°C. Det ble erholdt 33 g (68 % av teoeretisk) av 3-(3-amino-2,4,6-triklorfenyl)-propionsyre som et hvitt pulver med sm.p. 145° C. 7 g natriumnitritt ble under omrøring ved +5° C innført i 84 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter og ble deretter oppvarmet til 70° C under dannelse av en klar løsning. Etter avkjø-ling til 5° C ble 42 ml iseddik satt under isbadavkjøling. Deretter ble mellom 0 og +5° C porsjonsvis tilsatt 21,5 g 3-(3-amino-2,4,6-triklorfenyl)-propionsyre, og. blandingen ble omrørt i 2 timer ved 5° C. Reaksjonsblandingen ble helt over på 20 0 g is og deretter ble under /omrøring tilsatt en løsning av 35,4 g kobber-I-cyanid og 66,8 g kaliumcyanid i 900 ml halvkonsentrert ammoniakk, hvorved hydrogen-utvikling fant sted. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble 800 ml eddikester tilsatt, og blandingen ble under dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre bragt til pH lik 1. Etter separering av det utskilte uorganiske salt ble eddikesterfasen fraskilt, vasket to ganger, hver gang med 300 ml vann og inndampet til tørrhet etter tørking over natriumsulfat. Etter omkrystallisering fra den syv-doble mengde toluen ble det erholdt 16 g (72 % av det teoretiske) av 3-(3-cyano-2,4,6-triklorfenyl)-propionsyre som ét hvitt pulver med sm.p. 127 - 129° C.

På analog måte ble fremstilt: 3-cyano-2,4,6-triklorfenyleddiksyre (sm.p.: 182 - 184° C) med et totalutbytte på 49 % av det teoretiske fra 3-amino-fenyl-eddiksyre (k.p.: 152° C) over 3-amino-2,4,6-triklor-fenyl-eddiksyre (sm.p.: 206° C) og

3-cyano-2,4,6-triklorbenzoesyre (sm.p.: 138 - 142° C) med et totalutbytte på 4 2 % av det teoretiske ut fra 3-amino-benzosyre (sm.p.: 178° C) over 3-amino-2,4,6-triklor-benzoesyre (sm.p.: 159 - 161° C).

3-(3-cyano-2,4,6-tribromfenyl)-propionsyre:

32,7 g 3-(3-aminofenyl)-propionsyre ble suspendert i 1 liter vann og oppløst under tilsetning av konsentrert ammoniumhydroxyd. 160 ml iseddik ble tilsatt og deretter ble dråpevis tilsatt i løpet av 2 timer en løsning av 36 ml brom i 16 0 ml iseddik ved romtemperatur under kraftig omrøring. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, bunnfallet ble fraskilt, vasket med vann, tørket ved 50° C og krystallisert fra den firedoble mengde eddikester under behandling med aktivt carbon. Det ble erholdt 63 g (78 % av det teoretiske) av 3-(3-amino-2,4,6-tribromfenyl)-propionsyre som et hvitt pulver med sm.p. 195 - 197° C.

3,5 g natriumnitritt ble ved 5° C og under omrø-ring innført i 42 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og ble deretter oppvarmet til 70° C til dannelse av en klar løsning. Etter avkjøling til 5° C ble under avkjøling i isbad 21 ml iseddik tilsatt. Deretter ble det mellom 0 og 5° C porsjonsvis tilsatt 16 g 3-(3-amino-2,4,6-tribromfenyl)-propionsyre, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 5° C. Blandingen ble deretter tilsatt 200 g is og etter omrøring overført i en løsning av 18 g kobber-I-cyanid og 33,5 g kaliumcyanid i 450 ml halvkonsentrert ammoniakk, hvorved en nitrogenutvikling fant sted. Løsningen ble mettet med koksalt og ble omrørt over natten under vannavkjøling. Det utskilte ammoniumsalt

ble fraskilt og ble fuktig oppløst i 200 ml vann. Løsningen ble etter behandling med aktivt carbon bragt til pH lik 1 under tilsetning av konsentrert saltsyre. Etter flere timers omrøring på isbad ble bunnfallet fraskilt, vasket med vann og tørket ved 50° C. Det ble erholdt 13 g (83 % av teoretisk) av 3-(3-cyano-2,4,6-tribromfenyl)-propionsyre som et hvitt pulver med sm-.p. 16 4 - 16 6° C.

På analog måte ble fremstilt: 3-cyano-2,4,6-tribromfenyleddiksyre (sm.p.: 233° C) med et utbytte på 6 2 % av teoretisk fra 3-^aminofenyleddiksy-re (sm.p.: 152° C) over trinnet 3-amino-2,4,6-tribromfenyleddiksyre (sm.p.: 229 - 231° C)

og

3-cyano-2,4,6-tribrombenzoesyre (sm.p.: 168° C) med et utbytte på 75 % av teoritisk ut fra 3-aminobenzoe-syre (sm.p.: 178° C) over trinnet 3-amino-2,4,6-tribrom-benzoesyre (sm.p.: 180° C).

For fremstilling av forbindelsene av generell formel Ia hvori P betegner tallet 1 etter fremgangsmåtealternativ a) går man hensiktsmessig ut fra de tilsvarende 2,4,6-trihalogen-3-hydroxy-benzonitriler hvilke som tribrom-og. triklorforbindelser er kjent. Det tidligere ukjente 2,4,6-trijod-3-hydroxybenzonitril kan fremstilles ved jode-ring av 3-hydroxybenzonitril som følger: En løsning av 11,9 g (100 mmol) 3-hydroxybenzoe-nitril i 130 ml iseddik ble i løpet av 2 timer tilsatt en løsning av 53 g (327 mmol) klorjodid i 80 ml iseddik. Etter 30 minutter ble dråpevis tilsatt 400 ml vann, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved 35° C. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur, og overskudd av klorjodid ble ødelagt under tilsetning av fast natriumbisulfitt. Det fra-skilte joderingsprodukt ble vasket med natriumbisulfitt-løsning og deretter med vann til nøytral og ble tørket.

Det ble erholdt 31 g (62 % av teoretisk) av 3-hydroxy-2,4,6-trijod-benzonitril som et kremfarvet pulver med smeltepunkt 242 - 245° C (spaltning).

2,4,6-trihalogen-3-hydroxybenzonitril ble deretter alkylert med den ønskede halogenforbindelse av generell

formel IV.etter i og for seg kjente fremgangsmåter.

Det etterfølgende eksempel illustrerer alkyleringen:

3- cyano- 2, 4, 6- triklorfenoxyeddiksyre- methylester

22,5 g (0,1 mol) 3-hydroxy-2,4,6-triklorbenzo-nitril ble løst i 240 ml methanol ved tilsetning av 2,3 g (0,1 mol) natrium. Til suspensjonen av det utskilte natriumsalt ble tilsatt 12,15 ml (0,11 mol) bromeddiksyre-ethylester og blandingen ble oppvarmet så lenge under til-bakeløpskjøling at oppløsning fant sted. Etter filtrering over aktivt carbon ble løsningen avkjølt og etter flere timers omrøring på isbad ble det utskilte krystallisat fraskilt, vasket med litt iskald methanol og tørket ved 50° C. Det ble erholdt 19 g (64,5 % av teoretisk) av 3-cyano-2,4,6-triklorfenoxyeddiksyremethylester som et hvitt pulver med sm.p. 110 - 112° C.

De nødvendige halogenforbindelser av generell formel IV for alkyleringen av det ovenfor beskrevne 2,4,6-trihalogen-3-hydroxy-benzonitril som også for forbindelsene av generell formel III ved fremgangsmåtealternativ b) som beskrives i det etterfølgende, er for en stor del kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder, slik som for eksempel beskrevet i europapatentskrift 0001740.

Fremstilles de nye forbindelser av generell formel Ia hvori P betegner tallet 1, etter fremgangsmåtealternativ

b), skjer dette etter kjente metoder innen faget. Således kan eksempelvis fenolen av generell formel III, løst i en

én- eller flerverdig alkohol slik som methanol, ethanol, glycol, glycerol, men også diethylenglycol eller dimethyl-formamid, overføres med den ekvivalente mengde alkalialko-holat i alkalifenolatet, og overføres til fenoletheren ved oppvarming eventuelt ved kokning med mer enn den ekvivalente mengde alkylhalogenider av formel IV, hvilket er kjent for fagmannen. Fortrinnsvis anvendes ved utførelse av fremgangsmåtealternativ b) natriumalkoholat som base, methanol eller ethanol som løsningsmiddel og det tilsvarende klorid eller bromid som alkylhalogenid av formel IV.

Det er imidlertid også mulig å omsette fenol av formel II i et egnet løsningsmiddel slik som for eksempel aceton, med et overskudd av alkalicarbonat, fortrinnsvis alkalicarbonat, og det ønskede alkylhalogenid av generell formel IV som anvendes med ca. 10 % overskudd, under koke-betingelser, hvorved tilsetning av alkalijodid letter omsetningen. Hvis høyere reaksjonstemperaturer er nødvendig kan høyere kokende ketoner slik som methylethylketon eller cyclohexanon anvendes. Som alkylhalogenid av generell formel IV anvendes fortrinnsvis kloridet eller bromidet.

De for utførelse av fremgangsmåtealternativ b) nødvendige utgangsmaterialer av generell formel III:

hvori Hal = jod, er kjent (G. Tilly, Chim. Ther. 2[1],

57 - 65 [1967]) eller kan fremstilles etter kjente metoder, ut fra 3-hydroxybenzamid ved halogenering, etter følgende prosedyre:

3- hydroxy- 2, 4, 6- triklorbenzamid

25 g (180 mmol) 3-hydroxybenzamid ble løst i 500 ml iseddik. Deretter ble ved 35° C innledet 26 g klor i løsningen, og denne ble omrørt i 4 timer ved 60° C. Etter inndampning i vakuum til tørrhet ble residuet tilsatt 150 ml

. vann, omrørt i flere timer på isbad hvorpå bunnfallet ble fraskilt. Etter vasking med vann,og tørking ble det erholdt 34 g (80 % av teoretisk) av 3-hydroxy-2,4,6-triklorbenzamid som et hvitt pulver med sm.p. 204 - 206° C. 3- hydroxy- 2, 4, 6- tribrombenzamid

40 g (0,29 mol) 3-hydroxybenzamid ble suspendert i 1,5 liter vann og bragt i oppløsning under tilsetning av konsentrert ammoniakk. Løsningen ble deretter bragt til pH lik 5 under tilsetning av iseddik, og i løpet av 2 timer ved romtemperatur ble dråpevis tilsatt en løsning av 79,9 g (1 mol) brom i 200 ml iseddik. Blandingen ble omrørt i 2 timer, det dannede bunnfall ble fraskilt, vasket med 500 ml av en 10 %-ig natriumbisulfittløsning og ble deretter vasket med vann og tørket ved 60° C. Det ble erholdt 103 g (95 % av teoretisk) av 3-hydroxy-2,4,6-tribrombenzamid som et gul-hvitt pulver med sm.p. 225 - 226° C (spaltning).

Hvis det under forløpet av den nye fremgangsmåte eventuelt er nødvendig å forsåpe den dannede carboxylsyre-lavere alkylester, utføres dette etter kjente metoder. Således er det mulig å suspendere esteren i vann, tilsette et overskudd av alkalihydroxyd og gjennomføre forsåpningen ved en temperatur på fra 20 til 80° C, fortrinnsvis ved 50 - 70° C. Deretter renses løsningen ved filtrering, fortrinnsvis over aktivt carbon, og tilsettes mineralsyre til sur reaksjon, hvorpå syren av generell formel Ia kan isoleres. For fremstilling av alkalisaltet suspenderes syren av generell formel Ia i et egnet løsningsmiddel, eksempelvis i en blanding av ethanol eller methanol og vann og overføres med den ekvialente mengde fortynnet alkalihydroxyd, fortrinnsvis natrium- eller kaliumhydroxyd i alkalisaltet, løsningen renses ved filtrering og saltet isoleres.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av de nye forbindelser.

Eksempel 1

3-( 3- carbamoy1- 2, 4, 6- triklorfenyl)- propionsyre

16 g 3-(3-cyano-2 , 4 , 6-triklorf enyl")-propionsyre ble løst i en løsning av 5 g kaustikksoda i 80 ml vann. Blandingen ble holdt i 3 timer ved 60° C, ble filtrert over aktivt carbon og filtratet ble under avkjøling bragt til pH 1 under tilsetning av konsentrert saltsyre under omrøring. Etter flere timers omrøring ble bunnfallet fraskilt, vasket med vann og tørket ved 50° C. Etter omkrystallisering fra den femdoble mengde toluen ble det erholdt 15,5 g (90 % av teoretisk) av 3-(3-carbamoy1-2,4,6-triklorfenyl)-propionsyre som et hvitt pulver med sm.p. 196 - 198° c.

Eksempel 2

3- carbamoy1- 2, 4, 6- triklorfenyleddiksyre

Som beskrevet i eksempel 1 ble det fra 3-cyano-2,4,6-triklorfenyleddiksyre med et utbytte på 88 % av teoretisk erholdt 3-carbamoy1-2,4,6-triklorfenyleddiksyre, sm.p. 211° C.

Eksempel 3

2, 4, 6- triklorisofthalamsyre

Som beskrevet i eksempel 1 ble det ut fra 3-cyano-2,4,6-triklorbenzoesyre og i et utbytte på 88 % av teoretisk erholdt 2,4,6-triklorisofthalamsyre, sm.p. 280° C.

Eksempel 4

3-( 3- carbamoy1- 2, 4, 6- tribromfenyl)- propionsyre A. Alkalisk forsåpning: 13 g 3-(3-cyano-2,4,6-tribromfenyl)-propionsyre ble

innført i en løsning av 3,2 g kaustisk soda i 64 ml vann. Løsningen ble deretter omrørt i 3 timer ved 60° C, ble filtrert for avfarving flere ganger over aktivt carbon hvorpå filtratet ble innstilt på pH 1 under tilsetning av konsentrert saltsyre. Bunnfallet ble fraskilt, vasket med vann og tørket ved .50° C.

Det ble erholdt 16 g (95 % av teoretisk) av 3-(3-carbamoyl-2,4,6-tribromfenyl)-propionsyre som et hvitt

pulver med sm.p. 197° C.

B. Syrehydrolyse:

13 g 3-(3-cyano-2,4,6-tribromfenyl)-propionsyre ble

suspendert iv 50 ml konsentrert svovelsyre og ble først oppvarmet i 30 minutter til 60° C, deretter i 2 timer ved 95° C. Deretter ble løsningen helt over på 300 g is og omrørt i 3 timer på isbad. Det utskilte bunnfall ble fraskilt, vasket med isvann og tørket ved 50° Ci vakuum. Det ble erholdt 14 g 3-(3-carbamoyl-2,4,6-tribromfenyl)-propionsyre med et utbytte på 90 % av

teoretisk: sm.p. 197° C.

Eksempel 5

3- carbamoyl- 2, 4, 6- tribromfenyleddiksyre

Som beskrevet i eksempel 4, ble det ut fra 3-cyano-2,4,6-tribromfenyleddiksyre og i et utbytte på 90 % av teoretisk erholdt 3-carbamoyl-2,4,6-tribromfenyleddiksyre . sm.p. 245° C.

Eksempel 6

2, 4, 6- tribromisofthalamsyre

Som beskrevet i eksempel 4, ble det ut fra 3-cyano-2,4,6-tribrombenzoesyre og et utbytte på 9 2 % av. teoretisk erholdt 2,4,6-tribromisofthalamasyre, sm.p.

<>> 280° C..

Eksempel 7

3-( 3- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodfenyl)- propionsyre

30 g 3-(3-cyano-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre ble innført i en løsning av 8 g kaustiksoda i 100 ml vann. Deretter ble løsningen holdt ved 60° C i 3 timer, ble av-farvet ved flere gangers behandling med aktivt carbon og bragt til pH lik 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Etter flert timers omrøring på isbad ble bunnfallet fraskilt, vasket med vann og tørket ved 50° C. Det ble erholdt 29 g (24 % av teoretisk) av 3-(3-carbamoyl-2,4,6-trijod-fenyl)-propionsyre som et hvitt pulver; sm.p. >280° C.

På analog måte ble det fra tilsvarende nitriler erholdt: 2,4,6-trijodisoftahlamsyre,

3-(3-carbamoy1-2,4,6-trijodfenyl)-2-ethyl-propionsyre, 3-(3-carbamoy1-2,4,6-trijodfenyl)-acrylsyre, 3-(3-carbamoy1-2,4,6-trijodfenyl)-2-n-amyloxy-propionsyre, 5-(3-carbamoy1-2,4,6-trijodfenyl)-pentansyre.

Eksempel 8

3- carbamoyl- 2 , 4 , 6- tribromf enoxyeddiksyre -----

35,5 g (95 mmol) 3-hydroxy-2,4,6-tribrombenzamid ble suspendert i 150 ml methanol og oppløst under tilsetning av 2,18 g (95 mmol) natrium. 17,5 g (104 mmol) brom-eddiksyreethylester ble tilsatt, og blandingen ble holdt i 3 timer ved tilbakeløpskokning. Etter flere timers omrøring ble krystallisatet fraskilt, vasket med litt iskald methanol og tørket ved 60° C. Det ble erholdt 37,2 g (88 % av teoretisk) av 3-carbamoy1-2,4,6-tribromfenoxyeddiksyre-methylester med sm.p. 231 - 233° C. 30 g (67 mmol) 3-carbamoyl,2,4,6-tribromfenoxyeddiksyremethylester ble sus-

pendert med 100 ml vann, suspensjonen ble oppvarmet til 60° C og esteren ble forsåpet ved dråpevis tilsetning av 25 ml konsentrert natronlut. Løsningen ble filtrert over aktivt carbon og ble under dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre under isbadavkjøling bragt til pH lik 1. Etter flere timers omrøring ble det dannede bunnfall fraskilt, vasket med vann og tørket ved 60° C. Det ble erholdt 28 g (97 % av teoretisk) av 3-carbamoy1-2,4,6-tribrom-fenoxyeddiksyre som et hvitt pulver med sm.p. 271 - 272° C (spaltning).

Eksempel 9

4- ( 3- carbamoyl- 2, 4, 6- tribromfenoxy)- smørsyre

25 g (66,9 mmol) 3-hydroxy-2,4,6-tribrombenzamid ble suspendert i 100 ml methanol og brakt i oppløsning ved tilsetning av 1,54 g (66,9 mmol) natrium. Etter tilsetning av 14 g (73 mmol) 4-bromsmørsyreéthylester ble blandingen holdt i 70 timer ved tilbakeløpskjøling hvorpå løsningen ble inndampet til tørrhet og residuet ble kokt med 250 ml ether. Etter flere timers omrøring på isbad ble bunnfallet fraskilt, vasket med ether og tørket ved romtemperatur.

Det ble erholdt 19 g (58 % av teoretisk) av 4-(3-carbamoy1-2,4,6-tribromfenoxy)-smørsyreethylester som et hvitt pulver med sm.p. 138 - 140° C. 18 g (36,9 mmol) av 4-(3-carbamoy1-2,4,6-tribrom-fenoxy)-smørsyreethylester ble suspendert i 180 ml vann, og etter tilsetning av 10 ml konsentrert natronlut ble blandingen forsåpet i løpet av 3 timer ved 60° C. Løsnin-gen ble filtrert over aktivt carbon og bragt til pH 1 ved dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre. Etter flere timers omrøring på isbad ble det dannede bunnfall fraskilt, vasket med vann og tørket ved 60° C. Det ble erholdt 15 g (88 % av teoretisk) av 4-(3-carbamoyl-2,4,6-tribrom-fenoxy)-smørsyre somethvitt pulver med sm.p. 193 - 194° C. Eksempel 10 5- ( 3- carbamoy1- 2, 4, 6- triklorfenoxy)- 3- oxa- pentasyrenatrium-salt 2,3 g (10 mmol) natrium ble løst i 200 ml ethanol. 24 g (10 mmol) 3-hydroxy-2,4,6-triklorbenzamid, 16,7 g (10 mmol) 5-klor-3-oxapentansyreethylester og 0,3 g kalium-jodid ble tilsatt, og blandingen ble holdt i 24 timer under tilbakeløpskjøling. Etter tilsetning av 1 liter vann ble blandingen omrørt i 30 minutter på isbad, det utskilte bunnfall ble fraskilt og vasket med vann. Deretter ble det fuktige 5-(3-carbamoy1-2,4,6-triklorfenoxy)-3-oxapentansyre-ethylester suspendert i 250 ml vann, og etter tilsetning av 40 ml halvkonsentrert natronlut ble denne forsåpet ved 60°C i løpet av 3 timer. Løsningen ble filtrert over aktivt carbon, ble avkjølt til romtemperatur og innstilt på pH 1 etter tilsetning av konsentrert saltsyre. Etter flere timers omrøring på isbad ble det utskilte 5-(3-carbamoyl-2,4,6-triklorfenoxy)-3-oxapentansyre fraskilt, vasket nøy-tralt med vann og deretter løst i 300 ml av en blanding av like deler av ethanol og vann etter nøytralisering med 2n natronlut. Løsningen ble behandlet med aktivt carbon og ble deretter.inndampet i vakuum til tørrhet. Det ble erholdt 29,8 g (82 % av teoretisk) av natriumsaltet av 5-(3-carbamoyl-2,4,6-triklorfenoxy)-3-pentansyre.

Eksempel 11

3- carbamoyl- 2, 4, 6- triklor- fenoxy- eddiksyre

16 g (66,9 mmol) 3-hydroxy-2,4,6-triklorbenzamid ble suspendert i 10 0 ml methanol, og under tilsetning av 1,54 g (66,9 mmol) natrium ble det hele bragt i oppløsning. Etter tilsetning av 16,8 g (66,9 mmol) bromeddiksyreethyl-ester ble blandingen holdt så lenge ved tilbakeløpskjøling at omsetningen var fullstendig (DC-kontroll). Blandingen ble deretter inndampet til tørrhet i vakuum, og det erholdte 3-carbamoyl-2,4,6-triklorfenoxy-eddiksyre-methylester ble suspendert i 100 ml vann. 20 ml konsentrert natronlut ble tilsatt, og forsåpningen ble foretatt i løpet av 3 timer ved 60° C. Løsningen ble filtrert over aktivt carbon, ble bragt til pH lik 2 under tilsetning av konsentrert saltsyre, og bunnfallet ble fraskilt etter flere timers omrøring på isbad. Etter vasking med vann og tørking ble det erholdt 16,8 g (84 % av teoretisk) av 3-carbamoyl-2,4,6-triklor-fenoxy-eddiksyre som et hvitt pulver med sm.p. 261 - 262° C.

Eksempel 12

4-( 3- carbamoyl- 2, 4, 6- triklor- fenoxy)- smørsyre

16 g (66,9 mmol) 3-hydroxy-2,4,6-triklorbenzamid ble suspendert i 100 ml methanol og bragt i oppløsning under tilsetning av 1,54 g (66,9 mmol) natrium. Etter tilsetning av 14 g (73 mmol) 4-bromsmørsyre-ethylester ble blandingen holdt i 70 timer under tilbakeløpskokning, hvorpå løsningen ble inndampet til tørrhet og residuet kokt i ether. Etter flere timers omrøring i isbad ble krystallisatet fraskilt, vasket med iskald ether og tørket ved romtemperatur. Det ble erholdt 13,4 g (59 % av teoretisk) av 4-(3-carbamoyl-2,4,6-triklor-fenoxy)-smøresyre-methylester som et hvitt pulver med sm.p. 117 - 188° C. Forbindelsen ble deretter suspendert i 150 ml vann og ble forsåpet etter tilsetning av 8 ml konsentrert natronlut i løpet av 3 timer ved 60° C. Løsningen ble filtrert over aktivt carbon og bragt til pH 2 under tilsetning av konsentrert saltsyre. Etter flere timers omrøring på isbad ble bunnfallet fraskilt, vasket med vann og tørket ved 50° C. Det ble erholdt 11,4 g (89 % av teoretisk) av 4-(3-carbamoyl-2,4,6-triklor-fenoxy)-smørsyre som et hvitt pulver med sm.p. 165 - 166° C:

Eksempel 13

3- carbamoy1- 2, 4, 6- trijod- fenoxyeddiksyre

0,436 g (19 mmol) natrium ble løst i 20 ml ethanol. Deretter ble det tilsatt 9,78 g (19 mmol) 3-hydroxy-2,4,6-trijod-benzamid og deretter 3,5 g (21 mmol) bromeddiksyre-ethylester. Blandingen ble oppvarmet 1 time til tilbake-løpskjøling og etter flere timers omrøring på isbad ble det dannede 3-carbamoy1-2,4,6-trijod-fenoxy-eddiksyreethyl-ester fraskilt, vasket med litt iskald ethanol og ble deretter suspendert i 80 ml vann. pH ble innstilt til 12 ved tilsetning av konsentrert natronlut, og blandingen ble om-rørt i 30,minutter ved 60° C og løsningen ble behandlet med 1 g aktivt carbon, ble filtrert og brakt til pH lik 1 ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Etter flere timers om-røring på isbad ble det dannede bunnfall fraskilt, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 10,2 g (89 % av teoretisk) av 3-carbamoy1-2,4,6-trijod-fenoxyeddiksyre som et

hvitt pulver med sm.p. 211 - 213° C (spaltning).

Eksempel 14'

3- carbamoy1- 2, 4, 6- trijod- fenoxyeddiksyre

27.3 g (49 mmol) 3-cyano-2,4,6-trijod-fenoxyeddiksyre ble i 100 ml 2n natronlut omrørt i 3 timer ved 50° C. Den erholdte alkaliske løsning ble filtrert med aktivt carbon, og ble deretter bragt til pH 2 under tilsetning av 2n saltsyre. Etter flere timers omrøring på isbad ble det erholdt 23,9 g (25 % av teoretisk) av 3-carbamoyl-2,4,6-trijod-fenoxyeddiksyre som et hvitt pulver med sm.p. 211 - 213° C (spaltning).

Eksempel 15

Fremstillingseksempel for søtningsmiddeltabletter:

10 kg 3-carbamoyl-2,4,6-trijodfenoxyeddiksyre-natriumsalt ble blandet med 40,75 kg fructose og 0,25 kg polyoxyethylenpolyoxypropylen-polymer med en molvekt på

6 800 (Fluoronicv (R) F 68) og blandingen ble bearbeidet til

50 mg's tabletter. En tablett inneholdt 10 mg 3-carbamoyl-2,4,6-trijodfenoxyeddiksyre, 40,75 mg fructose og 0,25 mg Pluronic^F 68.

Eksempel 16

Fremstillingseksempel for en søtningsmiddelløsning:

15 g 3-carbamoy1-2,4,6-trijod-fenoxyeddiksyre-natriumsalt og 3 g gelatin ble løst i 250 ml destillert vann, den klare løsning ble fylt opp til 1000 ml med destillert vann og løsningen ble fylt i dråpeflasker.

Eksempel 17

3- carbamoyl- 2, 4, 6- triklor- fenoxy- eddiksyre

29.4 g (0,1 mol) 3-cyano-2,4,6-triklor-fenoxyeddiksyre-methylester ble suspendert i 300 ml vann. Etter tilsetning av 35 ml konsentrert natronlut ble blandingen holdt så lenge ved 60° C at en klar løsning ble dannet. Etter filtrering over aktivt carbon ble løsningen avkjølt

og bragt til pH lik 2 under dråpevis tilsetning av halvkonsentrert saltsyre. Løsningen ble omrørt i 2 timer på isbad, det dannede bunnfall ble fraskilt, vasket med vann og tørket ved 50° C. Det ble erholdt 25,4 g (85 % av teoretisk) av 3-carbamoy1-2,4,6-triklor-fenoxy-eddiksyre som et hvitt pulver med sm.p. 261 - 262° C.

Eksempel 18

3-( 3- carbamoy1- 2, 4, 6- tribromfenyl)- 2- methoxy- propionsyre

50 g (223 mol) 3-(3-nitrofenyl)-2-methoxyacrylsyre ble suspendert i 785 ml vann og bragt til løsning under tilsetning av 30 ml konsentrert ammoniakk. Etter tilsetning av 3 g Raney-nikkel ble blandingen hydrogenert ved 80 bar til endt hydrogenopptak. Etter filtrering ble løsningen tilsatt 325 g koksalt og ble ekstrahert med tetrahydrofuran. De forenede tetrahydrofuranekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet etter filtrering over aktivt carbon. Det ble erholdt 38,5 g (88 % av teoretisk) av 3-(3-aminofenyl)-2-methoxypropionsyre som etter tilsetning av 110 ml 2n ammoniakkløsning ble løst i 1 liter vann. Denne løsning ble først tilsatt 160 ml iseddik, deretter i løpet av 2 timer ved romtemperatur dråpevis tilsatt en blanding av 36 ml brom og 160 ml iseddik. Blandingen ble omrørt i flere timer på isbad, det utskilte bunnfall ble fraskilt, vasket med vann og tørket ved 50° C. Det ble erholdt 66 g (73 % av teoretisk) av 3-(3-amino-2,4,6-tribromfenyl)-2-methoxy-propionsyre som et hvitt pulver med sm.p. 173 - 175° C. 32 g (74 mmol) av denne forbindelse ble porsjonsvis ved +5° C innført i 80 ml nitrosylsvovelsyre. Ved tilsetning av 40 ml iseddik ble blandingen omrørt i 2 timer ved +5° C, ble deretter helt over i 360 g is og overført i en løsning av 33 g kobber-I-cyanid, 62 g kaliumcyanid og 464 ml konsentrert ammoniakk i 297 ml vann, hvorved skumming fant sted. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, ble tilsatt 1 liter eddikester og bragt til pH lik 2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Etter filtrering over trykkfilter ble eddikesterfasen fraskilt, og den vandige fase ekstrahert med eddikester. De forenede eddik-esterekstrakter ble deretter tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum etter filtrering over aktivt carbon. Det ble erholdt 24 g urent 3-(3-cyano-2,4,6-tri-brom-fenyl)-2-methoxy-propionsyre som i 100 ml vann og etter tilsetning av 3 g kaustisk soda ble forsåpet ved 60° C i løpet av 3 timer. Etter filtrering av den erholdte løsning over aktivt carbon ble filtratet bragt til pH lik 2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og det utskilte bunnfall ble etter flere timers omrøring på isbad fraskilt, vasket med vann og tørket ved 50° C. Det ble erholdt 27,5 g (81 % av teoretisk) av 3-(3-carbamoy1-2,4,6-tribromfenyl)-2-methoxy-propionsyre som et hvitt pulver med sm.p. 138 - 139° C.

Claims

1. 3-substituerte 2,4,6-trihalogenerte benzamider, karakterisert ved at de har generell formel I

hvori (A) Hal er et klor- eller bromatom, og Z er en carboxylgruppe eller gruppen hvori P og L hver uavhengig er 0 eller 1, forutsatt at L er O når enten P eller K er O, K er 0, 2, 3 eller 4; M er 0, 1, 2 eller 3; N er 0 eller 1; X er et hydrogenatom; Y er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller når enten M eller N er forskjellig fra 0, en hydroxygruppe, en C1_6~alkoxygruppe eller en C1_4~acyloxy-gruppe, eller når N er 1 og M er forskjellig fra 0, danner X og Y sammen en ytterligere carbon-carbonbinding; eller hvori (B) Hal er et jodatom, og Z er en carboxylgruppe eller gruppen hvori (1) P og L hver er 0; K er 0, 2, 3 eller 4; M er 0, 1, 2 eller 3; N er 0 eller 1; X er et hydrogenatom; Y er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en hydroxygruppe, en C^_6~alkoxygruppe eller en C1_4~acyloxygruppe, eller når N er 1, danner X og Y en ytterligere carbon-carbonbinding; eller (2) P og L hver er 1; K er 2, 3 eller 4; M er 0, 1, 2 eller 3; N er 0 eller 1; X er et hydrogenatom, og Y er et hydrogenatom eller en lavere alkygruppe med 1-4 carbonatomer, eller et salt derav med en uorganisk base. 2. 3-substituerte 2,4,6-trihalogenerte.benzamider ifølge krav 1, karakterisert ved at disse er 3-carbamoyl-2,4,6-trijodfenoxyeddiksyre eller 3-carbamoyl-2,4,6-tribromfenoxyeddiksyre, eller 4-(3-carbamoy1-2,4,6-tribromfenoxy)-smørsyre, eller 3-carbamoy1-2,4,6-triklorfenoxyeddiksyre, eller 4-(3-carbamoyl-2,4,6-triklorfenoxy)-smørsyre, eller 5-(3-carbamoyl-2,4,6-triklorfenoxy)-3-oxa-pentansyre, eller 3-(3-carbamoyl-2,4,6-tribromfenyl)-propionsyre, eller 3-(3-carbamoy1-2,4,6-triklorfenyl)-propion- syre, eller 3-(3-carbamoy1-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre, eller 3-(3-carbamoy1-2,4,6-trijodfenyl)-2-ethyl-propionsyre, eller 3-carbamoyl-2,4,6-triklorfenyleddiksyre, eller 3-carbamoyl-, 2,4,6-tribromfenyleddiksyre, eller 3-(3-carbamoyl-2,4,6-tribrom-fenyl) -2-methoxypropionsyre. 3. Anvendelse av 2,4,6-trihalogenerte benzamider av generell formel I ifølge krav 1, såvel som deres salter med uorganiske baser som erstatningsstoff for naturlige søtnings-midler.