NO155005B - Fremgangsmaate for separasjon av optisk aktive isomerer av blandinger av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. - Google Patents
Fremgangsmaate for separasjon av optisk aktive isomerer av blandinger av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155005B NO155005B NO812593A NO812593A NO155005B NO 155005 B NO155005 B NO 155005B NO 812593 A NO812593 A NO 812593A NO 812593 A NO812593 A NO 812593A NO 155005 B NO155005 B NO 155005B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- naphthyl
- methoxy
- propionic acid
- cinchonidine
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 24
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 30
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N 22R,25S-Solanidine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H]3N4C[C@@H](C)CC[C@@H]4[C@@H](C)[C@@H]3[C@@]1(C)CC2 JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PQUOYNVEQWXFHJ-UHFFFAOYSA-N Solanidin Natural products CC1CCC2C(C)C3(C)C4CCC5C(CC=C6CC(O)CCC56C)C4CC3N2C1 PQUOYNVEQWXFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKYZPBMZPJNAJ-LZQZKFTPSA-N Solanidine Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]5[C@@H](C)[C@H]6N([C@@H]5C4)C[C@H](C)CC6)CC3)CC=2)CC1 JVKYZPBMZPJNAJ-LZQZKFTPSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- NTUJFMIXHDPUJH-UHFFFAOYSA-N ac1l4bzq Chemical compound C=12C3=CN=CC2=NC=CC=1C1=CC(=O)C=CC21N3CCC(=O)C2 NTUJFMIXHDPUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- VBTSYRNFJCJUHA-UHFFFAOYSA-N solanidine Natural products C1CC2(C)C3CCC4(C)C5C(C)C6CCC(C)CN6C5CC4C3CC=C2CC1OC(C(C1O)OC2C(C(O)C(O)C(C)O2)O)OC(CO)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O VBTSYRNFJCJUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
- C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
d-2-(6-Metoksy-2-naftyl)-propionsyre er en kjent forbindelse som har antiflogistiske, analgetiske og antipyretiske egenskaper. Forbindelsen er beskrevet i U.S.patent 3.904.682. Flere frerastillingsmetoder er også kjent men i alminnelighet
er de ikke stereospesifikke, idet det først syntetiseres en rasemisk blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propion-syrer som deretter separeres i de to optiske antipoder gjennom saltdannelse med optisk aktive organiske baser ved a gjøre bruk av løselighetsforskjellen av saltene av de to isomerer og den nevnte base i et egnet løsningsmiddel (se f.eks. tyske patent-søknader 1.934.460; 2.005.454; 2.013.641 og 2.159.011; U.S.-patenter 3.658.858 og 3.658.863.
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for separasjon av de optisk aktive antipoder i blandinger av d- og 1- 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyrer. Separasjonen av de to isomerer, den høyredreiende og den venstedreiende, først og fremst fremstillingen av den høyredreiende isomer, i utbytter og renhet som tilfredsstiller de krav terapeutisk anvendelse stiller, har alltid representert en meget vanskelig oppgave på tross av at det tilsynelatende dreier seg om enkle operasjoner.
I patentlitteraturen er flere måter beskrevet for å sepa-rere de korresponderende optiske antipoder fra blandinger av d-og l-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyrer. Alle disse er behef-tet med vesentlige ulemper både på grunn av bruk av flyktige og farlige løsningsmidler som f.eks. metanol eller etanol, og det faktum at det ønskede produkt, dvs. den høyredreiende isomer, bare kan oppnås i tilstrekkelig renhet etter gjentatte omkrys-talliseringer, hvilket nedsetter sluttutbyttet vesentlig.
Således har man f.eks. i henhold til fransk patentsøknad 2.035.846 separert de optiske antipoder ved å helle en molar mengde av en racemisk blanding av 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre i metanol, oppvarme til kokepunktet for å oppnå fullstendig oppløsning, og tilsette løsningen en molar mengde av en optisk aktiv organisk base, f.eks. kinkonidin oppløst i metanol, varme den oppnådde blanding og gradvis avkjøle og samtidig pode den med tidligere dannede krystaller av et kinkonidinsalt av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. Saltet av d-2-(6-metoksy-2- naftyl)-propionsyre som er mindre løselig i metanol enn den korresponderende venstredreiende isomer, falt derved ut og ble omkrystallisert flere ganger før ordinær behandling til det ønskede sluttprodukt, d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre.
Ulempene som hefter ved denne fremgangsmåte er klare: det fordres bruk av store mengder av et flyktig og brennbart løs-ningsmiddel, som må oppvarmes til kokepunktet, og flere omkrys-talliseringer. Disse operasjoner som er nødvendige for å oppnå
et tilstrekkelig rent produkt må nødvendigvis nedsette utbyttet.
I søknaden er det faktisk ikke gitt data hverken for utbytte
eller optisk renhet.
Omkrystalliseringene trengs fordi kinkonidinsaltet av den høyredreiende isomer bestandig har et visst innhold av det korresponderende salt av den venstredreiende isomer.
I to senere publikasjoner, U.S.patent 3.683.015 og tysk patentsøknad 2.319.245, er det beskrevet to forbedrede fremgangsmåter for separasjon av d- og 1-isomerene av 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyrer. Disse følger i det vesentlige den fremgangsmåte som er skissert i den nevnte franske søknad 2.035.846. Forskjellen består i at separeringen ved hjelp av den optisk ak tive organiske base utføres i nærvær av et valgt alkalisk middel med pkg-verdi høyere enn 8. Dette middel har vanligvis vært trietylamin (U.S.patent 3.683.015) eller kaliumhydroksyd (tysk patentsøknad 2.319.245). Hensikten med det alkaliske middel har vært å endre løseligheten slik at utfellingen av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-saltet med høyere renhets-
grad favoriseres, samtidig som det brukes mindre mengder av den relativt kostbare optisk aktive organiske base. Selv om disse forbedrede fremgangsmåter benyttes, må det i alle fall opereres med større mengder flyktige og brennbare løsningsmidler, som f. eks. metanol. Kinkonidinsaltet av den høyredreiende isomer må dessuten omkrystaliiseres flere ganger for å få det tilstrekkelig fritt for korresponderende salt av den venstredreiende isomer til å oppnå d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre i ønsket renhetsgrad etter vanlige fremgangsmåter.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse kan kort illustreres gjennom følgende trinn: a) En oppløsning av en blanding av d- og 1- 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og kinkonidin fremstilles ved at den nevnte blandingen løses ved en temperatur på mellom 70 og 90°C i et organisk løsningsmiddel valgt blant formanid, monometylformamid, dimetylformamid, monoetylformamid, dietylformamid, monometylacetamid eller dimetylacétamid og den resulterende blanding varmes inntil fullstendig oppløsning. b) "Den derved oppnådde varme løsning avkjøles gradvis og podes ved en forutbestemt temperatur med krystaller av et tidligere dannet salt av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og kinkonidinet anvendt i trinn a) og som inneholder en vektmengde på 9,5-14% av det organiske løsningsmiddel som er anvendt i trinn a). Avkjølingen fortsettes inntil saltet av den høyredreiende isomer og kinkonidin, på grunn av sin lavere løselighet i det valgte organiske løsningsmiddel, faller ut og fremdeles inneholder en vektmengde av det samme organiske løsningsmiddel som ligger innenfor de ovenfor nevnte prosent-grenser, mens saltet av den mer løselige venstredreiende isomer og den fri syre, forblir i løsningen.
c) Saltet oppnådd som beskrevet under b) behandles etter kjente fremgangsmåter f.eks. med mineralsyrer i egnede organiske
løsningsmidler for å oppnå den fri d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre.
Ved praktisk gjennomføring av trinn a) suspenderes
en molar mengde av en i det vesentlige racemisk blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyrer og ca. 0,5 molare ekvivalenter av kinkonidin, i et egnet organisk løsningsmiddel, som fortrinnsvis er et amid valgt fra formamid, monometylformamid, dimetylformamid, monoetylformamid, dietylformamid, mono-etylacetamid og dimetylacétamid hvorav dimetylformamid (i det følgende kalt DMF) og dimetylacétamid (kalt DMA) er de mest foretrukne, ved en temperatur på mellom 7 0 og 9 0°C, fortrinnsvis ca. 75-80°C. Den resulterende løsning holdes innenfor dette temperaturintervall i et tidsrom på 10 til 30 minutter og avkjøles deretter langsomt og trinnvis (trinn b). Når temperaturen er falt til 70-50°C, fortrinnsvis 66-60°C, podes oppløsningen med krystaller av et tidligere fremstillet salt av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og kinkonidinet, som inneholder en vektmengde av det valgte løsningsmiddel, f.eks. DMF eller DMA, mellom 9,5 og ca. 14%. Det har vist seg at vekt-
mengden kan variere mellom 9,5% og 12% for DMF og mellom ca. 10,5% og ca. 14% når DMA benyttes. Saltet som benyttes til poding fremstilles ved å løse en molar mengde d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og en molar mengde av den kinkonidin i en av de ovenfor angitte amider ved en temperatur på mellom 55 og 80°C og avkjøle den resulterende oppløsning langsomt til ca. 0°C.
Podetemperaturen kan variere endel, men det angitte inter-vall på 70-50°c har imidlertid vist seg å være det mest egnede for å oppnå et salt av den høyredreiende isomer som i det vesentlige er fritt for venstredreiende isomersalt.
Avkjølingen fortsettes i henhold til trinn b) til et sted mellom romtemperatur og 0°C , hvorved- saltet av d-2-(6-metok-sy-2-naftyl)-propionsyre og den valgte optisk aktive organiske base, på grunn av sin lavere løselighet, faller ut og fortsatt inneholder en vektmengde av amidet på mellom 9,5% og 14%.
Det resulterende produkt frafiltreres og kan, om ønskes, omkrystalliseres igjen ved å bruke samme amid som benyttet i trinn a) og b), som løsningsmiddel for å fjerne eventuelt med-utfelte mengder av det venstredreiende isomersalt. Dette trinn er imidlertid ikke strengt nødvendig da den etterfølgende behandling i henhold til trinn c) av det ikke-omkrystalliserte salt oppnådd i henhold til trinn b) gir sluttproduktet, d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, i meget godt utbytte og i ut-merket renhetsgrad.
Dette trinn foretas ved romtemperatur i nærvær av en mine-ralsyre som f.eks. saltsyre og et organisk løsningsmiddel som f.eks. etylacetat.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse har bemerkelsesverdige fordeler sammenlignet med kjente og publi-serte metoder. Det brukes f.eks.ikke flyktige og brennbare organiske løsningsmidler som metanol, løsningsmiddel-mengden er generelt mindre og reaksjonstiden er betydelig redusert. Hva som imidlertid er viktigere, er at de ufordelaktige etterføl-gende omkrystalliseringstrinn for å komme frem til et produkt som nærmest er fritt for korresponderende salt av den venstredreiende isomer praktisk talt unngås slik at det ønskede sluttprodukt oppnås i meget gode utbytter (vanligvis over 80%, reg-net på basis av den molare mengde av d-isomeren i den race-miske blanding) og med en spesifikk dreining i god overensstem-melse med spesifikasjoner angitt på side 40 i 1978 Addendum British Pharmacopoeia (1973) som forlanger at den spesifikke dreining av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre skal ligge mellom +63 og +68° (rørlengde 4 dm; c = 1% i CHCl3)
Saltene av d-2-(6-metoksy-2-naftyl) -propionsyre med kinkonidin som inneholder visse mengder av de ovenfor nevnte amider benyttet som løsningsmiddel i trinn a) og b), er nye og må ansees som et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse .
I det følgende er det gitt en del eksempler som har til hensikt å gi fagmannen bedre forståelse og mulighet for prakti-sering av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Disse må ikke på noen måte oppfattes som en begrensning av oppfinnelsen som sådan.
De gasskromatiske analyser er utført med et Perkin-Elmer F33 instrument. Infrarødt (IR)-spektrene ble tatt opp i nujol med Perkin-Elmer 297 spektrometer. Den spesifikke dreining ble bestemt med et Perkin-Elmer 241 polarimeter.
Eksempel 1
45,05g (0,2 mol) av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og 58,87 g (0,2 mol) av kinkonidin ble suspendert i 400 ml DMF ved 60°C. Temperaturen ble hevet til 80°C til fullstendig opp-løsning, hvorpå løsningen ble langsomt avkjølt til 20° i løpet av 3 timer. Utfellingen som derved ble oppnådd, ble frafiltrert, vasket med 50 ml kald DMF og tørket under vakuum ved 60°C. Det ble på denne måte oppnådd 110 g av kinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med et DMF innhold på 10,6 vektprosent (gasskromatografisk bestemmelse). infrarødt spektrum: forbindelsen viste et absorbsjonsbånd ved 1660 cm ^, som er karakterisert for DMF i forbindelsen.
Eksempel 2
Ved i det vesentlige å benytte fremgangsmåten i eksempel 1 og anvende DMA i stedenfor DMF, ble kinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med 11,2 vektprosent DMA (gasskromatografisk bestemmelse) oppnådd.
Infrarødt spektrum: forbindelsen oppviste et absorbsjonsbånd ved 1630 cm"^, som er karakteristisk for DMA-innholdet i
forbindelsen.
Eksempel 3
A) 230,26 g (1,0 mol) av dl-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og 147,19 g (0,5 mol) av kinkonidin ble suspendert i 1000 ml DMF ved 7 5°C. Blandingen ble holdt ved denne temperatur i ca. 15 minutter hvorpå den oppnådde løsning ble avkjølt langsomt. Ved en temperatur på 64°C ble løsningen podet med 2,0 g av produktet fra eksempel 1, hvorpå avkjølingen ble fortsatt til 0°C i løpet av ytterligere 3 timer. Den derved oppnådde utfelling ble frafiltrert, vasket med 200 ml kald DMF og tørket under vakuum ved 60°. Utbytte: 247,0 g av kinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med 10,6 vektprosent DMF (gasskromatografisk bestemmelse). Infrarødt spektrum: Forbindelsen oppviste et absorbsjonsbånd ved 1660 cm ^ som er karakteristisk for dens DMF innhold. B) Produktet oppnådd under A) ble under omrøring ved romtemperatur behandlet med 1500 ml etylacetat og 1125 ml 2N saltsyre. Etter ca. 2 timer ble det organiske sjikt fraseparert, vasket med vann til nøytral reaksjon og konsentrert til tørrhet. Utbytte: 93,0 g d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre (80,7% av teoretisk utbytte). Smeltepunkt: 155°C [ a] 2° = 66,3° (c = 1%
i CHCl3) .
Eksempel 4
A) 46 g (0,2 mol) av dl-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og 32,38 g (0,11 mol) av kinkonidin ble suspendert i 200 ml DMA ved 70°C . Blandingen ble oppvarmet til 90°C og holdt ved denne temperatur i ca. 15 minutter inntil en klar løsning forelå. Denne løsning ble avkjølt gradvis og ved 60°C podet med 200 mg av produktet fra eksempel 2. Avkjølingen ble fortsatt langsomt til 54°C, og ved denne temperatur begynte en kraftig utfelling av precipitat. Blandingen ble holdt ved denne temperatur i ca. 30 minutter og deretter avkjølt til 20°C i løpet av 90 minutter. Det oppnådde precipitat ble frafiltrert, vasket med 50 ml kald DMA og tørket under vakuum ved 60°C - Utbytte: 51,42 g av kinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med 10,9% DMA innhold (gasskromatografisk bestemmelse). Infrarødt spektrum: forbindelsen oppviste et absorbsjonsbånd ved 1630 cm ^, som er karakteristisk for dens DMA innhold.
B) Ved i det vesentlige å gå frem som beskrevet under punkt
B) i foregående eksempel, ble det oppnådd 19,1 g (83% av teoretisk utbytte) d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. Smp.: 154-55°C. [ a] 2° 64,2°C (c = 1% i CHCl3)
Eksempel 5
230,26 g (1,0 mol) av dl-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og 161,9 g (0,55 mol) kinkonidin ble suspendert i 1000 ml DMF ved 80°c og blandingen holdt ved denne temperatur inntil en klar løsning forelå. Løsningen ble avkjølt gradvis og ved 64°c podet med 2 g av forbindelsen fra eksempel 1 og deretter av-kjølt langsomt videre til 0°c i løpet av 3,5 timer. Herved oppsto en tett suspensjon som ble filtrert og det oppnådde faststoff vasket med 200 ml kald DMF. Dette ble suspendert på nytt under omrøring i 700 ml DMF ved en temperatur på ca. 80°C til en klar løsning forelå. Denne ble gradvis avkjølt og ved 64°C igjen podet med 2 g av forbindelsen fra eksempel 1. Av-kjølingen ble fortsatt langsomt til 0°C og det oppnådde precipitat frafiltrert, vasket med 150 ml kald DMF og til slutt tør-ket under vakuum ved 60°C. Det resulterende produkt ble til slutt behandlet som angitt under punkt B) i eksempel 3. Utbytte: 96,7 g (84,0% av teoretisk utbytte) d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. Smp. 155-56°C. |>]<2>° = 68,5° (c = 1% i CHCl3) .
Det følgende eksempel har kun som hensikt å illustrere oppfinnelsen bedre. Det viser at separasjon i optiske antipoder ikke inntrer uten at det som krystallisasjonskim tilset-tes salter av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og en optisk aktiv organisk base som inneholder visse mengder av de amider som benyttes som løsningsmidler for reaksjonen.
Eksempel 6
En blanding av 115,17 g (0,5 mol) av dl-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og 80,96 g (0,275 mol) kinkonidin i 500 ml DMF ble varmet opp til 75° i 15 min. til fullstendig løsning ble iakttatt. Løsningen ble deretter avkjølt gradvis til 0°C
i løpet av ca. 3 timer. Den oppnådde faste utfelling ble frafiltrert, vasket med 100 ml kald DMF og tørket under vakuum ved 60°C. Herved ble det oppnådd 109 g av kinkonidin-saltet av dl-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre som var praktisk talt fritt
for DMF.
Infrarødt-spektrum: Absorbsjonsbåndet ved 1660 cm , typisk for DMF i denne forbindelse, ble ikke observert.
Separasjon av de optiske antipoder i blandingen av d- og l-2-(6-rnetoksy-2-naftyl) -propionsyre kan med fordel også ut-føres ved å benytte en av følgende optisk aktive organiske baser som separerende middel: 1-2-amino-l-propanol, 1-2-amino-butanol, d-2-aminobutanol, d-treo-(2-amino-l-p-nitrofenyl)-1,3-propandiol, d-anfetamin, d-mentylamin, kolestiramin, dehydro--abietylamin, 1-2-benzylamino-l-propanol, d-deoksyefredin, 1-efredin, d-4-dimetylamino-3-metyl-l,2-difenyl-2-butanol, 1-4-dimetylamino-3-metyl-l,2-difenyl-2-butanol, glukosamin, solani-din, N-metyl-d-glukamin og analoger.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for separasjon av optisk aktive isomerer av blandinger av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, karakterisert ved at a) en løsning av en blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyrer og kinkonidin i et organisk løsningsmiddel, valgt blant formamid, monometylformamid, dimetylformamid, monoetylformamid, dietylformamid, monometylacetamid og dietylacetamid, fremstilles ved en temperatur på mellom 70 og 90°C, b) og at denne gradvis avkjøles og ved en bestemt temperatur podes med krystaller av et salt av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og kinkonidinet brukt i trinn a), som inneholder en vektmengde av det organiske løsningsmiddel brukt i trinn a), som varierer mellom 9,5% og 14%, og at avkjølingen deretter fortsettes gradvis slik at saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og kinkonidin utfelles og innholdet av det anvendte organiske løsningsmiddel i saltet da utgjør fra 9,5 til 14 vektprosent, c) og at produktet oppnådd i henhold til trinn b) behandles med mineralsyrer i egnede organiske løsningsmidler slik at den fri d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre oppnås.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det organiske løsnings-middel som anvendes, er dimetylformamid eller dimetylacétamid.
3. Fremgansmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at ca. 0,5 molare ekvivalenter kinkonidin benyttes for hver molar ekvivalent d-og 1-2(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyreblanding.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den anvendte blandingen av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyrer i det vesentlige er en racemisk blanding.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at podetemperaturen er mellom 70 og 50°C.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at podetemperaturen er mellom 66 og 60°C.
7. Fremgangsmåten som angitt i krav 1, karakterisert ved at avkjølingen fortsettes til en temperatur på mellom romtemperatur og 0°C:
8. Fremgangsmåte for separasjon av de optiske aktive isomerer av en i det vesentlige racemisk blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyrer, karakterisert ved at a) en løsning av en molar ekvivalent av blandingen og ca. 0,5 molare ekvivalenter av kinkonidin fremstilles i di-metylf ormamid eller dimetylacétamid ved en temperatur på 75-80°C og b) den oppnådde løsning gradvis avkjøles og ved 66 til 60°C podes med krystaller av kinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, som inneholder fra 9,5 til 14 vektprosent dimetylformamid eller dimetylacétamid,
og avkjølingen fortsettes til en temperatur som ligger mellom romtemperatur og 0°C, hvorved kinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med 9,5-14 vektprosent dimetylformamid eller dimetylacétamid utfelles, og c) det oppnådde produkt behandles med saltsyre i nærvær av etylacetat for oppnåelse av fri d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-8, karakterisert ved at dimetylformamid anvendes i en slik mengde at kinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre inneholder 9,5-12 vektprosent dimetylformamid.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-8, karakterisert ved at dimetylacétamid anvendes i en slik mengde at kinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre inneholder 10,5-14 vektprosent dimetylacétamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT03492/80A IT1154663B (it) | 1980-07-30 | 1980-07-30 | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO812593L NO812593L (no) | 1982-02-01 |
| NO155005B true NO155005B (no) | 1986-10-20 |
| NO155005C NO155005C (no) | 1987-01-28 |
Family
ID=11108380
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO812593A NO155005C (no) | 1980-07-30 | 1981-07-29 | Fremgangsmaate for separasjon av optisk aktive isomerer av blandinger av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. |
| NO85854414A NO155806B (no) | 1980-07-30 | 1985-11-06 | Fremgangsmaate for fremstilling av kinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre som inneholder amider. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO85854414A NO155806B (no) | 1980-07-30 | 1985-11-06 | Fremgangsmaate for fremstilling av kinkonidinsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre som inneholder amider. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4399284A (no) |
| EP (1) | EP0044984B1 (no) |
| JP (2) | JPS5764642A (no) |
| KR (1) | KR860001228B1 (no) |
| AR (1) | AR229029A1 (no) |
| AT (1) | ATE6499T1 (no) |
| CA (1) | CA1159833A (no) |
| DE (1) | DE3162513D1 (no) |
| DK (2) | DK337781A (no) |
| ES (1) | ES8207495A1 (no) |
| GR (1) | GR74968B (no) |
| HU (2) | HU187975B (no) |
| IE (1) | IE51531B1 (no) |
| IL (1) | IL63313A (no) |
| IT (1) | IT1154663B (no) |
| NO (2) | NO155005C (no) |
| PT (1) | PT73452B (no) |
| YU (2) | YU42576B (no) |
| ZA (1) | ZA814679B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4520203A (en) * | 1983-08-16 | 1985-05-28 | American Home Products Corporation | Resolution of (±)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acid using cinchonine |
| IT1208109B (it) * | 1983-11-23 | 1989-06-06 | Alfa Chem Ital | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
| IT1196197B (it) * | 1984-07-23 | 1988-11-10 | Ravizza Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)(-) 2-(2'-(p-fluorofenil)--5'-benzossazolil)-propionico |
| IT1196332B (it) * | 1984-11-20 | 1988-11-16 | Secifarma Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)-6-metossi-alfa-metil-2-naftalen acetico nei corrispondenti antipodi ottici |
| IT1196334B (it) * | 1984-11-22 | 1988-11-16 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscugli racemi di acidi alfanaftil-propionici |
| IT1203605B (it) * | 1985-04-18 | 1989-02-15 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici |
| EP0912563B1 (en) | 1996-06-05 | 2004-02-18 | Lindner, Wolfgang, Prof. Dr. | Cinchonan based chiral selectors for separation of stereoisomers |
| WO2012059797A1 (en) * | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Lupin Limited | Process for synthesis of (s) - pregabalin |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| US3658863A (en) * | 1969-09-30 | 1972-04-25 | Syntex Corp | 6-methoxy-2-naphthyl copper(i) |
| US3658858A (en) * | 1969-09-30 | 1972-04-25 | Syntex Corp | Di-(6-methoxy-2-naphthyl) cadmium |
| US3683015A (en) * | 1970-11-04 | 1972-08-08 | Norman H Dyson | Resolution of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic |
| US3988365A (en) * | 1973-04-11 | 1976-10-26 | Syntex Corporation | Resolution of 2-(6-methoxy-2-napthyl)propionic acid |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
-
1980
- 1980-07-30 IT IT03492/80A patent/IT1154663B/it active
-
1981
- 1981-07-09 AT AT81105355T patent/ATE6499T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-09 DE DE8181105355T patent/DE3162513D1/de not_active Expired
- 1981-07-09 ZA ZA814679A patent/ZA814679B/xx unknown
- 1981-07-09 EP EP81105355A patent/EP0044984B1/en not_active Expired
- 1981-07-13 US US06/282,440 patent/US4399284A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-15 IL IL63313A patent/IL63313A/xx unknown
- 1981-07-24 KR KR1019810002695A patent/KR860001228B1/ko active Pre-grant Review Request
- 1981-07-28 GR GR65651A patent/GR74968B/el unknown
- 1981-07-28 YU YU1869/81A patent/YU42576B/xx unknown
- 1981-07-29 CA CA000382748A patent/CA1159833A/en not_active Expired
- 1981-07-29 NO NO812593A patent/NO155005C/no unknown
- 1981-07-29 AR AR286265A patent/AR229029A1/es active
- 1981-07-29 ES ES504398A patent/ES8207495A1/es not_active Expired
- 1981-07-29 DK DK337781A patent/DK337781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-07-29 IE IE1724/81A patent/IE51531B1/en unknown
- 1981-07-30 JP JP56120002A patent/JPS5764642A/ja active Granted
- 1981-07-30 HU HU833328A patent/HU187975B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-07-30 PT PT73452A patent/PT73452B/pt unknown
- 1981-07-30 HU HU812228A patent/HU185941B/hu unknown
-
1983
- 1983-06-09 YU YU01290/83A patent/YU129083A/xx unknown
-
1985
- 1985-11-06 NO NO85854414A patent/NO155806B/no unknown
-
1986
- 1986-11-28 JP JP61284103A patent/JPS62174037A/ja active Pending
-
1989
- 1989-05-25 DK DK255489A patent/DK255489A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES504398A0 (es) | 1982-10-01 |
| IT8003492A0 (it) | 1980-07-30 |
| IE811724L (en) | 1982-01-30 |
| YU186981A (en) | 1984-04-30 |
| HU187975B (en) | 1986-03-28 |
| KR830006141A (ko) | 1983-09-17 |
| PT73452B (en) | 1982-07-30 |
| IL63313A0 (en) | 1981-10-30 |
| JPS62174037A (ja) | 1987-07-30 |
| DK255489D0 (da) | 1989-05-25 |
| DK337781A (da) | 1982-01-31 |
| CA1159833A (en) | 1984-01-03 |
| ES8207495A1 (es) | 1982-10-01 |
| KR860001228B1 (ko) | 1986-08-30 |
| JPS5764642A (en) | 1982-04-19 |
| DK255489A (da) | 1989-05-25 |
| YU129083A (en) | 1984-06-30 |
| IL63313A (en) | 1985-01-31 |
| PT73452A (en) | 1981-08-01 |
| DE3162513D1 (en) | 1984-04-12 |
| JPS6351135B2 (no) | 1988-10-13 |
| AR229029A1 (es) | 1983-05-31 |
| NO155005C (no) | 1987-01-28 |
| NO812593L (no) | 1982-02-01 |
| US4399284A (en) | 1983-08-16 |
| HU185941B (en) | 1985-04-28 |
| IE51531B1 (en) | 1987-01-07 |
| IT1154663B (it) | 1987-01-21 |
| YU42576B (en) | 1988-10-31 |
| GR74968B (no) | 1984-07-12 |
| EP0044984B1 (en) | 1984-03-07 |
| NO155806B (no) | 1987-02-23 |
| ZA814679B (en) | 1982-07-28 |
| EP0044984A1 (en) | 1982-02-03 |
| NO854414L (no) | 1982-02-01 |
| ATE6499T1 (de) | 1984-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6187654A (ja) | 新規な中間生成物及びその製造方法 | |
| JP2607131B2 (ja) | ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の光学分割方法 | |
| US3032585A (en) | Process for the production of p-bis-(2-chloroethyl)-aminophenylalanine | |
| NO155005B (no) | Fremgangsmaate for separasjon av optisk aktive isomerer av blandinger av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. | |
| US3969397A (en) | Process for the preparation of l-dopa | |
| NO157733B (no) | Fremgangsmte for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. | |
| US4546201A (en) | Process for the optical resolution of (±)2-(6'methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid | |
| JPS6341465A (ja) | シメチジン多形体ｂの製造法 | |
| DE1695702C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-2-carboxy-3-indolylessigsäuren | |
| JPS6322058A (ja) | 置換シクロプロパンカルボン酸の鏡像体のメンチルエステルの製法 | |
| CN107141212A (zh) | 2-氯代-4′-氟苯乙酮的制备方法 | |
| FI76782C (fi) | Amid innehaollande d-2-(6-metoxi-2- naftyl)-propionsyrans kinconidinsalt och foerfarande foer dess framstaellning. | |
| FI64348B (fi) | Foerfarande foer uppdelning av en blandning av d- och 1-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyror i optiskt aktiva isomerer | |
| US4127607A (en) | Process for the preparation of an acetamide derivative | |
| JPS58172365A (ja) | Ｓ−（カルボキシメチル）−（ｒ）−システイン及びｓ−（カルボキシメチル）−（ｓ）−システインの収得法 | |
| US6355836B1 (en) | Process for the preparation of cis 5-fluoro-2-methyl-1[p-(methylthio)benzyliden]-inden-3-acetic acid | |
| JPS6321654B2 (no) | ||
| CN111004120A (zh) | 一种二对甲氧基苯甲酰酒石酸的制备方法 | |
| SU1143745A1 (ru) | Способ получени производных 3-(3-бензоксазолонил)пропановой кислоты | |
| SU396338A1 (ru) | Способ получения 4,5,6-трихлорбензоксазолинона-2 | |
| JPH08217764A (ja) | ベンジリデン誘導体の結晶の選択的取得方法 | |
| JPH0140031B2 (no) | ||
| Gagnon et al. | CONTRIBUTION TO THE STUDY OF CIS-TRANS ISOMERS DERIVED FROM 3, 3-DIPHENYL-1-HYDRINDONE. SYNTHESIS OF 3, 3-DIPHENYLHYDRINDENE AND SOME OF ITS DERIVATIVES | |
| JPH052659B2 (no) | ||
| BE876900A (fr) | Procede de production de pyrrolidine-2-ones a partir de 3-pyrroline-2-ones et de production de 3-pyrroline-2-ones |