NO152370B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-dihydroksy-9-(1oh) antracenon-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-dihydroksy-9-(1oh) antracenon-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO152370B NO152370B NO810185A NO810185A NO152370B NO 152370 B NO152370 B NO 152370B NO 810185 A NO810185 A NO 810185A NO 810185 A NO810185 A NO 810185A NO 152370 B NO152370 B NO 152370B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- residues
- dihydroxy
- anthracenone
- hydrogen
- atoms
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical class C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- SXAUEUHEQWWDQQ-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-1,8-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=C3CC2=C1 SXAUEUHEQWWDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- UADUPGAUMWNBGF-UHFFFAOYSA-N 1,8-dihydroxy-4-propan-2-yl-10h-anthracen-9-one Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2CC2=C1C(O)=CC=C2C(C)C UADUPGAUMWNBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- TWFPXJBFUWNNEU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1,8-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1C2=C(Cl)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2O TWFPXJBFUWNNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001329 hyperkeratotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- -1 isopropyl- Chemical group 0.000 description 41
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZZBWSNKBZKPGAK-UHFFFAOYSA-N chrysophanol-9-anthrone Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O ZZBWSNKBZKPGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 7
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 6
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037370 skin discoloration Effects 0.000 description 4
- IPWOSICBVUXMML-UHFFFAOYSA-N (8,9-diacetyloxyanthracen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC(OC(C)=O)=C2C(OC(C)=O)=C3C(OC(=O)C)=CC=CC3=CC2=C1 IPWOSICBVUXMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKQJEHQGRQZZTN-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1,8-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound OC1=C2C(=O)C=3C(O)=CC=CC=3CC2=CC=C1C1CCCCC1 SKQJEHQGRQZZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSSJUQNDDUXFMQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,8-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1C2=C(Cl)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O CSSJUQNDDUXFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- IKFVTDKECABBHL-UHFFFAOYSA-N 1,8-dihydroxy-2,4-di(propan-2-yl)-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(C(C)C)=CC(C(C)C)=C3CC2=C1 IKFVTDKECABBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APMXXIAEXWNKNW-UHFFFAOYSA-N 1,8-dihydroxy-2-propan-2-yl-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(C(C)C)=CC=C3CC2=C1 APMXXIAEXWNKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLRVAHCNVVWDMI-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1,8-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(CCCC)=CC=C3CC2=C1 DLRVAHCNVVWDMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNBWHBXPIFQGQN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,8-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1C2=C(Br)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O UNBWHBXPIFQGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RVNNHFOSBVBNIE-UHFFFAOYSA-N (4,5-dihydroxy-10-oxo-9h-anthracen-9-yl) acetate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O RVNNHFOSBVBNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXYZAWRACLNXEH-UHFFFAOYSA-N 1,8-dihydroxy-2,7-di(propan-2-yl)-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1=C(C(C)C)C(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(C(C)C)=CC=C3CC2=C1 WXYZAWRACLNXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTSQDSFIILYRQI-UHFFFAOYSA-N 1,8-dihydroxy-2-(4-methylpentyl)-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(CCCC(C)C)=CC=C3CC2=C1 QTSQDSFIILYRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHGOQMJVOXFZAK-UHFFFAOYSA-N 1,8-dihydroxy-4-(4-methylpentyl)-10h-anthracen-9-one Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2CC2=C1C(O)=CC=C2CCCC(C)C HHGOQMJVOXFZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEBBCQINQQBIOM-UHFFFAOYSA-N 10-(4,5-dihydroxy-10-oxo-9h-anthracen-9-yl)-1,8-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C2C1C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O VEBBCQINQQBIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RRVJYDJVDMGMCN-UHFFFAOYSA-N 2-dodecyl-1,8-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(CCCCCCCCCCCC)=CC=C3CC2=C1 RRVJYDJVDMGMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYIDRYUDQGSGCO-UHFFFAOYSA-N 2-hexan-2-yl-1,8-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(C(C)CCCC)=CC=C3CC2=C1 YYIDRYUDQGSGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRVNKBNZHOHVER-UHFFFAOYSA-N 2h-anthracen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)CC=CC3=CC2=C1 MRVNKBNZHOHVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJMPSRSMBJLKKB-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenylacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 GJMPSRSMBJLKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHAUOLYJWKPKTC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-1,8-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1C2=C(Br)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(Br)=CC=C2O OHAUOLYJWKPKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMSOMFHLMAGQA-UHFFFAOYSA-N 4-dodecyl-1,8-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2CC2=C1C(O)=CC=C2CCCCCCCCCCCC PDMSOMFHLMAGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIRSGZKFKXLSJQ-SQOUGZDYSA-N 6-Phospho-D-gluconate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O BIRSGZKFKXLSJQ-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000212977 Andira Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N anthrone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3CC2=C1 RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 239000008149 soap solution Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117957 triethanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RLMUBIZOFHUHBI-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypochlorite Chemical compound FC(F)(F)OCl RLMUBIZOFHUHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon-derivater med den generelle formel I
I den ovenstående generelle formel I betyr
til R^, som kan være like eller forskjellige, halogenatomer, forgrenete alkylgrupper eller cykloalkylgrupper med hver 3-12 karbonatomer, eller en til tre av restene R^ til R^ også et hyd r og en at om.
Blant de ovenfor for R^ til R^ nevnte betydninger kan
nevnes et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom, en isopropyl-, isobutyl-, tert.butyl-, isopentyl-, neopentyl-, tert.pentyl-, 2-metyl-pentyl-, 3-metyl-pentyl-, 2,2-dimetyl-butyl-, 2,3-dimetyl-butyl-, 2-metyl-heksyl-, 3-metyl-heksyl-, 2.2- dimetylpentyl-, 2,3-dimetylpentyl-, 2,4-dimetylpentyl-, 3.3- dimetylpentyl-, 3-etyl-pentyl-, 2,2,3-trimetylbutyl-, 2-metyl-heptyl-, 2,5-dimetyl-heksyl-, 2-etyl-heksyl-, 2-metyl-oktyl-, 2-etyl-heptyl-, 2-metyl-nonyl-, 2-etyl-oktyl-, 2-metyl-decyl-, 2-etyl-nonyl-, 2-propyl-heptyl-, 2-metyl-undecyl-, 2-etyl-decyl-, 2-propyl-oktyl-, 2-metyl-dodecyl-, 2-etyl-
undecyl-, 2-propyl-decyl-, 2-butyl-nonyl-, 2-pentyl-heptyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, cyklo-heptyl-, cyklooktyl- eller cyklododecyl-gruppe.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de
hvor en eller to av restene R^ til R^, som kan være like eller forskjellige, betyr klor- eller bromatomer, forgrenete alkylgrupper eller cykloalkylgrupper med hver 3-7 karbonatomer og de øvrige restene R^ til R^ hydrogenatomer.
Særlig foretrukne forbindelser med den ovenstående gene-
relle formel I er de hvor en eller to av restene R^ til R^, som kan være like eller forskjellige, betyr klor- eller bromatomer, isopropyl-, tert.butyl-, isopentyl-, isoheksyl- eller cykloheksyl-grupper og de øvrige restene R^ til R^ hydrogenatomer.
Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles som følger: a) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor en av restene til R^ betyr et halogenatom og de andre av disse rester betyr en forgrenet alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe, eller en eller to av restene R^ til R^ betyr en forgrenet alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe med hver 3-12 karbonatomer og de øvrige rester hydrogenatomer: Alkylering av et 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon med den generelle formel II
hvor
R1<I> til R4' er hydrogenatomer, eller en av restene R1' til R4'
er et kloratom, og de øvrige rester R1' til R4' er hydrogenatomer, med alkener, cykloalkener, alkanoler eller cykloalkanoler med hver 3-12 karbonatomer, i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel. Eventuelt, hvis fremdeles en til tre av restene R^<1->R <1> i formel II er hydrogenatomer, innføres en ytterligere forgrenet alkylgruppe eller en ytterligere cykloalkylgruppe med 3-12 karbonatomer på samme måte.
Alkyleringen foretas enten i nærvær av syrer så som fosforsyre, polyfosforsyre, svovelsyre, iseddik, fosforoksyklorid eller i nærvær av en Lewis-syre så som vannfritt aluminiumklorid, jern(Ill)klorid, sinkklorid, fosforpentoksyd, tinn(Il)klorid, fosforpentaklorid i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmidler anvendes for eksempel etere, aromatiske hydrokarboner så som klorbenzen, nitrobenzen eller fosforoksyklorid eller halogenerte hydrokarboner så som kloroform eller etylenklorid. Omsetningen foretas ved temperaturer mellom 30 og 150°C.
b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor en til fire av restene R1 til R4 betyr halogenatomer og de
øvrige rester har de innledningsvis nevnte betydninger: Halogenering av et 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon med den generelle formel II,
hvor
R^' til R4' betyr hydrogenatomer, eller 1 til 3 av restene R^' til ' har de for R^ til R^ innledningsvis nevnte betydninger unntatt et halogenatom og de øvrige av restene R^' til R^<1> er hydrogenatomer. En ved halogeneringen fremstilt forbindelse hvor en av restene R^~R4 er et halogenatom og minst én av disse restene er et hydrogenatom og de øvrige rester kan ha de andre betydninger, viderehalogeneres eventuelt med skrittvis erstatning av de øvrige hydrogenatomer med halogenatomer.
Halogeneringen foretas i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i en eter så som dietyleter eller dioksan, i iseddik, i alkoholer, i et halogenert hydrokarbon så som kloroform eller metylenklorid eller i blandinger av disse oppløsningsmidler. Som halogeneringsmidler kan anvendes elementært halogen, sulfurylhalogenider eller hypohalogenitter så som natrium-hypokloritt eller trifluormetylhypokloritt.
Det er overraskende funnet at forbindelsene med den generelle formel I byr på vesentlige fordeler med hensyn til farma-kologiske egenskaper sammenlignet med den kjente utgangsforbind-else med den generelle formel II hvor ' til R4' betyr hydrogenatomer.
Det som utgangsmateriale anvendte, syntetisk fremstilte l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon (Dithranol, Anthralin) ble inn-ført for ekstern psoriasisbehandling i 1916 av GALEWSKI. Tid-ligere hadde man siden 1878 benyttet det ved ekstraksjon av Goa-pulveret fra planten Andira aroraba L. utvunne krysarobin, som består av en blanding av forskjellige stoffer, hvor imidler-tid l,8-dihydroksy-3-metyl-9-(10H)antracenon ansees som den virksomme bestanddel. Da innholdet av virkestoff i Goa-pulveret alltid var gjenstand for store variasjoner, var innføringen av det syntetisk fremstilte 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon et vesentlig terapeutisk fremskritt. Efter denne tid er ditranol anvendt over hele verden med godt resultat for behandling av psoriasis. På grunn av den sikre virkning og manglende system-iske bivirkninger har det også i dag sin plass som standard-terapeutikum for psoriasis-behandling.
Vesentlige ulemper ved ditranol-behandlingen, som begrenser en bred ambulerende anvendelse, eftersom ditranol for det meste anvendes på stasjonære pasienter i klinikk, er:
a) den sterke, irreversible misfarvning av hud og klær,
b) den sterkt hud-irriterende virkning av ditranol, som ikke bare er ubehagelig, men som ved uforsiktig anvendelse også
kan føre til at psoriasis-lidelsen blir verre på grunn av et K6bner-fenomen.
Undersøkelser av strukturspesifiteten av ditranol, som særlig er foretatt av KREBS og SCHALTEGGER (Untersuchungen zur Strukturspezifitat der Psoriasis-Heilmittel und Dithranol, Hautarzt, side 201, 1969), har vist at for en antipsoriatisk virkning er det nødvendig med en minimal-struktur av følgende art: a) en hydroksygruppe i 1-stilling; b) en karbonyl- resp. antron-oksygen i 9-stilling;
c) to frie H-atomer i 10-stilling.
Hvis det i stillingene 2, 3 eller 4 innføres en OH-gruppe,
forsvinner den antipsoriatiske virkning. Av de ca. 30 forbindelser som ble undersøkt av KREBS og SCHALTEGGER, viste ingen forbindelse ved psoriasis-behandlingen en overlegen virkning i forhold til ditranol med hensyn til terapeutisk indeks. I England er av HELLIER og WHITEFIELD innført 1,8,9-triacetoksy-antracen (= ditranoltriacetat) for psoriasis-behandling. Denne viser en liten hud-irritasjon og er også mindre virksom enn ditranol, dvs. at en ekte forbedring av den terapeutiske indeks blir heller ikke oppnådd med denne forbindelse.
Også i arbeidet av K. K. Mustakallio, Acta Dermatovener 59, Supplementum 85_, side 125 ff (1979), hvor to substituerte ditranol-derivater ble anvendt, ble ingen forbedring av den terapeutiske indeks oppnådd: Bis-(formyletyl)-ditranol viste riktignok ingen irritasjon og misfarvning, men var også antipsoriatisk uvirksom, og 10-acetyl-ditranol mis farvet og irri-terte huden i konsentrasjoner fra 0,5% i sterkere grad enn ut-gangs forbindelsen.
I US-patent 3.792.129 er det tale om forbindelser hvor
2 molekyler ditranol er sammenknyttet over esterbindinger med
fosforsyre, dvs. det er foretatt en molekylfordobling. Ved undersøkelsene av struktur-virkningsforholdet ifølge Krebs og Schaltegger ble det vist at en ditranoldimer er antipsoriatrisk uvirksom (se Krebs og Schaltegger, Hautarzt, side 205). Det er således meget usannsynlig at de i US-patentet angitte forbindelser
er direkte virksomme. Hvis de i det hele tatt er virksomme, er dette bare som forstadier, men det er ikke påvist noen forbedring sammenlignet med ditranol selv eller særlig overfor ditranoltriacetat, som i dette tilfelle må ansees som teknikkens stand.
I US patent 4.007.271 beskrives visse estere av ditranol, men disse spaltes til ditranol av hudesteraser og har således de virkninger og ulemper som er kjent for ditranol.
Formålet med foreliggende oppfinnelse var således å av-hjelpe ulempene ved ditranol-terapien under opprettholdelse av den antipsoriatiske virkning. De nedenfor nærmere beskrevne forbindelser oppviser i forhold til utgangsforbindelsen ditranol og naturproduktet krysarobin følgende vesentlige fordeler: 1. ingen misfarvning av hud eller klær; 2. vesentlig mindre hud-irritasjon; 3. vesentlig lavere toksisitet; 4. vesentlig bedre kjemisk stabilitet også ved belysning, hvilket gjør det mulig å fremstille galenisk stabile preparater;
5. lavere egenfarve, d.v.s. forbindelsen og dermed også
dens preparater er ikke så sterkt gulfarvet.
I likhet med ditranol hemmer forbindelsene nøkkel-enzymene i karbohydrat-stoffskiftet og forsinker således hurtige celle-delinger. Disse forbindelser er således egnet til behandling av hudlidelser så som psoriasis, flass, ichtyosis og hyper-keratotiske hud-tilstander.
Således ble de kjente forbindelser
1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon (ditranol) = A
og
1,8-dihydroksy-3-metyl-9-(10H)antracenon (krysarobin) = B undersøkt i sammenligning med de nye forbindelser 4,5-diklor-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon = C 2-tert.butyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon = D 2-(2-heksyl)-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon = E 1,8-dihydroksy-4-isopropyl-9-(10H)antracenon = F 1,8-dihydroksy-2,4-diisopropyl-9-(10H)antracenon = G 4-klor-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon = H 2-cykloheksyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon = I 2,7-di-tert.butyl-l,8-dihydroksy-9-(lOH)antracenon = K
med hensyn til hemmende virkning overfor enzymer, deres irriterende egenskaper, deres misfarvning av hud og klær og deres toksisitet.
Den hemmende virkning overfor enzymer ble bestemt ved å måle hemningen av glukose-6-fosfatdehydrase.
Følgende likevekt betraktes:
Glukose-6-fosfat + NADP+ G6P~ D^ glukonsyre-6-fosfat + NADPH + H+
(NADP = nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfat). Dannelseshastigheten for NADPH er et mål for enzymaktiviteten; den kan følges ved hver tidsenhet på grunnlag av ekstinksjons-økningene ved 340, 334 eller 366 nm.
Metodikk:
0,025 ml glukose-6-fosfat-dehydrogenase (Fa. Boehringer Mannheim) fortynnes med destillert vann til 10 ml (oppløsning I). 100 mg nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfat oppløses i 13 ml destillert vann (oppløsning II). 47,2 mg glukose-6-fosfat opp-løser man i ytterligere 10 ml destillert vann (oppløsning III). Dessuten fremstilles en bufferløsning (oppløsning IV) som følger: 0,28 g trietanolamin-hydroklorid og 1,461 g etylendiamintetra-eddiksyre-dinatriumsalt oppløses i 1 liter destillert vann og innstilles på pH 7,6 med natronlut. Prøveforbindelsen oppløses i dimetylformamid eller etanol (oppløsning V). Undersøkte slutt-konsentrasjoner: 25; 12,5; 6,25; 3,125; 1,56 og 0,78^ug/ml.
Bestemmelse av inkubasjonshemningen:
0,1 ml oppløsning I, 0,1 ml oppløsning II, 2,67 ml oppløs-ning IV og 0,03 ml oppløsning V holdes i 120 minutter ved 37°C. Derefter tilsettes 0,1 ml oppløsning III, det hele blandes og ekstinksjons-endringen ved 366 nm måles spektrofotometrisk i 3 minutter. Hemningsverdiene beregnes på grunnlag av middel-verdiene for tre målinger (som ekstinksjonsendring pr. minutt) sammenlignet med kontroller hvor inhibitoroppløsningen tilsettes det rene oppløsningsmiddel. På grunnlag av hemningsverdiene for de forskjellige konsentrasjoner beregnes derefter ED^Q ved metoden ifølge Reed og Muench.
Den følgende tabell inneholder de således bestemte verdier:
Man ser at de nye forbindelser oppviser omtrentlig de samme, i mange tilfeller noe bedre virkning enn de kjente forbindelser A og B.
Bestemmelse av akutt toksisitet:
Den akutte toksisitet ble bestemt på mus og rotter. Man
bestemte LDr„, dvs. den dose som medførte at 50% av dyrene døde 50 14 dager efter administreringen, eller det er angitt hvor mange av de 10 dyr som er døde i løpet av dette observasjonstidsrom. Resultatene er sammenfattet i tabell 2.
Undersøkelsene av hud-forlikeligheten ble foretatt på marsvin og orienterende også på mennesker.
Metodikk med forlikelighet på marsvin:
Marsvin av stammen Perbright White, ca. 350 g tunge, ble foret med ferdigfor "Altromin 3022" og vann ad lib. Under for-søket holdes dyrene enkeltvis i bur.
Prøveforbindelsene, oppløst i et godt forlikelig oppløs-ningsmiddel, påføres i 3 uker daglig mandag til fredag på et prøvefelt med diameter 3,5 cm på dyrenes hud. Dyrene barberes likeledes mandager, onsdager og fredager tidlig på formiddagen, og behandlingen med prøveforbindelsene skjer tidlig på etter-middagen. Bedømmelse av hud-reaksjonen skjer like før påføring av prøveforbindelsen. Bedømmelsen skjer visuelt og tar hensyn til erytemer, ødemer og mykoser på huden. Den angis som følger:
For en samlet bedømmelse av en dyregruppe tar man i betraktning summen av reaksjonene.
For undersøkelse av sensibiliserende virkning undersøkes sensibiliseringen 2 uker efter avslutning av hudforlikelighets-prøven med 1/10 til 1/50 av de opprinnelig anvendte konsentrasjoner bak øret. Resultatene av hudforlikeligheten er vist i tabell 3.
Man ser at de nye forbindelser C, F, D og K har en vesentlig bedre hudforlikelighet enn forbindelse A.
Med forbindelse A ble ved anvendelse av 0,03% prøve-forbindelse, 3 av 12 dyr sensibilisert. Forbindelsene C, D, F og K viste ingen sensibilisering.
Orienterende hudforlikelighet på mennesker:
Metodikk:
Salver, som hver inneholdt 0,44% av forbindelsene A, C, D, E, F, G og K, ble påført på underarmen til frivillige forsøks-personer, dekket med bandasje og ble holdt i 16 timer på huden. Efter 16 timer ble preparatet vasket vekk med sepe-oppløsning, og hudirritasjonen og misfarvningen ble bedømt visuelt og foto-grafert. Derefter ble på ny preparat påført, og dette fikk være på huden til neste dag. Derefter ble igjen reaksjonene be-dømt og på ny behandlet. Efter 3 dager (3 gangers anvendelse) ble konsentrasjonen av de preparater som ikke fremkalte noen reaksjon, fordoblet til 0,88%, og det ble foretatt en videre behandling i 2 dager.
Resultater:
Mens preparatet med ditranol (forbindelse A) allerede efter den annen anvendelse viste en sterk hud-irritasjon med erytem og en brunfiolett misfarvning, ble det med forbindelsene C, D, E,
F og G ikke fastslått noen hud-irritasjon eller misfarvning.
Forbindingen som behandlingsområdet var dekket med, var med forbindelse A misfarvet fiolett, mens det for forbindelsene C, D, E, F, G og K ikke kunne fastslåes noen misfarvning. Hud-arealet behandlet med forbindelse A skallet av efter ca. 1 uke, mens det på den hud som var behandlet med de andre forbindelser, ikke kunne fastslåes noen videre endringer.
Forbindelse B virker, slik som påføring av en 0,44%ig salve viste, med lignende hud-misfarvning som forbindelse A.
Ved et ytterligere forsøk ble analogt med metoden ifølge Mustakallio forbindelsen A i konsentrasjonene 1, 2, 4, 8, 16,
32 mmol, forbindelsene C og K derimot i konsentrasjoner på
4, 8, 16, 32, 64, 128 mmol påført i hvit vaselin og holdt på huden i 4 resp. 16 timer under tildekning. Mens det for forbindelse A opptrådte misfarvninger og hud-irritasjoner efter 4 timers tildekning ved konsentrasjoner fra 2 mmol, efter 16 timer fra 1 mmol, kunne man med forbindelsene C og K ikke iakt-ta noen hud-irritasjon eller misfarvning selv i de høyeste konsentrasjoner hverken efter 4 eller efter 16 timer. Dette betyr at de nye forbindelser er bedre forlikelige med minst fak-toren 64.
Penetrering og metabolisering i huden;
Ved penetreringsforsøk in vitro på svinehud (denne ble anvendt da den med hensyn til morfologisk oppbygning og hårvekst er relativt lik den menneskelige hud) kunne det ved tynnskikt-kromatografi vises at forbindelsene A, C, G og K fra samme grunnlag trenger omtrent like sterkt gjennom de forskjellige hud-skikt og metaboliseres på lignende måte.
Dette viser at den vesentlig bedre hudforlikelighet hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ikke skyldes dårligere penetrering.
Eaenfarve hos forbindelsene:
Ved forbindelser som skal påføres lokalt, forstyrrer farven av kosmetiske grunner og også på grunn av mulig tilsøling av klærne. Figur 1 viser at forbindelsene C og K i den kort-bølgete del av det synlige lys (fra 380 nm) viser vesentlig mindre UV-absorpsjon, dvs. de er svakere gulfarvet. Dette optiske inntrykk vises også i preparater. Da det dessuten ikke opptrer noen misfarvning, kan lette tilsølinger av klærne igjen lett fjernes i motsetning til hva tilfellet er med ditranol,
som vist ved klesforsøk.
Fotostabilitet og fotosensibilitet:
Da antipsoriatika også påføres på hudsteder som utsettes for lys, ble stabiliteten ved bestråling undersøkt særlig for dihalogenerte derivater, hvor radikaldannelse er tenkelig ved belysning.
Stabilitet ved bestråling:
C og ditranol (A) ble bestrålt i oppløsning (toluen resp.
xylen) med en 400 W metallhalogendamplampe, type HPM 12, fra Phillips, i 30 minutter. Mens ditranol under disse betingelser spaltes nesten fullstendig, kunne det for C ikke påvises noen spaltning tynnskiktkromatografisk. Dessuten kunne det gass-kromatografisk ikke påvises noen klorering av toluen, hvilket ville tyde på en radikaldannelse for forbindelsen (ømfintlighet 0,0001 %).
Fotosensibilisering:
Da mange halogenerte aromater virker fotosensibiliserende, ble også fotosensibiliseringen av forbindelse C in vivo på marsvin undersøkt.
Metodikk:
Marsvin ble behandlet i 3 uker å 5 ukedager med 0,0l%ig alkoholisk oppløsning av C. Efter 30 minutter ble hver gang bestråling foretatt i 10 minutter med en 125 W kvikksølv-høytrykklampe (høyfjellsol). (Bestrålingen ble valgt slik at det ikke opptrådte noe UV-B erytem).
Det kunne ikke påvises noen fotosensibiliserende virkning.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
4, 5- diklor- l, 8- dihydroksy- 9-( 10H) antracenon
I en blanding av 2,23 1 iseddik, 1,11 1 kloroform og 0,44 1 etanol innføres ved 0 til -5°C 235 g klor (3.3 mol). Derefter tilsettes porsjonsvis likeledes ved 0 til -5°C 250 g 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon. Derefter efterrøres i 20 minutter. Den dannede diklorforbindelse avsuges, eftervaskes med petrol-eter og kloroform og omkrystalliseres fra toluen.
Sm.p. 264°C, utbytte 156 g (48% av det teoretiske).
På denne måte ble fremstilt:
4,5-dibrom-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 239°C, utbytte: 62% av det teoretiske.
På analog måte, men med 1,5 mol halogen, som ble innført
i en suspensjon av 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, i den nevnte oppløsningsmiddelblanding, ble fremstilt:
4-klor-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 178°C, utbytte: 32% (utbytte av 4,5-diklorforbindelse 28%)
4-brom-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 169°C, utbytte: 59% av det teoretiske (utbytte av 4,5-dibrom-forbindelse 20%).
Hvis man omsetter 4-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon på analog måte med brom, dannes: ved anvendelse av 1,5 mol brom, som hovedprodukt 4-brom-5-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, smeltepunkt = 236-238°C, utbytte: 55%;
ved anvendelse av 3 mol brom, som hovedprodukt 2,4-dibrom-5-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, smeltepunkt = 160-162°C, utbytte: 62%;
ved anvendelse av et stort brom-overskudd (ca. 8 mol), en tribrom-forbindelse av 4-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon med smeltepunkt 232-234°C.
Bromatomenes stilling kunne på grunn av for lav oppløselighet ikke bestemmes, sannsynligvis er stillingene 2, 4 og 7.
Eksempel 2
Blanding av 2-isopropyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon og 4- isopropyl- l, 8- dihydroksy- 9-( 10H) antracenon
En oppløsning av 56 g 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon i
45 ml isopropanol og 400 ml fosforsyre (105%ig) omrøres i 2 timer ved 110°C, hvorefter den avkjøles og helles i isvann. Det utfelte stoff avsuges og skilles over en silikagelkolonne (elueringsmiddel kloroform/heptan 1:1). Man får 49,5 g av et stoff med smeltepunkt 109-110°C, som viser seg tynnskiktkromatografisk enhetlig og hvis elementæranalyse svarer til de be-regnede verdier for en monoisopropyl-forbindelse av 1,8-di-hydroksy-9-antracenon. Strukturoppklaringen ved hjelp av
13C NMR-spektroskopi viste at det var tale om en blanding som besto av 15% 2-isopropyl- og av 85% 4-isopropyl-forbindelse. Utbyttene basert på utgangsforbindelsen er 72%. 4-isopropyl-forbindelsen kan isoleres ved omkrystallisering fra n-heptan. Smeltepunkt = 115-117°C.
På analog måte ble fra 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon og de passende sekundære alkoholer de følgende forbindelser fremstilt:
4-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 12 6-127°C;
4-isoheksyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 65°C;
2-cykloheksyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 145-147°C.
Som biprodukter ved disse omsetninger dannes også dialkyl-forbindelser, f.eks. 2,4-diisopropyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)-antracenon og 2,7-diisopropyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, og 2,7-di-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon.
På analog måte ble også fremstilt
fra 4-brom-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
4-brom-5-isopropyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon med smeltepunkt = 126-130°C.
Reaksjonsproduktet inneholder også 25% 4-brom-7-isopropyl-l,9-dihydroksy-9-(10H)antracenon. Fra 4-klor-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon ble fremstilt
4-klor-5-isopropyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon med smeltepunkt = 120-123°C.
Eksempel 3
2- tert. butyl- 1, 8- dihydroksy- 9-( 10H) antracenon
I en oppløsning av 11,3 g 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon i 100 ml kloroform og, 6 ml konsentrert svovelsyre innføres under kokning ved tilbakeløpskjøling ca. 7 g isobutylen. Derefter helles det hele i vann, og den organiske fase fraskilles. Den videre opparbeidelse skjer analogt med eksempel 2. Man får 3,9 g 2-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon.
Dette svarer til 27% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 126-127°C.
På analog måte ble også de følgende alkylforbindelser fremstilt ved omsetning med de passende alkener:
2-isoheksyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 65°C;
2-cykloheksyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 145-147°C;
2-isopropyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 115-117°C.
Blanding av 2-dodecyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon og 4-dodecyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon
Rf-verdi: 0,59 (Merck DC-ferdigplater 60 F-254, elueringsmiddel: toluen uten kammermetning), til sammenligning: l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, R_ = 0,53 (samme betingelser).
Eksempel 4
2. 7- di- tert. butyl- 1, 8- dihydroksy- 9-( 10H) antracenon
I en oppløsning av 22,6 g 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon i 150 ml iseddik, 75 ml kloroform og 90 ml konsentrert svovelsyre innføres under omrøring ved 60°C i løpet av 3 timer ca. 50 g isobutylen. Derefter avkjøler man til 5°C og avsuger det utkrystalliserte stoff, som allerede oppviser en høy renhetsgrad. Det i en utstrekning på ca. 5-8% tilstedeværende 2-tert.butyl-1.8- dihydroksy-9-(10H)antracenon fjernes ved omrøring med en 1:1 kloroform/iseddik-blanding og kan igjen anvendes.
Utbytte: 35% av det teoretiske,
smeltepunkt: 192°C.
På analog måte kan også de andre disubstituerte alkylforbindelser fremstilles fra de passende alkener.
Forbindelsene med den generelle formel I kan innføres i de passende farmasøytiske tilberedelsesformer, for eksempel i salver, geler, kremer osv. Tilberedelsesformene inneholder van-ligvis virkestoffene i en konsentrasjon mellom 0,01 og 5%, fortrinnsvis 0,1 til 1%.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon-derivater med den generelle formel 1
hvor
til R^, som kan være like eller forskjellige, betyr halogenatomer, forgrenete alkylgrupper eller cykloalkylgrupper med hver 3 til 12 karbonatomer, eller en til tre av restene R^ til R^ kan også bety et hydrogenatom,
karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor en av restene R^ til R4 betyr et halogenatom, og de andre av disse rester betyr en forgrenet alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe, eller en eller to av restene R^ til R4 betyr en forgrenet alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe med hver 3-12 karbonatomer, og de øvrige rester er hydrogenatomer, omsettes et 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon med den generelle formel II
hvor R^' til R^' betyr hydrogenatomer, eller en av restene R^<1 >til R^■ betyr et kloratom og de øvrige rester R^<1> til R^<1 >betyr hydrogenatomer, med alkener, cykloalkener, alkanoler eller cykloalkanoler med hver 3-12 karbonatomer, ved temperaturer mellom 30 og 150°C i nærvær av sure stoffer
i et oppløsningsmiddel, og eventuelt,
hvis fremdeles en til tre av restene R^-R^ i formel II er hydrogenatomer, innføres en ytterligere forgrenet
alkylgruppe eller en ytterligere cykloalkylgruppe med 3-12 karbonatomer på samme måte, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor en til fire av restene R^ til R^ betyr halogenatomer, og de øvrige rester har de innledningsvis angitte betydninger, halogeneres et 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon med den generelle formel II
hvor R^' til R^' betyr hydrogenatomer, eller en til tre av restene R^' til R^' har de for R^ til R^ innledningsvis angitte betydninger, unntatt et halogenatom, og de øvrige av restene R^ ' til R4' betyr hydrogenatomer, i et oppløsningsmiddel,
og en ved halogeneringen fremstilt forbindelse hvor en av restene R-^-R^ er et halogenatom og minst én av disse restene er et hydrogenatom og de øvrige rester kan ha de andre betydninger, viderehalogeneres eventuelt med skrittvis erstatning av de øvrige hydrogenatomer med halogenatomer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4,5-diklor-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, karakterisert ved at et utgangsmateriale med formel II hvor R-^' og R^' er hydrogen, og R2 ' og R^' er hydrogen eller en av dem er klor, kloreres.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, karakterisert ved at en forbindelse med formel II hvor R^' til R^' er hydrogen, t.-butyleres.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2.7- di-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, karakterisert ved at et utgangsmateriale med formel II hvor R2 ' og R^' er hydrogen, og R^<1> og R ' er hydrogen eller en av dem er t.-butyl, t.-butyleres.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1.8- dihydroksy-4-isopropyl-9-(10H)antracenon, karakterisert ved at et utgangsmateriale med formel II hvor R1' til R ' er hydrogen, isopropyleres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803002089 DE3002089A1 (de) | 1980-01-22 | 1980-01-22 | Neue, substituierte 1,8-dihydroxy-9-(10h)-anthracenone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO810185L NO810185L (no) | 1981-07-23 |
| NO152370B true NO152370B (no) | 1985-06-10 |
| NO152370C NO152370C (no) | 1985-09-18 |
Family
ID=6092596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO810185A NO152370C (no) | 1980-01-22 | 1981-01-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-dihydroksy-9-(1oh) antracenon-derivater |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4327114A (no) |
| EP (1) | EP0033075B1 (no) |
| JP (1) | JPS56104834A (no) |
| AT (1) | ATE2832T1 (no) |
| CA (1) | CA1155839A (no) |
| DE (2) | DE3002089A1 (no) |
| DK (1) | DK26581A (no) |
| FI (1) | FI71121C (no) |
| NO (1) | NO152370C (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1432923A (en) * | 1974-04-01 | 1976-04-22 | Bukatarevic D | Rotary internal-combustion engine |
| FR2492372A1 (fr) * | 1980-10-21 | 1982-04-23 | Cird | Dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| IL65588A (en) * | 1981-07-10 | 1985-04-30 | Orion Yhtymae Oy | Pharmaceutical compositions for the treatment of skin |
| US4843097A (en) * | 1984-06-13 | 1989-06-27 | Groupement D'interet Economique Dit: Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. | 10-aryl-1,8-dihydroxy-9-anthrones and their esters, process for preparing same, and use of same in human and veterinary medicine and in cosmetics |
| FR2565966B1 (fr) * | 1984-06-13 | 1986-08-29 | Cird | Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones et leurs esters, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| FR2580631B1 (fr) * | 1985-04-17 | 1987-05-29 | Cird | Hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| NL9201438A (nl) * | 1992-08-11 | 1994-03-01 | Prospa Bv | Nieuwe farmaceutische samenstellingen die esters van omega-3 polyonverzadigde zuren omvatten en de toepassing ervan bij de plaatselijke behandeling van ziekelijke aandoeningen. |
| DE4231636A1 (de) * | 1992-09-22 | 1994-03-24 | Beiersdorf Ag | Neue in 10-Stellung substituierte Anthron- und Anthracen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Mittel und deren Verwendung |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH283418A (de) * | 1950-01-30 | 1952-06-15 | Ag Sandoz | Verfahren zur Herstellung von 9-Rheinanthron. |
| US2929825A (en) * | 1958-05-08 | 1960-03-22 | Pfizer & Co C | Halogenated oxynaphthotetralones |
| US3515731A (en) * | 1966-06-17 | 1970-06-02 | Pfizer & Co C | Antibacterial agents |
| US3538126A (en) * | 1968-07-03 | 1970-11-03 | Mortimer D Sackler | Anthrone oxime compounds |
| US3792129A (en) * | 1971-09-08 | 1974-02-12 | Mundipharma Ag | Bis-(phosphorylated anthralin)compounds and process for preparing same |
| US4007271A (en) * | 1971-11-26 | 1977-02-08 | Sterling Drug Inc. | Dermatalogical compounds and compositions |
| US3947594A (en) * | 1973-05-07 | 1976-03-30 | Gaf Corporation | 4-Halo-1-hydroxyanthraquinone containing fungicidal composition |
-
1980
- 1980-01-22 DE DE19803002089 patent/DE3002089A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-01-08 US US06/223,335 patent/US4327114A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-01-10 DE DE8181100135T patent/DE3160118D1/de not_active Expired
- 1981-01-10 EP EP81100135A patent/EP0033075B1/de not_active Expired
- 1981-01-10 AT AT81100135T patent/ATE2832T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-20 FI FI810145A patent/FI71121C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-01-21 JP JP779481A patent/JPS56104834A/ja active Pending
- 1981-01-21 DK DK26581A patent/DK26581A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-01-21 CA CA000368979A patent/CA1155839A/en not_active Expired
- 1981-01-21 NO NO810185A patent/NO152370C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI71121B (fi) | 1986-08-14 |
| DE3002089A1 (de) | 1981-07-23 |
| US4327114A (en) | 1982-04-27 |
| CA1155839A (en) | 1983-10-25 |
| FI810145L (fi) | 1981-07-23 |
| DK26581A (da) | 1981-07-23 |
| NO152370C (no) | 1985-09-18 |
| EP0033075B1 (de) | 1983-03-23 |
| FI71121C (fi) | 1986-11-24 |
| DE3160118D1 (en) | 1983-04-28 |
| ATE2832T1 (de) | 1983-04-15 |
| EP0033075A1 (de) | 1981-08-05 |
| NO810185L (no) | 1981-07-23 |
| JPS56104834A (en) | 1981-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4959393A (en) | Skin depigmental agent | |
| US4369174A (en) | Cosmetic composition containing kojic acid ester | |
| SU1072803A3 (ru) | Способ получени производных фталазин-4-илуксусной кислоты или их солей | |
| DE69223827T2 (de) | Glycyrrheticsäurederivate | |
| DE2616479C2 (de) | Substituierte Fluoracylresorcine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel und Kosmetika | |
| NO152370B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-dihydroksy-9-(1oh) antracenon-derivater | |
| JPS62145019A (ja) | 抗炎症剤 | |
| CA1141766A (en) | 8-aminoalkyl-4-alkylpsoralens | |
| US3886278A (en) | Ammonium carboxylate sebum inhibition process | |
| US3428652A (en) | Anguidine derivatives | |
| US5750516A (en) | Phosphoric diester | |
| US4661519A (en) | Method for dermatological application | |
| DD298388A5 (de) | Indenoindolverbindungen | |
| US4279922A (en) | Photosensitizing benzofuranacrylics | |
| SU876060A3 (ru) | Способ получени кортикоидов | |
| DE69827014T2 (de) | Carbostyrylderivate zur inhibition von hautrötungen und/oder von hautpigmentierung | |
| FR2567402A1 (fr) | Nouvelles compositions pharmaceutiques et cosmetiques contenant comme ingredient actif la dihydroxy-1,8 phenyl-10 anthrone-9, et procede de preparation de l'ingredient actif | |
| JPS62238275A (ja) | インデノピリミジン誘導体 | |
| JPS63152379A (ja) | １７，１８―デヒドロ―アポビンカミノール | |
| JPS6050785B2 (ja) | ピリドキシン酸誘導体の製造方法 | |
| US3969520A (en) | 2-Amino-4[2-(1-lower alkyl-5-nitro-2-imidiazolyl)vinyl]pyrimidines for treating protozoal and bacterial infections | |
| US5405868A (en) | 5-methoxy-psoralen as new medicament and process for the synthesis thereof | |
| SU1093249A3 (ru) | Способ получени производных аповинкаминола или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US3840662A (en) | Method of treating atherosclerosis using 4-hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazine or acid salts thereof | |
| KR20090087208A (ko) | 신규 크라이토싸이빈 유도체, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 노화방지용 조성물 |