FI71121C

FI71121C - Foerfarande foer framstaellning av antipsoriasiska substituerade 1,8-dihydroxi-9-(10h)antracenoner

Info

Publication number: FI71121C
Application number: FI810145A
Authority: FI
Inventors: Rolf Brickl; Hans Eberhardt
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1980-01-22
Filing date: 1981-01-20
Publication date: 1986-11-24
Also published as: JPS56104834A; EP0033075A1; CA1155839A; NO810185L; DK26581A; FI71121B; DE3160118D1; US4327114A; EP0033075B1; NO152370C; DE3002089A1; NO152370B; ATE2832T1; FI810145L

Description

71121

Menetelmä valmistaa uusia antipsoriaattisia, substituoituja 1,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoneja - Förfarande för framställning av antipsoriasiska substituerade 1,8-dihydroxi-9-(10H)antracenoner

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusia antipsoriaattisia, substituoituja 1,8-dihydroksi-9-(10H )-antrasenoneja, joiden kaava (I) on

OH O OH

R. --r 4 7 I 2 1 £ I | 3 (I)

J H H I

R3 R2 jossa

Rl-R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat halogeeniatomeja, 1-2 ryhmistä Rj-R4 tarkoittaa haarautunutta 3-6 hiiliatomista alkyyliryhmää tai dodekyyli-tai sykloheksyyliryhmaä tai 1-3 ryhmistä R1-R4 voi olla myös vetyatomi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaan valmistaa seuraavasti: a) Yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa joko yksi ryhmistä R1-R4 tarkoittaa halogeeniatomia ja 1-2 71121 2 ryhmistä tarkoittaa haarautunutta 3-6 hiiliatomista alkyyli-ryhmää tai dodekyyli- tai sykloheksyyliryhmää, ja kaikki muut ryhmät vetyatomeja tai 1-2 ryhmistä R1-R4 tarkoittaa haarautunutta 3-6 hiiliatomista alkyyliryhmää tai dodekyyli-tai sykloheksyyliryhmää ja kaikki muut ryhmät vetyatomeja, 1,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni, jolla on yleiskaava (II),

OH 0 OH

v ~CjCjCj_Ri R3' H H R ' jossa joko yksi ryhmistä R^'-R^j' tarkoittaa halogeeniatomia ja kaikki muut ryhmät R^'-R^ vetyatomeja, tai kaikki ryhmät Rl'-R4' tarkoittavat vetyatomeja, saatetaan reagoimaan 3-6 tai 12 hi iliatomisen alkeenin, syklohekseenin tai 3-6 tai 12 hiiliatomisen alkanolin tai sykloheksanolin kanssa 50-150°C:n lämpötilassa liuottimessa happamien aineiden läsnäollessa ja mahdollisesti, jos vielä 2-3 näin muodostuneen yhdisteen ryhmistä Ri'“R4' on vetyatomeja, liitetään yhdisteeseen edelleen 3-6 tai 12 hiiliatominen alkyyliryhmä tai dodekyyli-tai sykloheksyyliryhmä edellä kuvatulla tavalla.

Alkylointi tapahtuu joko happojen, kuten fosforihapon, polyfosforihapon, rikkihapon, jääetikan, fosforioksikloridin läsnäollessa tai kun mukana on Lewis-happoa, kuten vedetöntä alumiiniklorid ia, rauta (111)klorid ia, sinkkikloridia, 3 71 121 fosforipentoksidia, tina(II)kloridiaf fosforipentakloridia, liuottimessa. Liuottimina toimivat esimerkiksi eetterit, aromaattiset hiilivedyt, kuten klooribentseeni, nitro-bentseeni, tai fosforioksikloridi tai halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi tai etyleenikloridi. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa välillä 30 ja 150°C.

b) Yleiskaavan T mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa 1 -d ryhmistä R-j -R,« tarkoittaa hai oq e e n i a t om i a ja muut ryhmät samaa kuin edellä 1,8-dihydroksi-9-(10H)-antrasenoni, jolla on yleiskaava (II), jossa ryhmät Rj'-R^ tarkoittavat joko vetyatomeja tai 1-3 ryhmistä Ri’-R4' tarkoittaa samaa kuin ryhmät R1-R4 edellä haiogeeniatomia lukuunottamatta ja loput ryhmistä R^'-R^ tarkoittavat vetyatomeja, haloqenoidafln liuottimessa ja näin saatu yhdiste mahdollisesti halogenoidaan edelleen askelittain korvaamalla vetyatomit R^'-R^j' halogeeniatomeilla.

Halogenointi tapahtuu sopivassa liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, kuten dietyylieetterissä tai dioksaanissa, jääetikassa, alkoholeissa, halogenoidussa hiilivedyssä, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa tai näiden liuotinten seoksissa. Halogenointiaineina käytetään alkuainemuodossa olevaa halogeenia, sulfuryylihalogenidia tai hypohalogenidia, kuten natriumhypokloriittia tai trifluorimetyylihypokloriittia.

Yllättäen on todettu, että yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologisten ominaisuuksiensa puolesta eri- 4 71121 R^ - 1 - 4 ryhmää tarkoittaa halogeeniatomeja ja muut ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistamiseksi:

Halogenoidaan yleiskaavan II mukainen 1,8-dihydroksi-9-(10H )-antrasenoni

OH 0 OH

* |Γ ΊΓ J- R2* H H R2' jossa R^ ' - ' tarkoittavat vetyatomeja tai ryhmistä R^' - R^' 1 - 3 ryhmää tarkoittaa samaa kuin edellä ryhmät

Rl - R^, ja muut ryhmät R^' - R^' tarkoittavat vetyatomeja.

Yllättäen on todettu, että yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologisten ominaisuuksiensa puolesta eri- 5 71121 tyisiä etuja verrattuna sinänsä tunnettuun yleiskaavan II mukaiseen lähtöyhdisteeseen, jossa R^' - ' tarkoitta vat vetyatomeja.

Oheisessa tapauksessa lähtöaineena käytettyä, synteettisesti valmistettua 1,B-dihydroksi-9-(10H)antrasenonia (Ditranol, Antraliini) käytti Galeu/ski 1916 Psoriasiksen ulkoisessa hoidossa. Sitä aikaisemmin oli vuodesta 1878 käytetty krysarobiinia, jota saatiin uuttamalla Andira aroraba L. kasvin Goa-jauheesta. Tämä muodostuu eri aineiden seoksesta, jonka tehokkaana ainesosana on kuitenkin 1,8-dihydroksi- 3-metyyli-9-(10H)antrasenoni. Koska tehoaineen määrä Goa-jauheessa aina vaihtelee suuresti, synteettisesti valmistettu 1,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni merkitsi oleellista edistymistä hoidossa. Näistä ajoisa lähtien on ditranolia käytetty maailmanlaajuisesti ja hyvällä tuloksella psoriasiksen hoitoon. Varman vaikutuksensa ja puuttuvien systeemisten sivuvaikutusten vuoksi sillä on yhä nykyäänkin paikkansa standardi-terapeuttikana sporiasiksen hoidossa.

Ditranol-hoidon oleellisia haittoja, jotka rajoittavat voimakkaasti liikkuvaa käyttöä ja joiden vuoksi ditranolia käytetään useimmiten klinikalla paikallaan pysyviulle potilaille, ovat: a) ihon ja vaatteiden voimakas, irreversiibeli värjääntyminen, b) ditranolin voimakas ihoa ärsyttävä vaikutus, joka ei ole vain epämiellyttävä, vaan joka varomattomasti käytettäessä voi johtaa Köbner-ilmiön aiheuttamisen kautta sporiasiksen pahenemiseen.

Ditranolin rakennespesifisyyttä koskevat tutkimukset, joita tekivät ennen kaikkea Krebs ja Schaltegger (Unter-suchungen zur Strukturspezifität der Psoriasis-Heilmittel und Dithranol, Hautarzt, sivu 201. 1969). ovat osoittaneet, että antisporiaattiseen vaikutukseen vaaditaan seuraavanlai- 6 71121 nen minimirakenne: a) hydroksiryhmä 1-asemassa; b) karbonyyli- vastaavasti antroni-happi 9-asemassa; c) kaksi vapaata H-atomia 10-asemassa.

Jos asemaan 2, 3 tai 4 liitetään OH-ryhmä, niin antisporiaat-tinen teho häviää. Krebs'in ja Schaltegger'in tutkimasta noin 30 yhdisteestä ei yhdelläkään yhdisteellä ollut ditranoliin verrattuna parempaa vaikutusta psoriasiksen hoidossa terapeuttisen indeksin perusteella. Hellier ja Whitefield ovat Englannissa tuoneet esiin Dsoriasiksen hoitoon 1,8,9-triasetoksiantraseenin (=ditranoltriasetaatti). Tällä on kuitenkin vähäinen ihoa ärsyttävä vaikutus ja se on myös tehottomampi kuin ditranol, so. myöskään tällä yhdisteellä ei päästy todella parempaan terapeuttiseen indeksiin.

Myös K. K. Mustakallion työssä, Acta Dermatovener 59, Supplementum £5, sivu 125 ff (1979), jossa käytettiin kahta substituoitua ditranolia, ei voitu päästä parempaan terapeuttiseen indeksiin: Bis-(formyylietyyli)-ditranol ei tosin ärsyttänyt eikä värjännyt, mutta se oli myös antipsoriaattisesti tehoton, 10-asetyyli-ditranoli värjäsi ja ärsytti ihoa 0,5 ?ό konsentraatiosta lähtien jopa voimakkaammin kuin lähtöyhdiste.

Oheisen keksinnön tavoitteena oli siten välttää ditranol-terapian haitat ja samalla säilyttää antisporiaattinen teho. Jäljempänä tarkemmin kuvatuilla yhdisteillä on ditranol-lähtöyhdisteeseen ja krysarobiini-luonnontuottee-seen verrattuna seuraavat oleelliset edut: 1. Iho tai vaatteet eivät värjäänny; 2. Ihon ärsytys huomattavasti pienempi; 3. Toksisuus huomattavasti pienempi; 4. Kemiallinen pysyvyys huomattavasti parempi myös valossa, mikä antaa mahdollisuuden valmistaa galeenisesti pysyviä valmisteita; 7 71121 5. Oma väri vähäinen, so. yhdiste ja siten myös sen valmisteet eivät ole yhtä voimakkaan keltaisia.

Kuten ditranolikin ehkäisevät nämä yhdisteet hiilihydraat-tiaineenvaihdunnan avainsysteemiä ja hidastavat siten nopeutunutta solunjakaantumista. Nämä yhdisteet sopivat sen vuoksi ihosairauksien, kuten psoriasiksen, hilseen, ittyoosin ja hyperkeratoottisten ihotilojen hoitoon.

Testeissä verrattiin seuraavien tunnettujen yhdisteiden ja uusien yhdisteiden entsyymeihin kohdistuvaa estovaikutusta, ärsyttäviä ominaisuuksia, ihoa ja vaatteita värjäävää vaikutusta ja toksisuutta:

Tunnetut yhdisteet

1.8- dihydroksi-9-(10H)antrasenoni (ditranol) = A

ja 1.8- dihydroksi-3-metyyli-9-(10H)antrasenoni

(krysarobiini) = B

uudet yhdisteet

4,5-dikloori-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni = C

2-tert.butyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antra-senoni = D

2-(2-heksyyli)-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni = E

1.8- dihydroksi-4-isopropyyli-9-(10H)antra-

senoni = F

1.8- dihydroksi-2,4-di-isopropyyli-9-(10H)-

antrasenoni = G

4-kloori-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni = H

2-sykloheksyyli-l,8-dihydroksi-9-i( 10H)antra-senoni = I

2,7-di-tert.butyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)-antrasenoni = K

71121 a

Entsyymejä estävä vaikutus määritettiin mittaamalla glukoosi- 6-fosfaattidehydraasia estävä vaikutus.

Tarkkailun kohteena on tasapaino:

, f! c p — Π H

Glukoosi-6-fosfaatti + NADP -1_^ glukonihappo-6-Fosfaa11i + NADPH + H+ (NADP = Nikotiiniamidi-adeniini-dinukleotidi-fosfaatti). NADPH:n mudoostumisnopeus mittaa entsyymiaktiivisuutta; sitä voidaan seurata ekstinktion kasvuna aikayksikköä kohti aallonpituuksilla 340, 334 tai 366 mm.

Metodiikka 0,925 ml glukoosi-6-fosfaatti-dehydrogenaasia (Fa. Boehringer Mannheim) täytetään tislatulla vedellä 10 mlrksi (liuos I).

100 mg nikotiiniamidi-adeniini-dinukleotidi-fosfaattia liutoetaan 13 ml:aan tislattua vettä (liuos II). 47,2 mg glukoosi-6-fosfaattia liuotetaan 10 ml:aan tislattua vettä (liuos III). Sen lisäksi valmistetaan seuraavasti puskuriliuos (liuos IV): 0,28 g trietanoliamiini-hydrokloridia ja 1,461 g etyleeni-diamiinitetraetikkahappo-dinatriumsuolaa liuotetaan 1 litraan tislattua vettä ja säädetään pH-arvoon 7,6 natrium-hydroksidilla. Tutkittava aine liuotetaan dimetyy1iformami-diin tai etanoliin (liuos V). Tutkitut loppukonsentraatiot: 25; 12,5; 6,25; 3,125; 1,56 ja 0,78 jjg/ml.

Inkubaation estovaikutuksen määrittäminen: 0,1 ml liuosta 1,0,1 ml liuosta II, 2,67 ml liuosta IV ja 0,03 ml liuosta V pidetään 120 minuuttia 37°C:ssa.

Sen jälkeen lisätään 0,1 ml liuosta III, sekoitetaan hyvin ja mitataan spektrofotometrisesti eksinktion muutos 3 minuutin aikana aallonpituudella 366 nm. Estovaikutus lasketaan 3 mittauksen keskiarvoista (ekstinktion muutoksena 9 71121 minuuttia kohti) verrattuna kontrolleihin, joissa inhibiitio-liuoksena lisätään pelkkää liuotinta. Eri konsentraatioiden estoarvoista lasketaan tämän jälkeen ED^Q-arvo Reed'in ja Muench'in menetelmällä.

Määritellyt arvot on esitetty seuraavassa taulukossa:

Taulukko 1

Yhdiste ED^Q/yug/ml/ __Inkubaation estovaikutus 120 min, kuluttua A 5,60 B__6,86_ C 4,63 D 6,32 E 3,61 F 5,35 G 5,67 H 3,85 I 3,94 K 7,77

Uusilla yhdisteillä nähdään olevan suurin piirtein samanlainen ja useassa tapauksessa jonkin verran parempi vaikutus kuin tunnetuilla yhdistellä A ja B.

Akuutin toksisuuden määrittäminen:

Akuutti toksisuus määritettiin hiirillä ja rotilla. Määritettiin LD^g-arvo, so. se annos, jonka antamisen jälkeen eläimistä kuoli 50 % 14 päivän kuluessa. Samoin laskettiin, montako eläintä 10 kuoli tämän tarkkailuajän kuluessa. Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon 2.

10 71121 c

CD

T3 C •η ω o -p

—I C :co O

I—( Ή (-t O χ *—i 0 :C0 :C0 Ή r1 \ D <—I .'CD o ^ <u e ο α CD___ co to σ π h o ^ o g a Ό c \ o ° o £ : σι o 2 a C :« 1 Ή .¾ •H :CD :™ “ ® ’e es o 2 232 0 c c ^ C ^ \ \ \ ° §ω_2^·^ο° σοσ ω ^ -σ ^ _

ro ο® O ° O OQO

HC\ °S° o o o ° c σ ' a S ° oao

— < S CM CM ^ N N N

C :c0 1 H u •h :co :co CD *—I :CD — — _ 3 ω e S 3 3 3 S S S , o ° I o a ϊ£ Ό -u 1 L·. —vr^-- o _v o a o o cd c < o o o o

-P C rr, O O O O

CO C = I CM CM I (\| N

•H C

2 —ct--- >- O _* IA \

O σ CM A

_i ε ia i i <t i i i ———————— C :co I -H C-i •H :co :C0 (D i-H :ca o o o

—f CD ε —I I —C rH

—t I . \ \ \ O CC CM CM Ή ώ cd ω ϋ Ό 4-1 < 1 co en cd o ^ o o a -P C \ I I O I o o co c σ o o o

ή c e CM Ή CM

Ό ________________ ,

C

>- σ CM CM CTi

O JsC vf CM —C

A \ - - I ·* 1 I

Q σ CM CM A

_i ε c

•H

o co •H Q.

CM —I CD

CL-P Q. · O CL · O

o O.-H - U · U

“ < -P -H CO CL -HCOQl ___

3 I

rH CT Ή -H -H CO CO CO

—i —I ·Η Ch C-* C-t -H n! 4->

:cti "-J -H -H -H -l_> -H -U

CO H CO ·Η -H -H O O O

*— UJ^xxx qcceq: 11 71121

Tutkimukset, joissa määritettiin sopivuus iholle, suoritettiin marsuilla ja suuntaa-antavasti myös ihmisillä.

Sopivuusmetodiikka marsuilla:

Marsuja, kanta Perbright White, paino noin 350 g, ravittiin Altromin 3022 valmisrehulla ja vedellä ad lib.

Kokeen aikana eläimiä pidetään yksittäishäkeissä.

Tuktittavia aineita, jotka oli liuotettu hyvin siedettyyn liuottimeen, levitettiin eläimen iholle koealueena, jonka hlkaisija oli 3,5 cm, kolmen viikon ajan päivittäin maantaista perjantaihin. Eläimet ajetaan joka maanantai, keskiviikko ja perjantai aamupäivän alussa ja käsittely yhdisteellä tapahtuu iltapäivän alussa. Ihoreaktio arvioidaan suoraan ennen yhdisteen appiikointia. Arviointi tapahtuu visuaalisesti ihon punoituksen, ödeeman ja mykoosin suhteen. Arviointi tapahtuu seuraavasti: 0 ei ärsytystä 0,5 heikkoa punoitusta 1 selvää punoitusta 2 voimakasta punoitusta ja alkava ödeema 3 erittäin voimakasta punoitusta ja ödeema tai alkava nekroosi

Kunkin eläinryhmän kokonaisarvio annetaan reaktioiden summana.

Herkistävä vaikutus testataan 2 viikkoa iholle sopivuustestin jälkeen laittamalla yhdistettä korvan taakse 1/10 -1/50 alkuaan käytetystä konsentraatiosta. Tulokset iholle sopivuudesta on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3 12 71121

Yhdiste Korisen- Eläinten Reaktioiden summa jaettuna traatio määrä eläinten määrällä /□ 1. 2. 3. viikon ____lopussa _ A D,015 6 0,66 0,33 0,33 __0.03__12__1.33 2,16 2,25_ C 0,03 12 0 0 0,04 __0.045__6__0.166 0,66 0.41_ D 0,03 12 0,083 0,042 0,00 F 0,015 6 0,085 0,085 0,085 0,045 6 0,085 0,085 0,085 K 0.03__12_ 0,00 0,042)0.00_

Uusilla yuhdisteillä C, F, D ja K havaitaan olevan selvästi parempi sonivuus iholle kuin yhdisteellä A.

Kun yhdistettä A käytettiin 0,03 %, 12 eläimestä herkistyi 3. Yhdisteillä C, D, F ja K ei esiintynyt lainkaan herkistymistä.

Suuntaa-antava siedettävyys ihmisten iholla:

Metodiikka^

Voiteita, jotka sisälsivät kulloinkin 0,44 % yhdisteitä A, C, D, E, F, G ja K, levitettiin vapaaehtoisten koehenkilöiden kyynärvarsille, peitettiin sideharsolla ja annettiin olla iholla 16 tuntia. 16 tunnin kuluttua valmisteet pestiin pois saippualiuoksella, arvioitiin ihon ärsyyntyminen ja värjääntyminen visuaalisesti ja otettiin valokuvat. Sen jälkeen levitettiin uudelleen valmistetta, jonka annettiin olla iholla seuraavaan päivään asti. Tämän jälkeen reaktiot arvioitiin uudelleen ja suoritettiin uusi käsittely. Kolmen päivän kuluttua (kolmannen käytön jälkeen) niiden valmisteiden, jotka eivät aiheuttaneet lainkaan reaktioita, konsentraatio kaksinker 71121 13 taistettiin 0,88 ?ί:ϋη ja käsittely suoritettiin uudelleen 2 päivän aikana.

T ulokset:

Ditranolia (yhdiste A) sisältävä valmiste aiheutti jo toisen käytön jälkeen punoittavaa, voimakasta ihon ärsyyntymistä ja värjääntymistä ruskeanvioletiksi. Sen sijaan yhdisteillä C, D, E, F ja G ei voitu lainkaan todeta ihon ärsyyntymistä tai värjääntymistä. Sideharso, jolla hoitoalue oli peitetty, oli yhdisteellä A pysyvästi värjääntynyt violetiksi, kun taas yhdisteillä C, D, E, F, G ja K ei voitu todeta lainkaan värjääntymistä. Yhdisteellä A käsitelty ihoalue kesi noin 1 viikon kuluttua, kun taas muilla yhdisteillä käsitellyllä iholla ei voitu todeta mitään muutoksia. Yhdiste B värjää ihoa samalla tavoin kuin yhdiste A, mikä todettiin levittämällä 0,44-prosenttista voidetta.

Toisessa kokeessa levitettiin Mustakallion menetelmällä yhdistettä A kosnentraatiossa 1, 2, 4, 8, 16, 32 millimoo-lia, yhdisteitä C ja K tästä poiketen konsentraatiossa 4, 8, 16, 32, 64, 128 millimoolia valkoisessa vaseliinissa ja annettiin olla iholla 4 tai 16 tuntia siteen alla.

Kun yhdisteellä A esiintyi 4 tunnin siteen alla pidon jälkeen konsentraatiosta 2 millimoolia lähtien ja 16 tunnin kuluttua 1 millimoolin konsentraatiosta lähtien ihon värjääntymistä ja ärsyyntymistä, yhdisteillä C ja K ei voitu havaita edes korkeimmassa konsentraatiossa minkäänlaista ihon ärsyyntymistä tai värjääntymistä neljän tunnin eikä 16 tunnin kuluttua. Tämä merkitsee, että uusien yhdisteiden sietokyky on vähintään 64 kertaa parempi.

Tunkeutuminen ihoon ja metablosioituminen

Sian iholla (näitä käytettiin, koska ne ovat suhteellisen samankaltaisia ihmisen ihon kanssa morfologisen rakenteen ,, 71121 14 ja karvoituksen suhteen) suoritetuissa in vitro läpäisy-kokeissa voitiin ohutlevykromatograafisesti osoittaa, että yhdsiteet A, C, G ja K tunkeutuvat samasta perusase-masta suurin piirtein yhtä voimakkaasti ihon eri kerroksiin ja metabolisoituvat vastaavalla tavalla. Tämä osoittaa, että keksinnön mukaisten yhdisteiden oleellisesti parempi siedettävyys iholla ei johdu huonommasta läpäisemisestä.

Yhdisteen oma väri

Paikallisesti levitettävissä yhdisteissä värillisyys on haitta kosmeettisista syistä ja myös mahdollisen vaatteiden likaantumisen vuoksi. Kuvio 1 osoittaa, että näkyvän valon lyhytaaltoisessa osassa (380 nm:sta lähtien) yhdisteillä C ja K on huomattavasti vähäisempi UV-absorptio, so. niillä on heikompi keltainen väri. Sama tulee ilmi myös valmisteiden optisesta vaikutelmasta. Koska sitä paitsi ei tapahdu mitään värjääntymistä, vaatteiden vähäiset tahrat voitiin päinvastoin kuin ditranolilla poistaa helposti, mikä voitiin todeta pesukokeiden avulla.

Valonkestävyys ja valonherkkyys

Koska antisporiaatikoit levitetään myös valolle alttiina oleville ihon kohdille, tutkittiin yhdisteiden kestävyys säteilytyksessä, erityisesti dihalogenoiduilla johdoksilla, joilla on ajateltavissa, että valotettaessa tapahtuu radikaalien muodotumista.

Stabiilisuus säteilytettäessä

Yhdistettä C ja ditranolia (A) säteilytettiin 30 minuuttia liuoksessa (tolueeni tai ksyleeni) 400 νι/atin metallihalo-geenihöyrylampulla, tyyppi HPM 12, Fa. Phillips. Ditranol hajoaa näissä olosuhteissa lähes kokonaan, kun taas yhdisteellä C ei ohutlevykromatogrammin perusteella voitu osoittaa mitään hajoamista. Lisäksi kromatograafisesti 15 71121 ei voitu osoittaa lainkaan tolueenin klooraantumista, mikä merkitsisi radikaalien muodostumista yhdisteessä (herkkyys 0,0001 S).

Valolle herkistäminen:

Koska useat halogenoidut aromaatit vaikuttavat valolle herkistävästä, testattiin myös yhdisteen C valolle herkistä-vyys in vivo marsuilla.

Metodiikka^

Marsuja käsiteltiin yhdisteen C 0,01-prosenttisella alkoholi-liuoksella 3 viikkoa 5 viikonpäivänä. 30 minuutin kuluttua säteytettiin 10 minuuttia 125 v/atin elohopea-korkeapainelam-pulla (alppiaurinko). (Säteilytys valittiin niin, että ei esiintynyt vielä lainkaan UV-B punoitusta).

Mitään valolle herkistävää vaikutusta ei voitu osoittaa.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:

Esimerkki 1 4,5-dikloori-1.8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni

Seokseen, joka sisältää 2,23 1 jääetikkaa. 1,11 1 kloroformia ja 0,44 1 etanolia, johdetaan 0 - -5°C:ssa 235 g klooria (3,3 moolia). Sen jälkeen lisätään annoksittain edelleen 0 - -5°C:ssa 250 g 1,8-dihydroksi-9-(10H)-antrasenonia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 20 minuuttia. Muodostunut diklooriyhdiste erotetaan imulla, pestään petrolieetterillä ja kloroformilla ja kiteytetään uudelleen tolueenista.

Sp.: 264°C, saanto 156 g (48 % teoreettisesta).

Tällä tavoin valmistettiin: 16 711 21 4,5-dibromi-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni, sulamispiste: 239°C, saanto: 62 % teoreettisesta.

Käyttämällä 1,5 moolia halogeenia, joka johdettiin 1,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenonin suspensioon mainitussa liuotinseoksessa, valmistettiin analogisella tavalla: 4-kloori-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni, sulamispiste: 178°C, saanto: 32 % (4,5-diklooriyhdisteen saanto 28 ,¾) 4-bromi-l,8-dihdyroksi-9-(10H)antasenoni, sulamispiste: 169°C, saanto: 59 % teoreettisesta (4,5-dibromiyhdisteen saanto 20 %).

Jos 4-tert.butyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenonia saatetaan reagoimaan analogisella tavalla bromin kanssa, niin muoostuu: käytettäessä 1,5 moolia bromia päätuotteena 4-bromi-5-tert.butyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenonia, sp. 236 - 238°C, saanto: 55 S»; käytettäessä 3 moolia bromia päätuotteena 2,4-dibromi-5-tert.butyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antra-senonia, sp. 160 - 162°C, saanto: 62 %; käytettäessä suuri ylimäärä bromia (noin 8 moolia) 4-tert. butyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenonin trib^omiyhdistettä, sp, 232 - 234°C.

Bromiatomien asemaa ei voitu määrittää vähäisen liukoisuuden takia. Ne ovat luultavasti asemissa 2, 4 ja 7.

Esimerkki 2 2-isopropyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenonin ja 4-isopropyyli-l18-dihydroksi-9-(10H)antrasenonin seos

Liuosta, joka sisältää 56 g lJL8-dihydroksi-9T (10H)antrase-nonia, 45 ml isopropanolia ja 400 ml fosforihappoa (105 ?ί) 71121 17 sekoitetaan 2 tuntia 110°C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään ja kaadetaan jääveteen. Saostunut aine erotetaan imulla ja erotetaan piihappogeelipylväästä (ajoaineena kloroformi/ heptaani 1:1). Saadaan 49,5 g yhdistettä, sp. 109 - 110°C, joka ohutlevykromatograafisesti on yhtenäistä ja jonka alkuaineanalyysi vastaa 1,8-dihydroksi-9-ant^asenonin monoisopropyy1iyhdisteelle laskettuja arvoja. 13C NMR-spektroskopian avulla suoritettu rakenneselvitys osoittaa, että on kysymys seoksesta, jossa on 15 % 2-isopropyyli-ja 85 % 4-isopropyyliyhdistettä. Saanto lähtöyhdisteestä laskettuna on 72 ?ό. 4-isopropyyliyhdiste voidaan eristää kiteyttämällä uudelleen n-heptaanista.

Sp. 115 - 117°C.

1.8- dihydroksi-9-(10H)antrasenonista ja vastaavista sekundäärisistä alkoholeista valmistettiin analogisella tavalla seuraavat yhdisteet: 4-tert.butyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni, sulamispiste: 126 - 127°; 4-isoheksyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni, sulamispiste: 65°C; 2-sykloheksyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni, sulamispiste: 145 - 147°C.

Näissä reaktioissa syntyy sivutuotteina myös dialkyyliyhdis-teitä, esimerkiksi 2,4-di-isooropyy1i-1,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenonia ja 2,7-di-isopropyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenonia sekä 2,7-di-tert,butyyli-1,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenonia.

Analogisella tavalla valmistettiin lisäksi: 4-bromi-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenonista 4-bromi-5-isopropyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni, sp.

126 - 130°C.

Reaktiotuote sisältää vielä 25 % 4-bromi-7-isopropyyli- 1.9- dihydroksi-9-(10H)antrasenonia. 4-kloori-l,8-dihydroksi- 71121 18 9-(10H )antrasenonista valmistettiin 4-kloori-5-isopropyyli- 1,8-dihydroksi-9-(10H) antrasenonia , sp. 120 - 123°C.

Esimerkki 3 2-tert.butyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni

Liuokseen, joka sisältää 11,3 g 1,8-dihydroksi-9-(10H)antra-senonia, 100 ml kloroformia ja 6 ml väkevää rikkihappoa, johdetaan noin 7 g isobutyleeniä samalla kuumentaen refluk-soiden. Tämän jälkeen kaadetaan veteen ja erotetaan orgaaninen faasi. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 2 mukaisesti. Saadaan 3,9 g 2-tert.butyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrase-nonia. Tämä vastaa 27 % teoreettisesta.

Sp.: 126 - 127°C.

Analogisella tavalla saatiin myös seuraavat alkyyliyhdisteet saattamalla reagoimaan vastaavien alkeenien kanssa: 2-isoheksyyli-l,8-dihdroksi-9-(10H)antrasenoni,

Sp.: 65°C; 2-sykloheksyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni,

Sp.: 143 - 147°C; 2-isopropyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenoni, sp.: 115 - 117°C.

2-dodekyyli-1,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenonin ja 4-dodekyyli-l,8-dihydroksi-9-(10H)antrasenonin seos R^-arvo: 0,59 (Merck'in DC-valmislevyt 60 F-254, ajoaine: tolueeni kyllästämättä kammiossa) vertailuna: 1,8-dihdyroksi-9-(10H)antrasenoni, = 0,53 (samat olosuhteet)

Esimerkki 4 2,7-di-tert.butyyli-l,8-dihydroksi-9-(lOH)antrasenoni

Liuokseen, joka sisältää 22,6 g l,8-dihydroksi-9-(10H)-antrasenonia, 150 ml jääetikkaa, 75 ml kloroformia ja 71121 19 90 ml väkevää rikkihappoa, johdetaan 60°C:ssa sekoittaen 3 tunnin kuluessa noin 50 g isobutyleeniä. Tämän jälkeen jäähdytetään 5°C:een ja kiteytynyt aine erotetaan imulla.

Tämä on jo erittäin puhdasta. Noin 5 - 8-prsoenttinen 2-tert.butyyli-l,8-dihdyroksi-9-(10H)antrasenoni poistetaan sekoittamalla 1:1 kloroformi/jääetikkaseoksen kanssa ja voidaan käyttää uudelleen.

Saanto: 35 ?□ teoreettisesta, sulamispiste: 192°C.

Vastaavista alkeeneista voidaan analogisella tavalla valmistaa myös muut disubstituoidut alkyyliyhdisteet.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan työstää tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi, esimerkiksi voiteiksi, geeleiksi, kermoiksi jne. Valmistemuodot sisältävät tehoainetta yleensä konsentraatiossa välillä 0,01 ja 5 %, parhaiten 0,1 - 1 %.

Claims

71121 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa uusia antipsoriaattisia, substituoituja 1.8- dihydroksi-9-(10H)antrasenoneja, joiden kaava (I) on OH O OH R4--Rl ^5/MoA^ (I} R3 R2 jossa RI-R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia; tarkoittavat halogeeniatomeja, 1-2 ryhmistä R1-R4 tarkoittaa haarautunutta 3-6 hiiliatomista alkyyliryhmää tai dodekyyli-tai sykloheksyyliryhmaä tai 1-3 ryhmistä R1-R4 voi olla myös vetyatomi, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa joko yksi ryhmistä R1-R4 tarkoittaa halogeeniatomia ja 1-2 ryhmistä tarkoittaa haarautunutta 3-6 hiiliatomista alkyyliryhmää tai dodekyyli- tai sykloheksyyliryhmää, ja kaikki muut ryhmät vetyatomeja tai 1-2 ryhmistä R1-R4 tarkoittaa haarautunutta 3-6 hiiliatomista alkyyliryhmää tai dodekyyli-tai sykloheksyyliryhmää ja kaikki muut ryhmät vetyatomeja, 1.8- dihydroksi-9-(10H)antrasenoni, jolla on yleiskaava (II), OH O OH R4'-V (II) V H H V 2i 71121 jossa joko yksi ryhmistä R^'-R^ tarkoittaa halogeeniatomia ja kaikki muut ryhmät R^'-R^ vetyatomeja, tai kaikki ryhmät Rl'-R4' tarkoittavat vetyatomeja, saatetaan reagoimaan 3-6 tai 12 hiiliatomisen alkeenin, syklohekseenin tai 3-6 tai 12 hiiliatomisen alkanolin tai sykloheksanolin kanssa 50-150°C:n lämpötilassa liuottimessa happamien aineiden läsnäollessa ja mahdollisesti, jos vielä 2-3 näin muodostuneen yhdisteen ryhmistä R^'-R^ on vetyatomeja, liitetään yhdisteeseen edelleen 3-6 tai 12 hiiliatominen alkyyliryhmä tai dodekyyli-tai sykloheksyyliryhmä edellä kuvatulla tavalla, tai b) yleiskaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa 1-4 ryhmistä R1-R4 tarkoittaa halogeeniatomia ja muut ryhmät samaa kuin edellä 1,8-dihydroksi-9-(10H)-antrasenoni, jolla on yleiskaava (II), jossa ryhmät Ri,_R4l tarkoittavat joko vetyatomeja tai 1-3 ryhmistä Ri'-R4' tarkoittaa samaa kuin ryhmät R1-R4 edellä halogeeniatomia lukuunottamatta ja loput ryhmistä Ri'-R/j' tarkoittavat vetyatomeja, halogenoidaan liuottimessa ja näin saatu yhdiste mahdollisesti halogenoidaan edelleen askelittain korvaamalla vetyatomit Ri'-R4* halogeeni-atomeilla. 71121 Förfarande för framställning av antipsoriasiska substituerade 1,8-dihydroxi-9-(10H)antracenoner, med formeln (I) OH 0 OH Ra --R.
4. I 2 I 1 ^ ]Ln I ύ (I) R H H R R3 R2 där R1-R4, vilka kan vara likadana eller olika, avser halogen-atomer, 1-2 av grupperna R1-R4 avser en förgrenad alkylgrupp med 3-6 kolatomer eller en dodecyl- eller cyklohexylgrupp eller 1-3 av grupperna R1-R4 kan ocksä avse väteatom, kännetecknat därav, att a) för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), där en ur grupperna R1-R4 avser en halogenatom och 1-2 av dessa grupper avser en förgrenad alkylgrupp med 3-6 kolatomer eller en dodecyl- eller cyklohexylgrupp och de övrige grupperna avser väteatomer eller 1-2 av grupperna R1-R4 avser en förgrenad alkylgrupp med 3-6 kolatomer eller dodekyl-eller cyklohexylgrupp, och de övriga grupperna avser väteatomer, 1,8-dihydroxi-9-(10H)antracenon med den allmänna formeln (II) OH O OH r4 '—' V V