NO148641B - Nye 2,4,6-trijod-isofthalamsyrederivater, og deres anvendelse i roentgenkontrastmidler - Google Patents

Nye 2,4,6-trijod-isofthalamsyrederivater, og deres anvendelse i roentgenkontrastmidler Download PDF

Info

Publication number
NO148641B
NO148641B NO793882A NO793882A NO148641B NO 148641 B NO148641 B NO 148641B NO 793882 A NO793882 A NO 793882A NO 793882 A NO793882 A NO 793882A NO 148641 B NO148641 B NO 148641B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
triiodo
alkyl
methylcarbamoyl
acetamido
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO793882A
Other languages
English (en)
Other versions
NO148641C (no
NO793882L (no
Inventor
Erich Klieger
Wolfgang Muetzel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO793882L publication Critical patent/NO793882L/no
Publication of NO148641B publication Critical patent/NO148641B/no
Publication of NO148641C publication Critical patent/NO148641C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Physical Deposition Of Substances That Are Components Of Semiconductor Devices (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Nye 2,4,6-trijod-isofthalamsyrederivater som angitt
i krav 1-6, og deres anvendelse i røntgenkontrastmidler.
Til saltdannelse er de vanlig anvendte fysiologisk godtag-
bare baser egnet, som eksempelvis aminer som glucamin, ethanol-
amin, methylglucamin, o.a., basiske aminosyrer som lysin,
ornithin, arginin, o.a., hhv. deres amider eller alkylestere, metallsalter som Na-, K-, Ca-, Mg-salter eller blandinger derav.
Forestringen av den frie carboxylsyregruppe kan utføres med lavere alkoholer som eksempelvis methanol, ethanol, propanol,
butanol, o.a.
De nye skyggedannende forbindelser er særlig egnet ved uro-grafi, angiografi, bronchografi, til fremstilling av kroppshul-
rom, såvel som til computer-tomografi.
I motsetning til hittil kjente ioniske røntgenkontrastmidler
som f.eks. iothalamatet, oppviser de foreliggende forbindelser et lavere osmotisk trykk. Dette er med henblikk på den i alminnelig-
het nødvendige anvendelse av røntgenkontrastmidlet i høykonsen-
trert oppløsning særlig fordelaktig. Samtidig utmerker de foreliggende forbindelser seg ved en større hydrofili og ved stabili-teten av de vandige oppløsninger.
De nye forbindelser med den generelle formel I er på grunn
av sine fremragende egenskaper farmakologisk og toksikologisk
overlegne over de i DE offentliggjørelsesskrift 2 523 567 angitte forbindelser som det vil sees av tabell 1 som viser resultater for 5-(3-N-methyl-methoxyacetamido-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-benzamido-acetamido)-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre (A).
Forbindelsene A, B og C ble prøvet som megluminsalter„
B = 5~(3 -N-methyl-acetamido-2,4»6-trijod-5-methylcarbamoyl-benzamido-acetamido)-N-(2-hydroxyethyl)-2,4» 6-trijod-isofthalamsyre (ioxaglat).
C = 5~acetamido-2,4,6-trijod-N-methyl-isofthalamsyre.
Tabell 1 viser at de nye forbindelser i motsetning til sammenligningsforbindelsene oppviser en tydelig bedre generell og neural forlikelighet. Likeledes fremgår det at reaksjonen med proteiner er meget lavere enn ved de kjente sammenligningsforbind-elser B og C„ Den overordentlige,hydrofili av de nye forbindelser bevises av den lave fordelingskoeffisient som ble målt i systemet 1-butanol/tris-HCl-puffer ved pH 7,6„
Fremstillingen av de nye røntgenkontrastmidler på basis av forbindelsene med den generelle formel i kjennetegnes ved at man bringer den skyggegivende forbindelse i en egnet applikasjons-form med de i den galeniske farmasi vanlige tilsetninger. Konsentrasjonen av de nye røntgenkontrastmidler i vandig medium retter seg helt efter den røntgendiagnostiske metode. De foretrukne konsentrasjoner og doseringer av de nye forbindelser be-veger seg i områdene 50-400 mg l/ml for konsentrasjonen og 10-500 ml for doseringen. Særlig foretrukket er konsentrasjoner mellom 100 og 350 mg l/ml.
Administrasjonsmåten retter seg efter det organ som skal gjøres synlig.
Fremgangsmåten ved fremstilling av de nye forbindelser kjennetegnes ved at et amin med den generelle formel: hV°r R3' R4' Z 09 n er Som ovenfoT angitt, omsettes med et reaktivt funksjonelt derivat med den generelle formel: hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt, -CO-X er en reaktiv syre-eller estergruppe, og R6 er hydrogen eller en gruppe -CO-R^ hvor R1 er som ovenfor angitt, og at eventuelt den aromatiske aminogruppe acyleres og/eller en aminogruppe alkyleres og/eller de fysiologisk godtagbare salter eller alkylestere dannes.
Som egnede reaktive syrederivater kommer de følgende i betraktning: deres anhydrider med organiske og uorganiske syrer som f.eks. med hydrogenhalogenidsyrer, nitrogenhydrogensyrer, kull-syre-halvestere eller deres reaktive estere som f.eks. de lett tilgjengelige alkyl-, aryl- eller cyanmethylestere.
Den reaktive syrerest X i formelen (III) betyr således en S syregruppe som f.eks. -Cl, -Br, -I, azidgruppen eller en alkoxy-carbonyloxygruppe eller resten av en reaktiv estergruppe som f.eks. -O-alkyl, -O-aryl eller -0-CH2~C=N.
Som foretrukne reaktive syrerester kommer syrehalogenidene, fortrinnsvis syrekloridene, i betraktning.
Amideringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et polart opp-løsningsmiddel ved 0-lOO°C, fortrinnsvis ved 20-80°C. Som oppløs-ningsmiddel kommer f.eks. vann, dioxan, tetrahydrofuran, methylen-klorid, triklorethylen, dimethylformamid og dimethylacetamid og blandinger derav i betraktning. Med fordel anvendes til nøytral-isering av det i reaksjonen dannede hydrogenklorid,tertiære aminer, som f.eks. triethylamin, tributylamin eller pyridin eller alkali- eller jordalkalihydroxyder eller -carbonater som f.eks. KOH, NaOH, NaHCOg, Na2CC>3, Mg(0H)2.
Reaksjonen kan ligge mellom 2 timer og ca. 2 dager. Fremstillingen av de fysiologisk godtagbare salter såvel som for-estring av den frie carbonylgruppe med lavere alkoholer skjer på i og for seg kjent vis.
Forbindelser med formel I hvor R^ er en alkylgruppe, kan også fremstilles ved de vanlige alkyleringsmetoder fra forbindelser med formel II, hvor R^ er hydrogen. Acyleres en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III hvor R^ er hydrogen, fåes ved påfølgende acylering med et egnet reaktivt syrederivat R -CO-X, hvor X er som ovenfor angitt, ved vanlige metoder, en forbindelse med den generelle formel I.
Aminene med formel II kan fremstilles på kjent vis. Eksempelvis kan 5-amino-2,4,6-trijod-isofthaiamsyrederivater omsettes med et halogenacylhalogenid til 5-halogenacylamido-2,4,6-trijod-isofthalamsyrederivat, og dette blir med ammoniakk eller et amin overført til en forbindelse med formel II. Nar R4, er en lavere alkylgruppe, kan den i kjernen beliggende arainogruppe på kjent vis alkyleres før overføring til aminet.
Eksempel 1
5_j^ 3-(N-methyl-methoxyacetamido) -5-methylcarbamoyl-2,4 ,6-t r i jod-benzamido- acetamido]- N-( 2- hydroxyethyl)- 2, 4, 6- trijod- isofthalamsyre A. Fremstilling av amino-utgangsforbindelsen
5^ gminoacetamido- N-( 2- hydroxyethyl)- 2, 4, 6- trijod- isofthalamsyre
a) 3-kloracetamido-N-(2-kloracetoxyethyl)- 2,4,6-trijod-isof thalamsyre
Til 180,6 g 5-amino-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre i 3O0 ml dimethylacetamid tildryppes under isav-kjøling ved en maksimaltemperatur på 15°C i løpet av 45 minutter 59,7 ml kloracetylklorid under omrøring, og omrøringen fortsettes over natten» Derpå tils'ettes 50 ml vann, der omrøres videre i 30 minutter, inndampes i vakuum, den gjenblivende sirup omrøres
over natten med 3 liter vann, preparatet avsuges, findeles i en morter, og efter flere timers behandling med 1,5 liter vann, tørres det i vakuum ved 6o°C i 16 timer.
Utbytte: 190,2 g (84%) med smp. 239-24l°C.
Analyse: C^H^Cl^N^ (754,9)
Beregnet: Cl 9,39, I 50,44
Funnet: 9,32, 50,79.
b) 94,4 g av den ovenstående bis-kloracetyl-forbindelse behandles med 625 ml vann og 1 liter konsentrert ammoniakkoppløs-
ning i 5 dager ved vaerelsetemperatur. Derpå inndampes i vakuum, efterdestilleres flere ganger med vann, omrøres i 875 ml vann over natten, bunnfallet avsuges, vaskes saltfritt og tørres i vakuum ved 6o°C.
Utbytte: 66,9 g (81%) med smp. 255-257°C (under spaltning).
Analyse: C-^H^I^NgO^ (659,0)
Beregnet: c 21,87, H 1,83, I 57,78, N 6,38
Funnet: 21,92, 2,08 57,75 6,37
Bo Fremstilling av syreklorid- utgangsforbindelsen
2,4,6-trijod-3-(N-methyl-methoxyacetamido)-5-methylcarbamoyl-benzoesyreklorid
a) 2,4,6-trijod-3-(N-methyl-methoxyacetamido)-5-methylcarbamoyl-benzoesyre
Til 193,2 g 2,4,6-trijod-3-methoxyacetamido-5-methylcarbamoyl-benzoesyre i -138 ml 5 n natronlut tildryppes under kraftig omrøring ved høyst 30°C. 36,9 ml dimethylsulfat, og der omrøres over natten. Derefter surgjøres med 2 n saltsyre, bunnfallet avsuges, behandles med 600 ml vann på dampbad i en halv time, avsuges igjen, vaskes saltfritt med vann og tørres i vakuum ved 20°C.
Råutbytte: 173>3 g.
Råproduktet oppløses i 660 ml ethylalkohol under tilsetning av 36,4 ml 40%-ig methylaminoppløsning, omrøres i' 2 dager ved værelsetemperatur, det utfelte bunnfall avsuges, eftervaskes med ethylalkohol og tørres ved 6o°C i vakuum. Derefter oppløses saltet i 400 ml vann, behandles med aktivkull, surgjøres med konsentrert saltsyre, efter omrøring over natten frasuges den frie syre, vaskes saltfri med vann og tørres i vakuum ved 70°C. Utbytte: 128,3 g (65%) rent produkt med smp. 272-275°C (under spaltning).
Analyse: C^H^I^O^ (658,0)
Beregnet: C 23,73, H 1,99, I 57,86, N 4,26, MV 658
Funnet: 23,79, 2,21, 57,79, 4,21 668
t») 98,7 g av ovenstående syre i 450 ml thionylklorid omrøres i 4 timer ved 65°C under tilsetning av 3 ml dimethylformamid, og
omrøres videre over natten ved værelsetemperatur, behandles med 2,25 1 absolutt ether i flere timer, avsuges, eftervaskes med ether og tørres ved 50°C i vakuum. Derpå opptaes produktet i 1,1 liter kloroform, utrystes med 200 ml mettet natriumbicarbonat-oppløsning og 3 ganger med vann, den organiske fase tørres med natriumsulfat, oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk, og residuet tørres ved 50°C i vakuum.
Utbytte: 94,4 g (93%) med spaltningspunkt ved 301°C.
Analyse: C-^H-^ClIg^O^ (676,4)
Beregnet: C 23,08, H 1,79, N 4,14
Funnet: 22,87, 1,88, 4,09
c) Til en suspensjon av 55,4 g 5-aminoacetamido-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre i 80 ml dimethylacetamid blir
under tilsetning av 25,5 ml triethylamin tilsatt 54,1 g 2,4,6-trijod-3-(N-methyl-methoxyacetamido)-5-methylcarbamoyl-benzoesyre-klorid, der omrøres i 3 timer ved 50°C og derpå over natten ved værelsetemperatur, eventuelt frafiltreres litt uoppløst stoff, der fortynnes med 1 liter vann, den lett blakkede oppløsning be-handles med aktivkull, og efter fjernelse av Kullet surgjøres med 50 ml konsentrert saltsyre. Derpå omrøres over natten, bunnfallet fraskilles, vaskes med noe vann og tørres i vakuum ved 6o°C. Efter l6 timers omrøring av det tørre preparat med 700 ml vann avsuges, vaskes saltfritt med vann og tørres i vakuum ved 60°C.
Utbytte: 68,8 g (66%) med smp. 292°C (under spaltning).
Analyse: C^H^IgN^ (1298,9)
Beregnet: C 23,12, H 1,78, I 58,62, MV 1299
Funnet: 23,11, 1,77, 58,53, 1289
Ekse mpel 2
5-[3- (N-methyl-acetamido)-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod - benzamido-acetamido]-N-(2-hydroxy-1-methylearbamoyl-ethyl)-2,4,6-t ri jod-isof thalamsyre
Fremstilling av amino- utgangsmaterialet
A. 5-aminoacetamido-N-(2-hydroxy-1-methylcarbamoylethyl)-2,4,6-t ri jod- isof thalamsyre
a) Til 98,9 g 5-amino-N-(2-hydroxy-1-methylcarbamoylethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre i 150 ml dimethylformamid tildryppes
under isavkjøling og omrøring i løpet av 40 minutter 35,8 ml kloracetylklorid ved høyst 15°C, der omrøres i 1 time i isbad og derefter over natten ved værelsetemperatur. Oppløsningen dryppes så under omrøring i 2 liter vann, der omrøres videre i 16 timer, bunnfallet fraskilles, behandles med vann i noen timer, avsuges, vaskes saltfritt med vann og tørres i vakuum.
b) De erholdte 103,5 g (85%) av bis-N,0-kloracetylforbindelsen med smp. 190-193°C hensettes i 1020 ml konsentrert ammoniakk under
tilsetning av 640 ml vann i 8 dager under utelukkelse av lys, inndampes i vakuum, efterdestilleres flere ganger med vann, residuet oppvarmes 1 time på dampbad i 500 ml vann, omrøres ved værelsetemperatur over natten, preparatet avsuges, eftervaskes med vann og tørres i vakuum ved 6o°C.
Utbytte: 45,6 g (50%) med smp. 255-257°C (under spaltning).
Analyse:. C-^H^IgN^Og (7l6,0)
Beregnet: c 23,48, H 2,11, i 53,17, N 7,83, MV 716
Funnet: 23,49, 2,08, 53,14, 7,85, 720
B. Til 33s8'J «v den ovennevnte atninoforbindelse i 50 ml dimethylacetamid tilsettes 32,3 g 2,4,6-trijod-3-(N-methylacet-amido)-5-methylcarbamoyl-benzoesyreklorid og 15,9 ml triethylamin, omrøres i 3 timer ved 56°C og derpå over natten ved værelsetemperatur. Reaksjonsoppløsningen blir så tatt opp i 650 ml vann, behandlet med 10 g aktivkull i 1 time, filtratet blir efter
fjernelse av kullet surgjort med 50 ml konsentrert saltsyre og omrørt ved værelsetemperatur over natten. Derpå avsuges bunnfallet, eftervaskes med noe vann, tørres i vakuum ved 50°C, det tørre produkt omrøres med friskt vann, avsuges, vaskes med vann og tørres i vakuum ved 6o°C.
Utbytte: 33,7 g (51%) med smp. ca, 276°C (under spaltning).
Analyse: C^H^IgN^ (1325,9)
Beregnet: C 23,55, H 1,82, I 57,43, N 6a34, MN 1326
Funnet: 23,65, 1,84, 57,70, 6529, 1332
Eksempel 3
5-[3-(N-methyl-acetamido)-5-methylearbamoyl-2,4,6-trijod-benzamido-acetamido]-2,4,6-trijod-N-(methylcarbamoylmethyl)-isofthalamsyre
A. Fremstilling av amino- utgangsmaterialet
5-aminoacetam:Ldo-2,4,6-t rijod-N-methylcarbamoylmethyl-isofthalamsyre
a) 3-kloracetamido-2,4,6-t rijod-N-methylearbamoyImethyl-isofthalamsyre
Fremstillingen skjer analogt med eksempel 1 A.a. fra 78,6 g 3-amino-2,4,6-trijod-N-methylcarbamoylmethyl-isofthalamsyre og 29,8 ml kloracetylklorid.
Utbytte: 79,5 g (90%) med smp. 290-29l°c (under spaltning).
Analyse: C^H-^ClIgN.^ (705,4)
Beregnet: C 22,13, H 1,57, Cl 5,03, I 53,97, N 5,96
Funnet: 22,19, 1,50, 5,32, 53,48, 5,97
b) Vel 8 dagers behandling av 70,5 g av ovenstående kloracetyl-preparat med 800 ml konsentrert ammoniakk under tilsetning av
500 ml vann, som beskrevet i eksempel 1 A.b., fåes den tilsvarende aminoforbindelse.
Utbytte: 55,9 g (82%) med smp. 258-259°C (under spaltning).
Analyse: C^H^I^C^ (686.O).
Beregnet: C 22,76, H 1,91, I 55,50, N 8,17
Funnet: 22,50, 2,13, 55,6o, 8,20 c) Analogt med eksempel 2 B fremstilles fra ovenstående aminoforbindelse og 2,4,6-trijod-3-(N-methylacetamido)-5-methyl-carbamoyl-benzoesyreklorid i dimethylacetamid, tittelforbindelsen .
Spaltningspunkt: 27 2°C.
Analyse: C^H^I^Og (1295,9)
Beregnet: C 23,17, H 1,71, I 58,76, N 6,49, MV I296 Funnet: 23,22, 1,66, 58,4o, 6,39, 1288
E ksempel 4
5-(3-acetamido-5-methylcarbamoyl-2,4,6-t rijod-benzamido-acetamido)-N-(2-hydroxy-l-methylcarbamoylethyl)-2,4,6-t rijod-isof thalamsyre
A. 5_(3-amino-5-methylcarbamoyl— 2,4,6-t rijod-benz-amido-acetamido) -N-(2-hydroxy-l-methylcarbamoylethyl)-2,4,6-trijod-is of thalamsyre
Til 35,8 g 5-aminoacetamido-N-(2-hydroxy-l-methylcarbamoyl-ethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre (eksempel 2 A.) i 50 ml dimethylacetamid og 15,9 ml triethylamin innføres 29,5 g 3-amino-2,4,6-trijod-5-methylcarbamoyl-benzoesyreklorid, og der omrøres i 3 timer ved 50°C og derpå ved værelsetemperatur. Derpå tilsettes
650 ml vann, oppløsningen behandles med aktivkull, efter fjernelse av kullet surgjøres med 50 ml konsentrert saltsyre, bunnfallet avsuges, utrøres med 500 ml vann og efter fornyet avsugning og vask-ing med vann, tørres i vakuum ved 6o°C.
Utbytte: 32,6 g (51%) med smp. 253-255°C (under spaltning).
Analyse: C^H^IgN^g (1269,9)
Beregnet: C 21,75, 1,59, I 59,96, N 6,62, MV 1270
Funnet: 21,91, 1,68, 60,29, 6,65, 126o
Bo Til 19,0 g av ovenstående aminoforbindelse i 36 ml dimethylacetamid tildryppes ved 0°C under omrøring 3,6 ml acetylklorid, der omrøres.så over natten ved værelsetemperatur og derpå efter tilsetning av noe vann i ytterligere 30 minutter» Efter inn-dampning i vakuum omrøres residuet med 200 ml vann, bunnfallet avsuges, det oppløses så i 50 ml 2 n natronlut og 15o ml vann, oppløsningen behandles med aktivKull, filtratet blir efter fjernelse av kullet surgjort med 2o ml konsentrert saltsyre og omrøri over natten ved værelsetemperatur. Preparatet blir så isolert, oppvarmet i 100 ml vann til kokning, avkjølt og avsuget, vasket saltfritt og tørret i vakuum ved 70°C.
Utbytte: 12,4 9 (63%) med smp. ca. 263°C (under spaltning).
Analyse: C25<H2>2I6<N>6°9 (<1>311>9)
Beregnet: C 22,89, H 1,69, I 58,04, N 6,4l
Funnet: 22,90, lf70, 57,74, 6,27
Ek sempel 5
5-[3-(N-methyl-acetamido)-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-N-methylbenzamido-acetamido]-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijod-i sof thalamsyre
A. Fremstilling av amino- utga ngsmaterialet
5-methylaminoacetamido-N- (2-hydroxyethyl) -2.,4, 6-tri jod-isof thalamsyre
Fremstillingen skjer analogt med aminoforbindelsen i eksempel 1 A fra 56,6 g 3-kloracetamido-N-(2-kloracetoxyethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre (eksempel 1 A.a.) og 600 ml 40%-ig vandig methylamin under tilsetning av 375 ml vann.
Utbytte: 42,6 g (84%) med smp. 247-249°C (under spaltning).
Analyse: C^H^I^N.^ (673,0)
Beregnet: C 23,20, H 2,10, I 56,57, N 6,24, MV 673
Funnet: 23,28, 2,10, 56,62, 6,13, 674
B. Fremstilling av tittelforbindelsen
Ved omsetning av 33,7 g av ovenstående forbindelse med 32,3 g 2,4,6-trijod-3-(N-methyl-acetamido)-5-methylcarbamoyl-benzoesyre-klorid i ICO ml dimethylformamid fåes tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 2.
Utbytte: 46 g (72%) med smp. ca. 310°C (under spaltning).
Analyse: C^H^I^Og (1282,9)
Beregnet: C.23,40, H 1,81, 1 59,35, N 5,46, MV 1283
Funnet: 23,72, 1,97, 59,10, 5,60, 1289
Eksempel 6
Fremstilling av en bruksferdig m ethylglucaminsalt- oppløsning
Oppløsningen fylles i ampuller eller multivials og steriliseres ved 120°C. Den inneholder 380 mg l/ml.
Eksempel 7
Fremstilling av en bruksferdig methylglucaminsalt- oppløsning
Oppløsningen fylles i ampuller eller multivials og steriliseres ved 120°C. Den inneholder 300 mg l/ml.

Claims (7)

1. Forbindelse for anvendelse som aktiv bestanddel i røntgenkontrastmidler, karakterisert ved at den har formelen: hvor er en alkyl med 1-4 carbonatomer, eventuelt substituert med en methoxy- eller ethoxygruppe, R2, R3 og R. er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R,- er lavere alkyl, eventuelt substituert med hydroxy eller methoxy, n er 1, 2 eller 3, og Z er -A-NHCH-j hvor A er en aminosyregruppe med den generelle formel: som er bundet ved sin CO-gruppe til -NHCH^ og med sin aminogruppe til CO, og hvor m er 0 eller 1, R^ er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinnsvis 1 eller 2 carbonatomer, Rg er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, og kan være substituert med hydroxy-grupper eller alkoxygrupper med 1 eller 2 carbonatomer, og R_ og Rg kan også sammen danne en ringformende propylen-eller. hydroxypropylengruppe, eller Z er en rettkjedet eller forgrenet lavere hydroxyalkylamino-c ruppe, hvor R-^ er en monomethoxy- eller en monoethoxysubstituert alkylgruppe med 1-4 carbonatomer og/eller- R-^ér alkyl' med. 1,-■ 4 carbonatomer , lavere alkylestere derav og salter derav med fysiologisk godtagbare baser.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-f3-(N-methyl-methoxyacetamido)-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-benzamido-acetamid<q>j-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-£3-(N-methyl-acetamido)-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-benzamido-acetamidoj-N-(2-hydroxy-l-methylcarbamoyl-ethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre .
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-f3-(N-methyl-acetamido)-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-benzamido-acetamidq]-2,4,6-trijod-N-(methylcarbamoylmethyl)-isofthalamsyre.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-(3-acetamido-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-benzamido-acetamido)-N-(2-hydroxy-1-methylcarbamoylethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5- £3- (N-methyl-acetamido)-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-N-methylbenzamido-acetamidcj -N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-6 i røntgenkontrastmidler.
NO793882A 1978-11-30 1979-11-29 Nye 2,4,6-trijod-isofthalamsyrederivater, og deres anvendelse i roentgenkontrastmidler NO148641C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782852094 DE2852094A1 (de) 1978-11-30 1978-11-30 Neue roentgenkontrastmittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO793882L NO793882L (no) 1980-06-02
NO148641B true NO148641B (no) 1983-08-08
NO148641C NO148641C (no) 1983-11-16

Family

ID=6056101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO793882A NO148641C (no) 1978-11-30 1979-11-29 Nye 2,4,6-trijod-isofthalamsyrederivater, og deres anvendelse i roentgenkontrastmidler

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4264572A (no)
EP (1) EP0011849B1 (no)
JP (1) JPS5581846A (no)
AT (1) ATE1062T1 (no)
DE (2) DE2852094A1 (no)
DK (1) DK476379A (no)
IE (1) IE49001B1 (no)
NO (1) NO148641C (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
DE3044814A1 (de) * 1980-11-25 1982-07-08 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Unsymmetrisch substituierte dicarbonsaeure-bis-(2,4,6-trijod-anilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel
EP0079397A1 (de) * 1981-11-13 1983-05-25 Schering Aktiengesellschaft Unsymmetrisch substituierte Dicarbonsäure-bis-(2,4,-6-trijodanilide), deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel
IE63232B1 (en) * 1987-05-22 1995-04-05 Bracco Int Bv A process for the preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo- or tribromo-benzoic acid derivatives and corresponding novel 5-acylamino-2,4,6-triiodo or tribromo-benzoic acid derivatives obtained by said process
WO1993010078A1 (es) * 1991-11-18 1993-05-27 Centro Investigacion Justesa Imagen S.A. Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen
IT1252180B (it) * 1991-12-10 1995-06-05 Bracco Ind Chimica Spa 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono
US6265610B1 (en) 1999-01-12 2001-07-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Contrast media for angiography
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795555A (fr) * 1972-02-16 1973-08-16 Schering Ag Amides de triiodo-isophtaloyl-monoamino-acide, leur procede de preparation et leur utilisation
DD104193A5 (no) * 1972-12-22 1974-03-05
GB1488903A (en) * 1974-05-31 1977-10-19 Guerbet Sa X-ray contrast media
US4065553A (en) * 1974-05-31 1977-12-27 Laboratoires Andre Guerbet X-Ray contrast media
AR207465A1 (es) * 1974-05-31 1976-10-08 Guerbet Lab Andre Procedimiento de preparacion de derivados de acido triiodoi2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-amino-alcanoilaminobenzoico de acido triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-aminoalcanoilaminobenzoil)-amino-alcanoil-aminobenzoico y de acido triiodo-2,4,6-bis((triiodo-2,4,6-fenil)-carbamoil-metil)-aminoalcanoil-aminobenzoico
DE2505320A1 (de) * 1975-02-03 1976-08-05 Schering Ag Dicarbonsaeurederivate von trijod- isophthalsaeuremonoaminosaeureamiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel
JPS52144639A (en) * 1976-05-27 1977-12-02 Guerbet Lab Andre Novel iodobenzene derivatives and xxray contrast medium containing same
JPS52151140A (en) * 1976-06-11 1977-12-15 Guerbet Lab Andre Production of novel iodobenzene derivatives
DE2629228C2 (de) * 1976-06-25 1984-10-18 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Jodierte Isophthalamsäure-Derivate Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
US4264572A (en) 1981-04-28
JPS5581846A (en) 1980-06-20
JPS6318574B2 (no) 1988-04-19
EP0011849B1 (de) 1982-05-19
IE49001B1 (en) 1985-07-10
IE792300L (en) 1980-05-30
DK476379A (da) 1980-05-31
NO148641C (no) 1983-11-16
DE2962919D1 (en) 1982-07-08
DE2852094A1 (de) 1980-06-12
NO793882L (no) 1980-06-02
EP0011849A1 (de) 1980-06-11
ATE1062T1 (de) 1982-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5352707A (en) Method for treating airway congestion
US3701771A (en) N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines
US5217986A (en) Anti-allergy agent
EP0111873B1 (de) Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
CA1071228A (en) X-ray contrast media
SU1153830A3 (ru) Способ получени сложных эфиров @ -аминопенициллинов или их кислотно-аддитивных солей
WO1994019334A1 (en) Pf1022 derivative, cyclic depsipeptide
JPH01125398A (ja) アミノ酸誘導体およびその製法
DE2742949A1 (de) 4-n-acylfortimicin b-derivate
DE69400506T2 (de) Triterpenderivate und diese enthaltende Endothelinrezeptor Antagonisten
CS221814B2 (en) Method of making the triamide of the acid of 2,4,6-triiodebenzen-1,3-5-tricarboxyle
DE69634961T2 (de) Neue zyklische depsipeptid pf1022 derivate
PT644199E (pt) Peptidos ciclicos antimicrobianos e sua preparacao
DD201891A5 (de) Verfahren zur herstellung von aza-biozyklo-oktan-karboxylsaeuren
NO148641B (no) Nye 2,4,6-trijod-isofthalamsyrederivater, og deres anvendelse i roentgenkontrastmidler
TW380143B (en) Cascade polymers with iodoaromatic compounds
RU2161619C2 (ru) Кристаллические соли присоединения кислот цефема, способ их получения, содержащее их лекарственное средство
CN101223148A (zh) 含全氟烷基络合物、其制备方法及其应用
KR970011452B1 (ko) 치환된 디카복실산-비스(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드) 및 이를 함유하는 x-선 조영제
JP3081773B2 (ja) Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤
FR2505834A1 (fr) Derives de la thiazolidine
NO150680B (no) 2,4,6-trijodid-benzonitril-derivat for anvendelse som roentgenkontrastmiddel.
CS223890B2 (en) Method of making the derivatives of the 2,4,6-triiode-3-carbamoylbenzoo c-substuituted in the position 5 acid
RU2225401C1 (ru) 5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазол, проявляющий биологическую активность
NO180747B (no) Injiserbart kontrastmiddel