NO148641B - Nye 2,4,6-trijod-isofthalamsyrederivater, og deres anvendelse i roentgenkontrastmidler - Google Patents
Nye 2,4,6-trijod-isofthalamsyrederivater, og deres anvendelse i roentgenkontrastmidler Download PDFInfo
- Publication number
- NO148641B NO148641B NO793882A NO793882A NO148641B NO 148641 B NO148641 B NO 148641B NO 793882 A NO793882 A NO 793882A NO 793882 A NO793882 A NO 793882A NO 148641 B NO148641 B NO 148641B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- triiodo
- alkyl
- methylcarbamoyl
- acetamido
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- FVUKYCZRWSQGAS-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoylbenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 FVUKYCZRWSQGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 3
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical group CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- RIRKKQIVPBHJET-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[[3-acetamido-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]acetyl]amino]-5-[[3-hydroxy-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(=O)NC)=C(I)C(NC(=O)CNC(=O)C=2C(=C(C(=O)NC)C(I)=C(NC(C)=O)C=2I)I)=C1I RIRKKQIVPBHJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- LFMQCIXGKUWPRG-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[[3-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]acetyl]amino]-2,4,6-triiodo-5-[[2-(methylamino)-2-oxoethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(=O)NC)=C(I)C(NC(=O)CNC(=O)C=2C(=C(C(=O)NC)C(I)=C(N(C)C(C)=O)C=2I)I)=C1I LFMQCIXGKUWPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 8
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 abstract 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- -1 glucamine Chemical class 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 3
- GCPXKRXQGRWGSS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-3-[(2-methoxyacetyl)-methylamino]-5-(methylcarbamoyl)benzoyl chloride Chemical compound IC1=C(C(=O)Cl)C(=C(C(=C1N(C(COC)=O)C)I)C(NC)=O)I GCPXKRXQGRWGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPHUZLLEWSPPPW-UHFFFAOYSA-N 3-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl chloride Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(N(C)C(C)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I VPHUZLLEWSPPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTNAOPQAGZTLGR-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chloroacetyl)amino]-5-[2-(2-chloroacetyl)oxyethylcarbamoyl]-2,4,6-triiodocyclohexa-1,3-diene-1-carboxylic acid Chemical compound ClCC(=O)NC1(C(C(C(=O)O)=C(C=C1I)I)I)C(=O)NCCOC(CCl)=O VTNAOPQAGZTLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N Iotalamic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQWSRKPCQRIHNQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-3-[(2-methoxyacetyl)amino]-5-(methylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)COC)=C(I)C(C(O)=O)=C1I RQWSRKPCQRIHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDXKTSSZEZWKPA-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-aminoacetyl)amino]-5-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound NCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(=O)NCCO)=C1I PDXKTSSZEZWKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEJSGBQSCOALLB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl chloride Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I BEJSGBQSCOALLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLWRCXOMJLZME-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(=O)NCCO)=C1I WGLWRCXOMJLZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNWANLPRPCWDIA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-[[3-hydroxy-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound CNC(=O)C(CO)NC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YNWANLPRPCWDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKWJRRDHNBJTI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I BWKWJRRDHNBJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical group C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KYPBEFBGJSBZRD-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)CNC(=O)C1(C(C(=C(C=C1I)I)C(=O)O)I)N Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)C1(C(C(=C(C=C1I)I)C(=O)O)I)N KYPBEFBGJSBZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940029378 iothalamate Drugs 0.000 description 1
- 229940029407 ioxaglate Drugs 0.000 description 1
- TYYBFXNZMFNZJT-UHFFFAOYSA-N ioxaglic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(N(C)C(C)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NCCO)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I TYYBFXNZMFNZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Physical Deposition Of Substances That Are Components Of Semiconductor Devices (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Nye 2,4,6-trijod-isofthalamsyrederivater som angitt
i krav 1-6, og deres anvendelse i røntgenkontrastmidler.
Til saltdannelse er de vanlig anvendte fysiologisk godtag-
bare baser egnet, som eksempelvis aminer som glucamin, ethanol-
amin, methylglucamin, o.a., basiske aminosyrer som lysin,
ornithin, arginin, o.a., hhv. deres amider eller alkylestere, metallsalter som Na-, K-, Ca-, Mg-salter eller blandinger derav.
Forestringen av den frie carboxylsyregruppe kan utføres med lavere alkoholer som eksempelvis methanol, ethanol, propanol,
butanol, o.a.
De nye skyggedannende forbindelser er særlig egnet ved uro-grafi, angiografi, bronchografi, til fremstilling av kroppshul-
rom, såvel som til computer-tomografi.
I motsetning til hittil kjente ioniske røntgenkontrastmidler
som f.eks. iothalamatet, oppviser de foreliggende forbindelser et lavere osmotisk trykk. Dette er med henblikk på den i alminnelig-
het nødvendige anvendelse av røntgenkontrastmidlet i høykonsen-
trert oppløsning særlig fordelaktig. Samtidig utmerker de foreliggende forbindelser seg ved en større hydrofili og ved stabili-teten av de vandige oppløsninger.
De nye forbindelser med den generelle formel I er på grunn
av sine fremragende egenskaper farmakologisk og toksikologisk
overlegne over de i DE offentliggjørelsesskrift 2 523 567 angitte forbindelser som det vil sees av tabell 1 som viser resultater for 5-(3-N-methyl-methoxyacetamido-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-benzamido-acetamido)-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre (A).
Forbindelsene A, B og C ble prøvet som megluminsalter„
B = 5~(3 -N-methyl-acetamido-2,4»6-trijod-5-methylcarbamoyl-benzamido-acetamido)-N-(2-hydroxyethyl)-2,4» 6-trijod-isofthalamsyre (ioxaglat).
C = 5~acetamido-2,4,6-trijod-N-methyl-isofthalamsyre.
Tabell 1 viser at de nye forbindelser i motsetning til sammenligningsforbindelsene oppviser en tydelig bedre generell og neural forlikelighet. Likeledes fremgår det at reaksjonen med proteiner er meget lavere enn ved de kjente sammenligningsforbind-elser B og C„ Den overordentlige,hydrofili av de nye forbindelser bevises av den lave fordelingskoeffisient som ble målt i systemet 1-butanol/tris-HCl-puffer ved pH 7,6„
Fremstillingen av de nye røntgenkontrastmidler på basis av forbindelsene med den generelle formel i kjennetegnes ved at man bringer den skyggegivende forbindelse i en egnet applikasjons-form med de i den galeniske farmasi vanlige tilsetninger. Konsentrasjonen av de nye røntgenkontrastmidler i vandig medium retter seg helt efter den røntgendiagnostiske metode. De foretrukne konsentrasjoner og doseringer av de nye forbindelser be-veger seg i områdene 50-400 mg l/ml for konsentrasjonen og 10-500 ml for doseringen. Særlig foretrukket er konsentrasjoner mellom 100 og 350 mg l/ml.
Administrasjonsmåten retter seg efter det organ som skal gjøres synlig.
Fremgangsmåten ved fremstilling av de nye forbindelser kjennetegnes ved at et amin med den generelle formel: hV°r R3' R4' Z 09 n er Som ovenfoT angitt, omsettes med et reaktivt funksjonelt derivat med den generelle formel: hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt, -CO-X er en reaktiv syre-eller estergruppe, og R6 er hydrogen eller en gruppe -CO-R^ hvor R1 er som ovenfor angitt, og at eventuelt den aromatiske aminogruppe acyleres og/eller en aminogruppe alkyleres og/eller de fysiologisk godtagbare salter eller alkylestere dannes.
Som egnede reaktive syrederivater kommer de følgende i betraktning: deres anhydrider med organiske og uorganiske syrer som f.eks. med hydrogenhalogenidsyrer, nitrogenhydrogensyrer, kull-syre-halvestere eller deres reaktive estere som f.eks. de lett tilgjengelige alkyl-, aryl- eller cyanmethylestere.
Den reaktive syrerest X i formelen (III) betyr således en S syregruppe som f.eks. -Cl, -Br, -I, azidgruppen eller en alkoxy-carbonyloxygruppe eller resten av en reaktiv estergruppe som f.eks. -O-alkyl, -O-aryl eller -0-CH2~C=N.
Som foretrukne reaktive syrerester kommer syrehalogenidene, fortrinnsvis syrekloridene, i betraktning.
Amideringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et polart opp-løsningsmiddel ved 0-lOO°C, fortrinnsvis ved 20-80°C. Som oppløs-ningsmiddel kommer f.eks. vann, dioxan, tetrahydrofuran, methylen-klorid, triklorethylen, dimethylformamid og dimethylacetamid og blandinger derav i betraktning. Med fordel anvendes til nøytral-isering av det i reaksjonen dannede hydrogenklorid,tertiære aminer, som f.eks. triethylamin, tributylamin eller pyridin eller alkali- eller jordalkalihydroxyder eller -carbonater som f.eks. KOH, NaOH, NaHCOg, Na2CC>3, Mg(0H)2.
Reaksjonen kan ligge mellom 2 timer og ca. 2 dager. Fremstillingen av de fysiologisk godtagbare salter såvel som for-estring av den frie carbonylgruppe med lavere alkoholer skjer på i og for seg kjent vis.
Forbindelser med formel I hvor R^ er en alkylgruppe, kan også fremstilles ved de vanlige alkyleringsmetoder fra forbindelser med formel II, hvor R^ er hydrogen. Acyleres en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III hvor R^ er hydrogen, fåes ved påfølgende acylering med et egnet reaktivt syrederivat R -CO-X, hvor X er som ovenfor angitt, ved vanlige metoder, en forbindelse med den generelle formel I.
Aminene med formel II kan fremstilles på kjent vis. Eksempelvis kan 5-amino-2,4,6-trijod-isofthaiamsyrederivater omsettes med et halogenacylhalogenid til 5-halogenacylamido-2,4,6-trijod-isofthalamsyrederivat, og dette blir med ammoniakk eller et amin overført til en forbindelse med formel II. Nar R4, er en lavere alkylgruppe, kan den i kjernen beliggende arainogruppe på kjent vis alkyleres før overføring til aminet.
Eksempel 1
5_j^ 3-(N-methyl-methoxyacetamido) -5-methylcarbamoyl-2,4 ,6-t r i jod-benzamido- acetamido]- N-( 2- hydroxyethyl)- 2, 4, 6- trijod- isofthalamsyre A. Fremstilling av amino-utgangsforbindelsen
5^ gminoacetamido- N-( 2- hydroxyethyl)- 2, 4, 6- trijod- isofthalamsyre
a) 3-kloracetamido-N-(2-kloracetoxyethyl)- 2,4,6-trijod-isof thalamsyre
Til 180,6 g 5-amino-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre i 3O0 ml dimethylacetamid tildryppes under isav-kjøling ved en maksimaltemperatur på 15°C i løpet av 45 minutter 59,7 ml kloracetylklorid under omrøring, og omrøringen fortsettes over natten» Derpå tils'ettes 50 ml vann, der omrøres videre i 30 minutter, inndampes i vakuum, den gjenblivende sirup omrøres
over natten med 3 liter vann, preparatet avsuges, findeles i en morter, og efter flere timers behandling med 1,5 liter vann, tørres det i vakuum ved 6o°C i 16 timer.
Utbytte: 190,2 g (84%) med smp. 239-24l°C.
Analyse: C^H^Cl^N^ (754,9)
Beregnet: Cl 9,39, I 50,44
Funnet: 9,32, 50,79.
b) 94,4 g av den ovenstående bis-kloracetyl-forbindelse behandles med 625 ml vann og 1 liter konsentrert ammoniakkoppløs-
ning i 5 dager ved vaerelsetemperatur. Derpå inndampes i vakuum, efterdestilleres flere ganger med vann, omrøres i 875 ml vann over natten, bunnfallet avsuges, vaskes saltfritt og tørres i vakuum ved 6o°C.
Utbytte: 66,9 g (81%) med smp. 255-257°C (under spaltning).
Analyse: C-^H^I^NgO^ (659,0)
Beregnet: c 21,87, H 1,83, I 57,78, N 6,38
Funnet: 21,92, 2,08 57,75 6,37
Bo Fremstilling av syreklorid- utgangsforbindelsen
2,4,6-trijod-3-(N-methyl-methoxyacetamido)-5-methylcarbamoyl-benzoesyreklorid
a) 2,4,6-trijod-3-(N-methyl-methoxyacetamido)-5-methylcarbamoyl-benzoesyre
Til 193,2 g 2,4,6-trijod-3-methoxyacetamido-5-methylcarbamoyl-benzoesyre i -138 ml 5 n natronlut tildryppes under kraftig omrøring ved høyst 30°C. 36,9 ml dimethylsulfat, og der omrøres over natten. Derefter surgjøres med 2 n saltsyre, bunnfallet avsuges, behandles med 600 ml vann på dampbad i en halv time, avsuges igjen, vaskes saltfritt med vann og tørres i vakuum ved 20°C.
Råutbytte: 173>3 g.
Råproduktet oppløses i 660 ml ethylalkohol under tilsetning av 36,4 ml 40%-ig methylaminoppløsning, omrøres i' 2 dager ved værelsetemperatur, det utfelte bunnfall avsuges, eftervaskes med ethylalkohol og tørres ved 6o°C i vakuum. Derefter oppløses saltet i 400 ml vann, behandles med aktivkull, surgjøres med konsentrert saltsyre, efter omrøring over natten frasuges den frie syre, vaskes saltfri med vann og tørres i vakuum ved 70°C. Utbytte: 128,3 g (65%) rent produkt med smp. 272-275°C (under spaltning).
Analyse: C^H^I^O^ (658,0)
Beregnet: C 23,73, H 1,99, I 57,86, N 4,26, MV 658
Funnet: 23,79, 2,21, 57,79, 4,21 668
t») 98,7 g av ovenstående syre i 450 ml thionylklorid omrøres i 4 timer ved 65°C under tilsetning av 3 ml dimethylformamid, og
omrøres videre over natten ved værelsetemperatur, behandles med 2,25 1 absolutt ether i flere timer, avsuges, eftervaskes med ether og tørres ved 50°C i vakuum. Derpå opptaes produktet i 1,1 liter kloroform, utrystes med 200 ml mettet natriumbicarbonat-oppløsning og 3 ganger med vann, den organiske fase tørres med natriumsulfat, oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk, og residuet tørres ved 50°C i vakuum.
Utbytte: 94,4 g (93%) med spaltningspunkt ved 301°C.
Analyse: C-^H-^ClIg^O^ (676,4)
Beregnet: C 23,08, H 1,79, N 4,14
Funnet: 22,87, 1,88, 4,09
c) Til en suspensjon av 55,4 g 5-aminoacetamido-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre i 80 ml dimethylacetamid blir
under tilsetning av 25,5 ml triethylamin tilsatt 54,1 g 2,4,6-trijod-3-(N-methyl-methoxyacetamido)-5-methylcarbamoyl-benzoesyre-klorid, der omrøres i 3 timer ved 50°C og derpå over natten ved værelsetemperatur, eventuelt frafiltreres litt uoppløst stoff, der fortynnes med 1 liter vann, den lett blakkede oppløsning be-handles med aktivkull, og efter fjernelse av Kullet surgjøres med 50 ml konsentrert saltsyre. Derpå omrøres over natten, bunnfallet fraskilles, vaskes med noe vann og tørres i vakuum ved 6o°C. Efter l6 timers omrøring av det tørre preparat med 700 ml vann avsuges, vaskes saltfritt med vann og tørres i vakuum ved 60°C.
Utbytte: 68,8 g (66%) med smp. 292°C (under spaltning).
Analyse: C^H^IgN^ (1298,9)
Beregnet: C 23,12, H 1,78, I 58,62, MV 1299
Funnet: 23,11, 1,77, 58,53, 1289
Ekse mpel 2
5-[3- (N-methyl-acetamido)-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod - benzamido-acetamido]-N-(2-hydroxy-1-methylearbamoyl-ethyl)-2,4,6-t ri jod-isof thalamsyre
Fremstilling av amino- utgangsmaterialet
A. 5-aminoacetamido-N-(2-hydroxy-1-methylcarbamoylethyl)-2,4,6-t ri jod- isof thalamsyre
a) Til 98,9 g 5-amino-N-(2-hydroxy-1-methylcarbamoylethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre i 150 ml dimethylformamid tildryppes
under isavkjøling og omrøring i løpet av 40 minutter 35,8 ml kloracetylklorid ved høyst 15°C, der omrøres i 1 time i isbad og derefter over natten ved værelsetemperatur. Oppløsningen dryppes så under omrøring i 2 liter vann, der omrøres videre i 16 timer, bunnfallet fraskilles, behandles med vann i noen timer, avsuges, vaskes saltfritt med vann og tørres i vakuum.
b) De erholdte 103,5 g (85%) av bis-N,0-kloracetylforbindelsen med smp. 190-193°C hensettes i 1020 ml konsentrert ammoniakk under
tilsetning av 640 ml vann i 8 dager under utelukkelse av lys, inndampes i vakuum, efterdestilleres flere ganger med vann, residuet oppvarmes 1 time på dampbad i 500 ml vann, omrøres ved værelsetemperatur over natten, preparatet avsuges, eftervaskes med vann og tørres i vakuum ved 6o°C.
Utbytte: 45,6 g (50%) med smp. 255-257°C (under spaltning).
Analyse:. C-^H^IgN^Og (7l6,0)
Beregnet: c 23,48, H 2,11, i 53,17, N 7,83, MV 716
Funnet: 23,49, 2,08, 53,14, 7,85, 720
B. Til 33s8'J «v den ovennevnte atninoforbindelse i 50 ml dimethylacetamid tilsettes 32,3 g 2,4,6-trijod-3-(N-methylacet-amido)-5-methylcarbamoyl-benzoesyreklorid og 15,9 ml triethylamin, omrøres i 3 timer ved 56°C og derpå over natten ved værelsetemperatur. Reaksjonsoppløsningen blir så tatt opp i 650 ml vann, behandlet med 10 g aktivkull i 1 time, filtratet blir efter
fjernelse av kullet surgjort med 50 ml konsentrert saltsyre og omrørt ved værelsetemperatur over natten. Derpå avsuges bunnfallet, eftervaskes med noe vann, tørres i vakuum ved 50°C, det tørre produkt omrøres med friskt vann, avsuges, vaskes med vann og tørres i vakuum ved 6o°C.
Utbytte: 33,7 g (51%) med smp. ca, 276°C (under spaltning).
Analyse: C^H^IgN^ (1325,9)
Beregnet: C 23,55, H 1,82, I 57,43, N 6a34, MN 1326
Funnet: 23,65, 1,84, 57,70, 6529, 1332
Eksempel 3
5-[3-(N-methyl-acetamido)-5-methylearbamoyl-2,4,6-trijod-benzamido-acetamido]-2,4,6-trijod-N-(methylcarbamoylmethyl)-isofthalamsyre
A. Fremstilling av amino- utgangsmaterialet
5-aminoacetam:Ldo-2,4,6-t rijod-N-methylcarbamoylmethyl-isofthalamsyre
a) 3-kloracetamido-2,4,6-t rijod-N-methylearbamoyImethyl-isofthalamsyre
Fremstillingen skjer analogt med eksempel 1 A.a. fra 78,6 g 3-amino-2,4,6-trijod-N-methylcarbamoylmethyl-isofthalamsyre og 29,8 ml kloracetylklorid.
Utbytte: 79,5 g (90%) med smp. 290-29l°c (under spaltning).
Analyse: C^H-^ClIgN.^ (705,4)
Beregnet: C 22,13, H 1,57, Cl 5,03, I 53,97, N 5,96
Funnet: 22,19, 1,50, 5,32, 53,48, 5,97
b) Vel 8 dagers behandling av 70,5 g av ovenstående kloracetyl-preparat med 800 ml konsentrert ammoniakk under tilsetning av
500 ml vann, som beskrevet i eksempel 1 A.b., fåes den tilsvarende aminoforbindelse.
Utbytte: 55,9 g (82%) med smp. 258-259°C (under spaltning).
Analyse: C^H^I^C^ (686.O).
Beregnet: C 22,76, H 1,91, I 55,50, N 8,17
Funnet: 22,50, 2,13, 55,6o, 8,20 c) Analogt med eksempel 2 B fremstilles fra ovenstående aminoforbindelse og 2,4,6-trijod-3-(N-methylacetamido)-5-methyl-carbamoyl-benzoesyreklorid i dimethylacetamid, tittelforbindelsen .
Spaltningspunkt: 27 2°C.
Analyse: C^H^I^Og (1295,9)
Beregnet: C 23,17, H 1,71, I 58,76, N 6,49, MV I296 Funnet: 23,22, 1,66, 58,4o, 6,39, 1288
E ksempel 4
5-(3-acetamido-5-methylcarbamoyl-2,4,6-t rijod-benzamido-acetamido)-N-(2-hydroxy-l-methylcarbamoylethyl)-2,4,6-t rijod-isof thalamsyre
A. 5_(3-amino-5-methylcarbamoyl— 2,4,6-t rijod-benz-amido-acetamido) -N-(2-hydroxy-l-methylcarbamoylethyl)-2,4,6-trijod-is of thalamsyre
Til 35,8 g 5-aminoacetamido-N-(2-hydroxy-l-methylcarbamoyl-ethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre (eksempel 2 A.) i 50 ml dimethylacetamid og 15,9 ml triethylamin innføres 29,5 g 3-amino-2,4,6-trijod-5-methylcarbamoyl-benzoesyreklorid, og der omrøres i 3 timer ved 50°C og derpå ved værelsetemperatur. Derpå tilsettes
650 ml vann, oppløsningen behandles med aktivkull, efter fjernelse av kullet surgjøres med 50 ml konsentrert saltsyre, bunnfallet avsuges, utrøres med 500 ml vann og efter fornyet avsugning og vask-ing med vann, tørres i vakuum ved 6o°C.
Utbytte: 32,6 g (51%) med smp. 253-255°C (under spaltning).
Analyse: C^H^IgN^g (1269,9)
Beregnet: C 21,75, 1,59, I 59,96, N 6,62, MV 1270
Funnet: 21,91, 1,68, 60,29, 6,65, 126o
Bo Til 19,0 g av ovenstående aminoforbindelse i 36 ml dimethylacetamid tildryppes ved 0°C under omrøring 3,6 ml acetylklorid, der omrøres.så over natten ved værelsetemperatur og derpå efter tilsetning av noe vann i ytterligere 30 minutter» Efter inn-dampning i vakuum omrøres residuet med 200 ml vann, bunnfallet avsuges, det oppløses så i 50 ml 2 n natronlut og 15o ml vann, oppløsningen behandles med aktivKull, filtratet blir efter fjernelse av kullet surgjort med 2o ml konsentrert saltsyre og omrøri over natten ved værelsetemperatur. Preparatet blir så isolert, oppvarmet i 100 ml vann til kokning, avkjølt og avsuget, vasket saltfritt og tørret i vakuum ved 70°C.
Utbytte: 12,4 9 (63%) med smp. ca. 263°C (under spaltning).
Analyse: C25<H2>2I6<N>6°9 (<1>311>9)
Beregnet: C 22,89, H 1,69, I 58,04, N 6,4l
Funnet: 22,90, lf70, 57,74, 6,27
Ek sempel 5
5-[3-(N-methyl-acetamido)-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-N-methylbenzamido-acetamido]-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijod-i sof thalamsyre
A. Fremstilling av amino- utga ngsmaterialet
5-methylaminoacetamido-N- (2-hydroxyethyl) -2.,4, 6-tri jod-isof thalamsyre
Fremstillingen skjer analogt med aminoforbindelsen i eksempel 1 A fra 56,6 g 3-kloracetamido-N-(2-kloracetoxyethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre (eksempel 1 A.a.) og 600 ml 40%-ig vandig methylamin under tilsetning av 375 ml vann.
Utbytte: 42,6 g (84%) med smp. 247-249°C (under spaltning).
Analyse: C^H^I^N.^ (673,0)
Beregnet: C 23,20, H 2,10, I 56,57, N 6,24, MV 673
Funnet: 23,28, 2,10, 56,62, 6,13, 674
B. Fremstilling av tittelforbindelsen
Ved omsetning av 33,7 g av ovenstående forbindelse med 32,3 g 2,4,6-trijod-3-(N-methyl-acetamido)-5-methylcarbamoyl-benzoesyre-klorid i ICO ml dimethylformamid fåes tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 2.
Utbytte: 46 g (72%) med smp. ca. 310°C (under spaltning).
Analyse: C^H^I^Og (1282,9)
Beregnet: C.23,40, H 1,81, 1 59,35, N 5,46, MV 1283
Funnet: 23,72, 1,97, 59,10, 5,60, 1289
Eksempel 6
Fremstilling av en bruksferdig m ethylglucaminsalt- oppløsning
Oppløsningen fylles i ampuller eller multivials og steriliseres ved 120°C. Den inneholder 380 mg l/ml.
Eksempel 7
Fremstilling av en bruksferdig methylglucaminsalt- oppløsning
Oppløsningen fylles i ampuller eller multivials og steriliseres ved 120°C. Den inneholder 300 mg l/ml.
Claims (7)
1. Forbindelse for anvendelse som aktiv bestanddel i røntgenkontrastmidler, karakterisert ved at den har formelen:
hvor
er en alkyl med 1-4 carbonatomer, eventuelt substituert med en methoxy- eller ethoxygruppe,
R2, R3 og R. er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R,- er lavere alkyl, eventuelt substituert med hydroxy eller methoxy,
n er 1, 2 eller 3, og
Z er -A-NHCH-j hvor A er en aminosyregruppe med den generelle formel:
som er bundet ved sin CO-gruppe til -NHCH^ og med sin aminogruppe til CO, og hvor m er 0 eller 1, R^ er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinnsvis 1 eller 2 carbonatomer, Rg er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, og kan være substituert med hydroxy-grupper eller alkoxygrupper med 1 eller 2 carbonatomer, og R_ og Rg kan også sammen danne en ringformende propylen-eller. hydroxypropylengruppe, eller Z er en rettkjedet eller forgrenet lavere hydroxyalkylamino-c ruppe, hvor R-^ er en monomethoxy- eller en monoethoxysubstituert alkylgruppe med 1-4 carbonatomer og/eller- R-^ér alkyl' med. 1,-■ 4 carbonatomer , lavere alkylestere derav og salter derav med fysiologisk godtagbare baser.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er 5-f3-(N-methyl-methoxyacetamido)-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-benzamido-acetamid<q>j-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre.
3. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er 5-£3-(N-methyl-acetamido)-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-benzamido-acetamidoj-N-(2-hydroxy-l-methylcarbamoyl-ethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre .
4. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er 5-f3-(N-methyl-acetamido)-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-benzamido-acetamidq]-2,4,6-trijod-N-(methylcarbamoylmethyl)-isofthalamsyre.
5. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er 5-(3-acetamido-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-benzamido-acetamido)-N-(2-hydroxy-1-methylcarbamoylethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre.
6. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er 5- £3- (N-methyl-acetamido)-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-N-methylbenzamido-acetamidcj -N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijod-isofthalamsyre.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-6 i røntgenkontrastmidler.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782852094 DE2852094A1 (de) | 1978-11-30 | 1978-11-30 | Neue roentgenkontrastmittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO793882L NO793882L (no) | 1980-06-02 |
NO148641B true NO148641B (no) | 1983-08-08 |
NO148641C NO148641C (no) | 1983-11-16 |
Family
ID=6056101
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO793882A NO148641C (no) | 1978-11-30 | 1979-11-29 | Nye 2,4,6-trijod-isofthalamsyrederivater, og deres anvendelse i roentgenkontrastmidler |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4264572A (no) |
EP (1) | EP0011849B1 (no) |
JP (1) | JPS5581846A (no) |
AT (1) | ATE1062T1 (no) |
DE (2) | DE2852094A1 (no) |
DK (1) | DK476379A (no) |
IE (1) | IE49001B1 (no) |
NO (1) | NO148641C (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
DE3044814A1 (de) * | 1980-11-25 | 1982-07-08 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Unsymmetrisch substituierte dicarbonsaeure-bis-(2,4,6-trijod-anilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
EP0079397A1 (de) * | 1981-11-13 | 1983-05-25 | Schering Aktiengesellschaft | Unsymmetrisch substituierte Dicarbonsäure-bis-(2,4,-6-trijodanilide), deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel |
IE63232B1 (en) * | 1987-05-22 | 1995-04-05 | Bracco Int Bv | A process for the preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo- or tribromo-benzoic acid derivatives and corresponding novel 5-acylamino-2,4,6-triiodo or tribromo-benzoic acid derivatives obtained by said process |
WO1993010078A1 (es) * | 1991-11-18 | 1993-05-27 | Centro Investigacion Justesa Imagen S.A. | Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen |
IT1252180B (it) * | 1991-12-10 | 1995-06-05 | Bracco Ind Chimica Spa | 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
US6265610B1 (en) | 1999-01-12 | 2001-07-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Contrast media for angiography |
WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE795555A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Schering Ag | Amides de triiodo-isophtaloyl-monoamino-acide, leur procede de preparation et leur utilisation |
DD104193A5 (no) * | 1972-12-22 | 1974-03-05 | ||
GB1488903A (en) * | 1974-05-31 | 1977-10-19 | Guerbet Sa | X-ray contrast media |
US4065553A (en) * | 1974-05-31 | 1977-12-27 | Laboratoires Andre Guerbet | X-Ray contrast media |
AR207465A1 (es) * | 1974-05-31 | 1976-10-08 | Guerbet Lab Andre | Procedimiento de preparacion de derivados de acido triiodoi2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-amino-alcanoilaminobenzoico de acido triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-aminoalcanoilaminobenzoil)-amino-alcanoil-aminobenzoico y de acido triiodo-2,4,6-bis((triiodo-2,4,6-fenil)-carbamoil-metil)-aminoalcanoil-aminobenzoico |
DE2505320A1 (de) * | 1975-02-03 | 1976-08-05 | Schering Ag | Dicarbonsaeurederivate von trijod- isophthalsaeuremonoaminosaeureamiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
JPS52144639A (en) * | 1976-05-27 | 1977-12-02 | Guerbet Lab Andre | Novel iodobenzene derivatives and xxray contrast medium containing same |
JPS52151140A (en) * | 1976-06-11 | 1977-12-15 | Guerbet Lab Andre | Production of novel iodobenzene derivatives |
DE2629228C2 (de) * | 1976-06-25 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Jodierte Isophthalamsäure-Derivate Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung |
-
1978
- 1978-11-30 DE DE19782852094 patent/DE2852094A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-11-09 DK DK476379A patent/DK476379A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-11-27 AT AT79104702T patent/ATE1062T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-27 EP EP79104702A patent/EP0011849B1/de not_active Expired
- 1979-11-27 DE DE7979104702T patent/DE2962919D1/de not_active Expired
- 1979-11-29 NO NO793882A patent/NO148641C/no unknown
- 1979-11-30 US US06/099,172 patent/US4264572A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-30 JP JP15451879A patent/JPS5581846A/ja active Granted
- 1979-11-30 IE IE2300/79A patent/IE49001B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4264572A (en) | 1981-04-28 |
JPS5581846A (en) | 1980-06-20 |
JPS6318574B2 (no) | 1988-04-19 |
EP0011849B1 (de) | 1982-05-19 |
IE49001B1 (en) | 1985-07-10 |
IE792300L (en) | 1980-05-30 |
DK476379A (da) | 1980-05-31 |
NO148641C (no) | 1983-11-16 |
DE2962919D1 (en) | 1982-07-08 |
DE2852094A1 (de) | 1980-06-12 |
NO793882L (no) | 1980-06-02 |
EP0011849A1 (de) | 1980-06-11 |
ATE1062T1 (de) | 1982-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5352707A (en) | Method for treating airway congestion | |
US3701771A (en) | N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines | |
US5217986A (en) | Anti-allergy agent | |
EP0111873B1 (de) | Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
CA1071228A (en) | X-ray contrast media | |
SU1153830A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров @ -аминопенициллинов или их кислотно-аддитивных солей | |
WO1994019334A1 (en) | Pf1022 derivative, cyclic depsipeptide | |
JPH01125398A (ja) | アミノ酸誘導体およびその製法 | |
DE2742949A1 (de) | 4-n-acylfortimicin b-derivate | |
DE69400506T2 (de) | Triterpenderivate und diese enthaltende Endothelinrezeptor Antagonisten | |
CS221814B2 (en) | Method of making the triamide of the acid of 2,4,6-triiodebenzen-1,3-5-tricarboxyle | |
DE69634961T2 (de) | Neue zyklische depsipeptid pf1022 derivate | |
PT644199E (pt) | Peptidos ciclicos antimicrobianos e sua preparacao | |
DD201891A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aza-biozyklo-oktan-karboxylsaeuren | |
NO148641B (no) | Nye 2,4,6-trijod-isofthalamsyrederivater, og deres anvendelse i roentgenkontrastmidler | |
TW380143B (en) | Cascade polymers with iodoaromatic compounds | |
RU2161619C2 (ru) | Кристаллические соли присоединения кислот цефема, способ их получения, содержащее их лекарственное средство | |
CN101223148A (zh) | 含全氟烷基络合物、其制备方法及其应用 | |
KR970011452B1 (ko) | 치환된 디카복실산-비스(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드) 및 이를 함유하는 x-선 조영제 | |
JP3081773B2 (ja) | N−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤 | |
FR2505834A1 (fr) | Derives de la thiazolidine | |
NO150680B (no) | 2,4,6-trijodid-benzonitril-derivat for anvendelse som roentgenkontrastmiddel. | |
CS223890B2 (en) | Method of making the derivatives of the 2,4,6-triiode-3-carbamoylbenzoo c-substuituted in the position 5 acid | |
RU2225401C1 (ru) | 5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазол, проявляющий биологическую активность | |
NO180747B (no) | Injiserbart kontrastmiddel |