NO147839B - Fremgangsmaate ved fremstilling av cefalosporin-forbindelser - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av cefalosporin-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO147839B NO147839B NO744088A NO744088A NO147839B NO 147839 B NO147839 B NO 147839B NO 744088 A NO744088 A NO 744088A NO 744088 A NO744088 A NO 744088A NO 147839 B NO147839 B NO 147839B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxy
- cephem
- reaction
- solution
- water
- Prior art date
Links
- -1 CEPHALOSPORIN COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 18
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 15
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 11
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- GNWUOVJNSFPWDD-VHCCSVTPSA-M sodium;(6r)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-methoxy-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S([C@@H]12)CC(COC(N)=O)=C(C([O-])=O)N1C(=O)C2(OC)NC(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-VHCCSVTPSA-M 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000005924 transacylation reaction Methods 0.000 description 2
- GUSVHTGHWCRLNP-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CO1 GUSVHTGHWCRLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 229910017090 AlO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved frem-
stilling av 70-(2-fenylacetamido)-, 70-(2-thienylacetamido)- og 73-(2-furylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl- resp.
-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carboxylsyre og deres estere som an-
gitt i kravet, i forbedret utbytte.
Foreliggende oppfinnelse er en forbedring av acyleringsfremgangsmåten for fremstilling av 7-acylamido-cefalosporiner ifølge norsk patent 146 601 og 145 883.
Fremgangsmåten ifølge norsk patent 145 883 omfatter frem-
stilling av det analoge 7-aminocefalosporin, som så acyleres for å danne det ønskede produkt. Denne fremgangsmåte lider av den ulempe at det er nødvendig først å isolere og rense 7-aminocefalosporin-mellomproduktet. Andre fremgangsmåter har følgelig
vært søkt, som ville unngå behovet for fremstilling av 7-amino-cef alosporansyre.
Fremgangsmåten ifølge norsk utlegningsskrift 146 601 angår transacylering av en acylgruppe i 7-stillingen på et cefalosporin ved anvendelse av et acylhalogenid i nærvær av et tri-laverealkyl-silylderivat, hvorefter diacylderivatet behandles for å
spalte av den N-beskyttende gruppe og bevirke selektiv avspalt-
ning av aminoadipoyl-sidekjeden ved spontan ringslutning til lactam. Den N-beskyttende gruppe må være lett fjernbar, og sterisk hindring må ikke hindre at ringslutningen til et lactam kan finne sted.
Transacyleringen ifølge foreliggende oppfinnelse utføres
ved behandling med et acyleringsmiddel, i nærvær av molekylsikter,
av et cefalosporin hvori aminosubstituenten og carboxy-
gruppene er blokkert for å danne det diacylerte mellomprodukt. Det meste av den dannede saltsyre bindes av molekylsiktene, men tilstrekkelig saltsyre blir tilbake i reaksjonsblandingen til å bevirke avspaltning av den blokkerte aminoadipoyl-sidekjede. Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således ikke nødvendig med et ekstra trinn for å fjerne den N-beskyttende gruppe for å få en fri aminogruppe som så initierer
den selektive avspaltning av aminoadipoyl-sidekjeden ved spontan
ringslutning til et lactam som ifølge norsk patent 146 6Ci.
Ved foreliggende oppfinnelse kan den N-beskyttende gruppe
som anvendes, være en gruppe som ikke er lett å fjerne senere i prosessen. Dette er en økonomisk fordel ved foreliggende oppfinnelse da N-beskyttende grupper som ikke er lett å fjerne,
ofte er billigere og lettere å behandle ved fremstilling i stor målestokk på grunn av at de er mere stabile.
Det har nylig vist seg at cefalosporiner med en methoxy-substituent istedenfor hydrogenet på C-7 dannes av forskjellige mikroorganismer. Disse cefalosporiner inneholder en aminoadipoyl-sidekjede som fortrinnsvis fjernes for å få nye 7a-methoxy-cefalosporiner med øket antibiotisk aktivitet.
I henhold til foreliggende oppfinnelse har det vist seg at cefalosporinforbindelser kan omvandles som følger:
hvor
A er carbamoyloxy eller acetoxy; og
R^ er fenyl, thienyl eller furyl; og
R" er en lett fjernbar esterblokkerende gruppe, og B er en blokkert aminoadipoylgruppe.
I ovenstående prosesskjerna overføres cefalosporinforbindelsen I med et acyleringsmiddel, R^CP^-CO-Cl, hvor R^ er som ovenfor angitt, i nærvær av en syntetisk aluminiumsilikat-zeolitt av typen 4A, 5A eller 12A inneholdende 0-30 vekt% hydratiseringsvann til 7-diacylimido-cefalosporinforbindelsen (II).
Under reaksjonen avspaltes acylgruppen B under dannelse av den nye 7-acylamido-cefalosporinforbindelse (III).
Reaksjonen utføres best ved å bringe cefalosporinforbindelsen I i intim kontakt med acyleringsmidlet i et passende opp-løsningsmiddelmedium i nærvær av molekylsikten. Temperaturen ved hvilken reaksjonen utføres, er ikke særlig kritisk, og temperaturer fra -20°C til 100°C er i alminnelighet tilfredsstillende, skjønt det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur fra 50° til 90°C. Oppløsningsmidler som ikke inneholder aktivt hydrogen, som kloroform, acetonitril, methylenklorid, dioxan, benzen, halogenbenzen, carbontetraklorid og diethylether, er passende medier for utførelse av denne reaksjon.
Molekylsiktene som anvendes ved denne oppfinnelse, er syntetiske aluminiumsilikat-zeolitter. En syntetisk zeolitt fremstilles fra en kombinasjon av basiske oxyder (A102, Si00, ^£0, 1^0, etc.) i et vandig system for å få en hydratisert eller halvhydratisert krystallinsk struktur. Efter oppvarmningsbehand-ling kan zeolittene betraktes som i det vesentlige vannfrie. Syntetiske zeolitter kjennetegnes og klassifiseres hovedsakelig ved røntgenpulver-diffraksjonsmetoder. Skjønt man mangler en systematisk kjemisk metode for å sette navn på syntetiske, kom-plekse aluminiumsilikater, gies hver ny syntetisk zeolitt historisk en vilkårlig bokstav eller gruppe av bokstaver og nummere. Betydningen av disse vilkårlige symboler er vel kjent av fagfolk.
Det har vist seg at. syntetiske zeolitter av A-typen kan anvendes ved acyleringsfremgangsmåten beskrevet ovenfor. Pore-størrelsen av zeolittene kan variere fra 3 til 15 Å. Zeolittene kan være i det vesentlige vannfrie eller inneholde noe hydratiseringsvann. Vektmengden av vann i zeolitten kan være fra 0 til 30% .
Reaksjon I—>II sem er vist skjematisk ovanfor, er en like-vekstreaksjon. Et overskudd av acyleringsmidlet (inneholdende gruppen R^-CI^-CO-) anvendes for å øke utbyttet av det ønskede sluttprodukt III. Diacyl-mellomproduktat II må spaltes for å fjerne gruppen B for å danne sluttproduktet III. Denne spaltning kan utføres på flere måter. For det første finner spontan spaltning sted (i nærvær av et molekylært overskudd av acyleringsmidlet, •CH^•CO-Cl) ved bare å forlenge reaksjonstiden. For det annet, når vann er tilstede i molekylsiktene, virker vannet som et spaltningsmiddel, og det endelige acylamido-produkt utvinnes i høyt utbytte. Begge disse metoder kan betegnes som "passive" i den forstand at der ikke behøver å tilsettes et spesielt "spaltningsmiddel" til reaksjonsblandingen.
En tredje spaltningsmetode fåes ved tilsetning av benzylalkohol, en alkanol eller en laverealkyl-thiol, med 1-6 carbon-atomer. Saltsyre kan også tilsettes som spaltningsmiddel, som et fjerde middel.
Acyleringsmidlene som anvendes ved foreliggende fremgangsmåte, har den generelle formel::
hvor R^ er som ovenfor angitt.
Acyleringsmidlet anvendes i mengder i molekylært overskudd over det av cefalosporin-utgangsmaterialet, fortrinnsvis fra 2
til 6 ganger så meget acyleringsmiddel som cefalosporin.
Den anvendte molekylsikt er en syntetisk aluminiumsilikat-zeolitt av typen 4A, 5A eller 12A som er lett kommersielt til-gjengelig . Fortrinnsvis anvendes en syntetisk zeolitt med regulær krystallstruktur og jevn porestørrelse. De mest alminne-lig tilgjengelige sikter, type 4A, 5A og 12A, kan alle anvendes ifølge oppfinnelsen. Disse sikter har porestørrelser på 3 - 15 Å.
Siktene er tilgjengelige i i det vesentlige vann.fri form, og de kan anvendes i denne form eller dehydratiseres ytterligere, til 0% vann 1 2% vann , ved oppvarmning til høye temperaturer ( 500°C eller høyere) før anvendelse, eller de kan anvendes når de inneholder opptil 30 vekt% hydrat iseringsvann. De hydrat iserte sikter fremstilles ved å la dem stå i et kammer eller omgivelser med høy fuktig-het eller ved å oppslemme dem i vann og derpå innstille det ønskede fuktighetsinnhold ved vakuumtørring eller tørring ved værelsetemperatur eller ved forhøyet temperatur.
I alminnelighet tar denne tørring 2-5 timer, skjønt dette ikke er en kritisk tidsgrense. Fuktighetsinnholdet kan måles ved anvendelse av Karl Fischers metode, en vanlig godtatt metode eller andre tilgjengelige metoder.
Trinnet for å overføre den beskyttede cefalosporinforbindelse til det diacylerte produkt utføres fortrinnsvis ved å
bringe cefalosporinforbindelsen i intim kontakt med acyleringsmidlet i et passende oppløsningsmiddelmedium i nærvær av den ønskede molekylsikt. Temperaturen ved hvilken denne reaksjon utføres, er ikke kritisk, og temperaturer fra -20°C til 100°C er i alminnelighet tilfredsstillende. Da reaksjonen imidlertid synes å være temperaturavhengig, og forløper hurtigere ved høyere temperaturer, foretrekkes det å utføre reaksjonen ved temperaturer fra 50°C til 90°C. Forskjellige oppløsningsmidler som ikke inneholder et aktivt hydrogen, som kloroform, acetonitril, methylenklorid, dioxan, benzen, halogenbenzen, carbontetraklorid, 1,2-diklorethan og diethylether, er meget vel egnet som medier for reaksjonsblandingen. Det er viktig å holde suspensjonen i bevegelse ved omrøring eller ryst ing under reaksjonen.
Mengden av sikter som er nødvendig for utbytningsreaksjonen, kan varieres for å passe til de valgte operasjonsbetingelser. I alminnelighet - foret rekkes det å anvende omtrent like vektmengder av utgangsmaterialet og siktene, skjønt det er mulig å anvende et vekt-forhold av utgangsforbindelse til sikter på 1:0,5 til 1:2.
Som nevnt ovenfor, avspaltes den opprinnelige acylgruppe på
en rekke forskjellige måter. Ganske enkel elding av reaksjonsblandingen er tilstrekkelig i noen tilfelle, f.eks. når siktene inneholder 10 - 30% vann, i fra 30 minutter til 30 timer. En alkanol, laverealkylthiol eller benzylalkohol kan tilsettes efter en kortere eldingsperiod?. Alkanolen eller laverealkylthiolen kan ha 1 - 6 car-bonatomer, og er fortrinnsvis methanol, ethanol, isopropanol eller t-butanol. Saltsyre kan også tilsettes for å bevirke spaltning. Under acyleringsreaksjonen inntrer noe "spontan" spaltning av amino-adipoylgruppen på grunn av reaksjonens 1ikevektsnatur, avhengig av
de betingelser under hvilke acyleringen utføres. Lengre oppvarmning av reaksjonsblandingen fører til spaltning av aminoadipoy1-gruppen og fremstillingen av den ønskede 7-acylert cefalosporinforbindelse, særlig når siktene inneholder over 10% vann.
Fjernelse av den beskyttende eller blokkerende gruppe på car-boxyfunksjonen kanoppnåes ved velkjente metoder. Således fjernes f.eks. methoxymethylgruppen ved anvendelse av saltsyre ved 0 - 10°C, og triklorethoxycarbonylgruppen fjernes ved omsetning med zink og eddiksyre; og t-butoxycarbonyl- og benzhydrylgruppene fjernes ved omsetning med trifluoreddiksyre. Andre fjernelser utføres med til-svarende letthet.
Eksempel 1
3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7|3-thienylacetamido-3-cef em-4-carboxylsy re
Trinn A: 7(3 - (D-5-tosylamino~5-carboxy val eramido) -3~ca rbamoyl -
oxymethyl- 7- methoxy- 3- cefem- 4- carboxylsyre
45,0 ml av en 49,5 mg/ml vandig oppløsning av mononatriumsaltet av 7(3 - (D-5 -amino-5-ca rboxy va ler am ido ) - 3-ca rbamoyloxymeth yl-7-methoxy - 3-cefem-4-carboxylsyre blandes med 450 ml aceton og 450 ml vann. Blandingens pH innstilles på 9,5 - 9,6 med 50%-ig natriumhydroxyd-oppløsning og 19 g tosylklorid i lOO ml aceton tilsettes i porsjoner. pH holdes ved 9,5 - 9,6 ved hyppig tilsetning av natronlut. Efter 15 ~ 20 minutter blir pH stabil, og sulfonyleringen fortsettes i til-sammen 1 time. Temperaturene av oppløsningen er 20 - 23°C, under hele reaksjonsperioden.
Efter dette avkjøles oppløsningen i et isbad, og pH senkes til 7 ved tilsetning av 1:1 saltsyre (iskold). Oppløsningen ekstraheres under anvendelse av ethylacetat. Ethylacetatskiktet vaskes tilbake med lOO ml 5%-ig nat riumkloridoppløsning. Det organiske skikt kastes, og de vandige skikt sammen med 500 ml ethylacetat innstilles igjen på pH 2,5, og skiktene skilles. Det vandige skikt ekstraheres igjen med 3 x 500 ml ethylacetat. Ethylacetatskiktet vaskes tilbake med lOO ml mettet nat riumkloridoppløsning. Ekstraktene tørres med natriumsulfat, og oppiøsningsmidlet inndampes til lite volum.
(Temperatur 30°C).
Den konsentrerte oppløsning oppløses så i 200 ml isopropanol, oppvarmes til 4o - 45°C, og 5,8 ml eddiksyre og 21,6 ml dicyclohexyl-amin tilsettes.
Denne suspensjon tillates å avkjøle langsomt og eldes over natten ved værelsetemperatur. Produktet f rafiltreres, vaskes med lOO ml isopropanol og tørres over natten ved værelsetemperatur under høyvakuum.
Produkt et, 76 -(D-5-tosylamino-5-ca rboxyvaleramido)-3-ca rbamoy1-oxy met hyl-7-methoxy-3-cef em-4~carboxylsy re-dicyclohexylaminsalt , fåes i et utbytte på 44,5 g;
uv: (pH 7,0 puffer)
X maks. 2620 E% 94,7
Ekvivalentvekt (HCIO^ titrering) 481,5 (teoretisk 481,5)
Anal. beregn, for C^H^N^-^: C 58,60; H 7,74; N 8,72;
Funnet: C 58,29; H 7,29; N 8,73-
Trinn B: Dimethoxymethylester av 7(3-(D-5-tosylamino-5-carb>xy-valeramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cefem-4- carboxylsyre 20 g av tosylsaltet fra trinn A innføres i en 3-halset kolbe. 200 ml methylenklorid tilsettes, og oppslemningen avkjøles til 0°c i et isbad under nitrogen. 4,1 ml klormethy1-methylether i 30 ml methylenklorid tilsettes til reaksjonsblandingen i løpet av 90 minutter under god omrøring og isavkjøling. Efter 1 times tilsetnings-tid innrøres en oppløsning av 1,58 ml collidin i 5 ml methylenklorid.
Efter tilsetningene omrøres blandingen i ytterligere 2 timer, filtreres, og filterkaken vaskes med tørt methylenklorid. Efter ekstraksjon med vandig fosforsyre, nat riumklorid, natriumbicarbonat og natriumkloridoppløsninger, vaskes filterkaken med methylenklorid. Det organiske skikt tørres, filtreres, inndampes til lite volum og krystalliseres. Produktet, dimethoxymethylesteren av 7(3-(D-5-tosyl-amino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cefem-4-carboxylsyre, fåes i en mengde av 9,6 g (utbytte 83,5%). Både ultrafiolett og tynnskiktskromatografi viser bare en enkelt forbindelse i produktet.
Trinn C: 3-carbamoyloxymethy1-7-methoxy-73-thienylacetamido-3~ cefem -4- ca rboxylsyre
Til en omrørt suspensjon av 6,9 g tosyl-methoxymethylester fra trinn B og 7,5 g av type 4A pulveriserte molekylsikter (6oO mesh, hydratisert til 17% t 2% vann) i 85 ml 1,2-diklorethan ble tilsatt 5 ml destillert 2-thienyl icety2 klorid. Den omrørte suspensjon ble
oppvarmet ved 65°C i l6 timer under nitrogen.
Reaksjonen følges ved anvendelse ved tynnskiktskromatografi. Efter den angitte tid er hovedbestanddelen av reaksjonsblandingen
den ønskede mellomproduktforbindelse. 0,8 ml methanol tilsettes så, og suspensjonen eldes i ytterligere 2 timer. På dette tidspunkt er 4-methoxymethylesteren av det ønskede produkt den fremherskende forbindelse i suspensjonen.
Esteren hydrolyseres ved å avkjøle ovenstående oppløsning til 25°C, filtrere og vaske med kold methanol. Filtratet og vaskevæsken forenes og avkjøles til 0°C. En 0°C oppløsning av 20,8 ml konsentrert saltsyre og 23,6 ml methanol tilsettes, og oppløsningen oppvarmes til 15°C og omrøres ved 15°C i 2 timer og 40 minutter. En tynnskiktskromatografisk analyse utføres på dette tidspunkt. Blandingens pH innstilles ved først -å boble inn ethylenklorid efter behov for å innstille pH mellom 2 og 2,5, og derpå bringes pH til mellom 5 og 6 ved tilsetning av fast nat riumhydroxyd. Blandingen filtreres, og diklorethanskiktet fraskilles. Det kolde vandige skikt inneholder natriumsaltet av produktet. Dette skikt renses under anvendelse av kolonnekromatografi, under anvendelse av IRA-68-harpiks i nitrat - formen, og elueringsmidtet er 0,02M fosfatpuffer pH 7,0. Sluttutbyttet av produkt er 1,74 g som viser en enkelt flekk ved tynnskiktskromatografi. Dreiningsvinkelen er 192°. Produktets identitet bekreftes ved anvendelse av NMR, og produktet er den ønskede 3-carbamoyloxy-met hyl -7-methoxy-7(3-thienylacetamido-3-cef em-4-carboxylsyre , smp. 165 - 167°C.
Utgangsmaterialet , mononat riumsaltet av 7(3 - (D-5-amino-5~
carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cefem-4-carboxylsyre, som anvendes i det foregående eksempel, kan fremstilles ifølge norsk patent 134 219.
Eksempel 2
3-carbamoyloxymethy1-7-methoxy-76-fenylacetamido-3-cefem-4-carboxy1-syre
Trinn A: Dimethoxymethylester av 7(3-; (D-5-tosylamino-5-carboxy-valeryl)-feny1acetylamido J-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy- 3- cefem- 4- carboxylsyre
En oppløsning av 9,3 g (IO mmol) av dimethoxymethylesteren av 73-(D-5-tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethy1-7-methoxy-3-cef em-4-carboxylsyre10,8 9 type 12A pulveriserte molekyl-
sikter (hydratisert til 20% t 2% vann) og 5,3 ml (40 mmol) fenyl-acetylklorid i 50 ml acetonitril oppvarmes til 40°C i 20 timer.
Derefter avkjøles blandingen til værelsetemperatur og filtreres.
Filtratet inndampes til tørrhet og tritureres med hexan. Det uopp-
løselige residuum inneholdende dimethoxymethylesteren av 73~[(D-5-tosylamino-5-carboxyvaleryl)-feny1acetylamino]-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cefem-4-carboxylsyre, anvendes uten rensning i det neste trinn.
Trinn B: 3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-73-fenylacetamido-3-cefem- 4- carboxylsyre
Råproduktet fra trinn A oppløses i 50 ml 1,2-diklorethan.
1,0 ml methanol tilsettes så, og oppløsningen omrøres i 1 time. Methoxymethylesteren hydrolyseres ved å tilsette en 0°C oppløsning
av 20 ml konsentrert saltsyre i,25 ml methanol og omrøre ved 15°C i 3 timer. Produktet isoleres og renses ved anvendelse av samme gener-
elle fremgangsmåte som i eksempel 1. Produktet, 3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-73-:fenylacetamido-3-cef em-4-carboxylsyre, fåes med et smeltepunkt på 159 - l6l°C, og med UV- og NMR-spektra som stemmer med den tilskrevne struktur.
Eksempel 3
3-ca rbamoy loxymet hyl -7-methoxy ~73-(2-furylacetamido)-3 -cef em-4-ca rboxylsyre
Dimethoxymethylesteren av 73-(D-5-tosylamino-5-carboxyvaler - amido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cefem-4-carboxylsyre omsettes med 2-furylacetylklorid i nærvær av 12 g hydratisert type 4A molekylsikter (hydratisert til 15% ± 2% vann), ved å følge de nettopp be-
skrevne fremgangsmåter. Sidekjeden og den esterblokkerende gruppe fjernes også ved de beskrevne fremgangsmåter. Det erholdte produkt er 3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-73-(2-furylacetamido)-3-cefem-4-carboxylsyre, smp. 156 - l6l°C, UV (pH 7,0 puffer) X maks. 265 nm.
£7200 og med IR og NMR som stemmer med strukturen.
Eksempel
Nat rium-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethy1-3-cef em- 4- ca rboxy lat
Trinn A: 73-(D-5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoy1-oxymethyl-7-methoxy-3-cefem-4-carboxylsyre-dinat rium-salt
Til 500 ml av en vandig oppløsning inneholdende 48,5 mmol mononat rium-73-(D-5-amino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethy1-7-methoxy-3-cefem-4-carboxylat tilsettes nok 50%-ig nat riumhydroxyd til å bringe pH til 9,5. Til denne oppløsning tilsettes 15 ml
(128 mmol) benzoylklorid under kraftig røring. pH holdes ved 9,5 i
30 minutter ved tilsetning av nat riumhydroxyd efter behov.
Oppløsningens pH innstilles så på 4,0 med konsentrert saltsyre, og oppløsningen vaskes to ganger med ethylacetat.
Vannfasen avkjøles til 0°C, og 200 ml isopropanol og 300 ml ethylacetat tilsettes under omrøring. pH innstilles på 2,0 med saltsyre. Den organiske fase kastes, og vannfasen ekstraheres igjen 3 ganger med ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskes med natrium-kloridoppløsning, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved man får 43,0 g av en mørk olje.
Oljen oppløses i 200 ml ethanol, og en oppløsning av 30 g 2-ethylhexansyre-natriumsalt tilsettes. Suspensjonen avkjøles til 0°C, filtreres, vaskes med ethanol og tørres i vakuum, hvorved man får 28,8 g (102%) dinatrium-73"(D~5-benzoylamino-5-carboxyvaler-amido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cefem-4-carboxylat som var 67% rert ved kromatografisk sammenligning med en ren standard.
Trinn B: Dimethoxymethylester av 73"(D-5-benzoylamino-5-ca rboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3- cefem- 4- carboxylsyre
Til en oppslemning av 20 g dinatrium-73~(D-5-benzoylamino-5-ca rboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cefem-4~carbox-ylat i 200 ml acetonitril ved 0°C tilsettes dråpevis 16 ml 6m klor-methyl-methylether i løpet av 90 minutter. Efter 1 times tilsetnings - tid tilsettes 6 ml S-collidin. Suspensjonen omrøres i ytterligere 2 timer ved 0°C Blandingen fortynnes så med 500 ml methylenklorid og vaskes to ganger med fortynnet fosforsyrc, en gang med fortynnet natriumbicarbonat og en gang med 5%-ig nat riumklor id, Vannfasene tilbakevaskes med 50 ml methylenklorid. Den organiske fase tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum til ca. 100 ml.
Oppløsningen føres gjennorn 200 mi silicagel G, vaskes med
200 ml methylenklorid, elueres så med 800 ml ethylacetat. Ethyl-acetateluatene inndampes i vakuum, hvorved man får 18,5 g gul olje.
Råproduktet omkrystalliseres fra 50 ml ethylacetat, hvilket gir 10,0 g (67%) av dimethoxymethylesteren av 7(3 - (D-5-benzoylamino-5~ ca rboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cefem-4-carboxy1-syre .
Trinn C : Natrium-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carba -
moyloxymethy1 - 3 - cefem - 4 - carboxylat
En suspensjon inneholdende 192 mg (0,3 mmol) dimethoxymethylester av 7(3-(D-5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido) -3-carbamoyloxy-methyl-7-methoxy-3-cefem-4-carboxylsyre, 225 mg pulverisert Linde-type 4A molekylsikter inneholdende 10% ± 2% vann, 0,3 ml 2-thienylacetylklorid og 4 ml diklorethan kokes under tilbakeløp under kraftig omrøring i 4 timer. Blandingen avkjøles til 65°C, og IO ml 0,05M t-butanol i diklorethan tilsettes i løpet av 2 timer, og derpå oppvarmes i ytterligere 1 time ved 65°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C, filtreres og vaskes i 5 ml methanol. Filtratet avkjøles til 0°C under omrøring, derpå tilsettes 1,4 ml 1:1 salt syre :methanol , og den erholdte blanding omrøres ved ca. 15°C i 3 timer. Blandingen helles i 10 ml vann inneholdende 1,6 g natriumbicarbonat. De organiske faser kastes. De vandige faser viser ved analyse et 65% utbytte av produktet, natrium-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat.
Trinn D: På analogt vis anvendes p-klorbenzoylklorid, p-nitro-benzoylklorid eller toluolylklorid i trinn A. Sluttutbyttene av det ønskede produkt, nat rium-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carba-moyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat, er i hvert tilfelle hhv. 70%,
68% og 72%.
Eksempel 5
Nat rium-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethy1-3-cefem - 4j- carboxylat
En blanding av 2,76 g (4 mmol) dimethoxymethylester av 7(3-(D-5-tosylamino-5-carboxyva leramido)-3-carbamoyloxymethy1-7a-methoxy-3-cefem-4-carboxylat, 3 g tørr Linde-type 4A molekylsikter med under 2% vann, 2 ml (16 mmol) thienylacetylklorid i 34 ml diklorethan om-røres under tilbakeløp i 5 timer, derpå tilsettes 0,38 ml (4 mmol) t-butanol, og omrøringen fortsettes i 2 timer. Ved utløpet av denne tid innføres ytterligere 0,095 ml (1 mmol) t-butanol, og reaksjonsblandingen omrøres under tilbakeløp i ytterligere 0,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0 - 5°C i et is-vannbad. Molekylsiktene fjernes ved sugefilt rering og vaskes så med 40 ml iskold methanol. Filtratet og vaskevæskene ble forenet og avkjølt til o°C. En iskold oppløsning av 8,3 ml konsentrert saltsyre og 9,5 ml methanol ble tilsatt og oppløsningen oppvarmet til 15°C og omrørt ved 15°C i 2 timer og 40 minutter. Når hydrolysen er fullstendig, stanses reaksjonen ved tilsetning til en suspensjon av 22 g nat riumbicarbonat i 120 ml vann ved 0 - 5°C. To-faseoppløsningen omrøres i 10 minutter. Den sterke saltutfeining som dannes, fjernes ved filtrering og vaskes med en liten mengde 5%-ig natriumkloridoppløsning inneholdende 0,5% nat riumbicarbonat. Diklorethanskiktet fraskilles og ekstraheres med 2 X 20 ml av en oppløsning av 0,5% natriumbicarbonat + 5% natrium-klorid. De vandige fraksjoner forenes og vaskes med 20 ml diklorethan. Natriumbicarbonatoppløsningen ble analysert ved væskekromato-grafi til å inneholde 73% nat rium-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat og 2,1% uforandret utgangs-materiale.
Eksempel <6> - 19
Nat rium-7-(2-thienylacetamido)-7a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cefem- 4- carboxylat
Ved å følge den generelle fremgangsmåte angitt i eksempel 5 omsettes 2,8 g (4 mmol) dimethoxymethylester av 73-(D-5-tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-ca rbamoyloxymethyl-7a-methoxy-3-cefem-4-carbox-ylat under anvendelse av de følgende tabularisk angitte mengder av reagenser og reaksjonsbetingelser. Hele reaksjonstiden er i hvert tilfelle ca. 16 timer. De anvendte molekylsikter er i hvert tilfelle Linde-type 4A som oppvarmes til 700°C før reaksjonen, og oppviser et vekttap på ca. 3% ved tørring. Siktene er beregnet å være i det vesentlige vannfrie, med mindre enn 2 vekt% vanninnhold. Reaksjonstemperaturen er i hvert tilfelle 67°C.
Eksempel 13 er et sammenligningseksempel hvor molekylsikter ikke er anvendt.
Eksempel 20- 24
Samme generelle fremgangsmåte ble anvendt som i eksempel 5 - 19, unntatt at reaksjonstemperaturen ble forandret som angitt i
tabellen. Reaksjonsblandingen er 2,8 g (4 mmol) av dimethoxymethy1-esteren av 73 -(D-5-tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxy-methyl-7a-methoxy-3-cefem-4-carboxylat, 3 9 tørrede Linde-type 4A sikter (mindre enn 2 vekt% vann) og 16 mmol thienylacetylklorid i 34 ml diklorethan.
Sluttproduktet er i alle tilfelle natrium-73-(2-thienyl-acetamido) -7a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av cefalosporinforbindelser med formelen:hvor A er carbamoyloxy eller acetoxy; og R^ er fenyl, thienyl eller furyl; og R" er en lett fjernbar esterblokkerende gruppe,karakterisert ved at en forbindelse med formelen: hvor B er en blokkert aminoadipoylgruppe, og hvor A og R" er som ovenfor angitt, omsettes med et acyleringsmiddel med formelen: hvor R^ er som ovenfor angitt, i nærvær av en molekylsiktkata-lysator som er en syntetisk aluminiumsilikat-zeolitt av typen 4A, 5A eller 12A inneholdende 0-30 vekt% hydratiseringsvann, og med en porestørrelse på 3-15 Å, og substituenten B avspaltes.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42041873A | 1973-11-30 | 1973-11-30 | |
US50747374A | 1974-09-23 | 1974-09-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO744088L NO744088L (no) | 1975-06-23 |
NO147839B true NO147839B (no) | 1983-03-14 |
NO147839C NO147839C (no) | 1983-06-22 |
Family
ID=27024839
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO744088A NO147839C (no) | 1973-11-30 | 1974-11-14 | Fremgangsmaate ved fremstilling av cefalosporin-forbindelser |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6020393B2 (no) |
AR (1) | AR211234A1 (no) |
CA (1) | CA1041481A (no) |
CH (1) | CH618443A5 (no) |
DD (1) | DD115125A5 (no) |
DE (1) | DE2456528C2 (no) |
DK (1) | DK153154C (no) |
ES (1) | ES432305A1 (no) |
FI (1) | FI60210C (no) |
FR (1) | FR2253022B1 (no) |
GB (1) | GB1480757A (no) |
HU (1) | HU168823B (no) |
IE (1) | IE40122B1 (no) |
IT (1) | IT1043920B (no) |
NL (1) | NL187023C (no) |
NO (1) | NO147839C (no) |
SE (1) | SE432934B (no) |
YU (1) | YU36736B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56158790A (en) * | 1980-05-14 | 1981-12-07 | Sankyo Co Ltd | Preparation of cephalosporin derivative |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2127225A1 (de) * | 1970-06-12 | 1971-12-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd , Tokio | Neues Verfahren zur Herstellung von Cephalexin |
US3843639A (en) * | 1973-02-08 | 1974-10-22 | Bristol Myers Co | Production of cephalexin via methoxymethyl ester |
-
1974
- 1974-11-13 NL NLAANVRAGE7414820,A patent/NL187023C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-13 DK DK589474A patent/DK153154C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-11-13 SE SE7414249A patent/SE432934B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-14 NO NO744088A patent/NO147839C/no unknown
- 1974-11-14 FI FI3301/74A patent/FI60210C/fi active
- 1974-11-18 IE IE2366/74A patent/IE40122B1/xx unknown
- 1974-11-21 YU YU3104/74A patent/YU36736B/xx unknown
- 1974-11-25 GB GB50969/74A patent/GB1480757A/en not_active Expired
- 1974-11-25 CA CA214,541A patent/CA1041481A/en not_active Expired
- 1974-11-26 ES ES432305A patent/ES432305A1/es not_active Expired
- 1974-11-27 AR AR256686A patent/AR211234A1/es active
- 1974-11-27 DD DD182615A patent/DD115125A5/xx unknown
- 1974-11-28 FR FR7439044A patent/FR2253022B1/fr not_active Expired
- 1974-11-28 IT IT54286/74A patent/IT1043920B/it active
- 1974-11-28 CH CH1580874A patent/CH618443A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-11-29 DE DE2456528A patent/DE2456528C2/de not_active Expired
- 1974-11-29 HU HUME1803A patent/HU168823B/hu unknown
- 1974-11-30 JP JP49136660A patent/JPS6020393B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH618443A5 (en) | 1980-07-31 |
HU168823B (no) | 1976-07-28 |
SE432934B (sv) | 1984-04-30 |
NO744088L (no) | 1975-06-23 |
NL187023B (nl) | 1990-12-03 |
FI330174A (no) | 1975-05-31 |
NO147839C (no) | 1983-06-22 |
FR2253022A1 (no) | 1975-06-27 |
DE2456528C2 (de) | 1986-01-16 |
SE7414249L (no) | 1975-06-02 |
GB1480757A (en) | 1977-07-27 |
AU7550474A (en) | 1976-05-20 |
DD115125A5 (no) | 1975-09-12 |
NL187023C (nl) | 1991-05-01 |
YU310474A (en) | 1981-11-13 |
IE40122L (en) | 1975-05-30 |
IE40122B1 (en) | 1979-03-14 |
AR211234A1 (es) | 1977-11-15 |
FI60210C (fi) | 1981-12-10 |
NL7414820A (nl) | 1975-06-03 |
CA1041481A (en) | 1978-10-31 |
JPS50105687A (no) | 1975-08-20 |
ES432305A1 (es) | 1977-06-16 |
DK153154C (da) | 1988-10-24 |
YU36736B (en) | 1984-08-31 |
JPS6020393B2 (ja) | 1985-05-21 |
IT1043920B (it) | 1980-02-29 |
FR2253022B1 (no) | 1978-07-07 |
FI60210B (fi) | 1981-08-31 |
DE2456528A1 (de) | 1975-06-05 |
DK153154B (da) | 1988-06-20 |
DK589474A (no) | 1975-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS215142B2 (en) | Method of making the solid solvates of the syn-+l2-+l-amino-4-thiazolyl+p-2-methoxyimino+p acetymido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carboxyl acid with cycling ethers | |
DK158672B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substitueret-methyl-7-methoxy-7beta-(2-substitueret-amido)-3-cephem-4-carboxylsyrer og alkalimetalsalte deraf. | |
CA1080713A (en) | Process for the manufacture of 3-substituted-hydroxy-crotonic and isocrotonic acid derivatives | |
JPS5852998B2 (ja) | 新規な抗生物質の製法 | |
SU442602A1 (ru) | Способ получени 3-метиленцефамсоединений | |
NO147916B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser. | |
NL192205C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 7-amino-3-(Z-1-propenyl)-3-cefem-4 -carbonzuur en esters daarvan. | |
NO147839B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av cefalosporin-forbindelser | |
Zinczuk et al. | Intramolecular sulphonamidomethylation. Part II. Fused heterocycles from 2‐phenylethanesulphonamides | |
US3842072A (en) | Certain 2alpha-(2-hydroxymethyl-2-propylmercapto)-3-amino-azetidin-4-one compounds | |
JPH03220195A (ja) | 3―フルオロスルホニルオキシセフ―3―エム置換法 | |
CA1338607C (en) | Process for the preparation of 3-exomethylenecepham derivatives | |
FI75165C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
US4237279A (en) | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates | |
US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
SU869558A3 (ru) | Способ получени производных азетидинона | |
US3819622A (en) | Method of producing 7beta-acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid esters | |
US4053286A (en) | Process for the preparation of cephalosporin antibiotics | |
SU980625A3 (ru) | Способ получени цефалоспориновых соединений | |
US4560749A (en) | Cephem-3-imidates and 3-amidines | |
CA1142173A (en) | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates | |
KR810000859B1 (ko) | 7-아미노-△³-데스 아세톡시세팔로스포란산 유도체의 제조방법 | |
SU668598A3 (ru) | Способ получени оптически активных производных простагландинов,или их оптических антиподов,или их рацематов | |
EP0081824B1 (en) | Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins | |
RU1830070C (ru) | Способ получени аллил-7 @ -феноксиацетиламино-3-метил-1-карба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилата |