FI60210C - Foerfarande foer framstaellning av 7beta-acylamido-cefalosporansyraesterfoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7beta-acylamido-cefalosporansyraesterfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI60210C FI60210C FI3301/74A FI330174A FI60210C FI 60210 C FI60210 C FI 60210C FI 3301/74 A FI3301/74 A FI 3301/74A FI 330174 A FI330174 A FI 330174A FI 60210 C FI60210 C FI 60210C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- methoxy
- cephem
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Tri «« KUULUTUSJULKAISU , ^ ^ ^®Α ( ) UTLÄGGNINGSSKRIFT 60 21 0 • JtfSS? C (45) Pat-ntti nI .) IS 1031
Patent meddelat V ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 501/04 SUOMI-FINLAND W) Patenttihakemus — Patentansökninf 3301 /"Jk (22) Hakemlspllvi — AntBknlngsdag lU.11.71* ^ ^ (23) Alkuptlvi—Glklghetsdag li;. 11.Tl (41) Tullut |ulklsaksl — Bllvlt offentllg 31.05.75
Patentti· ja rekisterihallitus ......... .. . , . ,, , _ ^ ^ ^ ___ , (44) NlhUviksIpanon ja kuuLjulkaisun pvm. —
Patent· eeh registerstyrelsen ' ' AnsMcan utlagd och utl.skrlftan publtcerad 31.08.8l (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prioritet 30.11.73 23.09.7U USA(US) U20U18, 507U73 (71) Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey 07065, USA(US) (72) Leonard Maurice Weinstock, Belle Meade, New Jersey, USA(US) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä 7^-asyyliamido-kefalosporaanihappoesteriyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 7/3 -acy lami do -c e f aio -sporansyraesterföreningar
Esillä olevan keksinnön kohteena on parannettu menetelmä Ifi -asyyliamido-kefalosporaanihappoesteriyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava
R. H
w 1 I 1 rt , le r,nt“T Ί (i> J-"γ1- CH2ä' COOR" jossa R1 on vety tai metoksi, A* on karbamoyylioksi tai asetoksi, R' on asyyliryhmä, jonka kaava on
O
R -CH-C-
3 I
H
6021 0 jossa R3 on fenyyli, 2-tienyyli tai 2-furyyli, ja R" on helposti poistettavissa oleva esteri-suojaryhmä, kuten metoksimetyyli tai bentshydryyli. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että yhdisteen, jolla on kaava
R
H |1 s ^-N CH2A ’ COOR" jossa B on suojattu aminoadipoyyliryhmä ja R^, R" ja A' merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida neutraalissa liuottimessa asyloimisaineen kanssa, jolla on kaava
O
R-.CH-CC1
^ I
H
jossa merkitsee samaa kuin edellä, molekyyli.seulakatalysaattorin läsnäollessa, joka on synteettistä alumino-silikaatti-seoliittilajia 3A, 4A, 5A tai 13X, joiden huokoskoko on noin 3-15 A ja jotka ovat vedettömiä tai sisältävät hydraattivettä korkeintaan 30 paino-%, ja että asylointireaktion jälkeen ryhmä B lohkaistaan kaavan (I) mukaisen tuotteen saamiseksi joko pidentämällä reaktioaikaa tai lisäämällä lohkaisevaa ainetta, kuten bentsyylialkoholia, alkanolia, alempi-alkyyli-tiolia tai kloorivetyhappoa, tai silloin kun mole-kyyliseula sisältää hydraattivettä toimii hydraattivesi lohkaisevana aineena.
Menetelmä 7/3-asyyliamido-kefalosporaanihappoesteriyhdistei-den valmistamiseksi asyloimalla 7/3- (D-5-amino-5-karboksivalerami-do)kefalosporaanihappoesteriyhdisteitä ja sen jälkeen lohkaisemalla diasyloidusta tuotteesta aminoadipoyyliryhmä on kuvattu FI-paten-tissa 57 953. Tässä tunnetussa menetelmässä käytetään asylointi-vaiheessa katalysaattorina trimetyylisilyyliryhmän sisältäviä yhdisteitä. Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyn seoliitti-katalyyttijärjestelmän etuna verrattuna silyyli-katalyyttijärjestelmään on se, että seoliitti-järjestelmä on heterogeeninen ja 3 60210 sillä saadaan pinnan suurempi pinta-ala, jossa reaktio voi tapahtua, jolloin voidaan kontrolloida hapon muodostusta (kloorivety-happoa vapautuu transasyloimisen aikana). Sivulla 17 esitetystä taulukosta ilmenee seoliitti-katalyyttijärjestelmän vaikutus verrattuna taulukon esimerkkiin 14, jossa seoliitti-katalyyttiä ei ole läsnä.
Keksinnön yhteydessä käyttökelpoisia molekyyliseuloja ovat aluminosilikaatti-seoliitit. Yleisesti puhuttaessa luonnossa esiintyvät seoliitit voidaan määritellä yksi- ja kaksiarvoisten emästen hydratoitujen aluminosilikaattien muodostamien kiteisten kiinteiden aineiden ryhmäksi, jotka aineet pystyvät luovuttamaan osan sisältämästään vedestä tai koko vesimääränsä muuttamatta kiderakennettaan, absorboiden poistuneen veden tilalle muita yhdisteitä, ja jotka aineet pystyvät emäs-vaihtoon. Toisaalta synteettistä seoliittia syntetisoidaan emäsoksidien (AIO^, si°2' Na20' K20, 3ne) yhdistelmästä vesipitoisessa järjestelmässä, jolloin saadaan syntymään hydratoitunut tai semihydratoitunut kiderakenne. Lämpökäsittelyn jälkeen seoliitteja voidaan pitää pääasiallisesti vedettöminä. Synteettiset seoliitit karakterisoidaan ja luokitellaan pääasiallisesti röntgen-jauhediffraktio-menetelmin. Vaikkakaan ei ole olemassa synteettisten aluminosilikaattikompleksien nimeämiseen soveltuvaa systemaattista kemiallista menetelmää, kukin uusi synteettinen seoliitti nimetään kirjaimella tai kirjainryhmällä ja numerolla. Alan asiantuntijat ovat hyvin selvillä näiden valittujen symbolien merkityksestä.
On todettu, että A- ja X-luokkien synteettiset seoliitit ovat edullisia keksinnön mukaisessa asylointiprosessissa. Seoliit-tien huokosten koot voivat olla rajoissa noin 3 - 15 A. Seoliitit voivat olla pääasiallisesti vedettömiä tai ne voivat sisältää jonkin verran hydraatti-vettä. Seoliitin sisältämä vesimäärä voi olla 0-30 paino-%.
Keksinnön puitteissa käytettävillä seulatyypeillä 3A, 4A, 5A ja 13X on seuraavia ominaisuuksia.
6021 0
Tyyppi Kaava Huokosen läpimitta
3A KqNa12_q<f(Al02)12(Si02)>).27H20 3A
4A Nai2^(A102) 12 (Si02)^.27H20 4A
5A Ca45Na3^(Al02) 12/?.30H2O 5A
13X Na86^(A102) g6 (Si02)y. 106-xH2O 10A
Tyyppi 3A hartsi valmistetaan tyyppi 4A hartsista korvaamalla osa natrium-ioneista kalium-ioneilla. Termi "q" merkitsee lukua 1-12 ja osoittaa miten monta natrium-ionia on korvattu kalium-ioneilla. Termi "x" tyypissä 13X merkitsee lukua 0-106 ja osoittaa hydraattiveden määrää.
Seulat ovat saatavissa pääasiallisesti vedettöminä, niitä voidaan käyttää tässä muodossa tai niistä voidaan poistaa edelleen vettä kunnes sitä on jäljellä 0-12%, kuumentamalla ennen käyttöä korkeissa lämpötiloissa (noin 500°C:ssa tai tätä korkeammissa lämpötiloissa); tai niitä voidaan käyttää niiden sisältäessä hydraatti-vettä noin 30 % (paino-%). Hydratoituja seuloja valmistetaan antamalla seulojen olla suuren kosteuspitoisuuden omaa-vissa kammioissa tai ympäristössä tai liettämällä vedessä ja säätämällä kosteuspitoisuus sen jälkeen halutuksi kuivaamalla vakuu-missa tai kuivaamalla huoneen lämpötilassa tai tätä korkeammassa lämpötilassa. Tämä kuivaus kestää yleensä noin 2-5 tuntia, joskaan tämä ei ole kriittinen aikaväli. Kosteuspitoisuus voidaan määrittää käyttämällä Karl Fischer'in menetelmää tai muuta käytettävissä olevaa menetelmää.
Seuraavassa kuvataan yksityiskohtaisemmin keksinnön mukaisen menetelmä toteuttamista.
5 60210
?2 R1 H
NH 0 „ ! ' e 1 ,1 H b CH(CH2)3C-N —I-γ COOR"
0^-NY^“CH2A
(ID C00R"
R R1 H
?2 . 1 ; NH 0 r. r _
CH(CH2)3C-N—-Y N
COOR" > n n^~ch2a· COOR" (III) >r
R, H
j '
,H
R N -< ^ J?-N w ^ CH A' ο £ COOR" (i)
Edellä esitetyssä juoksukaaviossa R^, R', R" ja A' merkitsevät samaa kuin edellä ja R2 on suojaryhmä.
6 60210
Aminoadipoyyliryhmän aminoryhmä voidaan suojata tavanomaisilla amino-suojaryhmillä (R2>, kuten asyylillä, aroyylillä, alkoksikarbonyylillä, alkyylisulfonyylillä, aryylisulfonyylillä ja muilla tällä alalla tunnetuilla ryhmillä. Sopivia ryhmiä ovat esim. trikloorietoksikarbonyyli, tertiäärinen butoksikarbonyyli, bentsoyylimetoksikarbonyyli, trimetyylisilyyli, p-metoksibentsyyli-' oksi, 2-nitrofenyylisulfenyyli, 2,4-dinitrofenyylisulfenyyli, klooriasetyyli, p-nitrofenyylitio, p-nitrobentseenisulfonyyli, p-tolueenisulfonyyli, metaanisulfonyyli, bentsoyyli, p-kloori-bentsoyyli, p-nitrobentsoyyli, toluolyyli. Edullisesti käytetään p-tolueenisulfonyyli- tai bentsoyylijohdannaista, joita on helppo valmistaa antamalla kefalosporiiniyhdisteen reagoida p-tolueeni-sulfonyylikloridin tai bentsoyylikloridin kanssa pitämällä seoksen pH emäksisellä alueella, so. välillä 9 - 10.
Yleensä on suositeltavaa, että asylointi suoritetaan käyttämällä kefalosporiini-yhdistettä, jossa sekä aminoadipoyyli-sivuketjun että 4-aseman karboksiryhmät ovat samalla tavalla suojattuja (R"), koska tällöin tuotetta saadaan maksimisaannoin. Vaikkakaan aminoadipoyylisivuketjun karboksiryhmää ei välttämättä tarvitse vapauttaa, koska se poistetaan lohkaisuvaiheessa, niin suojaryhmä on lähinnä sellainen, joka on helposti poistettavissa 4-asemasta, jolloin saadaan vapaa happo hajoittamatta /3-laktaa-miryhmää, koska kefalosporiini-yhdisteitä käytetään tavallisesti suoloina kuten alkalimetallisuolana tai amiinisuolana. Alan asiantuntijat tuntevat hyvin tähän tarkoitukseen soveltuvat suoja-ryhmät. Esimerkkejä sopivista johdannaisista ovat alkoholien, fenolien, merkaptaanien ja tiofenolien esterit. Kaavassa (II) R" vastaa alkoholin tai tiolin radikaalia kuten metyyliä, etyyliä, tertiääristä butyyliä, substituoitua alkyyliä kuten ftaali-imido-metyyliä, sukkiini-imidometyyliä, fenasyyliä, substituoitua fen-asyyliä, esimerkiksi p-bromifenasyyliä, ^3-substituoitua etyyli-ryhmää kuten 2,2,2-trikloorietyyliä, 2-metyylitioetyyliä, 2-(p-metyylifenyyli)etyyliä, 2-(p-metyylifenyyli)sulfonyylietyyliä, 2-metyyliaminoetyyliä, 2-kloori (tai bromi)etyyliä, bentsyyliä, substituoitua bentsyyliryhmää kuten p-nitrobentsyyliä, p-metoksi-bentsyyliä, 3,5-dinitrobentsyyliä, 2,4,6-trimetyylibentsyyliä, 3,5-dikloori-4-hydroksibentsyyliä, bentshydryyliä tai substituoitua bentshydryyliryhmää kuten p-metoksibentshydryyliä, asyylioksi-alkyyliryhmää kuten asetoksimetyyliä, pivaloyylioksimetyyliä, 7 60210 alkoksiryhmää kuten metoksimetyyliä, tai monosyklistä aryyliryhmää, esimerkiksi fenyyliä tai substituoitua fenyyliä kuten p-nitro-fenyyliä tai 3,5-dinitrofenyyliä. On todettu, että edullinen karboksiryhmän suojaamiseen käytettävä ryhmä on metoksimetyyli- tai bentshydryyliryhmä.
Suojatun kefalosporiini-yhdisteen (II) annetaan reagoida asylointiaineen kanssa molekyyliseulan läsnäollessa, jolloin saadaan diasyloitu tuote (III) .
Asylointiainetta käytetään kefalosporiini-lähtöaineen määrään nähden mooleissa laskien ylimäärin, asylointiaineen määrän ollessa lähinnä 2-6 kertaa suurempi kuin kefalosporiinin.
Suojatun kefalosporiini-yhdisteen (II) muuttaminen diasy-loiduksi tuotteeksi (III) suoritetaan saattamalla kefalosporiini-yhdiste tiiviiseen kosketukseen asylointiaineen kanssa sopivassa väliaineessa molekyyliseulan läsnäollessa. Lämpötilalla, jossa tämä reaktio suoritetaan, ei ole ratkaisevaa merkitystä, ja tyydyttävät lämpötilat ovat yleensä noin -20°C - +100°C. Koska reaktio on riippuvainen lämpötilasta ja tapahtuu nopeammin korkeammissa lämpötiloissa, on suositeltavaa, että reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 50°C - 90°C. Reaktioseokseen sopivia väliaineita ovat erilaiset liuottimet, joissa ei ole aktiivista vetyä kuten kloroformi, asetonitriili, metyleenikloridi, dioksaani, bentseeni, halogeenibentseeni, hiilitetrakloridi, 1,2-dikloorietaani ja di-etyylieetteri. On tärkeätä, että liete pidetään liikkeessä reaktion aikana sekoittamalla tai hämmentämällä.
Vaihtoreaktion edellyttämän molekyyliseulan määrää voidaan vaihdella valittujen työskentelyolosuhteiden mukaisesti. Yleensä on suositeltavaa, että lähtöainetta ja molekyyliseulaa käytetään suunnilleen samat painomäärät, joskin on mahdollista, että lähtö-yhdistettä ja molekyyliseulaa käytetään painosuhteissa 1:0,5 - 2.
Aminoadipoyyliryhmä B voidaan lohkaista erilaisin menetelmin. Eräissä tapauksissa riittää pelkkä reaktioseoksen "vanhentaminen", esim. molekyyliseulojen sisältäessä vettä 10 - 30 %, 30 minuutista 30 tuntiin. Voidaan lisätä alkanolia, alempi-alkyy-litiolia tai bentsyylialkoholia, minkä jälkeen seuraa lyhyt "van-hentamis"-aikaväli. Alkanolissa tai alempi-alkyylitiolissa on 1 - 6 hiiliatomia. Lähinnä tulee kysymykseen metanoli, etanoli, isopropanoli tai t-butanoli. Lohkaisu voidaan suorittaa myös suolahapolla. Asylointireaktion aikana tapahtuu jonkin verran
8 6 C 21 O
aminoadipoyyliryhmän lohkeamista, koska reaktio on luonteeltaan tasapainoreaktio, riippuen olosuhteista, joiden vallitessa asy-lointi suoritetaan. Reaktioseoksen pitkitetty kuumentaminen johtaa aminoadipoyyli-ryhmän lohkeamiseen ja halutun 7-asyloidun kefalo-sporiini-yhdisteen muodostumiseen, erityisesti kun molekyyliseula sisältää vettä enemmän kuin 10 %. Karboksiryhmän suojaryhmän poistaminen suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti. Niinpä esimerkiksi metoksimetyyliryhmä poistetaan käyttämällä suolahappoa lämpötilan ollessa 0 - 10°C, trikloorietoksikarbonyyli-ryhmä poistetaan sinkin ja etikkahapon kanssa tapahtuvassa reaktiossa; ja t-butoksikarbonyyli- ja bentshydryyliryhmät poistetaan trifluori-etikkahapon kanssa tapahtuvassa reaktiossa.
Esimerkki 1 3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-7/?-tienyyliasetamido-3- kefem-4-karboksyylihappo___
Vaihe A: If3- (D-5-tosyyliamino-5-karboksivaleramido) -3-kar- bamoyylioksimetyyli-7-metoksi-3-kefem-4-karboksyyli- happo__ 7/3— (D-5-amino-5-karboksivaleramdio) -3-karbamoyylioksimetyyli- 7-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihapon mono-natriumsuolaa (45,0 ml 49,5 mg/ml:n vesiliuosta) sekoitetaan asetonin (450 ml) ja veden (450 ml) kanssa. Seoksen pH säädetään välille 9,5 - 9,6 50- prosenttisella NaOH-liuoksella ja annoksittain lisätään tosyyli-kloridia (19 g) asetoniin (100 ml) liuotettuna. pH pidetään välillä 9,5 - 9,6 lisäämällä aika-ajoin emäksistä liuosta. 15-20 minuutin kuluttua pH pysyy samana: sulfonyloituminen jatkuu kaik kiaan tunnin ajan. Liuoksen lämpötila on 20 - 23°C koko reaktion ajan.
Tämän jälkeen liuos jäähdytetään jäähauteessa ja pH alennetaan 7:ksi lisäämällä HCl:a (1:1, jääkylmää). Liuos uutetaan käyttämällä etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerros pestään takaisin 100 ml:11a 5-prosenttista natriumkloridiliuosta. Orgaaninen kerros heitetään pois ja vesikerrokset ja 500 ml etyyliasetaattia sisältävän seoksen pH säädetään uudelleen 2,5:ksi ja kerrokset eroitetaan. Vesikerros uutetaan vielä 3 kertaa 500 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerros pestään takaisin 100 ml:11a kyllästettyä NaCl-liuosta. Uutteet kuivataan Na^SO^llä ja liuos konsentroidaan pienitilavuiseksi. (Lämpötila 30 C). Sen jälkeen väkevöity liuos liutetaan 200 ml:aan isopropanolia, lämmitetään 6021 0 40 - 45°C:een, ja lisätään 5,8 ml etikkahappoa ja 21,6 ml disyklo-heksyyliamiinia.
Tämän lietteen annetaan jäähtyä hitaasti ja vanhennetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Tuote suodatetaan erilleen, pestään 100 ml :11a isopropanolia ja kuivataan yön ajan huoneen lämpötilassa suurvakuumissa.
Tuotetta, 7yt-(D-5-tosyyliamino-5-karboksivaleramido)-3- karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappoa, di-sykloheksyyliamiinisuolaa, saadaan 44,5 g:n saannoin; UV: (pH 7,0 puskuri) \ maks. 2620 E% 94,7
Ekvivalenttipaino (HClO^-titr.) 481,5 (teor. 481,5)
Analyysi, laskettu yhdisteelle C47H^^NgO^1t C, 58,60; H, 7,74; N, 8,72;
Saatu: C, 58,29; H, 7,29; N, 8,73.
Vaihe B: Ίβ-(D-5-tosyyliamino-5-karboksivaleramido)-3- karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihapon dimetoksimetyyliesteri_
Vaiheessa A saatua tosyylisuolaa, 20 g, pannaan 3-kaulaiseen pulloon. Lisätään metyleenikloridia (200 ml) ja liete jäähdytetään 0°C:een jäähauteessa typen suojaamana. Reaktioseokseen lisätään 90 minuutin aikana kloorimetyyli-metyylieetteriä (4,1 ml) 30 ml:ssa metyleenikloridia hyvin sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen. Tunnin kestäneen lisäyksen jälkeen lisätään liuos, jossa on kollidiinia (1,58 ml) 5 ml:ssa metyleenikloridia.
Lisäysten jälkeen seosta sekoitetaan vielä kaksi tuntia, suodatetaan, ja suodatinkakku pestään kuivalla metyleenikloridilla. Fosforihapon, natriumkloridin, natriumvetykarbonaatin ja natrium-kloridin vesiliuoksilla uuttamisen jälkeen suodatinkakku pestään takaisin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan, konsentroidaan pienitilavuiseksi ja kiteytetään. Tuotetta, 7/3- (D-5-tosyyliamino-5-karboksivaleramido) -3-karbamoyyli-oksimetyyli-7-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihapon dimetoksimetyyli-esteriä, saadaan 9,6 g (saanto 83,5 %). Sekä ultravioletti- että levykromatograafinen analyysi osoittivat, että tuotteessa on vain yhtä komponenttia.
10 6021 0
Vaihe C; 3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-'^3-tienyyli-asetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo_
Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 6,9 g vaiheessa B saatua tosyylimetoksimetyyliesteriä ja 7,5 g jauhemaista molekyyli-seulaa tyyppiä 4A (600 mesh, hydratoitu siten, että siinä on vettä 17 % ί 2 % vettä) 85 mlrssa 1,2-dikloorietaania lisättiin 5 ml tislattua 2-tienyyliasetyylikloridia. Sekoitettua lietettä lämmitettiin 65°C:ssa 16 tuntia typen suojaamana.
Reaktiota seurataan levykromatografiän avulla. Mainitun ajan kuluttua pääosa reaktioseoksesta on haluttua väliyhdistettä. Sitten lisätään metanolia (0,8 ml), ja lietettä vanhennetaan vielä 2 tuntia. Tällöin liete sisältää pääosiltaan yhdistettä, joka on halutun tuotteen 4-metoksimetyyliesteriä.
Esteri hydrolysoidaan jäähdyttämällä edellä mainittu liuos 25°C:een, suodattamalla ja pesemällä kylmällä metanolilla. Suodos ja pesuneste yhdistetään ja jäähdytetään 0°C:een. Lisätään 0°C:n lämpöistä liuosta, jossa on 20,8 ml väkevää HCL:a ja 23,6 ml metanolia ja liuos lämmitetään 15°C:een ja sekoitetaan 15°C:ssa 2 tuntia 40 min. Tällöin suoritetaan levykromatograafinen analyysi. Tämän seoksen pH säädetään ensin johtamalla seoksen läpi tarpeen mukaan etyleenioksidia, välille 2 - 2,5; sen jälkeen pH kohotetaan välille 5-6 lisäämällä kiinteätä natriumhydroksidia. Seos suodatetaan ja dikloorietaanikerros eroitetaan. Kylmä vesikerros sisältää tuotteen natriumsuolaa. Tämä kerros puhdistetaan käyttämällä pylväskromatografiaa ja IRA-68 -hartsia nitraattisyklissä, eluointinesteen ollessa 0,02-moolia fosfaattipuskuria pH 7,0. Tuotteen lopullinen saanto on 1,74 g; siitä saadaan yksi ainoa täplä kromatograafilevylle. Kiertokulma on 192°. Tuotteen identtisyys varmennetaan käyttämällä analyysikeinona NMR-määritystä; tuote on haluttua 3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-"yS-tienyyli-asetamido-3-kefem-4-karboksyylihappoa, sp. 165 - 167°C.
Esimerkki 2 3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-7/3-fenyyliasetamido-3- kefem-4-karboksyylihappo__
Vaihe A; 7/$-6lD-5-tosyyliamino-5-karboksivaleryyli) fenyyli-asetyyliamido7-3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi- 3-kefem-4-karboksyylihapon dimetoksimetyyliesteri
Liuosta, jossa on ΐβ-(D-5-tosyyliamino-5-karboksyylivaler-amido)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-3-kefem-4-karboksyyli- 11 6021 0 hapon dimetoksimetyyliesteriä (9,3 g, 10 minoolia) , tyyppiä 12 A vastaavaa jauhemaista molekyyliseulaa (hydratoitu 20 % *2 % vettä sisältäväksi (10,8 g) ja fenyyliasetyylikloridia (5,3 ml, 40 mmoolia) 50 ml.-ssa asetonitriiliä, lämmitetään 40°C:ssa 20 tuntia. Tämän ajan kuluttua seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja suodatetaan. Suo-dos haihdutetaan kuiviin ja trituroidaan heksaanilla. Liukenematonta jäännöstä, joka sisältää ^-A(D-5-tosyyliamino-5-karboksivaleryyli) fenyyliasetyyliamino/>-3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihapon dimetoksimetyyliesteriä, käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
Vaihe B: 3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-7^-fenyyliaset- amido-3-kefem-4-karboksyylihappo_
Vaiheessa A saatu raakatuote liuotetaan 50 ml:aan 1,2-di-kloorietaania. Sitten lisätään 1,0 ml etanolia ja liuosta sekoitetaan tunnin ajan. Metoksimetyyliesteri hydrolysoidaan lisäämällä 0°C:ssa liuos, jossa on 20 ml väkevää HCl:a 25 ml:ssa metanolia ja sekoitetaan 3 tuntia 15°C:ssa. Tuote eristetään ja puhdistetaan käyttämällä samaa yleistä menetelmää kuin esimerkissä 1. Tuotteena saadaan 3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-7/i-fenyyliasetamido-3-kefem- 4-karboksyylihappoa, jonka sp. on 159 - 161°C, ja UV- ja NMR-spekt-rien ollessa yhdenmukainen ilmoitetun rakenteen kanssa.
Esimerkki 3 3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-7^-(2-furyyliasetamido)- 3-kefem-4-karboksyylihappo_ 7 -(D-5-tosyyliamino-5-karboksivaleramido)-3-karbamoyylioksi-metyyli-7-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihapon dimetoksimetyyliesterin annetaan reagoida 2-furyyliasetyylikloridin kanssa siten, että läsnä on 12 g hydratoitua, tyyppiä 4A vastaavaa molekyyliseulaa (hydratoitu 1 5 % ^ 2 % vettä sisältäväksi) noudattamalla juuri selostettuja menetelmiä. Myös sivuketju ja esteriblokeerausryhmä poistetaan noudattamalla selostettuja menetelmiä. Saatu tuote on 3-karbamoyyli-oksimetyyli-7-metoksi-·^-(2-furyyliasetamido)-3-kefem-4-karboksyyli-happoa, sp. 156 - 161°C, UV (pH 7,0 puskuri) ^ maks. 265 nm, £ 7200, IR- sekä NMR-spektrien ollessa rakenteen mukaiset.
Esimerkki 4 3-asetoksimetyyli-'^- (2-tienyy liasetamido) -3-kefem-4-karboksyylihappo Vaihe A: Ίβ-(D-5-trikloorietoksikarbonyyliamino-5-karboksiva- leramido) -3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo Liuokseen, jossa on -(D-5-amino-5-karboksivaleramdio)-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (2,5 g, 0,53 moolia) asetonissa (13 ml) 12 6021 0 3a 10-proscnttista dikaliumvetyfosfaatin vesiliuosta (40 ml), lisätään tiputtamalla trikloorietoksikarbonyylikloridia (3*35 St 0,159 moolia). Lisäyksen aikana liuoksen pH pidetään välillä 8,5 - 9*0 lisäämällä vähitellen 17-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta. 30 minuutin kuluttua seos pestään etyyliasetaatilla Ja vesikerros tehdään happameksi lisäämällä väkevää suolahappoa kunnes pH on 2,5· Saostunut tuote uutetaan etyyliasetaattiin, liuos kuivetaan natriumsulfaatilla, suodatetaan Ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan 2,7 S 7P-(l>-5“trikloorietoksikarbonyyliamino-5-karboksivalera-mido)-3-asetoksimetyyii-3-kefem-4-karboksyylihappoa.
Vaihe B: 7-(D~5-trikloorietoksikarbonyyliamino-5-karboksivaleramido)- 3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karvdksyylihapon dibentshydryyli-esteri_________________
Liuokseen, jossa on 73-(D-5-trikloorietokaikarbonyyliamino-5-karboksi-valeramido)-5-asetoksimetyyli-3-kefen-4-karboksyylihappoa etyyliasetaatissa (30 ml) lisätään difenyylidiatsometaania (2,0 g) liuotettuna eetteriin (25 ml). Seosta sekoitetaan yön ajan ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan 4,0 g raakatuotetta. Raakatuote puhdistetaan kromatograafisesti silikagee-lillä käyttämällä eluointinesteenä kloroformia, jolloin saadaan 2,3 S pääasiallisesti puhdasta 7-(D-5-trikloorietoksikarbonyyliamino-5-karboksivaler-amido)-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon dibentshydryylieBteriä NKR: (liuotin - CLCl^) 6 ** 2,0 (metyyli, s), 4*9 (l0-Ho, kvartetti), 3*2 (2-H2, kvartetti), 4,95 (6-H, d), 5,92 (7-H), 7,0 (bentshydryyli-protönit, 2 s),
Vaihe C: 7-[(D-5-triklooriet'oksikarbonyyliamino-5-karboksivaleryyli)- 2-tienyyliasetyyliamino]-3-a8etoksimetyyli-3-kefem-4-karbok-Byylihapon dlbentshydryyliesteri_________
Seosta, jossa on 7β-(h-5-trikloorietoksikarbonyyliamino-5-karboksi-valeramido)-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon dibentshydryyli-eeteriä (2,0 g, 0,02 moolia), 11,0 g 5A-tyyppietä molekyyliseulaa (hydra-toitu 23 fo - 2 $ vettä sisältäväksi), 2-tienyyliasetyylikloridia (1,31 S* 0,0815 moolia) ja metyleenikloridia (6 ml) lämmitetään 40 - 45°C:ssa öljy-hauteessa typen suojaamana 20 tuntia. Reaktioseos kaadetaan heksaaniin (lOO ml) ja suodatetaan. Poistamalla liuotin saadaan 7-[(D-5-trikloorietok-sikarbonyyliamino-5-karbok8ivaleryyli)-'2-tienyyliasetyyliamino j-3-asetoksi-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon dibentshydryyliesteriä.
Vaihe D: 3-asetoksimetyyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-kefem-4-karbok- svylihapon bentshydryyliesteri 7“C(D-5-trikloorietoksikarbonyyliawino-5-karbokeivaleryyli)-2-tienyy-liasetyyliamino)-3-asetoksJ:aetyyli-3~kefem-4-karboksyylihapan dibentohyd-ryyliosteriä liuotetaan etyyliasetaattiin (10 ml) ja lisätään seokseen, 13 6021 0 jossa on 90-prosenttistä etikkahapon vesiliuosta (lO ml) ja sinkkipölyä (1,0 g). Seosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa* Reaktioseos suodatetaan sinkin poistamiseksi. Reaktioseos pestään perätysten 2 erällä vettä, kylmällä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (l5»0 ml). Etyyliasetaattiliuos kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan 1,9 S raaka-tuotetta, joka kromatografioidaan silikageelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja etyyliasetaatin seosta (50:1), jolloin saadaan 0,380 g tuotetta, jonka sulamispiste etyyliasetaatista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen on 141,5 - 143°C.
VT: (CH^OH) \ maks. 263 ε 7580 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C29H26^2^6S2: laskettu: C, 61,91; H, 4,66; K, 4,98;
Saatu: C, 62,14; Ή, 4,84; li, 4,91.
Vaihe E: 3-(asetoksimetyyli)-7-(2-tienyyliasetamido)-3-kefem-4- karboksyyliharoo
Kylmää liuosta, jossa on 3-asetoksimetyyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-kofem-4-karboksyylihapon bentshydryyliesteriä (lOO mg) anisolissa (l,0 ml) ja trifluorietikkahappoa (0,5 ml) sekoitetaan 0°C:ssa 35 minuuttia. Lisätään hiilitetrakloridia (50 ml) ja reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännös trituroidaan heksaanissa. Heksaani poistetaan dekantoimalla ja tämä jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin (10 ml), väkevöidään 1 ml:ksi ja saostumisen aiheuttamiseksi lisätään dietyylieetteriä. Tämä sakka kiteytetään uudelleen dietyylieetterin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saadaan 0,025 g 3“(asetoksimetyyli)-7“(2-tienyyliasetamido)-3-kefera-4-karboksyylihappoa, sp. 164°C. Seossulamispiste autenttisen näytteen kanssa oli 163°C.
Esimerkki 5
Natrium-7-(2-tienyyliaeetamido)-7-metoksi-3“karbamoyyliokoimetyyli-3- kefem-4-karboksylaatti_
Vaihe A: 78-(D-5-bentsoyyliamino-5-karboksivaleramido)-3-karbamoyyli- oksimetyyli-7-metoksi-3"^©i‘0m"4-karboksyylihappo, dinatrium- suola_ 500 ml:aan vesiliuosta, jossa on 48,5 mmoolia mono-natrium-7P-(D-5“ amino-5-karboksivaleramido)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-3-kefem-4-karboksylaattia lisätään niin paljon 50-prosenttista natriumhydroksidia, että pH:ksi saadaan 9,5· Tähän liuokseen lisätään 15 ml [128 mmoolia] bent-soyylikloridia voimakkaasti sekoittaen. pH pidetään 9,5*ssä 30 minuutin ajan lisäämällä tarpeen mukaan natriumhydroksidia. Sitten liuoksen pH säädetään arvoon 4,0 väkevällä suolahapolla, ja pestään kahdesti etyyliasetaatilla.
14 6021 0
Vesikerros jäähdytetään 0°C:een, ja sekoittaen lisätään 200 ml isopropanolia ja 300 ml etyyliasetaattia, pH säädetään 2,0:ksi suolahapolla. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerros uutetaan uudelleen kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestään natriumkloridiliuok-sella, kuivataan natriumsulfa&tilla ja konsentroidaan vakuumiesa, jolloin saadaan 43,0 g tummaa öljyä. Öljy liuotetaan 200 mitään etanolia ja lisätään liuos, jossa on 30 g 2-etyylihekeanoyylihapon natriumsuolaa. Liete jäähdytetään 0°C:een, suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan vakuumiesa, jolloin saadaan 28,8 g [102 56] dinatrium-7P-(D-5-t>entsoyyliamino-5-karboksi-valeramido)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-3“kefem-4-karboksylaattia, joka on 67-prosenttisesti puhdasta verrattaessa kromatograafieesti puhtaaseen standardinäytteeseen.
Vaihe B: 7P-(D“5“bentsoyyliamino-5-karboksivaleramido)-3-karbamoyyli- oksimetyyli-7-metoksi-3-*kefem-4-karboksyylihapon dimetoksi-metyyliesterl
Lietteeseen, jossa on 20 g dinatrium-7P-(D-5-bentsoyyliamino-5**karbok-sivaleramido)-5-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-3-kefem-4-karboksylaattia 200 mltssa asetonitriiliä 0°C:ssa, lisätään tiputtamalla 16 ml 6-moolia kloorimetyylimetyylieetteri 90 minuutin aikana. Tunnin kestäneen lisäyksen jälkeen lisättiin 6 ml S-kollidiinia. Lietettä sekoitetaan vielä 2 tuntia 0°C:ssa. Sitten seos laimennetaan 500 ml:11a metyleenikloridia ja pestään kahdesti laimealla fosforihapolla, kerran laimealla natriumvetykarbonaatilla ja kerran 5-prosenttisella natriumkloridilla. Vesikerrokset pestään takaisin 30 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan vakuumissa noin 100 ml:ksi.
Liuos ajetaan 200 ml:n Silica Gel G kerroksen läpi, pestään 200 ml:lla metyleenikloridia, sitten eluoidaan 800 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyli-asetaatti-eluaatit konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 18,5 S keltaista öljyä.
Raakatuote kiteytetään uudelleen 50 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saadaan 10,0 g (67 $) 7P-(D-5-bentsoyyliamino-5-karboksivaleramido)-3-karba-moyylioksimetyyli-7-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihapon dimetoksimetyyli-esteriä.
Valhe C: Natrium-7-(2-tienyyliasetamido)-7-metoksi-3-karbamoyylioksi- metyyll-3-kefem-4-karboksylaatti_
Lietettä, jossa on 192 mg (0,3 mmoolia) 7P“(D-5-bentsoyyliamino-5-karbok6ivaleramido)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-3-kefem-4-karboksyy-lihapon diraetoksimetyyliesteriä, 225 mg jauhettua Linde-Type 4A-molekyyli-seulaa, jossa on 10 - 2 °/> vettä, 0,3 ml 2-tienyyliasetyylikloridia Ja 4 ml 15 6021 0 dikloorietaania, kiehutetaan voimakkaasti sekoittaen 4 tuntia. Seos Jäähdytetään 65°C:een ja 2 tunnin aikana lisätään 10 ml 0(05 moolia t-butanolin dikloorietaaniliuosta, minkä jälkeen lämmitetään vielä tunnin ajan 65°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:een, suodatetaan ja pestään 5 ml:11a metanoiia. Suodos jäähdytetään sekoittaen 0°C:een, ja sitten lisätään 1,4 ml liuosta, jossa on suhteessa 1:1 suolahappoa ja metanolia, ja saatua seosta sekoitetaan noin 15°C:ssa 3 tuntia. Seos kaadetaan 10 ml:aan vettä, jossa on 1,6 g natriumvetykarbonaattia. Orgaaniset faasit heitetään pois. Vesikerrok-sista määritettynä tuotteen natrium-7-(2-tienyyliasetamido)-7-metoksi-3-karbamoyylioksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin saanto on 659·
Vaihe D: Vaiheessa A käytetään vastaavalla tavalla p-klooribentsoyyli- kloridia, p-nitrobentsoyylikloridia, tai toluolyylikloridia. Halutun tuotteen natrium-7-(2-tienyyliasetamido)-7-metok8i-3-karbamoyylioksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin maksimisaanto on kussakin tapauksessa vastaavasti 70 J6, 68 i» ja 72 $>.
Esimerkki 6
Hatrium-7-(2-tienyyliasetamido)-7-metoksi-3-karbamoyylioksi-metyyli-3- kefem-4-karboksylaatti_
Seosta, jossa on 2,76 g (4-mmoolia) 7P-(D-5-tosyyliamino-5-karboksi-valeramido)-3-karbamoyylioksimetyyli-7«-metoksi-3-kefem-4-karboksylaatin dimetoksiraetyyliesteriä, 3 S kuivaa Linde-type 4A-molekyyliseulaa, jossa on vähemmän kuin 2 fo vettä 2 ml tienyyliasetyylikloridia (16 mmoolia) 34 ml:ssa dikloorietaania sekoitetaan kiehuttaen 5 tuntia. Sitten lisätään t-butanolia, 0,38 ml (4 mmoolia) ja sekoittamista jatketaan 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua lisätään vielä 0,095 ml (l mmoolia) t-butanolia ja reaktio-seosta sekoitetaan kiehuttaen vielä l/2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 0 - 5°0:een jää-vesi-hauteessa. Molekyyliseula poistetaan suodattamalla imua käyttäen ja sitten pestään 40 ml:lla jääkylmää metanolia. Suodos ja pesuneste yhdistetään ja jäähdytetään 0°C:een. Lisätään jääkylmää liuosta, jossa on 8,3 ml väkevää suolahappoa ja 9*5 ml Me0H:a ja liuos lämmitetään 15°C:een ja sitä sekoitetaan 15°C:sea 2 tuntia 40 minuuttia. Hydrolysoi-tumisen päätyttyä reaktio keskeytetään lisäämällä seos suspensioon, jossa on 22 g natriumvetykarbonaattia 120 mlsssa 0 - 5°C:n lämpöistä vettä. Kaksifaasista liuosta sekoitetaan 10 minuuttia. Muodostuva raskas suola-sakka poistetaan suodattamalla ja peetäänpienellä määrällä 5-prosenttista NaCl-liuosta, jossa on 0,5 5» natriumvetykarbonaattia. Likloorietaanikerros eroitetaan ja uutetaan 2 x 20 ml:aan liuosta jossa on 0,5 ^ NaHCO^sa ja 5 $ NaCl:a. Vesifraktiot yhdistetään ja pestään 20 ml:11a dikloorietaania.
16 6021 0
Nestekromatograafi-määritys osoitti, että vetykarbonaatti-liuok-sessa oli 73 % natrium-7- (2-tienyyliasetajmido)-7-metoksi-3-karbamo-yylioksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaattia ja 2,1 % muuttumatonta lähtöainetta.
Esimerkit 7-20
Natrium-7- (2-tienyyliasetamido) -7*(-metoksi-3-karbamoyyli- oksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti_
Noudattamalla esimerkissä 6 hahmoteltua yleistä menettelyä 4 mmoolin (2,8 g) 7/0-(D-5-tosyyliamino-5-karboksivaleramido)-3-karbamoyylioksimetyyli-7«(-metoksi-3-kefem-4-karboksylaatin dime-toksimetyyliesteriä annetaan reagoida seuraavassa taulukossa lueteltujen määrien kanssa reagensseja ja siinä mainituissa reaktio-olosuhteissa. Kokonaisreaktioaika on kussakin tapauksessa noin 16 tuntia. Kussakin tapauksessa käytetyt molekyyliseulat olivat Linde-type 4A, jotka oli kuumennettu 700°C:een ennen reaktiota, painohäviön ollessa kuivauksen aikana noin 3 %. Seulojen arvioidaan olevan pääasiallisesti vedettömiä niiden sisältäessä vettä vähemmän kuin 2 paino-%. Rekatiolämpötila on kussakin tapauksessa 67°C.
17 6021 0 rt β
τη I
•H +» :td +> TO -P rH m
ra :cd O
rt ra >vH to " 0 *P rH β :<d +* d <o £ i :cd :cd +> o rt o :(d -p "H rt
:0 -P LTV CJ rH f— CM CO VO M rl lf\ H W (M rH PiO Pi ,S
-p β ·> m ·* » r * ·-»·-·.». » ^-iTid -P q5 1 (j 'J- VO KV O VO irv KV O'M-OrHurVCD KV C :nj rt C -P oi :rt rt rH O ω rt O :rt r-i W ra to-h rt ra :ra p Λ1 rHrH .Vi p, Φ cd β rt co rt *o β rt ·<-» ·β •μ τΙ iH IÖ *r| rtH ^0
O VS +»rH 'PMC
rt i in cm irv kv c o g c-pp rH
+»0 ·.·. » * ·Η .β *» Ή OH
rt -p σν co t— cm co o σν ιλ m· co co vt- n co o o toorto :rt p, rt vo vo vo vo -rt-c— vo voirvCMvovovoi-t >*irvr-i-i-vH «-c P< rt >»<-!·>>» >>rt
o rt CO rtiH COCVJCO -H
P ib rt rtv^rt > n rt:rt coiHio c rt (H c c β rt β rt rt l rt -h Ρ β*Η U M Ή -rt M rt > C-<r-e-c +» rt *h tn irv
tC rt -P ·> · S S '—» r-N
U> M β KV H KV rH rH KV rH rH KVCM CVJCM KNCM N H I H H CM in CM HO Ό Φ M -n rt rt < -P _
•rt C
β ®
n X
-<-t H a §rt =rt - -rt ·»-» «o rt :rt «π Ή X O ΜΌ CO vf β»Η
Ä MO « » » · O O - β rH
o :rtB ooo KVriH (MNN inn mm inin inin t ι-t r-t in irvin mm · m p i-3 .¾ B rt -H P, •H M rt o H »J r4 O *H «rl Cd ,β -P β rH r-i O β rt Cd O O β rH rt rt rH Pr β β rt β β o o = s - ~ rt ε I d r c c r: - βββ •H mp +> +3 -H rt rt
< Ρ. β β rH -P
O ,o W :rt rt cd m I I > -P *h n -p -p -h -p β P fi -h rt rt o β rH -H H-> β H-> h<-> i? “
r> O .£» . VO
-PO- :rt cd rH
0) S M rH
Π g H H Ml dj ,Ο r-t Ή r-i
•H « VO S VO VO S £ S E = S E S CM "vJ- rH O
rH -H rH rH rH ι I CM β O Ή >>•0 rt β > S-h 4» a) CP co P. β
rto O O iH
•H H β P *H
tr M β P< +*
Cd O -P
rt co rt β ·Η χ ad ή -ρ rt Ρ rt rt rt β
ad .. β ·η f-scQ
:rt 0 co -ρ -h β in -η ϋ cd rt rt » *ö ® φ rt rt -P>i rHtOKV S r S S S #HOKVKVESCMCM>i-P ΟΛ β 2 Ή ο
rt · o kv-PiH
CO «H M
I I ra rt β
<* *W t>> rt -H
vf- W ud P*ö
H U -.H
Π -h rt e
M W *r->tH
s ***
M
Ρ Λ
rt - o rH CM KV Tl-irvvot— CQOv O
β f-— CO CV rH rH rH rH r-1 r^ r-t r-t rH ψ-i CM
•H
n
H
18 6021 0
Esimerkit 21 - 25 Käytetään samaa yleismenetelmää kuin esimerkeissä 6-20, mutta reaktiolämpötilaa vaihdellaan taulukon arvojen mukaisesti. Reaktioseoksessa on 4 mmoolia (2,8 g) Ίβ-(D-5-tosyyliamino-5-karboksivaleramido) -3-karbamoyylioksimetyyli-7-<^-metoksi-3-kefem- 4-karboksylaatin dimetoksimetyyliesteriä, 3 g kuivattua Linde-type 4A seulaa (vettä vähemmän kuin 2 paino-%) ja 16 mmoolia tienyyliasetyylikloridia 34 ml:ssa dikloorietaania.
19 6021 0 <N CO Γ4 <-t Η φ · · « « · C r» m m oi »h -d o ra -p -p c Λ d :d d tn 0)·^ o :3- »n o iH t- m -p o n T- t»» to r» sf -p P* c P< a) 0 te ♦3 tn «k d « m o m tn ^ai -p · · * * co tn moi tM r-t oio *a! d »H ne r-ι .¾ 2 «nin »n m tr sd o g i.._____ j
iH
O
S
•P P, <D O s « » * a> t-> C Px 1 J_____ d rl aj in o» co to vo Ό o 1/1 r» co co
'PO
a
MJ
rP______ ·» 0)
M
•H
d
•H
+3 (3 in vo i»* m tn •H n <-i o d rH Ή
>>-P
a P
d 2 co
C
d
P
En______
•H
, ’id >-4 oi m in ^ "g oi oi oi oi oi (0 o h a 20 6021 0
Lopputuotteena on kaikissa tapauksissa natrium-7-(2-tie-nyyliasetamido)-7 metoksi-3-karbamoyylioksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti.
Esimerkki 26 7-(2-tienyyliasetamido)-7-metoksi-3-karbamoyylioksimetyyli- 3-kefem-4-karboksyylihappo_
Yksi gramma natrium-^0-(D-5-amino-5-karboksivaleramido)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-metoksi-3-kefem-4-karboksylaattia pannaan reaktioastiaan, jossa on 20 ml dikloorietaania. Tähän lisätään 1 g Linde-molekyyliseulatyyppiä 4A jauheena, jossa on 15 % vettä, ja 8 mmoolia(1 ml) tienyyliasetyylikloridia. Lietettä lämmitetään kiehuttaen 8 tuntia. Suodattamisen jälkeen molekyyliseula pestään metönolilla. Seulan metanolipesuneste analysoidaan ja siinä on levy- ja nestekromatograafisen määrityksen perusteella 25 %:n saannoin haluttua tuotetta, 7^-(2-tienyyliasetamido)-7p(“metoksi-3-karbamoyylioksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa. Reaktioseoksen dikloorietaanikerros uutetaan 5-prosenttisella NaHC0^:lla ja levy-sekä nestekromatograafiset määritykset osoittavat sen sisältävän vielä 5 % haluttua tuotetta. Orgaanisen kerroksen levykromatograa-finen tutkimus osoittaa, että tällöin siinä on seka-anhydridiä; kun liuotin on poistettu haihduttamalla, seka-anhydridi hydrolysoidaan 50-prosenttisessa asetoni-vesiseoksessa (50 ml), jolloin läsnä on 10 mooli-% pyridiiniä. Levy- ja nestekromatograafiset määritykset osoittavat, että tällöin on muodostunut vielä 13 % lopputuotetta vapaana happona. Kokonaissaanto on 156 mg happoa, eli saanto on 23 %.
Claims (2)
- 6021 0 23 Patenttivaatimus: Menetelmä ^-asyyliamido-kefalosporaanihappoesteriyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava R1 H H s R'N--ν' \ X-NY^-CH2A' (1) C00R" jossa R,| on vety tai metoksi, A' on karbamoyylioksi tai asetoksi, R' on asyyliryhmä, jonka kaava on O R -CH-C- J I H jossa R^ on fenyyli, 2-tienyyli tai 2-furyyli, ja R" on helposti poistettavissa oleva esteri-suojaryhmä,' kuten metoksimetyyli tai bentshydryyli, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava R1 H : C00R" jossa B on suojattu aminoadipoyyliryhmä ja R^, R" ja A' merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida neutraalissa liuottimessa asy-loimisaineen kanssa, jolla on kaava 0 R-CH-CCl s t H jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, molekyyliseulakatalysaattorin läsnäollessa, joka on synteettistä alumino-silikaatti-seoliittilajia 3A, 4A, 5A tai 13X, joiden huokoskoko on noin 3-15 A ja jotka ovat vedettömiä tai sisältävät hydraattivettä korkeintaan 30 paino-%, ja 6021 0 että asylointireaktion jälkeen ryhmä B lohkaistaan kaavan (I) mukaisen tuotteen saamiseksi joko pidentämällä reaktioaikaa tai lisäämällä lohkaisevaa ainetta, kuten bentsyylialkoholia, alkanolia, alempi-alkyyli-tiolia tai kloorivetyhappoa, tai silloin kun molekyyliseula sisältää hydraattivettä toimii hydraattivesi lohkaisevana aineena. Förfarande för framställning av ^3-acylamido-cefalosporan- syraesterföreningar med formeln 6021 0 R1 H | I I ς »I Γ—\^\ m J>—cv COOR" väri R^ är väte eller metoxi, A' är karbamoyloxi eller acetoxi, R' är en acylgrupp med formeln O M R.-CH-C- ^ I H väri R^ är fenyl, 2-tienyl eller 2-furyl, och R" är en lätt av-spjälkbar ester-skyddsgrupp, säsom metoximetyl eller benshydryl, kännetecknat därav, att en förening med formeln ?1 H I S BN-rf Ί A-N -CH2A'
- 0 I COOR" väri B är en skyddad aminoadipoylgrupp och R1, R" och A' betyder samma som ovan, omsätts i ett neutralt lösningsmedel med ett acylerande medel med formeln O R-CH-CC1 ^ I H väri R^ betyder samma som ovan, i närvaro av en molekylsiktkataly-sator, som är en syntetisk alumino-silikat-zeolit av typen 3A, 4A, 5A eller 13X, som har en porstorlek av ca 3-15 A och är vattenfria eller innehäller hydratvatten högst 30 vikt-%, och att gruppen B
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42041873A | 1973-11-30 | 1973-11-30 | |
US42041873 | 1973-11-30 | ||
US50747374A | 1974-09-23 | 1974-09-23 | |
US50747374 | 1974-09-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI330174A FI330174A (fi) | 1975-05-31 |
FI60210B FI60210B (fi) | 1981-08-31 |
FI60210C true FI60210C (fi) | 1981-12-10 |
Family
ID=27024839
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI3301/74A FI60210C (fi) | 1973-11-30 | 1974-11-14 | Foerfarande foer framstaellning av 7beta-acylamido-cefalosporansyraesterfoereningar |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6020393B2 (fi) |
AR (1) | AR211234A1 (fi) |
CA (1) | CA1041481A (fi) |
CH (1) | CH618443A5 (fi) |
DD (1) | DD115125A5 (fi) |
DE (1) | DE2456528C2 (fi) |
DK (1) | DK153154C (fi) |
ES (1) | ES432305A1 (fi) |
FI (1) | FI60210C (fi) |
FR (1) | FR2253022B1 (fi) |
GB (1) | GB1480757A (fi) |
HU (1) | HU168823B (fi) |
IE (1) | IE40122B1 (fi) |
IT (1) | IT1043920B (fi) |
NL (1) | NL187023C (fi) |
NO (1) | NO147839C (fi) |
SE (1) | SE432934B (fi) |
YU (1) | YU36736B (fi) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56158790A (en) * | 1980-05-14 | 1981-12-07 | Sankyo Co Ltd | Preparation of cephalosporin derivative |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2127225A1 (de) * | 1970-06-12 | 1971-12-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd , Tokio | Neues Verfahren zur Herstellung von Cephalexin |
US3843639A (en) * | 1973-02-08 | 1974-10-22 | Bristol Myers Co | Production of cephalexin via methoxymethyl ester |
-
1974
- 1974-11-13 DK DK589474A patent/DK153154C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-11-13 NL NLAANVRAGE7414820,A patent/NL187023C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-13 SE SE7414249A patent/SE432934B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-14 NO NO744088A patent/NO147839C/no unknown
- 1974-11-14 FI FI3301/74A patent/FI60210C/fi active
- 1974-11-18 IE IE2366/74A patent/IE40122B1/xx unknown
- 1974-11-21 YU YU3104/74A patent/YU36736B/xx unknown
- 1974-11-25 GB GB50969/74A patent/GB1480757A/en not_active Expired
- 1974-11-25 CA CA214,541A patent/CA1041481A/en not_active Expired
- 1974-11-26 ES ES432305A patent/ES432305A1/es not_active Expired
- 1974-11-27 AR AR256686A patent/AR211234A1/es active
- 1974-11-27 DD DD182615A patent/DD115125A5/xx unknown
- 1974-11-28 CH CH1580874A patent/CH618443A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-11-28 IT IT54286/74A patent/IT1043920B/it active
- 1974-11-28 FR FR7439044A patent/FR2253022B1/fr not_active Expired
- 1974-11-29 HU HUME1803A patent/HU168823B/hu unknown
- 1974-11-29 DE DE2456528A patent/DE2456528C2/de not_active Expired
- 1974-11-30 JP JP49136660A patent/JPS6020393B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1480757A (en) | 1977-07-27 |
CA1041481A (en) | 1978-10-31 |
YU310474A (en) | 1981-11-13 |
FI330174A (fi) | 1975-05-31 |
DK153154B (da) | 1988-06-20 |
IE40122B1 (en) | 1979-03-14 |
NL187023C (nl) | 1991-05-01 |
ES432305A1 (es) | 1977-06-16 |
FR2253022A1 (fi) | 1975-06-27 |
DK153154C (da) | 1988-10-24 |
DD115125A5 (fi) | 1975-09-12 |
IT1043920B (it) | 1980-02-29 |
NO147839B (no) | 1983-03-14 |
JPS50105687A (fi) | 1975-08-20 |
JPS6020393B2 (ja) | 1985-05-21 |
AU7550474A (en) | 1976-05-20 |
SE432934B (sv) | 1984-04-30 |
DE2456528A1 (de) | 1975-06-05 |
IE40122L (en) | 1975-05-30 |
FI60210B (fi) | 1981-08-31 |
YU36736B (en) | 1984-08-31 |
CH618443A5 (en) | 1980-07-31 |
SE7414249L (fi) | 1975-06-02 |
HU168823B (fi) | 1976-07-28 |
NO147839C (no) | 1983-06-22 |
NL7414820A (nl) | 1975-06-03 |
FR2253022B1 (fi) | 1978-07-07 |
DK589474A (fi) | 1975-07-28 |
NO744088L (fi) | 1975-06-23 |
DE2456528C2 (de) | 1986-01-16 |
AR211234A1 (es) | 1977-11-15 |
NL187023B (nl) | 1990-12-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009530268A (ja) | (1−オキサ−又は1−チア−)3−セフェム誘導体及び関連する中間体の調製方法 | |
EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
IE50929B1 (en) | Process for 3-iodomethyl cephalosporins | |
CA2436848C (en) | Coupling process and intermediates useful for preparing cephalosporins | |
FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
NL192205C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 7-amino-3-(Z-1-propenyl)-3-cefem-4 -carbonzuur en esters daarvan. | |
US4316024A (en) | Dioxo piperazine compounds | |
FI60210C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7beta-acylamido-cefalosporansyraesterfoereningar | |
EP0449515B1 (en) | Novel cephalosporin intermediates and process for preparing the intermediates and their end products | |
FI66619B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farceutiskt anvaendbara 7beta-(d-2-amino-2-(laogalkylsulfonylaminofenyl)-asetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboxylsyror | |
IE41899B1 (en) | 7 -methoxycephalosporins | |
AU619201B2 (en) | Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives | |
JP4028607B2 (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩 | |
US5332731A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4053286A (en) | Process for the preparation of cephalosporin antibiotics | |
EP0791597B1 (en) | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof | |
WO1999020631A1 (fr) | Procede de production de composes de 3 cephems | |
FI89925C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinfoereningar | |
US4560749A (en) | Cephem-3-imidates and 3-amidines | |
FI68239C (fi) | Kristallina 3-hydroxicefalosporinsolvat som aer mellanprodukter vid framstaellning av 3-hydroxicefalosporiner anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporiner ochfoerfarande foer framstaellning av dessa solvat | |
US4284766A (en) | Process for the preparation of cephalosporin compounds | |
EP0136177A2 (en) | 3-Azidocephalosporins as intermediates and novel antibacterial agents | |
KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
US4835150A (en) | Cephem compounds | |
EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same |