NO146743B

NO146743B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser

Info

Publication number: NO146743B
Application number: NO782305A
Authority: NO
Inventors: Bernt Sigfried Emanue Carnmalm; Thomas Hoegberg; Tomas De Paulis; Svante Bertil Ross
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1977-07-04
Filing date: 1978-07-03
Publication date: 1982-08-23
Also published as: DK295178A; FI64936B; CA1111041A; AU3761278A; IT1105075B; IT7850142A0; AT363456B; JPS5439057A; FI64936C; GB1602290A; AU519960B2; NO146743C; ATA483578A; FI782093A; NO782305L

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av

nye forbindelser av diarylalkylamintypen som har terapeutisk virkning. Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser som har terapeutisk virkning på sentralnervesystemet, og spesielt en antidepressiv og beroligende virkning.

Britisk patent nr. 1.429.068 beskriver forbindelser med den generelle formel: som har antidepressiv virkning. Belgisk patent 835.8 02 beskriver forbindelser med den generelle formel:

med antidepressiv virkning.

Følgende forbindelser med den generelle formel beskrives i tidligere publikasjoner som følger: R"<*>" = CH-.0, R<11> = OH, R<111> = RIV = H og R<1> = Cl, R<11> = OH, R<111> =

CH,, R v = H med hypotensive egenskaper, i britisk patent

T TT TV

765,881; R = R = R = H i fransk patent 2.215.973;

R1 =R11 =R111 = H, RIV = tertiært butyl med spasmolyttiske egenskaper, i britisk patent 923.942; R<1> = R<1>1 =R111 = H, RIV = CH^ med spasmolyttiske egenskaper i U.S. patent nr. 2.446.522.

Sydafrikansk patent 62/4154 beskriver bl.a. en forbindelse med formelen

sies å ha en terapeutisk virkning spesielt som et antitussiv.

I J.Med.Chem. 14 161 (1971) beskrives en forbindelse med formelen

som et antidepressivt middel.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt forbindelser med den nedenfor angitte generelle formel som har fordelaktige, terapeutiske egenskaper:

I disse forbindelser representerer den stiplede linje en eventuell dobbeltbinding. Disse forbindelser kan deles i to grupper definert med formlene hvor Ar representerer gruppen

hvor Y er bundet i 2-, 3— eller 4-stilling og representerer en lavere alkylgruppe, et halogen eller en trifluormetyl-gruppe, R er en lavere alkylgruppe hvor "lavere" angir en

gruppe som har opptil 3 karbonatomer, eller et terapeutisk akseptabelt syreaddisjonssalt av forbindelsen, i vannfri form eller i en hvilken som helst grad av mulig hydratisering.

Forbindelser med formel Ia inneholder to asymme-triske karbonatomer og kan derfor eksistere i to diastereomere former som kan skilles ved fremgangsmåter som er kjent. Videre kan forbindelsene med formelen Ia ovenfor oppløses

i sine optiske enantiomere ved å anvende optisk aktive syrer, såsom f.eks. vinsyre, mandelsyre, dibenzoylvinsyre på i og for seg kjent måte. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes som blandinger av diastereomere former eller som racemiske blandinger av de rene diastereomere eller som de rene enantiomere nevnt ovenfor. De terapeutiske egenskaper kan i større eller mindre utstrekning finnes i en av de enantiomere eller blandinger nevnt ovenfor.

På grunn av mangel på fri rotasjon i dobbeltbindin-gen, kan forbindelsen med formelen Ib eksistere i forskjellige stereoisomere former, dvs. i cistrans-isomere, eller ifølge IUPAC nomenklatur (J.Org.Chem. 35, 2849-2867, sept. 1970) i E-form eller i en Z-form. Forbindelsen kan anvendes terapeutisk som en blanding av geometriske isomere eller i ren E-eller Z-form. De rene geometriske isomere kan fremstilles fra en isomerblanding, fra et isomerrent utgangsmateriale eller direkte ved en stereoselektiv syntese.

Det må bemerkes at i UIPAC nomenklaturen kan forbindelser med formelen Ib i form av rene geometriske isomere som har tilsvarende struktur benevnes E-form for en under-■ gruppe forbindelser og Z-form for en annen undergruppe. De to strukturelle formlene nedenfor illustrerer dette forhold.

Alle forbindelsene med formelen Ib inneholder videre et asymmetrisk karbonatom. Forbindelsene med formelen Ib kan oppløses i sine optiske enantiomere ved å anvende optisk aktive syrer såsom bl.a. vinsyre, mandelsyre, dibenzoylvinsyre på i og for seg kjent måte. Forbindelsene med formelen Ib kan anvendes som blandinger og spesielt racemiske blandinger, eller som de rene enantiomere av de geometriske isomere nevnt ovenfor. De terapeutiske egenskaper kan i større eller mindre grad hvile i en av de enantiomere eller i blandinger nevnt ovenfor.

Forbindelsene med formel I har en aktivitet på sentralnervesystemet som gjør dem nyttige som nevrofarmakologiske midler for behandling av forskjellige sykdommer i dyr og deri-blant mennesket. Forbindelsene antas å være spesielt nyttige som antidepressive midler, anxiolyttiske midler eller beroligende midler i mennesket.

Av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen definert med formelen I ovenfor skal de hvor Ar er

nevnes spesielt. Av disse forbindelsene er de forbindelser hvor Y er F eller Br foretrukket.

Som foretrukne individuelle forbindelser skal nevnes: (3)-3-(4-fluorfenyl)-l-metyl-3-fenylpropylamin, (3)-3-(4-bromfenyl)-l-metyl-3-fenylpropylamin og

(3)-3-(3-bromfenyl)-l-metyl-3-fenylpropylamin

som ikke-selektiv inhibitor for nevronal noradrenalin og 5-hydroksytryptaminopptak; (a)-3-(2-bromfenyl)-l-metyl-3-fenylpropylamin,

(E)-3-amino-l-(3-bromfenyl)-1-fenylbuten, og

(Z)-3-amino-l-(3-bromfenyl)-1-fenylbuten

som er selektive inhibitorer for nevronal noradrenalinopptak, og

3,3-di-(4-fluorfenyl)-1-metylpropylamin, og

(E)-3-amino-l-(4-bromfenyl)-1-fenylbuten,

som er selektive inhibitorer for nevronal 5-hydroksytrypta-minopptak, og likeledes salter og prekursorer av de nevnte forbindelser, De nevronale opptaksmekanismer diskuteres videre i avsnittet "farmakologisk vurdering" nedenunder.

Generelt foretrukket i alle klasser av de fremstilte forbindelser er de hvor R er en metylgruppe.

Forbindelsene med formel Ia og Ib fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man

a) reduserer en forbindelse med formelen:

hvor Ar, og R har den betydning som er angitt ovenfor og R'

er et hydrogenatom eller an alkyl-, en acyl- eller en alkylsulfonylgruppe med 1-3 karbonatomer, for å fremstille en forbindelse med formelen Ia og å omdanne dette primære amin til et sekundært amin på i og for seg kjent måte. Reduksjo-nen kan utføres på kjent måte, f.eks. under anvendelse av en hydridreagens såsom litiumaluminiumhydrid;

b) reduserer en forbindelse med formelen:

hvor Ar og R har den betydning som er angitt ovenfor. Reduk-sjonen kan utføres på i og for seg kjent måte f.eks. ved katalyttisk hydrogenering under anvendelse av katalysatorer såsom Raney-nikkel. palladium på kull, platinadioksyd eller rhodiumy

c) omsetter et keton med formelen:

hvor Ar og R har den betydning som er angitt ovenfor, med

ammoniumformiat eller metylammoniumformiat ifølge Leuckart-Wallach. Formiatet kan tilsettes som sådant eller tilveie-

bringes ved dannelse in situ fra formamid eller metylformamid eller fra maursyre og ammoniakk eller metylamin.

Mellomproduktene med formlene II og IV ovenfor er nye. Mellomproduktene med formel II kan fremstilles ved å omsette ketonet med formelen IV ovenfor med et hydroksylamin-derivat med formelen NH2OH.

Mellomproduktene med formel IV kan oppnås ved å

1) omsette et alfa-, beta-umettet keton med formelen

hvor R har den betydning» som er angitt ovenfor, med en metall-organisk reagens såsom et magnesium-, litium- eller natrium-derivat av et arylhalogenid med formelen Ar—Y<*>, hvor Ar har den betydning som er definert ovenfor og Y<*> er klor, brom eller jod, i nærvær av katalyttiske mengder toverdige kopper-ioner,

2) omsette et diarylkarbinol med formelen

hvor Ar har den betydning som er angitt ovenfor, først med tionylklorid og deretter med etylacetoacetat i nærvær av en passende kondensasjonskatalysator såsom natriumacetat e.l. Forbindelsene med formel Ia fremstilles fortrinnsvis ved fremgangsmåte a). Omsetningen ifølge fremgangsmåte a) foregår fortrinnsvis i dietyleter med et lite overskudd av litiumaluminiumhydrid under inert atmosfære.

De nye forbindelser med formel Ia kan anvendes terapeutisk som racemiske blandinger av (+)- og (-)-former som i de vanlige tilfellene tilveiebringes ved syntesen. Isomer-blandinger tilveiebragt kan oppløses på i og for seg kjente måter i de korresponderende optisk aktive modifikasjoner. Hvis man ønsker dette, kan de optisk aktive modifikasjoner fremstilles ved direkte syntese, dvs. via en optisk aktiv forbindelse som beskrevet ovenfor.

Forbindelsene med formel Ia og Ib fremstilles videre ifølge oppfinnelsen ved at man

d) omsetter en forbindelse med formelen:

hvor Ar og R har den ovenfor angitte betydning, og Z er en

lett avspaltbar gruppe slik som F, Cl, Br, I, OSC^R<1>, og R1 er alkyl, aralkyl eller aryl, med NH^ eller et derivat derav, slik som heksametylentetramin, alkaliftalimid, litium-bis-benzensulfonamid, guanidin, natriumcyanat, natriumazid, et karboksamid eller et sulfonamid. Når et derivat alkyleres, hydrolyseres det tilveiebragte produkt deretter eller på annen måte omdannes til et primært eller sekundært amin med formel Ib. Et foretrukket aminderivat er kaliumftalimid.

Denne reaksjon er også nyttig for fremstilling av forbindelser med formel Ia ved å anvende som utgangsmateriale en mettet forbindelse som tilsvarer forbindelsen med formel

VIII.

e) oksyderer (halogenerer) benzylkarbonatomet i forbindelsen med formel IX

f.eks. med N-bromsuccinimid, hvor Ar og R har den ovenfor angitte betydning, og R", R"' er beskyttelsesgrupper for aminofunksjonen fortrinnsvis forbundet som gruppen eller som eventuelt tilsvarer et av derivatene som er nevnt under d) ovenfor, fulgt av fjerning av grupper dannet ved oksydasjon på benzylkarbonatomet, slik at man får en forbindelse med formelen

som omdannes til forbindelsen med formel Ib ved å spalte av gruppene R" og R"<*> f.eks. ved hydrolyse eller hydrazinolyse.

På denne måte er det mulig å syntetisere forbindelsene med formel Ib fra de tilsvarende mettede forbindelser med formel Ia ved å innføre i disse forbindelser beskyttelsesgrupper R" og R"' på kjent måte for å få en forbindelse med formel IX.

Om ønsket kan et primært amin tilveiebragt ifølge

et hvilket som helst av fremgangsmåtealternativene a)-e) ovenfor, omdannes til det tilsvarende sekundæramin ved metylering, og, om.ønsket, kan tilveiebragte primære eller sekundære aminer omdannes til terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter i vannfri form eller i en hvilken som helst grad av mulig hydratisering, og, om ønsket, kan en oppnådd forbindelse med formel Ia spaltes i tilsvarende diastereoisomere forbindelser .

Mellomproduktene med formlene VIII, IX og X ovenfor er nye. Mellomproduktet med formel VIII kan tilveiebringes fra en forbindelse med formelen: hvor Ar og R har den betydning som er angitt ovenfor, ved å oksydere allylkarbonatornet for å danne en forbindelse med formelen

hvor Z"<*>" er Z eller OH, f.eks. ved omsetning med N-bromsuccinimid (Z<1> = Br)eller seleniumdioksyd (Z"<*>" = OH) . Den siste forbindelse kan omdannes til et reaktivt derivat III ved behandling med et middel såsom SoCl2, SOBr^ eller PBr^ eller med CISO^<1>.

I klinisk praksis vil forbindelsene med formel

Ia og Ib vanligvis tilføres oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater som omfatter de aktive bestanddeler enten som en fri base eller et farmasøy-tisk akseptabelt ikke-toksisk, syreaddisjonssalt f.eks. hydroklorid, hydrobromid, laktåt, acetat, fosfat, sulfat, sul-famat, sitrat, tartrat, oksalat o.l. sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff. Følgelig er de betegnelser som anvendes for forbindelsene Ia og Ib, enten disse benyttes generisk eller spesifikt, ment å omfatte både den frie aminbase og syre-addis jonssaltene av den frie base, dersom ikke konteksten hvor uttrykkene anvendes, dvs. i de spesifikke eksempler er uforen-lig med den brede betydning. Bærestoffet kan være fast, halv-fast eller flytende fortynningsmiddel eller kapsel. Vanligvis vil den aktive bestanddel utgjøre mellom 0,1 og 99 vekt-% av preparatet, og nærmere bestemt mellom 0,5 og 20 vekt-% for pra-parater som benyttes for injeksjon og mellom 2 og 50 vekt-% for preparater som passer for oral tilførsel.

For å fremstille farmasøytiske preparater som inneholder fremstilte forbindelser i form av en doseringsenhet for oral tilførsel kan den utvalgte forbindelse blandes med et fast, pulverformet bærestoff, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser såsom potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater, et bindemiddel, såsom gelatin eller polyvinylpyrrolidon, og et smøremiddel såsom magnesium-stearat, kalsiumstearat, polyetylenglukolvokser, o.l., og deretter komprimeres til tabletter. Hvis man ønsker belagte tabletter, kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde f.eks. gummi arabikum, gelatin, talkum, titandioksyd o.l. Eventuelt kan tabletten belegges med en lakk som er oppløst i et meget flyktig organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av organiske oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes disse beleggene for lett å skille mellom tabletter som inneholder forskjellige aktive bestanddeler eller forskjellige mengder av den aktive bestanddel.

For fremstilling av myke, gelatinkapsler (perle-formede, lukkede kapsler) som består av gelatin og f.eks. glycerol eller tilsvarende lukkede kapsler, kan den aktive substans blandes med en vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholder granulater av den aktive substans sammen med faste, pulverformede bærestoffer såsom laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.

Doseringsenheter for rektal tilførsel kan fremstilles i form av suppositorier som inneholder den aktive substans sammen med en nøytral fettbase, eller gelatin-rektalr kapsler som inneholder den aktive substans i blanding med vegetabilsk olje eller parafinolje.

Flytende preparater for oral tilførsel kan foreligge

i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. suspensjoner som inneholder 0,2-20 vekt-% av den aktive substans som er beskrevet foran, hvor resten utgjøres av sukker eller en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Eventuelt kan slike flytende preparater inneholde fargestoffer, smaksstoffer, sakka-rin eller karboksymetylcellulose som fortykningsmiddel.

Oppløsninger for parenteral tilførsel ved injek-

sjon kan fremstilles i en vandig oppløsning av et vannoppløs-lig, farmasøytisk akseptabelt salt av de aktive forbindelser fortrinnsvis i en konsentrasjon på fra ca. 0,5% til ca. 10 vekt-%. Disse oppløsninger kan også inneholde stabiliserende midler og/eller buffermidler og kan hensiktsmessig foreligge i forskj ellige doseringsenhetsampuller.

Passende daglige doser av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved terapeutisk behandling er 25 - 250 mg for peroral tilførsel, fortrinnsvis 50 - 150 mg, og 5 - 50 mg for parenteral tilførsel, fortrinnsvis 10 - 30 mg. Et preparat i doser-ingsenhetsform for oral tilførsel kan inneholde 10 - 50 mg, fortrinnsvis 10-25 mg aktiv substans pr. doseringsenhet.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksempel 1.

Fremstilling av 4-( 3- bromfehyl)- 4- fenylbutan- 2- on.

Til 2,4 g (0,10 mol) magnesium, belagt med 20 ml vannfri dietyleter og behandlet med noen krystaller jod under nitrogenatmosfære, tilsettes 23,5 g (0,10 mol) 1,3-dibromben-zen i 80 ml eter. Tilsatshastigheten justeres slik at man får et mildt tilbakeløp av oppløsningsmidlet. Når Mg-sponene var forsvunnet (30 minutter), ble 0,75 g (0,005 mmol) kopper-(II)-bromid tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 minutter

ved værelsestemperatur. En oppløsning av 13,6 g (0,09 mol) bensalaceton i 100 ml eter ble tilsatt dråpevis ved +10°C. Reaksjonsblandingen fikk deretter nå romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble helt over 400 ml av en vandig 10% oppløsning

av ammoniumklorid. Vannlaget ble fraskilt og produktet ble ekstrahert med 2 x 200 ml eter. Eterlaget ble vasket med vann, tørket med Na2SO^ og oppløsningsmidlet fordampes. Det urens-ede 4-(3-bromfenyl)-4-fenylbutan-2-on som ble tilveiebragt (265, g, 0,086 mol) ble tilsatt en oppløsning av 20 g (0,28 mol) hydroksyaminhydroklorid i 300 ml etanol og 100 ml vannfri pyridin. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fordampet i vakuum og ketoksimet ble ekstrahert med eter fra den vandige oppløsning. Vasking av ekstraktet med vann og tørking fulgt av fordamping av oppløsningsmidlet ga 27,5 g 4-(3-bromfenyl)-4-fenylbutan-2-on-oksim.

Eksempel 2.

Fremstilling av 3-(3-bromfenyl)-l-metyl-3-fenyl-propylaminoksalat. ( Metode a) .

Til oksimet fra eksempel 1 (27,5 g) ble 100 ml karbontetraklorid tilsatt og fordampet 2 ganger for å fjerne spor av vann. Redisuet ble oppløst i en blanding av 30 0 ml vannfri eter og 150 ml tetrahydrofuran. Til den omrørte blanding ble 3,5 g (0,0086 mol) 1itiumaluminiumhydrid tilsatt i porsjoner under nitrogenatmosfære ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 8 timer. Deretter ble 25 ml 2 M NaOH tilsatt dråpevis og de utfelte, uorganiske salter ble fjernet

ved filtrering. Filtratet ble omrystet med 3 x 300 ml 1 M

HC1 og de sammenslåtte vannlag ble gjort alkaliske med tilsats av 35 ml 30% NaOH. Ekstraksjon med 3 x 200 ml metylen-klorid, vasking, tørking og fordamping av oppløsningsmidlet ga 8,9 g av det primære amin som en olje. Til en varm opp-løsning av 7,9 g (0,026 mol) av aminet i 100 ml isopropylalkohol, ble 1,1 g (0,014 mol) oksalsyre i 10 ml etanol tilsatt. 6,2 g diaminoksalat ble samlet opp. Rekrystallisering fra 160 ml av en blanding av etanol og isopropylalkohol (1:1) ga 4,43 g med smeltepunkt 134 - 138°C.

Analyse: C beregnet 58,5%, funnet 58,7%; H beregnet 5,4%, funnet 5,8 0%; N beregnet 4,01%, funnet 4,0%.

Eksempel 3.

Skilling av 3-(3-bromfenyl)-l-metyl-3-fenylpropyl-amin i sine diastereomere.

Det frie amin (2,9 g, 0,009 mol) tilveiebragt fra 3,8 g av oksalatet fra eksempel 2, ble oppløst i 40 ml etylacetat. En varm oppløsning av 1,1 g (0,009 mol) maleinsyre i 20 ml etanol ble tilsatt. Dette ga 1,3 g maleat. Rekrystallisering fra 19 ml isopropylalkohol ga 0,65 g av den rene alfaisomeren med smeltepunkt 163 - 165°C. Høyfeltsdelen av NMR-spektret (CDC13) viste en triplett ved 4,1 ppm (J = 7,8 Hz), en kvartett ved 2,8 ppm (J = 6,2 Hz), en dobbel dublett ved 2,0 ppm (to protoner) og en dublett ved 1,5 ppm (J =

6,1 Hz) (treprotoner).

Analyse: C beregnet 57,15%, funnet 57,4 5%; H beregnet 5,28%, funnet 5,33%; Br beregnet 19,01%, funnet 19,05%; N beregnet 3,33%, funnet 3,20%; O beregnet 15,23%, funnet 15,00%.

Oppløsningsmidlene fra den første moderluten av di-aminoksalatet fremstilt ifølge eksempel 2 ble fordampet og residuet ble ekstrahert med eter fra en alkalisk oppløsning. Dette ga 1,2 g fritt amin. Fumaratet ble fremstilt i etylacetat fra en halv ekvivalent fumarsyre og rekrystallisert to ganger fra acetonitril-isopropylalkohol, noe som ga 0,28 g av den rene beta-isomer som diaminfumarat, med smeltepunkt 184 - 186°C.

Analyse: C beregnet 5 9,7%, funnet 60,3%; H beregnet 5,6%, funnet 5,7%; N beregnet 3,9%, funnet 3,7%.

Eksempel 4. (a)-3-(4-fluorfenyl)-l-metyl-3-fenylpropylaminoksa-lat med smeltepunkt 186 - 188°C (EtOH-EtOAc, 1:1) og (3)-3-(4-fluorfenyl)-l-metyl-3-fenylpropylamin-hydroklorid med smeltepunkt 171 - 172°C (EtOAc) ble fremstilt fra 4-(3-fluor-fenyl) -4-f enylbutan-2-on-oksim i overensstemmelse med eksempel 2 og 3 .

Eksempel 5.

(a)-3-(4-bromfenyl)-l-metyl-3-fenylpropylamin-maleat med smeltepunkt 168 - 17 0°C (EtOH—EtOAc, 1:1) og (3)-3-(4-bromfenyl)-l-metyl-3-fenylpropylamin-maleat med smeltepunkt 161 - 16 2°C {.i-PrOH-EtOac, 3:1) ble fremstilt fra 4-(4-bromfenyl)-4-fenylbuten-2-on-oksim i overensstemmelse med eksempel 2 og 3.

Eksempel 6. (a)-l-metyl-3-(4-trifluormetylfenyl)-3-fenylpropyl-amin-maleat med smeltepunkt 165 - 166°C og (3)-l-metyl-3-(4-trifluormetylfenyl)-3-fenylpropylamin-maleat med smeltepunkt 165 - 167°C ble fremstilt fra 4-(4-trifluormetylfenyl)-4-fenylbutan-2-on-oksim i overensstemmelse med eksemplene 2 og 3 .

Eksempel 7.

Fremstilling av 4-( 2- bromfenyl)- 4- fenylbutan- 2- on.

Til en oppløsning av 24,3 g (0,13 mol) 2-brombenzal-dehyd i 80 ml aceton, ble 1,0 ml 10 M NaOH langsomt tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk nå værelsestemperatur og ble omrørt i ytterligere 2 timer. Den ble deretter helt over i 400 ml vann, hvor 10 ml 2 M HCl var blitt tilsatt. Ekstraksjon med eter, tørking og fordamping av oppløsningsmidlet ga 18,9 g 2-brombenzalaceton som en olje. Denne ble oppløst i 150 ml eter og tilsatt til en Grignard,reagens fremstilt fra 1,1 g (0,045 mol) magnesiumspon, 6,6 g (0,042 mol) brombenzen og 0,2 g CuBr i 150 ml eter. Blandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære i 2 timer. Den ble helt over i 450 ml isvann hvortil 18 g ammoniumklorid var blitt tilsatt. Ekstraksjon med eter ga 11,0 g av det ønskede keton som en olje.

Eksempel 8.

(a)-3-(2-bromfenyl)-l-metyl-3-fenylpropylamin-maleat med smeltepunkt 145 - 146°C (i PrOH) og (3)-3-(2-brom-fenyl )-l-metyl-3-fenylpropylamin-maleat med smeltepunkt 135 - 137°C (EtOH-EtOAc, 1:4) ble fremstilt fra 4-(2-bromfenyl-4-fenylbutan-2-on-oksim i overensstemmelse med eksemplene 2 og 3.

Eksempel 9.

Fremstilling av 3-(3-bromfenyl)-l-metyl-3-fenylpro-pylamin. ( Metode d) .

En blanding av 22,1 g (0,073 mol) 4-(3-bromfenyl)-4-fenylbutan-2-on og 230 ml formamid ble oppvarmet i 8 timer ved 180°C. Deretter ble kjølevann tilsatt og produktet ble tatt opp i eter. Tørking og fordamping av oppløsningsmidlet ga 30,5 g av et residium.

Til dette residium ble tilsatt 85 ml konsentrert saltsyre og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpsbeting-elser i 3 timer. Vann ble tilsatt og de ikke-basiske materia-ler fjernet ved omrysting av reaksjonsblandingen med 100 ml eter. Vannlaget ble fraskilt, og gjort alkalisk ved tilsats av 120 ml 10 M NaOH. Ekstraksjon med 3 x 20 0 ml eter, tørking (Na2SO^) og fordamping av oppløsningsmidlet ga 12,9 g av det ønskede amin.

Maleatet ble fremstilt ved tilsats av varm etanolisk oppløsning av 4,9 g maleinsyre i en varm oppløsning av amin i 100 ml etylacetat. Rekrystallisering fra EtOH-EtOAc ga 8,4 g maleat med smeltepunkt 158 - 161°C.

Analyse: C beregnet 57,2%, funnet 57,5%; H beregnet 5,28%, funnet 5,35%; Br beregnet 19,0%, funnet 19,1%; N beregnet 3,33%, funnet 3,20%; O beregnet 15,2%, funnet 15,0%.

Eksempel 10.

Fremstilling av 1-( 4- bromfenyl)- 1- fenylbuten.

Natriumdimetylsulfoksyd i DMSO, fremstilt ved å oppvarme 3,8 g (0,08 mol) natriumhydrid (50% i oljei i 100 ml dimetylsulfoksyd ved 8 0°C i 40 minutter, ble blandet med 27,0 g (0,07 mol) propyltrifenylfosfoniumbromid, fremstilt ved å oppvarme propylbromid og trifenylfosfin i toluen ved tilbakeløpstemperatur i 14 timer. Blandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære ved værelsestemperatur i 1,5 timer. Deretter ble en oppløsning av 13,1 g (0,05 mol) 4-brombenzofenon i en blanding av 100 ml dimetylsulfoksyd og 100 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, deretter ble den helt over i 1000 ml isvann. Produktet ble ekstrahert med 3 x 300 ml eter de sammenslåtte eterlag ble vasket med 100 ml vann. Tørking (Na2SO^) og fordamping av oppløsningsmidlet ga 18 g av et oljeaktig residum. Etter triturering med 100 ml diisopropyleter, ble krystaller av trifenylfosfinoksyd utskilt ved filtrering. Destillering av filtratet ved 4 Pa ga 1,22 g 1-(4-bromfenyl)-1-fenylbuten med kokepunkt 120 - 130°C. Utbytte 85%.

Eksempel 11.

Fremstilling av 3-(4-bromfenyl)-3-fenyl-1-metyl-allylbromid.

Til en oppløsning av 22,6 g (0,0787 mol) 1-(4-brom-fenyl) -1-fenylbuten i 800 ml karbontetraklorid ble 14,0 g (0,0787 mol) N-bromsuccinimid tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur etter tilsats av 0,7 g alfa-azabis-butyronitril. Etter 3,5 timer var all NBS opp-brukt og reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. 7,8 g succinimid ble utskilt og volumet av filtratet ble redusert til 50 ml ved fordampning ved 35°C. TLC av en prøve på silisiumoksyd i diisopropyleterheksan (1:1) viste en ny flekk ved Rf 0,62 (utgangsolefinet hadde Rf 0,55). Materialet ble anvendt uten ytterligere isolering eller rensing på grunn av sin høye reaktivitet med nukleofile reagenser.

Eksempel 12.

Fremstilling av 3-(N-ftalimido)-1-(4-bromfenyl)-1- fenylbuten ( Metode f) .

En oppløsning av urenset 3-(4-bromfenyl)-3-fenyl-1-metylallylbromid (29 g, 0,08 mol) i 50 ml karbontetraklorid ble blandet med 15,0 g (0,08 mol) N-kaliumftalimid og 120 ml vannfri dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 14 timer.

Fortynning med vann (overskudd) og ekstraksjon av

produktet med dietyleter ga 18 g av en olje etter tørking og fordamping av oppløsningsmidlet. Kolonnekromatografi på

silisiumoksyd med diisopropyleter som elueringsmiddel ga de geometriske isomere: 2,6 g av (Z)-formen, R^= 0,3 0 og 3,7 g av (E)-formen, R^= 0,26 i diisopropyleterheksan (1:1).

Eksempel 13.

Fremstilling av (Z)-3-amino-l-(4-bromfenyl)-1-fenylbutenmaleat.

Til en omrørt oppløsning av 0,43 g (0,001 mol) (Z)-3-ftalimido-1-(4-bromfenyl)-1-fenylbuten i 30 ml metanol ble 0,25 g (0,005 mol) hydrazinhydrat tilsatt ved værelsestemperatur. For å oppløse all ftalimid ble 10 ml karbontetraklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 6 0°C i 2

timer. Etter avkjøling, ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet ble tatt opp i eter. Produktet ble ekstra-

hert med 3 x 50 ml 0,5 M HC1, de sammenslåtte vannlag ble gjort alkalisk med 10 M NaOH og ekstrahert med 2 x 50 ml eter.

Tørking og fordamping av oppløsningsmidlet ga 0,23 g av for-

bindelsen ifølge overskriften som en olje. Maleatet hadde et smeltepunkt 174 - 176°C fra etanol. UV-spektret i etanol hadde X maks. 237 nm.

Elementærahalyse: C2q H^<B>rNO^: Funnet: C 57,1,

H 4,80, Br 20,3, N 3,10 og O 15,2%. Beregnet' C 57,43, H

4,82, Br 19,10, N 3,35 og O 15,30%.

Eksempel 14.

(E)-3-amino-l-(4-bromfenyl)-1-fenylbutenoksalat ble fremstilt fra det korresponderende ftalimid ifølge eksempel

13. Smeltepunkt 145 - 148°C.

Eksempel 15.

Fremstilling av (Z)-3-amino-l-(3-bromfenyl)-1-fenyl-but- l- en- maleat. ( Metode f).

Til en omrørt oppløsning av 0,4 3 g (0,001 mol) (Z)-3-ftalimido-l-(3-bromfenyl)-1-fenylbuten i 40 ml metanol, ble 0,35 g (0,007 mol) hydrazinhydrat tilsatt ved værelsestemperatur. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og redisuet tatt opp i eter. Ekstraksjon med 3 x 25 ml 0,5 M HC1 fulgt av alkalisering av de sammenslåtte vannlag med 10 M NaOH og ekstraksjon med 2 x 50 ml eter, ga 0,19 g redisium etter tørking og fordamping av oppløsningsmidlet. Maleatet ble fremstilt fra 15 ml etylacetat - etanol (2:1), noe som ga 0,12 g (28%). Smeltepunkt 198 - 200°C.

Elementæranalyse: ^20H20^rN^4: Funnet: c 56,3,

H 4,7 og N 3,2%. Beregnet C 57,43, H 4,82 og N 3,35%.

Eksempel 16.

(É)r3-amino-l-(3-bromfenyl)-1-fenylbuten-hydroklorid ble fremstilt fra det korresponderende ftalimid ifølge eksempel 15. Smeltepunkt 118 - 123°C.

Eksempel 17.

Fremstilling av 3-(N-ftalimido)-1-(4-bromfenyl)-1- f enylbutan.

3-(4-bromfenyl)-l-metyl-3-fenylpropylamino som fri base (41,2 g, 0,136 mol) ble oppløst i 350 ml eddiksyre. Ftalsyreanhydrid (20,0 g, 0,136 mol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under omrøring under tilbakeløp (badtemperatur på 120°C) i 2 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Residuet ble rystet med en blanding av 800 ml eter og 500 ml 2 M NaOH. Eterlaget ble fraskilt og vasket med 100 ml 1 M saltsyre. Tørking og fordampning ga 4 9,5 g av en brun olje. Tynnsjiktskromatografi på silisiumoksyd i diisopropyleter viste en flekk med Rf 0,42. NMR viste en fire proton multiplett ved 7,7 ppm fra TMS, karakteristisk for ftalimider. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing. Utbytte 83%.

Eksempel 18.

Fremstilling av 3-(N-ftalimido)-1-(4-bromfenyl)-1- fenylbut- l- en. ( Metode g) .

Til en omrørt oppløsning av 24,6 g (0,057 mol) 3-(N-ftalimido)-1-(4-bromfenyl)-1-fenylbutan i 400 ml karbontetraklorid ble 10,0 g (0,057 mol) N-bromsuccinimid tilsatt. Blandingen ble omrørt og 0,5 g alfa,alfa-azaisobutyronitril ble tilsatt som radikalinitiator. Omrøringen ble fortsatt under tilbakeløpstemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Etter fordampning av oppløsnings-midlet fikk man 32,4 g av et residium. NMR av en prøve i COCl^ viste en dobbeltkvartett ved 5,0 ppm fra TMS og en dublett ved 6,6 ppm. TLC på silisiumoksyd i diisopropyleter viste en flekk med Rf 0,28, identisk med Rf-verdien for materialet fremstilt ifølge eksempel 12.

Depresjoner antas å være forbundet med forandringer

i de biokjemiske prosesser i hjernen som kontrollerer sinns-tilstanden. Arten av disse biokjemiske prosesser er stort sett ikke kjent, men i de depressive tilstander er der bevis for en redusert aktivitet i de monoaminergiske hjernenevroner. Monoaminene, noradrenalin (NA), dopamin (DA) og 5-hydroksytryptamin (5-HT) er av stor interesse i denne sammenheng.

Det er påvist at NA, DA og 5-HT er lokalisert i tre forskjellige typer nevroner og kan virke som transmittorer i sentralnervesystemet. Monoaminene lagres i spesielle struk-turer, granuler, som er plassert i forstørrelser i nerveendene, varikositeter. Varikositeten er skilt fra effektornevronet av et rom, den synaptiske kløft eller spatium. Som et resul-tat av nervestimulering frigjøres transmittoren fra granulet inn i den synaptiske kløft og når reseptoren i effektornevronet og genererer en nerveimpuls. Etter impulsgenereringen inaktiveres aminene ved stort sett to mekanismer: en gjenopp-taksmekanisme ved cellemembranen og en enzymatisk omdanning ved katekol-O-metyltransferase for å danne metylerte metabolitter. Der er også en inaktiverende enzym i varikositetene, monoamin-oksidase (MAO), som lagres i mitokondria og inaktiverer aminene intracellulært.

Når MAO-inhibitorer tilføres, blir en øket mengde transmittersubstans tilgjengelig for utløsning i nerveendene.

En annen måte å øke aminnivåene i reseptoren utøves av de tricykliske antidepressive midler. Det er vist at denne type forbindelser hindrer gjenopptaksmekanismen av NA og 5-HT, og man antar at den antidepressive virkning er knyt-tet til inhiberingen av opptak av NA og 5-HT.

Det er foreslått at noen depresjoner forårsakes

av en mangel i enten en av nevrotransmittorene og noen av mangler i begge.

En antidepressiv virkning burde således tilveie-bringelse med forbindelser som er i stand til å hindre gjen-opptak av en eller begge NA og 5-HT.

Farmakologiske metoder.

Prøvemetoden beskrevet i Europ. J.Pharmacol. 17, 107, 1972. Denne metoden omfatter måling av reduksjon i opp-14 13 3

tak av C-5-hydroksytryptamin ( C-5-HT) og H-noradrenalin ( 3H-NA) i hjerneskiver fra mus in vivo eller in vitro til-førsel av prøvesubstansen.

14 3

Inhibermg av opptak av C- 5- HT og H- NA i vitro og in vivo.

Prøvesubstansene ble tilført intraperitonealt en halv time før dyrene ble drept. Midthjernen ble tatt ut, skåret i skiver og inkubert i en blanding som besto av 0,2

14 3

nmol C-5-HT, 0,2 mol H-NA og 11 umol glukose i 2 mo Kreb-Henseleit-buffer, pH 7,4, pr. 100 mg hjerneskiver. Inkuba-sjonstiden var 5 minutter med 5 minutters preinkubering før de merkede aminer ble tilsatt. Skivene ble oppløst i "Soluene" og mengden redioaktive aminer tatt opp ble bestmet ved væske-scintallasjon. Dosene som ga 50% reduksjon i aktivitetsopp-taket (ED50) av <14>C-5-HT og <3>H-NA ble bestemt grafisk fra doseresponskurver. Aktivt opptak defineres som den del av det redioaktive opptak som inhiberes ved en høy konsentrasjon av kokain.

Ved tilførselsmetoden in vitro ble skiver av muse-midthjerne preinkubert i 5 minutter med oppløsning av forbindelsen som skulle testes og deretter inkubert som beskrevet ovenfor. Konsentrasjonen som ga 50% inhibering av aktivitets-14

opptaket ICcjq av C-5-HT og 3-H-NA ble bestemt grafisk fra doseresponskurver.

Prøveresultatene er gitt i tabell I.

De farmakologiske tester viser at forbindelsene er istand til å inhibere opptak av noradrenalin og 5-hydroksytryptamin. En uttalt, ikke-selektiv aktivitet er vist for forbindelsene med kodene CPK 17 0, CPK 171 og CPK 184. En uttalt selektiv aktivitet på opptak av noradrenalin er vist i forbindelsene CPK 185, CPK 215 og CPK 217 mens en uttalt selektiv aktivitet på opptak av 5-hydroksytryptamin er vist i forbindelsen CPK 204.

En sterk, ikke-selektiv aktivitet er betraktet som

å være spesielt fordelaktig idet forbindelser med en slik aktivitet kan anvendes i behandlingen av depresjoner hvor nevrotransmittormangelen er ukjent og likeledes i de tilfeller hvor det er etablert at mangelen gjelder både noradrenalin og 5-hydroksytryptamin.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel: hvor Ar representerer gruppen hvor Y er bundet i 2-, 3- eller 4-stilling og representerer en lavere alkylgruppe, et halogen eller en trifluormetyl-gruppe, R er en lavere alkylgruppe hvor "lavere" angir en gruppe som har opptil 3 karbonatomer, eller et terapeutisk akseptabelt syreaddisjonssalt av forbindelsen, i vannfri form eller i en hvilken som helst grad av mulig hydratisering karakterisert ved at man a) reduserer en forbindelse med formelen: hvor Ar og R har den betydning som er definert ovenfor og R<1> er et hydrogenatom eller en alkyl-, en acyl- eller en alkylsulfonylgruppe med 1-3 karbonatomer, for å tilveiebringe en forbindelse med formelen: hvor Ar og R har den ovenfor angitte betydning, eller b) reduserer en forbindelse med formelen: hvor Ar og R har den betydning som er definert ovenfor, eller c) omsetter et keton med den generelle formel: hvor Ar og R har den betydning som er definert ovenfor, med ammoniumformiat eller metylammoniumformiat ifølge Lauchart-Wallach, eller d) omsetter en forbindelse med den generelle formel: hvor Ar og R har den betydning som er definert ovenfor og Z er en lett avspaltbar gruppe, med NH^ eller et derivat derav for å danne et primært amin med formelen Ib ovenfor, og denne dannelsen omfatter omdanning av et aminderivat når derivatet av NH^ anvendes, eller e) oksyderer benzylkarbonatomet i forbindelsen med formelen: hvor Ar og R har den betydning som nevnt ovenfor og R" og R"' er beskyttelsesgrupper for aminofunksjonen, fulgt av fjerning av gruppen som dannes ved oksydering av benzylkar-bonatomet, noe som gir en forbindelse med formelen: som omdannes til en forbindelse med formelen Ib ved avspalt-ing av gruppene R" og R"' og, om ønsket, omdanner et primært amin tilveiebragt ifølge et hvilket som helst av fremgangsmåtealternativene a)-e) ovenfor til det tilsvarende sekundære amin ved metylering, og, om ønsket, omdanner tilveiebragte primære eller sekundære aminer til terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter i vannfri form eller i en hvilken som helst grad av mulig hydratisering, og, om ønsket, spal-ter en oppnådd forbindelse med formel Ia i tilsvarende diastereoisomere forbindelser.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved -at man fremstiller en forbindelse med formel Ia hvor Y er 2-Br og R er CH^•

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel Ia hvor Y er 3-Br og R er CH^.